Las estatinas y riesgo de diabetes tipo 2

LAS ESTATINAS Y RIESGO DE DIABETES TIPO 2 STATINS AND RISK OF TYPE 2 DIABETES 2 LAS ESTATINAS Y RIESGO DE DIABETES TIPO 2 TRABAJO FIN DE GRADO Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Grado en Farmacia Departamento de Farmacología Revisión sistemática Autora: Elena María Hidalgo Luque Tutora: María Álvarez de Sotomayor Paz Fecha de presentación: 10/07/2020 Hora de presentación: 9:30h Lugar de presentación: Aula virtual https://eu.bbcollab.com/guest/1f588125bddf48f4b1fd6b12b5971db6 3 RESUMEN El presente trabajo tiene como objeto el estudio del desarrollo y aparición de nuevos casos de diabetes mellitus tipo 2 en personas con un tratamiento prolongado de estatinas. Las estatinas son unos de los fármacos más utilizados en el mundo para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Actualmente, es el fármaco de elección autorizado en España como prevención secundaria. Entre los diferentes tipos de estatinas se encuentran la pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y atorvastatina. Todas ellas son prescritas con el principal propósito de inhibir la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG- Coa reductasa), disminuyendo de esta manera el riesgo cardiovascular hasta un 60-70%. Las singulares características de cada una de ellas inducen diversos efectos en relación al riesgo de diabetes tipo 2. Tras una revisión sistemática se observa que el tratamiento con estatinas produce un aumento del riesgo de diabetes tipo 2. De manera general es mayor en las estatinas lipófilas, a dosis elevadas, con una duración del tratamiento larga y con mayor potencia hipocolesterolemiante. La rosuvastatina, simvastatina y atorvastatina se encuentran en este grupo. El riesgo de diabetes tipo 2 oscila entre un 9% y un 13% de los pacientes tratados. No obstante, existen estatinas con un riesgo significativamente inferior, o que incluso ayudan a una disminución de niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en sangre. Dentro de esta clase están la pravastatina y la pitavastatina, con una capacidad reductora de aproximadamente un 18% de esta heteroproteína. Esta relación entre el tratamiento con estatinas y el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 es mayor en personas de sexo femenino, con edad avanzada, con una situación de diabetes familiar previa o con enfermedades cardiovasculares anteriores, aunque de manera individualizada los datos no son concluyentes. Palabras Clave: Diabetes Mellitus Estatinas HbA1c Riesgo cardiovascular 4 ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................... 3 ÍNDICE ........................................................................................................ 4 1. GLOSARIO DE ABREVIATURAS ............................................................ 5 2. INTRODUCCIÓN ................................................................................. 6 3. OBJETIVOS ....................................................................................... 15 4. METODOLOGÍA ................................................................................ 15 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN............................................................... 16 - ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS (ECAs) ........................... 16 5.1 - META-ANÁLISIS ....................................................................... 19 5.2 FACTORES DE RIESGO PARA LA INCIDENCIA DE DIABETES TIPO 2 5.3 26 5.3.1- FACTORES DE RIESGO EN EL PACIENTE .................................. 26 5.3.2- FACTORES DE RIESGO ENTRE LAS ESTATINAS ........................ 27 - MECANISMOS ......................................................................... 31 5.4 - REPERCUSIÓN CLÍNICA (BALANCE BENEFICIO-RIESGO) ........... 32 5.5 5.5.1- RIESGOS. ................................................................................ 32 5.5.2- BENEFICIOS. ........................................................................... 33 6. CONCLUSIÓN ................................................................................... 34 7. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................. 35 5 1. GLOSARIO DE ABREVIATURAS CYP2C9: Citocromo P2C9 CYP3A4: Citocromo P450 4A4 DME: Diferencia de media estandarizada DMT2: Diabetes Mellitus tipo 2 ECAs: Ensayos clínicos aleatorizados GPA: Glucosa plasmática en ayunas HbA1c: Hemoglobina Glicosilada HDL: High Density Lipoprotein HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A IC: Intervalo de confianza IMC: Índice de Masa Corporal J-PREDICT: Japan Prevention Trial of Diabetes by PItavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance JÚPITER: Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin LDL: Low density Lipoprotein OBS: Estudios obervacionales OMS: Organización Mundial de la Salud OR: Odds Ratio PROSPER: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk RCV: Riesgo Cardiovascular RR: Riesgo Relativo VLDL: Very low density lipoprotein WHI: Women’s Health Initiative WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study HPS: Heart Protection Study 6 2. INTRODUCCIÓN La Sociedad Española de Medicina Interna define el colesterol como “una sustancia necesaria para nuestro organismo, que debe ser transportada por sangre a través de lipoproteínas debido a que es insoluble en agua”. Puede ser producido por todos los tejidos, pero principalmente es sintetizado por el hígado y el intestino delgado (Carretero, 2008). El colesterol total, no debe ser superior a 200 mg/dl, debido a que el riesgo de enfermedad cardiovascular por encima de este valor aumenta. Los triglicéridos son un tipo de grasa presente tanto en el tejido adiposo como en el torrente sanguíneo. Los valores normales de triglicéridos se encuentran en torno a 150-200 mg/dl (Carretero, 2008). Los fosfolípidos son moléculas anfipáticas, es decir, tienen un extremo hidrófilo y otro hidrófobo, con función principalmente estructural. Están formadas por una molécula de glicerol unida a dos ácidos grasos y un grupo fosfato (Argüeso, 2011). Las lipoproteínas están formadas por dos partes. Una parte externa, soluble en agua, formada por colesterol, fosfolípidos y proteínas; y una interna, insoluble en agua, formada por ésteres del colesterol y triglicéridos. Figura 1. Estructura de las lipoproteínas (Zavala, 2000). Existen diferentes tipos de lipoproteínas dependiendo de la composición de estas, y con densidades diferentes denominadas HDL, LDL, VLDL y quilomicrones (Carretero, 2008): 7  Lipoproteínas LDL: Son las proteínas de baja densidad. Contienen una proteína denominada apoB. Comúnmente, este tipo es denominado colesterol “malo”, debido a que tiende a acumularse a nivel de las arterias, formando ateromas y dando lugar posteriormente a enfermedades coronarias. Cuando el nivel en sangre es mayor a 130 mg/dl, el riesgo a tener una enfermedad cardiovascular es muy elevado.  Lipoproteínas HDL: Son las lipoproteínas de alta intensidad. Contienen una proteína denominada apoA. Comúnmente denominado colesterol “bueno”, se encarga de realizar la ruta inversa, devuelve el exceso de colesterol encontrado en los tejidos hasta el hígado para posteriormente eliminarlo a través de la bilis (Sociedad Española de Medicina Interna, 2020). Cuando el nivel en sangre es menor a 40 mg/dl el riesgo a desarrollar una enfermedad cardiovascular aumenta.  Lipoproteínas VLDL: Son las lipoproteínas de muy baja densidad. Se encargan del transporte de triglicéridos desde el hígado hasta el músculo y el tejido adiposo. El nivel normal en sangre oscila entre 2 – 30 mg/ dl.  Quilomicrones: Se encargan de transportar los triglicéridos desde el intestino hasta todos los tejidos (Carretero, 2008). El riesgo cardiovascular se asocia tanto a niveles de colesterol alto, como a otros factores; por ello este riesgo no se podría determinar solamente con los valores de colesterolemia. Existen diferentes tablas para poder valorar el riesgo de cada grupo de personas, entre ellas las tablas Framingham; las tablas SCORE (con una estimación más elevada de la cantidad de pacientes mayores de 65 años que deben de ser tratados) y un proyecto donde se adaptan las tablas Framingham a la población española, denominado REGICOR (San Vicente Blanco, 2008). 8 Se utilizan las tablas REGICOR como ayuda para la resolución del riesgo cardiovascular (RCV). En ellas se consideran los siguientes datos: - Riesgo alto: ≥ 20% - Riesgo moderado: entre el 10 y el 19% - Riesgo bajo: entre el 5 y el 9 % - Riesgo muy bajo: <5% Figura 2. Tablas REGICOR. (REGICOR, 2009) Como se puede observar en la figura 2, para identificar el RCV se tiene en cuenta si la persona tiene diabetes, si es fumador/a actual, su colesterol total, la presión sistólica/diastólica, el sexo y la edad. Cuando el resultado nos lleva a un recuadro rojo, el riesgo es muy elevado; contrariamente, si todos estos factores nos llevan hacia un recuadro verde, el riesgo de enfermedad cardiovascular es bajo. Observando estas tablas REGICOR, se asocia un mayor riesgo cardiovascular en hombres que en mujeres. En fumadores, mayor que en no fumadores; este riesgo es 9 proporcional al aumento de colesterol y a la edad. Cuando el riesgo es moderado, el recuadro correspondiente es de color amarillo, y hay que considerar también otros factores, como son los antecedentes familiares con enfermedad cardíaca precoz o la obesidad (San Vicente Blanco, 2008). Sin embargo, aunque hay muchos factores, todos ellos no se utilizan para el cálculo de riesgo en las tablas REGICOR. Existen factores no modificables, entre ellos la edad (el riesgo cardiovascular se eleva de manera exponencial, sobre todo si la persona es mayor de 74 años), el sexo de la persona o la hipercolesterolemia familiar o genética. También existen factores modificables, que son aquellos en los que, actuando de manera preventiva, es posible disminuir el riesgo cardiovascular. Entre ellos, el principal es el tabaquismo, también la hipertensión arterial, valores extremos de colesterol (>320 mg/dl) y c-LDL (>240 mg/dl), enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, etc. (San Vicente Blanco, 2008). Adicionalmente, podemos encontrar factores psicosociales, tales como el aislamiento social, la depresión o incluso el estrés laboral. También podemos señalar, aunque sin una evidencia decisiva, otros factores de riesgo cardiovascular como la homocisteína y los factores protrombóticos o inflamatorios (Lobos y Brotons, 2011). La importancia de actuar sobre los factores de riesgo cardiovascular modificables, se debe a que las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de reducción de la calidad de vida en las personas y suponen para el sistema sanitario un gran coste económico (Haro, 2014). Existen diversos tratamientos para la disminución de la hipercolesterolemia. El principal tratamiento de elección son las estatinas, por ser uno de los más eficaces para la disminución de las LDL -y como consecuencia, de disminución del riesgo cardiovascular-. Se usan sobre todo en personas de edad media o avanzada con una capacidad reductora que logra alcanzar el 70% a dosis altas y/o de potencia elevada (Engeda et al., 2019; Pintó y Formiga, 2012). El mecanismo de acción está basado en una inhibición reversible y competitiva de la enzima hepática 3-hidroxi-3-metilglutaril- 16 Esta búsqueda se acotó escogiendo aquellos cuya fecha de publicación se encontraba dentro de los 10 últimos años, resultando 752 artículos. Finalmente añadimos el término meta-analysis (publication type) con un total de 23 artículos. Una vez revisados y rechazando aquellos no relacionados con los objetivos, la revisión se basó finalmente en 14 artículos. A esta revisión se le añadieron dos artículos encontrados útiles al revisar los meta-análisis y recogidos a través de El sevier. 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN - ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS (ECAs) 5.1 “Los ECAs son experimentos controlados en voluntarios humanos que se utilizan para evaluar la seguridad y eficacia de tratamientos o intervenciones contra enfermedades y problemas de salud de cualquier tipo; así como para determinar efectos farmacológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudio de sus reacciones adversas”(Lazcano-Ponce et al., 2004; UNICEF, 2020). Para evaluar la diabetes mellitus tipo 2 como efecto adverso de las estatinas se han utilizado una gran cantidad de ECAs. Entre los más destacados y utilizados en los metaanálisis revisados se encuentran:  JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Es un estudio sobre la rosuvastatina 20 mg donde se realiza una comparación entre los pacientes en tratamiento y aquellos pacientes sanos con placebo. Estudió a una población total de 17.802 sujetos. El rango de edad se encontraba entre los 50-60 años. Aparecieron 270 pacientes con nuevos casos de diabetes frente a 216 encontrados en el grupo placebo. (p= 0,01). Las características que se observaban principalmente cuando se producía el aumento del riesgo, eran que la gran mayoría eran prediabéticos, es decir, su nivel de hemoglobina glicosilada estaba aumentada, su nivel de glucemia en 17 ayunas se encontraba alterado o tenían algún síndrome metabólico (López y Wright , 2010).  CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure). Estudia la rosuvastatina 10 mg en 5.011 pacientes con insuficiencia cardíaca. La edad media fue de 73 años. La variable principal fue una combinación de accidente cerebrovascular no fatal, infarto de miocardio no fatal y muerte cardiovascular. No se concluyó diferencia en las variables ni de manera conjunta ni de forma individualizada, aun así se obtuvo una disminución de LDL (45% p< 0,001). Sin embargo, se observó un aumento de la incidencia de nuevos casos de diabetes aunque de manera poco frecuente. (Jordan y Anguita, 2009).  PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Basado en el estudio de la pravastatina 40 mg, es uno de los estudios más largos realizados en pacientes ancianos con ictus o enfermedades cardiovasculares. A pesar de la reducción cardiovascular observada, se concluye que el riesgo de desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 aumentaba en el paciente en un 32%. En este meta-análisis el número total de sujetos fue de 5.804 con un seguimiento de 3,2 años (Millán, 2017; Shepherd 2002).  LIPID (The Long term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). En este estudio también se compara la pravastatina 40 mg en comparación con placebo en una población de 9.014 pacientes. Se obtuvo una reducción de un 24% en enfermedad coronaria con un riesgo relativo (RR, 0.76; [IC 95%, 0.65– 0.88; p< 0.001]). Es el cociente entre el riesgo en el grupo tratado y el riesgo en el grupo placebo. Además mostró una reducción de un 19% del desarrollo de diabetes en los pacientes (Siniaski y Cagide, 2001).  WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). Al igual que PROSPER, el estudio es sobre la pravastatina 40 mg. En este estudio la población engloba a 6.595 varones sin antecedentes de enfermedad 18 coronaria. Se encontró una reducción en la tasa de muerte por cardiopatía isquémica o infarto. Además se observó una reducción del riesgo de diabetes en comparación con el placebo hasta un 30%. (Suazo y Rigotti, 2014).  HPS (Heart Protection Study). Es el estudio que cuenta con una mayor cantidad de pacientes, teniendo un total de 20.536. Basado en la simvastatina 40 mg. Contaban con altos riesgos de enfermedades coronarias y se situaban en una edad de entre 40 y 80 años. El resultado fue una disminución de mortalidad total de un 13% y una reducción de un 25% en la incidencia de infarto de miocardio. Se encontró como efecto adverso un aumento del riesgo de desarrollo de diabetes en los pacientes. Odds Ratio (OR): 1,15 (0,98-1,35) (Rius et al, 2015). Esta magnitud “expresa si la probabilidad de ocurrencia de un evento o enfermedad difiere o no en distintos grupos”. Cuando es superior a 1, el riesgo se considera significativo (Alexis, 2018).  J-PREDICT (Japan Prevention Trial of Diabetes by PItavastatin in Patients with Impaired GluCose Tolerance). Es uno de los pocos estudios existentes acerca de la pitavastatina 1-2 mg. Contó con un total de 1.300 pacientes. Como objetivo se busca ver si junto con cambios en el estilo de vida, esta estatina es capaz de aminorar la incidencia de diabetes. Entre otros factores los participantes poseían una glucemia en ayunas > 126 mg/dl. Como resultado se obtuvo una disminución de un 18% en el desarrollo de DMT2. (OR 0,82; IC 95%: 0,68-0,99;) (Rius et al., 2016).  ASCOT-LLA (Ascot –Lipid –lowering– Arm). Estudia a un total de 10.305 pacientes con una media de 63 años, de los cuales 5.158 se encontraban en tratamiento con atorvastatina 10 mg y al resto se les administró placebo. Presentaban como mínimo tres factores de riesgo cardiovascular, y una hipertensión, estuviera o no controlada. Los resultados, al ser individuos con un alto riesgo, no pueden ser extrapolados a pacientes de un riesgo inferior. La cantidad de colesterol disminuyó (1.3 mmol/L) comparado con el placebo (1.1 mmol/L). Además se observó como efecto adverso un 19 aumento del riesgo de diabetes. OR (IC 95%) 1,14 (0,89.1, 46). (Sever, 2003; Rius et al., 2015). - META-ANÁLISIS 5.2 Existen diversos meta-análisis hasta la fecha, donde se estudian las estatinas y su riesgo de nuevos casos de diabetes.  En 2009, Rajpathak et al., realizaron un meta-análisis cuyo objetivo era valorar la incidencia de diabetes en tratamiento con estatinas. Se basó en ensayos clínicos aleatorizados (ECAs). Contó con 57.593 pacientes, y un total, tras 3,2 años de estudio, de 2.082 nuevos casos de diabetes (RR 1,06 [IC 95% 0,93-1,22]). Este riesgo es ambiguo debido a que aunque la gran mayoría de los ECAs concluyen con un aumento del riesgo de diabetes, también se incluye el estudio WOSCOPS, acerca de la pravastatina 40 mg donde el riesgo se veía disminuido. Cuando éste se excluía, el riesgo de diabetes aumentaba. (RR 1.13 [IC 95% 1.03–1.23]) (Rajpathak et al, 2009). Entre las posibles hipótesis para explicar la diferencia en el resultado de este estudio, se encuentran el tipo de estatina, la edad de los pacientes y el sexo, debido a que WOSCOPS fue el único de los estudios en utilizar solamente varones. Figura 4. Relación entre los diferentes ECAs y el riesgo de diabetes (Rajpathak et al., 2009).  Siguiendo con la hipótesis de la influencia del sexo en este comienzo de diabetes generado por estatinas, estudiaron la relación entre el sexo y el desarrollo de 20 diabetes en tratamiento con estatinas. Se concluyó que el riesgo de diabetes puede ser mayor en mujeres. Dentro de los 13 ECAs utilizados se encontraba JUPITER con una incidencia de diabetes total del 25%. Sin embargo, cuando la población se dividía en hombres y mujeres, el riesgo en estas últimas aumentaba un 49%, mientras que en varones se encontraba en un 14%. En el ensayo WHI (Women’s Health Initiative), donde la población estudiada eran mujeres, el riesgo obtenido fue de un 75% (Goodarzi et al., 2013). En el siguiente gráfico se observan los diferentes estudios clínicos utilizados, con el porcentaje de mujeres en el eje de abscisas y el odds radio para diabetes en el eje de ordenadas. El círculo abierto en WHI se debe a la realización de un ajuste para la comparación. Figura 5. Relación entre el riesgo de diabetes y el sexo. (Goodarzi et al., 2013).  En 2010, se expuso un meta-análisis, basado en el riesgo de nuevos casos de diabetes debido al tratamiento con estatinas. El período del estudio tuvo una duración de 4 años. Se estudió a una población total de 91.140 participantes, y 13 ECAs. Sattar et al concluyen que existe un pequeño riesgo de [OR] 1,09; 95% CI 1,02–1,17), aunque hay diversidad en los estudios. Los dos ensayos con un mayor riesgo fueron JUPITER 21 basado en la rosuvastatina 20 mg y PROSPER con pravastatina 40 mg. Por otro lado, entre los ensayos clínicos aleatorizados, tanto WOSCOPS (pravastatina 40 mg) como GISSI PREVENZIONE (pravastatina 20mg) disminuían el riesgo de diabetes entre otros (Sattar et al., 2010).  En 2011, para identificar la eficacia y la seguridad de las estatinas en pacientes con enfermedades cardiovasculares se realizó un meta-análisis que contaba con un total de 76 ECAs y 170.255 pacientes. El rango de edad estaba entre los 38 y los 45 años y las mujeres representaban el 26%. En los resultados se afirma que las estatinas son eficaces frente a enfermedades cardiovasculares con un riesgo relativo (RR) 0.90 [IC 95%] (0.86–0.94). Sin embargo, también se observó que existían algunos efectos adversos, entre los que destaca el riesgo al desarrollo de diabetes en los pacientes (OR) 1.09; [IC 95%] (1.02–1.17) (Mills et al., 2011).  Zhou et al., publicaron en 2013 un meta-análisis con el objetivo de mostrar si existe un deterioro en el control glucémico en terapia con estatinas con un total de 3.232 participantes y un seguimiento con un rango muy diferente entre ellos, de entre 4 semanas y 4 años. Un resultado total con las diferentes estatinas no mostró un riesgo significativo. La diferencia ponderada en las medias de HbA1c fue de 0.04%, 95% IC - 0.08, 0,16). Sin embargo, cuando las estatinas se individualizaron, se encontraron resultados con un aumento de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) con atorvastatina (0.20%, 95% CI [0.08, 0.31] y una disminución y por tanto mejora en tratamiento con la simvastatina (-0.26, %, 95% CI [-0.48, -0.04]) (Zhou et al., 2013).  Cai et al., en un meta-análisis de 2016, estudiaron de qué manera está relacionada una variación en el control glucémico con el uso de estatinas con alta potencia reductora de LDL. Mostraron que la HbA1c aumentaba de media 0,10% en el grupo de terapia con estatinas para una reducción intensiva de LDL, con una diferencia de media estandarizada (DME 0,10%; IC del 95%: 0,05, 0,15). (Se utiliza esta DME para poder combinar estudios cuando la medición de ambos se realiza de manera diversa); mientras que en el conjunto de ECAs revisados con cualquier tratamiento de estatinas, 22 el aumento era 0,07% y significativamente menor (DME 0.07%; 95% IC 0.02, 0.12; p = 0.005) (Cai et al., 2016).  En ese mismo año, Rius et al., publican un meta-análisis sobre las diferencias de las estatinas respecto a su diabetogenicidad. El resultado fue un aumento del riesgo de diabetes con las estatinas asociadas a la dosis y a la duración del tratamiento. Sin embargo, la pitavastatina resultó disminuir el riesgo de aparición de esta patología. Se basaron en numerosos ECAs con resultados muy heterogéneos. Todos ellos se muestran en la figura 5, junto con el número de pacientes, así como cuántos corresponden al grupo tratado y cuántos al placebo. Asimismo, se incluye qué estatina utilizan en cada ECA. Se añade el Odds Ratio a un 95% de confianza. Cuando el valor está por encima de 1, el ensayo clínico concluye con aumento en el riesgo de desarrollo de diabetes. De manera contraria, valores menores a 1, indicaban la disminución de este riesgo (Rius et al., 2016). Figura 6. Desarrollo de diabetes con diferentes estatinas. (Rius et al., 2015) 23  Tras varios ensayos clínicos de varios autores sin respuesta concluyente, Thakker et al., a partir de 29 ensayos clínicos y 1.663.039 pacientes, intentaron buscar datos que confirmaran el riesgo de producción de diabetes por estatinas. Los resultados asocian un mayor peligro de desarrollo de diabetes a la atorvastatina 80 mg (OR 1.12; IC 95% 1.05–1.21), seguida en segundo lugar de la rosuvastatina (OR: 1.17; IC 95%: 1.02–1.35), siendo éstas las estatinas utilizadas de mayor intensidad en el ensayo. Por el otro extremo, concluyeron con un menor riesgo de la pitavastatina (OR: 0.74 IC 95% 0.31–1.77) (Thakker et al., 2016).  En 2017, Wang et al., procuraron identificar si la disminución del colesterol LDL podría ser un buen indicador del riesgo de aparición de diabetes. Realizaron un metaanálisis que englobó 14 ensayos clínicos. Fueron estudiados 95.102 pacientes no diabéticos, distribuyéndose según el descenso obtenido de LDL. En el grupo de mayor cantidad de pacientes, la reducción se encontró entre un 10-20%. Estos grupos fueron disminuyendo conforme la reducción de colesterol aumentaba: 10-20% > 20-30% > 30- 40% > 40-50%. Hubo ensayos clínicos donde las estatinas no lograron la reducción LDL objetivo, (menor de 100 mg/dL, o reducción de LDL como mínimo del 30%), quedando finalmente 8 ensayos para el meta-análisis con un total de 60.287 pacientes, de los cuales 4.559 desarrollaron diabetes, con un riesgo de incidencia de diabetes del 11% (OR= 1.11 [95% IC] 1.03–1.20). Al separar en subgrupos, se comprobó que con una estatina de intensidad moderada (donde la reducción del colesterol se encuentra en 30-40%), los nuevos casos de diabetes aumentaban en un 13% (OR= 1.13; 95% IC 1.01–1.26) y se situaba en un 29% (OR= 1.29; 95% IC 1.13–1.47) si la reducción era de LDL de un 40-50%. Sin embargo, con aquellas estatinas donde la disminución de LDL era menor del 20%, el peligro de diabetes no era significativo. (OR=1.07; 95% IC 0.93–1.22).Los autores concluyeron, que a partir de reducciones de LDL del 30%, sería conveniente valorar la glucemia en los pacientes para detectar la aparición de diabetes (Wang et al, 2017).  Por otro lado, Cui et al. en 2018, realizan un estudio, con un total de 23 ensayos clínicos de un período de estudio no inferior a 12 semanas, del control de la glucemia. 24 A diferencia del realizado por Wang et al., se centraron en ensayos que incluyeron pacientes diabéticos en tratamiento con estatinas, ya que su objetivo era conocer si el tratamiento con estatinas dificultaba el control glucémico. Para dar una conclusión se apoyaron en los valores obtenidos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y glucosa plasmática en ayunas (GPA). Las diferencias estándar de la media (DME) de la HbA1c aumentaron en referencia con el placebo. [DME: 0,11 (0,01-0,21). Sin embargo, la pitavastatina, a diferencia del resto, obtuvo una disminución significativa de Hb1Ac. Por otro lado, el aumento de la glucosa en ayunas fue lo suficientemente heterogéneo como para no poder afirmar que las estatinas sean un factor de indicación que influyan en el control glucémico. [DME: 0,04 (-0.07-0,16)]. A excepción de la pitavastatina, que parece disminuirla significativamente en relación al placebo. (DME: −0.55, 95% CI: −1.08, −0.02). En la siguiente figura se muestran las diferentes comparaciones realizadas entre unas estatinas y otras respecto al control de la HbA1c y de la glucosa en ayunas (Cui et al., 2018). Figura 7. Comparación de los efectos de diferentes estatinas sobre la HbA1c y GPA (Cui et al., 2018).  Ya en 2019, se lleva a cabo otro meta-análisis en el que incluyeron 15 estudios observacionales (OBS) y 23 ensayos clínicos (ECAs) que no incluyeron pacientes en PLA: Placebo; ATV: Atorvastatina; SIV: Simvastatina; FLV: Fluvastatina; SMD: Diferencia de medias estándar (SMD); FPG: Glucosa Plasmática en ayunas (GPA) 25 prevención secundaria. Entre los criterios de inclusión de los ensayos se encontraban: un seguimiento mínimo de un año, pacientes con una edad mayor a 30 años y con un mínimo del 50% de ellos sin enfermedades cardiovasculares. En los OBS, los pacientes estudiados tenían una edad inferior, 57.4 años vs 63.6 años de los ECAs. Este metaanálisis concluye que existe un aumento de la incidencia de diabetes tanto en los ECAs (RR = 1.11 [IC 95%: 1.00–1.22], como en los OBS (RR = 1.55 [IC 95%: 1.39–1.74], teniendo estos últimos un porcentaje de riesgo mayor. Este riesgo aumentaba cuando la población era más joven y cuando la cantidad de LDL basal era menor (Engeda et al., 2019). En la siguiente figura se aprecian diferentes gráficas con los resultados tan heterogéneos encontrados en los dos diferentes tipos de estudios. (Engeda el al., 2019).  De igual forma, también en 2019 Hammad et al., llevaron a cabo un metaanálisis que incluyó 12 ECAs y 184 OBS con un gran tamaño de muestra (2.752.990 A: Nivel de colesterol asociado al riesgo de diabetes; B: Relación entre la edad y el riesgo de diabetes; C: Año de publicación y riesgo de diabetes, D: Proporción de pacientes fumadores en comparación con el riesgo; RCT=ECA: Ensayos cínicos aleatorios; OS=OBS: Estudios observacionales Figura 8. Características de participantes en relación al riesgo de diabetes en ECAs y RCT. (Engenda el al., 2019). 32 2 (OR: 1.19 [95% CI] 1.02-1.38) y de forma opuesta con una enfermedad arterial coronaria (OR 0.61; [95% IC ] 0.42-0.88). Mientras que esta reducción del riesgo de enfermedad arterial coronaria era similar en la mayoría de genes estudiados, el riesgo de nuevos casos de diabetes cambiaba según el gen. Estas diferencias se establecieron según el mecanismo que se utilizara. Por ejemplo, en el locus HMGCR se asoció con el índice de masa corporal (IMC) y con la relación cinturacadera, mientras que para el locus PCSK9, se relacionó con un aumento del nivel de glucosa en ayunas. Una sobreexpresión del gen NPC1L1 se relaciona con una inhibición de la gluconeogénesis, por lo tanto una inhibición de este gen podría dar lugar a un aumento de glucosa (Lotta et al., 2016).  Disminución del transportador de glucosa GLUT 4. El transportador de glucosa GLUT 4 se encuentra en el músculo y en el tejido adiposo. La utilización de atorvastatina puede dar lugar a una inhibición del gen SLC2A4, que codifica para este transportador. Por lo tanto, cuando se utiliza esta estatina, la captación de glucosa por parte de la célula sería menor (Sun et al., 2018).  Retraso en la producción de ATP (Adenosin Trifosfato) Otro posible efecto de las estatinas en el deterioro del metabolismo de la glucosa puede estar relacionado con un retraso en la producción de ATP (Adenosin Trifosfato) por las células beta y por lo tanto puede verse dañada la secreción de insulina (Han, 2018). - REPERCUSIÓN CLÍNICA (BALANCE BENEFICIO-RIESGO) 5.5 5.5.1- RIESGOS. Para medir el riesgo de nuevos casos de diabetes por uso de estatinas, no sólo se considera el tipo de estatina, sino también la intensidad de la misma, la dosis, la duración del tratamiento y los antecedentes y enfermedades previas del paciente. Así, en un meta-análisis, Preiss et al., 2011, encuentraron que en las personas tratadas con estatinas de alta intensidad, el riesgo de dar lugar a nuevos casos de diabetes está aumentado en comparación con aquellos tratados con estatinas de intensidad moderada o baja. Adicionalmente, la dosis utilizada y los antecedentes del paciente 33 van a influir en el riesgo de desarrollo de diabetes. Con respecto al tratamiento, cuanto más duración tenga, este riesgo será mayor. Además las estatinas tienen otros efectos adversos y entre los más comunes se encuentran la debilidad muscular o el aumento de transaminasas hepáticas. Solamente un 25% de los pacientes tratados con estatinas desarrollan uno o más de los efectos adversos mencionados (Fleitas, 2017). La incidencia de esta diabetes, en seis estudios clínicos, fue de un 13% (con 57.593 participantes), incluyendo estatinas como simvastatina, rosuvastatina y atorvastatina (RR 1,13; IC 95% 1,03-1,24; p = 0,007) (Engeda et al., 2019). 5.5.2- BENEFICIOS. A pesar de que el riesgo de nuevos casos de diabetes está evidenciado y puede ser elevado, la disminución de eventos cardiovasculares fue mucho mayor que la de nuevos casos de diabetes (Suazo y Rigotti, 2014). La reducción de la placa de ateroma lograda por Atorvastatina 80 mg y Rosuvastatatina 40 mg resultó ser de 63,2 % y 68,5% respectivamente. Estos datos se basaron en el estudio de los pacientes tras dos años de tratamiento (Nicholls, 2011). Además del principal efecto de reducción del colesterol LDL, pueden existir otros efectos, denominados pleiotrópicos beneficiosos, que pueden influir en otros factores de riesgo en el paciente. Entre éstos se encuentran la mejora de la disfunción endotelial, la prevención de la oxidación de LDL, producción de tromboxano, disminución de la concentración de proteína C y homocisteína o la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas. Así como sepsis, deterioro congénito o incluso propiedades antitumorales. 34 6. CONCLUSIÓN  Existe un aumento evidente en numerosos meta-análisis, del riesgo de nuevos casos diabetes tipo 2 en pacientes en tratamiento con estatinas.  Este riesgo varía según las características de los pacientes, aumentando con la edad, con el sexo femenino y cuando se ha sufrido algún evento cardiovascular previo.  El riesgo también es mayor según el tipo de estatina utilizado. Por regla general, aquellas más hidrófilas, así como las de menor potencia y a menor dosis, presentarán un riesgo menor. Entre aquellas de mayor riesgo se encuentran la atorvastatina y la rosuvastatina, con una intensidad de reducción LDL mayor. Dentro del grupo de menor riesgo se engloban la pitavastatina y la pravastatina. El resto se encuentra en un riesgo moderado.  A pesar de este riesgo, las estatinas son utilizadas como primera línea en prevención secundaria con gran efectividad. Sin embargo, sería recomendable una monitorización de la glucosa en sangre regularmente, sobre todo en pacientes con DM o en personas identificadas como de alto riesgo.  En pacientes con diabetes mellitus previa, las estatinas son uno de los tratamientos recomendados para tratar el riesgo cardiovascular en estos pacientes. En el caso de aparición de diabetes, la estatina no se debería eliminar del tratamiento mientras el especialista no lo afirme. Una de las decisiones más frecuentes por los sanitarios es la disminución de dosis o cambio de tipo de estatina siempre y cuando sea posible y con estudio previo individualizado del paciente.  Conociendo el prescriptor las diferencias entre los diversos tipos de estatinas, podrá garantizarse al paciente, de manera individualizada, qué estatina es la mejor opción para cada persona y ofrecer el mejor resultado posible en todo momento. 35 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Abril de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html 2. Alexis S. El odds ratio y su interpretación como magnitud del efecto en investigación. El Sevier. 2018; 19 (1). 3. Argüeso Armesto R, Díaz Díaz JL, Díaz Peromingo JA, Rodríguez González A, Castro Mao M, Diz-Lois F. Lípidos, colesterol y lipoproteínas. Galicia Clin 2011; 72 (1):7-17. 4. Barroso Burgos L. 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