Papel de las poblaciones monocitarias en el infarto agudo de miocardio de localización anterior sometido a angioplastia primaria y su valor pronóstico para predecir el remodelado ventricular adverso

1 PAPEL DE LAS POBLACIONES MONOCITARIAS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO DE LOCALIZACIÓN ANTERIOR SOMETIDO A ANGIOPLASTIA PRIMARIA Y SU VALOR PRONÓSTICO PARA PREDECIR EL REMODELADO VENTRICULAR ADVERSO. Francisco José Guerrero Márquez 2020 2 Dña. Raquel del Toro Estévez, Profesora Contratada Doctora del Depto. de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla y Don Luis Díaz de la Llera, Doctor en Medicina del Hospital Universitario Virgen del Rocio como Directores de este trabajo de investigación. Tutorizado por el Dr. Antonio Ordoñez Fernández, Catedrático del Depto. de Cirugía de la Universidad de Sevilla, CERTIFICA/N: Que la presente memoria, titulada “PAPEL DE LAS POBLACIONES MONOCITARIAS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO DE LOCALIZACIÓN ANTERIOR SOMETIDO A ANGIOPLASTIA PRIMARIA Y SU VALOR PRONÓSTICO PARA PREDECIR EL REMODELADO VENTRICULAR ADVERSO.”, corresponde al trabajo realizado bajo nuestra dirección por Don Francisco José Guerrero Márquez, para su presentación como Tesis Doctoral en el Programa de Doctorado en Biología molecular, Biomedicina e investigación Clínica de la Universidad de Sevilla . Este trabajo se ha realizado en el Hospital Universitario Virgen del Rocio y en el Instituto de Biomedicina de Sevilla y reúne todas las condiciones metodológicas para su defensa. Por todo ello, se autoriza la presentación de la tesis doctoral. Y para que conste firman el presente certificado en Sevilla a 3 de julio de 2020 Fdo. Dra. Raquel del Toro Fdo. Dr. Luis Díaz de la Llera Fdo. Dr. Antonio Ordoñez 3 AGRADECIMIENTOS El resultado de esta tesis doctoral es fruto de un trabajo multidisciplinar, impecable, bondadoso y de gran rigor científico, respaldado por un equipo que ha colaborado en esta experiencia inolvidable. La dedicación de cada uno de los integrantes del Grupo de investigación en Enfermedades Cardiovasculares del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), encabezado por el Dr. Antonio Ordóñez, ha sido hasta tal punto que durante 4 años de duro trabajo hemos creado un vínculo laboral muy reconfortante. Mención especial a Raquel del Toro y Tarik como miembros del grupo de Biólogos que han facilitado la comprensión de los aspectos moleculares menos familiarizados. A Jesús Díaz por colaborar con el análisis estadístico del estudio. A Ana Suero por su inestimable ayuda. Agradecer a todos los integrantes de la Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del Hospital Virgen del Rocío, incluido personal de enfermería y auxiliares, por participar en la inclusión de pacientes, a veces a horas intempestivas, siempre de forma desinteresada: Manolo, Agustín, Mónica, Luis y José María, gracias por la formación recibida durante los 3 años que compartimos el Laboratorio de Hemodinámica. A los compañeros de la Unidad de Imagen Cardiaca por realizar los estudios ecocardiográficos sin demora alguna, siempre predispuestos: Pepe, Eva, María Luisa, María José, Mapi, Silvia, Pastora y Antonio, muchas gracias. Mención especial a los compañeros de la Unidad de Dolor Torácico, especialmente a Maite y a mi “hermano de profesión y confesión” Pablo Cristobo por “echarme un cable” cada vez que tenía que ausentarme para la recogida de muestras de sangre y salidas al IBIS. Al resto de integrantes del Área del Corazón del Hospital Virgen del Rocío, por su amistad y colaborar positivamente en cada momento y/o experiencia durante todos los años de 4 formación y trabajo, y que hoy en día siguen estando ahí para cualquier tipo de consultas: Alonso Pedrote, Eduardo Arana, Manolo Frutos, Ana Campos, Jaime Nevado, Diego Rangel, Manolo Sobrino, Juan Acosta, Gonzalo Barón, Manuel Gonzales, Ignacio Sainz, Jesús Vallejo, Sara Casquero, Justo, María Ronquillo, Álvaro Arce, Fede, Rosa Fernández, Manoli, Miriam, Bea Jáuregui, Agustín Fernández, Sebas, Joaquín, Juan Parejo, Antonio Grande, Iris, Laura, Elena, Carlos… sois tantos que no podría enumerarlos a tod@s. A compañeros ya jubilados pero que forman parte de mis primeros años de vida laboral: Carlos Granados, Ernesto Lage, Paco López Pardo, Juan de Dios Arjona… Todas la horas empleadas en este trabajo son horas restadas a la atención de las personas que más quiero en este mundo, a mi compañera de todo, Ana (tan paciente y atenta, siempre ahí para cualquier cosa) me has dado todo en este mundo inclusive a mis niños (Carmen y José David) que me alegran cada minuto del día inyectándome dosis extra de energía. A mis padres, que desde pequeño han sacrificado parte de su vida para facilitarme la formación durante años, y me han regalado su cariño y educación, en ocasiones sin la reciprocidad que se merecen. Por último agradecer a todas aquellos compañeros que continúan formándose y buscando nuevos conocimientos, a veces restando horas a sus familias, leyendo este tipo de trabajos, con el fin último de mejorar la vida de nuestros pacientes. 5 ÍNDICE 1. Introducción 1.1. Cardiopatía isquémica: Infarto agudo de miocardio. 1.1.1. Epidemiologia y evolución natural. 1.1.2. Factores de riesgo cardiovascular 1.1.3. Fisiopatología 1.1.4. Formas de presentación clínicas del IAM 1.1.5. Exploración física 1.1.6. Electrocardiograma 1.1.7. Marcadores bioquímicos 1.1.8. Clasificación pronóstica 1.2. Tratamiento de la cardiopatía isquémica 1.2.1. Tratamiento sintomático 1.2.2. Tratamiento antiagregante 1.2.3. Tratamiento anticoagulante 1.2.4. Estrategias de reperfusión 1.2.5. Fisiopatología de la reperfusión 1.3. Remodelado ventricular 1.3.1. Proceso inflamatorio durante un SCACEST 1.3.2. Monocitos. Tipos. 1.3.3. Monocitos en el IAM 2. Justificación e hipótesis de trabajo 3. Objetivos 4. Material y métodos 6 4.1. Criterios de inclusión 4.2. Criterios de exclusión 4.3. Metodología 4.4. Técnicas de biología celular y molecular 4.4.1. Análisis por citometría de flujo de las poblaciones inflamatorias 4.4.2. Estudio de citocinas circulantes 4.5. Análisis estadístico 4.6. Cálculo de la muestra 5. Resultados 5.1. Estudio del remodelado adverso por ecocardiograma y resonancia cardiaca 5.2. Medida de poblaciones inflamatorias en la sangre de los pacientes incluidos en el estudio 5.3. Correlación entre los niveles de las poblaciones inflamatorias en sangre con el remodelado adverso de los pacientes. 5.4. Curvas ROC de Sensibilidad y especificidad de las subpoblaciones de monocitos intermedio y no clásicos. 5.5. Medida de citoquinas inflamatorias circulantes en los pacientes con SCACEST y posterior ACTP. 6. Discusión 7. Conclusiones 8. Bibliografía 7 INDICE DE FIGURAS Figura 1: Historia natural de la cardiopatía isquémica …………………………..página 29 Figura 2: esquema de la evolución de la placa arterioesclerótica. …………..página 32 Figura 3: Evolución electrocardiográfica de un IAM…………………………….…página 40 Figura 4: Contraindicaciones a la fibrinólisis…………………………………………página 52 Figura 5: Movilización de las poblaciones de monocitos durante la isquemia miocárdica en un modelo murino………………………………………………………….página 61 Figura 6: Protocolo del estudio……………………………………………………………..página 69 Figura 7: Citómetro de flujo BD FACsCanto 3L HTS………………………………..página 73 Figura 8: Esquema de la técnica de aislamiento celular mediante citometría de flujo. …………………………………………………………………………………………………….página 75 Figura 9: imágenes de remodelado ventricular por ecocardiográfica……...página 84 Figura 10: Imágenes de remodelado ventricular por resonancia magnética cardiaca. ………………………………………………………………………………………………página 86 Figura 11: correlación de los VTDi y VTSi por ecocardiograma y resonancia magnética……………………………………………………………………………………………..página 86 Figura 12: Nivel de neutrófilos en sangre periférica en los distintos tiempos analizados en el estudio donde se comparan con una población control. …………………………………………………………………………………………………………….página 87 Figura 13. Número total de eosinófilos en sangre periférica………………….página 88 Figura 14. Subtipos de monocitos circulantes en humanos……………………página 88 Figura 15: diagrama de barras que muestra el recuento de monocitos clásicos, no clásicos e intermedios…………………………………………………………………………..página90 8 Figura 16: recuento de neutrófilos en función del desarrollo de remodelado ventricular adverso……………………………………………………………………………….página 92 Figura 17: recuento de monocitos clásicos y no clásicos en función del remodelado ventricular…………………………………………………………………………………………....página 92 Figura 18: recuento de monocitos intermedios en función del remodelado ventricular adverso……………………………………………………………………………….página 93 Figura 19: recuento de monocitos clásicos, no clásicos e intermedios considerando un grupo de remodeladores ligeros o mild range……………………………………...página 94 Figura 20: Curvas ROC entre monocitos no clásicos e intermedios. Sensibilidad 66.67%. Especificidad 65-70%........................................................................................página 96 Figura 21. Nivel de las citoquinas IL-4, IL-9, Eotaxina e IL-8…………………..página 98 Figura 22. Nivel de las citoquinas MIP-1a y MIP-1b……………………………..página 100 Figura 23: Nivel de secreción de factores estimulantes de colonias en el suero de pacientes que han sufrido un SCACEST……………………………………………..….página 101 Figura 24. Nivel de secreción de factores de crecimiento en el suero de pacientes (FGF básico, PDGF-bb y VEGF………………………………………………………………página 103 Figura 25. Nivel de secreción de citoquinas por-inflamatorias (IFNγ, TNFα, IL-1b e IL-17)……………………………………………………………………………………………….…página 105 9 INDICE DE TABLAS Tabla 1: pacientes incluidos consecutivamente en el estudio………………….página 79 Tabla 2: Características clínicas, angiográficas y ecocardiográficas de los pacientes en función de la presencia de remodelado ventricular adverso……………….página 80 Tabla 3: volúmenes y diámetros ventriculares izquierdos cuantificados por ecocardiograma…………………………………………………………………………………….página 82 Tabla 4: cuantificación de los volúmenes y diámetros ventriculares izquierdos de los pacientes por CardioRMN…………………………………………………………………página 84 Tabla 5: relación sensibilidad/especificidad con los valores de monocitos intermedios a las 6 horas del infarto……………………………………………………....página 97 16 ABTRACT Introduction: The adverse left ventricular remodeling as the result of an acute myocardial infarction with a ST segment elevation (STEMI) depends fundamentally on its size, the ischemia time and the subsequent therapy regulating the neurohormonal system. The role that the monocytes activation may play in the initial phases of a myocardial acute infarction as well as the signaling of specific cytokines that are released could participate in the development of the adverse ventricular remodeling. Methodology and objective: The main objective of this study is to characterise the different inflammatory monocyte populations activated during the STEMI and to establish the predictive value of some of these populations in relation to the presence of the adverse remodeling. In order to carry this out, 34 patients having an anterior STEMI and undergoing emergent percutaneous coronary intervention were consecutively recruited and the monocyte concentration was studied at the moment of the myocardial acute infarction as well as 6 hours, a month and 6 months later. The presence of the adverse ventricular remodeling was valued via an echocardiographic study and a cardiac magnetic resonance between the 6-12 months since the infarction, with a criterion of an increase of left ventricle enddiastolic volume >20%. Results: The presence of the adverse ventricular remodeling could be valued in 30 of the 34 patients that had been initially recruited, 9 of which did fulfil the criteria (% variation of left ventricle end-diastolic volume -2%vs 59%, p=0,001, respectively) The left ventricle ejection fraction decreased by 1% among those in 17 the group with a remodeling in contrast to an increase by 5.5% among those lacking a remodeling. Concerning the distribution of the monocyte populations, a progressive decline during the follow-up process of the neutrophil and eosinophilic concentrations was observed. Compared to a control group, the classic monocytes did not vary in their concentration in different moments whereas the most inflammatory monocytes such as “the non-classic and the intermediate”, did manifest monthly and also 6 hours after the angioplasty in a statistically significant way, respectively. The same way, a concentration of “intermediate monocytes” to 6 hours >119microlitros/ml” established a cut-off point (specific 85%, sensibility 77%, ROC curve 0,878) that allows us to establish a predictive value for adverse ventricular remodeling. Conclusion: The determination of the “intermediate” monocytes 6 hours after an anterior myocardial acute infarction undergoing a emergent percutaneous coronary intervention allows to predict the development of the adverse ventricular remodeling. 18 1. INTRODUCCIÓN 19 1.1 CARDIOPATIA ISQUÉMICA: INFARTO AGUDO DE MIOCARDICO La cardiopatía isquémica es el tipo más frecuente de patología cardiovascular. Se produce cuando se reduce el flujo sanguíneo a las células que forman el músculo cardiaco como consecuencia de una obstrucción parcial o completa de las arterias coronarias, que son las que irrigan al corazón. El infarto agudo de miocardio (IAM) es la forma de cardiopatía isquémica más grave, con una mortalidad muy elevada, es indicador de uno de los principales problemas sanitarios en todo el mundo. Este hecho justifica que sea necesaria una definición precisa y uniforme del IAM que garantice formas de actuaciones correctas y concretas. Clásicamente ha existido consenso sobre el síndrome clínico denominado IAM, basado fundamentalmente en las características específicas de presentación de los síntomas. Sin embargo, en la actualidad, con el desarrollo de biomarcadores y de estudios por imagen cada vez más sensibles y específicos, es posible detectar lesiones o zonas de necrosis miocárdica muy pequeñas. Por ello, médicos y otros profesionales sanitarios necesitaron de una definición actualizada del IAM, que se concretó en el año 2000 con la creación de un grupo específico de trabajo, “Global IM TaskForce”. Esta primera definición actualizada, indicaba que toda necrosis en el contexto de isquemia miocárdica se debía considerar como IAM 1, lo que preveía un aumento del 30% de la incidencia de IAM. Estos principios fueron redefinidos en 2007 por la Segunda Global IM TaskForce, que desarrolló el documento de consenso sobre la definición universal del IAM2. Se enfatizaba la importancia de los síntomas isquémicos, alteraciones electrocardiográficas típicas o evidencia de pérdida de miocardio viable y la 20 troponina, que es una proteína que se libera en sangre cuando existe daño miocárdico. La clasificación literal de los 5 tipos de IAM es la siguiente: 1. IAM espontáneo relacionado a un evento coronario primario (complicación de una placa de ateroma). 2. IAM secundario a un aumento de la demanda de oxígeno por el miocardio o un déficit de oferta. 3. Muerte súbita vinculada a isquemia miocárdica evidenciada por síntomas, alteraciones electrocardiográficas y/o evidencia de trombo intracoronario. 4. IAM en el contexto del intervencionismo coronario percutáneo. 5. IAM en el contexto de una cirugía de derivación aorto-coronaria. Este documento de consenso fue refrendado por numerosas sociedades cardiológicas internacionales y adoptadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Sin embargo, el desarrollo de técnicas diagnósticas aún más sensibles para los marcadores de necrosis miocárdica hizo necesario una nueva modificación en la definición de IAM. La Tercera Global IM TaskForce integró todos estos datos y conocimientos en un nuevo documento plasmado en 2012, recogiéndose la Tercera definición del IAM3. El término IAM debe ser considerado cuando existe evidencia de necrosis miocárdica en un escenario clínico consistente con isquemia miocárdica aguda. De esta forma se recogen los criterios diagnósticos literales que definen el IAM: 1. Detección de un incremento y/o caída de los niveles de biomarcadores cardiacos (preferiblemente troponinas) con al menos un valor por encima 21 del percentil 99 del límite superior de referencia , y al menos una de las siguientes condiciones: a. Síntomas de isquemia. b. Alteraciones del electrocardiograma consistentes en cambios nuevos en el segmento ST y/o onda T, o bloqueo de rama izquierda no conocido previamente c. Desarrollo de ondas Q patológicas. d. Pérdida nueva de miocardio no viable, o de una anormalidad nueva en la contractilidad parietal regional, evidenciada a través de técnicas diagnósticas de imagen. e. Identificación de trombo intracoronario mediante angiografía y/o autopsia. 2. Muerte cardiaca con síntomas sugestivos de isquemia miocárdica y alteraciones electrocardiográficas isquémicas y/o bloqueo de rama izquierda no conocida. 3. El IAM relacionado con una intervención coronaria percutánea, queda definido como una elevación de troponinas cinco veces el valor del percentil 99 del nivel de referencia, o >20% si los niveles basales están elevados. Adicionalmente se requiere de alguna de las siguientes situaciones: síntomas sugestivos de isquemia, alteraciones electrocardiográficas isquémicas, hallazgos angiográficos consistentes en una complicación del procedimiento, o imágenes que evidencien nuevas alteraciones de la contractilidad o miocardio no viable. 4. Trombosis del stent relacionado a IAM, detectado por angiografía y/o autopsia, en el contexto de isquemia miocárdica, y con ascenso de los 22 biomarcadores con al menos un valor por encima del percentil 99 de referencia. 5. El IAM relacionado con la cirugía de revascularización coronaria queda definido como una elevación de biomarcadores superior a diez veces el percentil 99 del rango de referencia en pacientes con valores normales, y con al menos una de la siguientes condiciones: ondas Q patológicas o bloqueo de rama izquierda no conocido, nueva oclusión de puente o vaso nativo documentada angiográficamente, o imágenes que evidencien nuevas alteraciones de la contractilidad o miocardio no viable. Recientemente se ha publicado el último consenso que recoge la cuarta y hasta el momento, última definición de IAM 4, y que se trata de una adaptación de la tercera definición, teniendo en cuenta algunos puntos conflictivos. Uno de ellos, es la diferenciación que ha de establecerse con el concepto de lesión miocárdica, que se produce en el contexto de procesos sistémicos, como la sepsis o eventos neurológicos agudos, entre otras situaciones. En este sentido se considerará IAM si junto a la lesión miocárdica aguda (elevación y/o caída posterior de troponina) existen síntomas de isquemia, alteraciones electrocardiográficas, etc. (se mantiene los criterios de la tercera definición de IAM). En este consenso es interesante la consideración que se recoge con el término MINOCA, que hace referencia a IAM sin que se evidencien lesiones coronarias obstructivas (<50% de la luz del vaso). 1.1.1 EPIDEMIOLOGIA Y EVOLUCIÓN NATURAL Las tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica en los países desarrollados han descendido en las últimas décadas, sin embargo sigue siendo la causa del 30% de todas las muertes en la población mayor de 35 años 5. En Estados 23 Unidos, un informe de la American Heart Association (AHA) establece una prevalencia de enfermedad coronaria en mayores de 20 años del 6,4%, y en lo que se refiere al IAM de casi el 3%6, siendo más prevalente en varones que en mujeres en los distintos grupos etarios. Sin embargo, desde mediados de los años 90 del siglo pasado, estamos asistiendo a una cierta variación en la relación de las prevalencias en cuanto a género se refiere, existiendo un incremento progresivo en la prevalencia de IAM en mujeres7. En España, según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE) publicados en 2016, la prevalencia de enfermedad coronaria en el año 2015 es del 8,2%8. El estudio Framingham puso de manifiesto que la incidencia de eventos coronarios aumentan rápidamente con la edad, y que las mujeres tiene un retardo medio de 10 años en las tasas de incidencia 9. La incidencia general de la enfermedad coronaria entre la sexta y novena década de la vida se duplica en los varones. En mujeres premenopáusicas las manifestaciones más graves de la cardiopatía isquémica, como el IAM y la muerte súbita, son menos frecuentes. Después de la menopausia, la incidencia y gravedad de la enfermedad coronaria aumentan rápidamente y se multiplica por tres en postmenopáusicas comparadas con mujeres premenopáusicas de la misma edad10. A pesar de todo, en los últimos 15 años se está experimentando una disminución de las tasas de incidencia de eventos coronarios en los países desarrollados, incluido España 11. El envejecimiento progresivo de la población, así como la inmigración hacen suponer que la prevalencia de cardiopatía isquémica no sólo no disminuirá, sino que incluso aumentarán en los próximos años. En el mismo sentido, la globalización de las costumbres occidentales en los países en 24 desarrollo de Latinoamérica y Oriente medio influirá de forma decisiva en el progresivo aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica. La evolución natural de la cardiopatía isquémica depende en gran medida de la forma de presentación. En el IAM, la obstrucción total del flujo coronario va a provocar una situación de isquemia miocárdica como consecuencia de un déficit en el aporte de oxígeno al músculo cardiaco. Si se sostiene esta situación en las 6 horas siguientes, se producirá la muerte del miocito, lo que conlleva una necrosis de la zona infartada. Durante la fase aguda, se produce un desequilibrio en algunos iones y alteraciones moleculares que pueden desencadenar arritmias malignas y muerte súbita. Una vez superada esta fase aguda, existe un proceso de remodelado del músculo cardiaco caracterizado por la sustitución del tejido muscular por tejido cicatricial o fibrosis miocárdica. Como consecuencia de ello, la zona del infarto experimentará un déficit en la contractilidad segmentaria, que con el paso del tiempo podrá desarrollar insuficiencia cardiaca y/o focos de origen de posibles arritmias ventriculares. 1.1.2 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR La probabilidad de que un individuo sufra un IAM viene condicionada por la presencia de una serie de factores y marcadores de riesgo cardiovascular que favorecerán el proceso de aterogénesis durante años y posterior complicación en forma de síndromes coronarios. Estos factores de riesgo cardiovascular son los siguientes: Hipercolesterolemia: el colesterol es una molécula lipídica, presente en todas las células del organismo integrando las membranas, y cumple funciones vitales como favorecer la digestión de las grasas generando ácidos biliares, proteger a la piel 25 mediante su transformación en vitamina D por medio de los rayos solares y generar hormonas sexuales. Sin embargo, su acúmulo en sangre es perjudicial, principalmente en su forma de colesterol LDL, aunque también tienen relevancia otras moléculas como los triglicéridos, la lipoproteína A o la homocisteina, favorecen el proceso de aterogénesis 12. Hipertensión arterial: se define como una elevación de las cifras de tensión arterial por encima de 140-90mmHg y su presencia mantenida puede favorecer el proceso de ateroesclerosis coronaria. Hasta el 95% de los pacientes con hipertensión no se identifica la etiología, por lo que parece existir una disposición hereditaria clara, influyendo además en su desarrollo, otros factores de riesgo externos como la obesidad, el estrés y el consumo excesivo de alcohol y sal13. Cada vez existe mayor evidencia acerca del control estricto de las cifras tensionales en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como se refleja en el estudio SPRINT14, donde se objetivó una reducción del riesgo de insuficiencia cardiaca e enfermedad vascular cerebral, pero no de IAM u otros síndromes coronario agudos en aquellos pacientes con control más estricto de cifras tensionales. Diabetes Mellitus: la diabetes mellitus es una patología con una incidencia cada vez mayor en países occidentales, capaz de general una morbi-mortalidad cardiovascular independiente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular 15. Es por ello que se puede considerar como un equivalente de enfermedad coronaria, con lo que la evaluación cardiovascular en estos pacientes debe ser más exhaustiva y diferente a la de la población general. El diagnóstico se basa en la determinación de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), siendo valores 32 la capa íntima de arterias que están ya lesionadas32. Estas células musculares pueden sufrir un proceso normal de apoptosis mediadas por citoquinas generadas en la propia placa de ateroma, acumulándose junto a la matriz extracelular para conformar la mayor parte de volumen de una placa en evolución. El proceso de formación de la placa de ateroma se completa con dos procesos paralelos a lo descrito hasta ahora, y que acabarán formando la placa ateroesclerótica evolucionada: la angiogénesis y la mineralización de la placa. Figura 2: esquema de la evolución de la placa arterioesclerótica. 1 Acumulación de las partículas LDL en la íntima. 2 Oxidación de las LDL. 3 Formación de citocinas y la estimulación de moléculas de adhesión e incorporación de leucocitos. 4 Estimulación de macrófagos y expresión de receptores scavenger. 5 Los receptores scavenger favorecen que las LDL oxidadas sean fagocitadas por los macrófagos transformándose en células espumosas. 6 Migración a la íntima de las células del músculo liso y secreción de citocinas. 7 Proliferación de las células del músculo liso y producción de matriz extracelular. 8 Proceso de apoptosis celular y progresión de placa (tomada de Tratado de Cardiología Braunwald (11º Edición) Durante la primera parte de la historia natural de una lesión ateroesclerótica, el vaso crece hacia fuera para evitar el estrechamiento de la luz, dando lugar a un aumento del calibre total de la arteria en su conjunto. Durante este fenómeno de remodelado positivo existe un recambio de la matriz extracelular para acomodarse al crecimiento circunferencial del vaso33. 33 Se considera placa vulnerable a aquella susceptible de sufrir algún tipo de complicación, como de ruptura, y elevado riesgo de trombosis y/o progresión rápida de estenosis del vaso. El fibroateroma es una forma de placa vulnerable con una capa delgada que se caracteriza por tener un núcleo rico en lípidos (core lipídico), una capa fibrosa delgada con infiltrado de macrófagos y linfocitos, una disminución de la cantidad de células musculares lisas y remodelado positivo. La placa erosionada y la placa con nódulo de calcio son otros tipos de placas vulnerables potencialmente complicables 34, pudiendo aumentar de tamaño a medida que ocurren los eventos de progresión de placa, llegando a provocar estenosis vascular. Este proceso debilita la capa fibrosa del ateroma, volviéndose más frágil y propensa a una ruptura, de manera que cualquier fuerza mecánica puede fragmentarla con la consiguiente formación de un trombo 35. Paralelo a este proceso existe una fase de crecimiento discontinuo en el que el individuo suele mostrarse asintomático hasta que las estenosis alcanzan un grado tal que dificulte el flujo de sangre a través de la arteria en situaciones de necesidad de aumento de demanda. En este momento es cuando suele iniciarse la fase sintomática, manifestándose en forma de angina de pecho ante esfuerzos, no obstante en muchos casos de infarto no hay antecedentes de angina previa36. Las estenosis críticas tienen mayor probabilidad individual de provocar infartos que los ateromas pequeños, sin embargo como es más habitual encontrar en un árbol coronario lesiones no críticas, éstas son las que causan mayor número de síndromes coronarios agudos. La complicación más letal de una placa vulnerable es la trombosis secundaria a distintas formas de rotura de una placa de ateroma37, 38. La rotura de la cápsula fibrosa de una placa se ha descrito hasta en el 65% de los casos de 34 muerte súbita coronaria y está estrechamente relacionada entre otros factores con el grosor de esta cápsula (espesores por debajo de 65 micras tienen más riesgo de rotura)39, y con déficit de producción de colágeno por las células musculares lisas 40. Al exponerse el componente lipídico del interior de la placa con el torrente sanguíneo, se ponen en marcha mecanismos moleculares en el que intervienen las plaquetas y factores de coagulación que regulan la generación del trombo intraluminal. La erosión de una placa aparece hasta en el 25% de los casos de autopsias de pacientes que han sufrido una muerte súbita coronaria, considerándose un mecanismo más común en mujeres jóvenes. Una placa erosionada se caracteriza por una superficie denudada con la cápsula fibrosa indemne, aunque puede presentar trombo intraluminal adherida a este nivel41. Suelen tener un menor contenido en macrófagos y linfocitos, así como abundantes células musculares lisas y proteoglicanos alrededor del endotelio vascular alterado. La rotura de un nódulo cálcico de una placa como causa de un síndrome coronario agudo se estima con una prevalencia del 5%, claramente inferior a la rotura y erosión42. La presencia de estos nódulos modifica la superficie de la lesión mostrándose más susceptibilidad al daño y por tanto a la formación de microhemorragias y depósito de fibrina43. El flujo sanguíneo a su paso por estas lesiones vulnerables generan unas fuerzas de cizallamiento y turbulencias aumentando la presión y gradientes a este nivel, por lo que puede provocar un daño sobre la superficie de la placa (erosión) o bien provocar la rotura de la misma, apoyada por una serie de procesos como la vasoconstricción o vasoespasmo que facilitará la formación del trombo44. El fenómeno de trombosis como complicación de una placa de ateroma, no sólo depende de ésta, sino también de la sangre que determina las consecuencias 35 de la rotura de una placa40. Así pues, cuando se fractura la cápsula fibrosa de una placa vulnerable, las proteínas de la coagulación presentes en el torrente sanguíneo acceden al interior de la placa donde se adhieren a los macrófagos asociados al factor tisular y las micropartículas portadoras de factor tisular derivadas de las células apoptóticas del interior de la placa, favoreciendo la formación del trombo sobre la placa rota. Las consecuencias clínicas de este proceso depende de la cantidad de factor tisular presente en la placa y de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y de inhibidor del activador del plasminógeno, de modo que la interacción entre estos determinará si la rotura de la placa provocará una oclusión parcial o bien produce un trombo oclusivo persistente y por tanto un infarto agudo de miocardio36. Las plaquetas intervienen en el proceso trombótico agudo que sigue a la rotura de una placa, mediante un complejo mecanismo molecular. En primer lugar existe una adhesión de las plaquetas a la zona de la lesión, en la que intervienen receptores específicos de la superficie plaquetaria (GPIba) que se unen al colágeno y al factor Von Willebrand (FvW) que se encuentra en el interior de estas fibras de colágeno en el seno de la placa de ateroma. A su vez, los receptores GPIba de la plaqueta se adhieren a otros receptores (Mac-1) que se encuentran en la superficie de los leucocitos activados de la placa y que permite un incremento de la respuesta inflamatoria mediada por la plaqueta. Una vez adherida la plaqueta se ponen en marcha distintos mecanismos encaminados a la activación de ésta, jugando de nuevo un papel crucial la unión receptor GPIba-FvW, para captar plaquetas del torrente circulatorio. El colágeno permite una unión más estable y firme de las plaquetas junto a la secreción de sustancias procoagulantes y proinflamatorias por parte de éstas 45. La activación de la plaqueta implica un cambio en su 36 conformación (de su forma discoide pasa a una forma dendrítica), aumentando la formación de trombina46 y amplificada por la acción de las catecolaminas circulantes. Las plaquetas activadas están listas para agregarse y formar el trombo plaquetario, que se finaliza con la activación de los receptores GPIIb/IIIa presentes en la plaqueta y que permite que se formen puentes estables entre éstas47 y por tanto la formación del trombo oclusivo. En este proceso puede producirse una microembolización de agregados plaquetarios así como de trombina pudiendo agravar la situación. 1.1.4 FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL IAM El IAM se clasifica en dos grupos: síndrome coronario agudo sin elevación de segmento ST (SCASEST) en la que no suele existir una obstrucción completa de la luz del vaso, y el síndrome coronario agudo con elevación de segmento ST (SCACEST) que se caracteriza por una obstrucción completa del vaso arterial afecto. Aunque pueden tener manifestaciones clínicas parecidas, el contexto situacional y el manejo terapéutico y pronóstico de ambos serán diferentes. Hasta en la mitad de los pacientes con SCACEST puede identificarse un factor desencadenante del mismo, como una situación de tensión emocional o un ejercicio exagerado en individuo habitualmente inactivo. La presencia de una lesión coronaria grave puede manifestarse en formas de angina a mínimos esfuerzos o en reposo antes de culminar en un SCACEST, sin embargo como hemos comentado anteriormente la mayoría de los IAM preceden a lesiones coronarias no obstructivas. Determinados contextos clínicos pueden desencadenar un SCACEST, como disminución de la perfusión miocárdica por hipotensión secundarias a shock séptico o hemorrágico, o secundarias a intervenciones quirúrgicas no cardiacas. 37 Otras situaciones que aumenten la demanda miocárdica de oxígeno como la fiebre, taquicardia o estados de agitación pueden también precipitar un SCACEST. El ritmo circadiano influye en la presentación de un IAM, de forma que la incidencia es máxima a primeras horas de la mañana como consecuencia del aumento de las catecolaminas y el cortisol en sangre, así como por la mayor agregabilidad plaquetaria 48. La forma de presentación típica de un IAM es un dolor opresivo o aplastante retroesternal de intensidad importante y prolongado (dura más de 30 minutos), aunque no es infrecuente que las características del dolor se describan como penetrantes o punzantes. En ocasiones el dolor suele irradiarse a la región interna del brazo izquierdo asociando hormigueo de la mano y dedos izquierdos. En otras situaciones el dolor puede reflejarse a ambos hombros, espalda o a nivel de la mandíbula y garganta, viéndose acompañado de importante cortejo vegetativo consistente en náuseas y sudoración profusa. En pacientes de edad avanzada y/o diabéticos, la presentación de un infarto suele ser más atípica, manifestándose en forma de dolor epigástrico, náuseas y vómitos lo que suele confundirse con un problema digestivo. Otras formas de presentación menos habituales son la sensación de debilidad generalizada, disnea, vértigos, palpitaciones, síncope y sensación de muerte inminente. Una forma no mortal de SCACEST que puede pasar desapercibido por el paciente y que suele descubrirse de forma accidental en un electrocardiograma es el infarto silente. Este tipo de infarto es más frecuente en pacientes sin antecedentes de angina de pecho y en caso de diabetes e hipertensión, teniendo un pronóstico similar a aquellos que sí tienen manifestaciones clínicas 49. 38 El diagnóstico diferencial del SCACEST se debe realizar con la pericarditis aguda, la disección aórtica, la tromboembolia pulmonar, dolor condrocostal y/o condroesternal y con el dolor retroesternal de origen digestivo (fundamentalmente espasmo esofágico). 1.1.5 EXPLORACIÓN FÍSICA La exploración física de los pacientes que sufren un IAM varía en función del tipo y localización del mismo. De forma general los infartos de localización inferior (por obstrucción de la arteria coronaria derecha y menos frecuente la arteria circunfleja), suelen tener una frecuencia cardiaca baja (bradicardia) y una cifras tensionales generalmente mantenidas o bajas. Los infartos anteriores (por obstrucción de la arteria descendente anterior) son más extensos y agresivos que los de localización inferior, por lo que el estado general del paciente es peor. Suelen presentar una frecuencia cardiaca alta (taquicardia) y una tensión arterial normal o elevada. Cuando el infarto es extenso y existe una gran masa de miocardio expuesta a la isquemia puede producirse una situación de shock cardiogénico o claudicación de la función de bomba del corazón, mostrando el paciente palidez cutánea y frialdad llamativa, con otros signos de hipoperfusión periférica como hipotensión y bajo gasto cerebral. Los síntomas de insuficiencia cardiaca suelen presentarse en infartos de localización anterior, caracterizándose la exploración por signos de congestión. La auscultación de soplos cardiacos durante la fase aguda de un SCACEST suele reflejar alguna complicación mecánica del mismo, como por ejemplo la rotura de un músculo papilar, o una rotura del tabique interventricular. La auscultación de un roce cardiaco suele indicar derrame pericárdico asociado. El infarto de ventrículo derecho suele tener un 39 pronóstico adverso, mostrando hipotensión mantenida, aumento de presiones venosas yugulares y soplo sistólico paraesternal por insuficiencia de la válvula tricúspide como dato de disfunción del ventrículo derecho e hipertensión pulmonar. 1.1.6 ELECTROCARDIOGRAMA El electrocardiograma es la herramienta diagnóstica complementaria inicial y más útil para el diagnóstico del SCACEST50. Las anomalías de la repolarización, concretamente el ascenso de segmento ST y las ondas T negativas, indican isquemia miocárdica, sin embargo son muy inespecíficas y por tanto una gran variedad de patologías como la hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones electrolíticas, pericarditis y/o miocarditis, repolarización precoz, entre otras, van a cursar con patrones electrocardiográficos algo similares. El análisis o sumatorio del total de derivaciones con elevación del ST resulta de utilidad para identificar el lugar de la oclusión en la arteria del infarto, correlacionándose junto con la anchura del complejo QRS con el riesgo de un resultado adverso. Además de una función diagnóstica y pronóstica, el electrocardiograma de 12 derivaciones aporta información no invasiva útil sobre el éxito de la reperfusión del infarto, evaluando el grado de resolución del segmento ST 51. La presencia de ondas Q en el electrocardiograma de superficie suele indicar transmuralidad del infarto, es decir la presencia de necrosis y por tanto ausencia de viabilidad. En resumen, durante un SCACEST los primeros cambios en el ECG consisten en el incremento del voltaje de la onda T o la configuración del llamado ST en rampa cuando este segmento se fusiona con la onda T en una línea ascendente y rectificada. A estos cambios le siguen el desplazamiento ascendente del punto J y del segmento ST, en tanto la 40 onda T se mantiene positiva y la onda R aumenta su amplitud y tiende a ensancharse (por el retardo de la conducción en la zona lesionada). A medida que el proceso de injuria sostenida y necrosis avanza, la onda ST-T adopta convexidad superior y un componente negativo final, la onda R disminuye su amplitud y comienza a desarrollarse la onda Q, en tanto el desnivel ST paulatinamente disminuye (figura 3). Una situación particular es la inversión precoz de la onda T, sin el desarrollo de ondas Q significativas, siendo un signo de reperfusión espontánea y marcador de buen pronóstico. Figura 3: Evolución electrocardiográfica de un Infarto agudo de miocardio. 1.1.7 MARCADORES BIOQUÍMICOS La lesión miocárdica puede detectarse por la presencia de proteínas circulantes en sangre que se liberan tras producirse el daño miocárdico, sin embargo su presencia no aclara la causa de tal injuria. En el IAM existe una rotura 41 de las membranas que integran el músculo cardíaco como consecuencia de la isquemia, liberándose pues estas macromoléculas a la sangre, y por tanto pueden emplearse como marcadores de daño miocárdico. La troponina es el principal marcador de lesión miocárdica, siendo una proteína específica cardiaca, que está integrada por tres subunidades: la troponina C, la troponina I y la troponina T. A través de anticuerpos específicos para la troponina T e I podemos cuantificar la presencia y cantidad de éstas 52, 53, que sumado al contexto clínico adecuado, supondrá la definición actual de IAM 3, 54. En pacientes con infarto agudo de miocardio, los valores de troponina (T e I) comienzan a elevarse aproximadamente 3 horas después del inicio de los síntomas y se pueden mantener hasta pasados 14 días en el caso de la troponina T, la cual tiene mayor uniformidad en los puntos de cortes recomendados de sus valores. Actualmente está ampliamente aceptada la utilización de pruebas ultrasensibles que dan un mayor rendimiento analítico permitiendo medir concentraciones muy bajas de troponina, a expensas de una menor especificidad clínica por el infarto, elevándose en otros contextos clínicos 52. Sin embargo esta troponina ultrasensible permite mejorar la exactitud diagnóstica y detectar antes el daño miocárdico 55. Hay estudios clínicos que relacionan el nivel de troponina, como otros biomarcadores, con la presencia de remodelado adverso posterior en algunos pacientes 56. Otros marcadores que se emplean son la creatincinasa-MB, presente en el músculo cardiaco, aunque también en el músculo esquelético, la lengua, el intestino delgado, el útero o la próstata, por ello carece de especificidad y su elevación aislada no es diagnóstica de IAM, sin embargo puede predecir el tamaño del infarto, la función ventricular y mortalidad 57. A pesar de todo, se ha postulado en algún estudio desaconsejar su utilización para el diagnóstico rutinario de un 48 Cangrelor es un inhibidor intravenoso reversible muy potente del P2Y12 con inicio e interrupción de la acción muy rápido 75, aunque su empleo en el SCACEST está sujeto en la actualidad a poca evidencia clínica por lo que sólo puede considerarse su administración en el momento del intervencionismo coronario percutáneo para pacientes que no hayan recibido pre-tratamiento con otros inhibidores del P2Y12 o que no puedan ingerir fármacos por vía oral. 1.2.3 Tratamiento anticoagulante El tratamiento anticoagulante más frecuentemente empleado es la heparina de bajo de peso molecular, concretamente la enoxaparina. Sin embargo la utilización de heparina no fraccionada (HNF) (heparina sódica) también puede ser considerada en pacientes que van a ser sometidos a un intervencionismo coronario urgente, activando ambas a la antitrombina. El estudio ATOLL76, comparó la administración de ambas heparinas en el SCACEST, observándose que la enoxaparina intravenosa fue superior a la heparina no fraccionada en la reducción de la variable formada por muerte a los 30 días, IAM, fracaso del procedimiento o hemorragia mayor. En metanálisis realizados posteriormente77, se confirma esta reducción de mortalidad y hemorragias, apoyando su utilización en el SCACEST. Bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina, de administración intravenosa con una semivida media muy corta y por tanto un anticoagulante ideal durante la realización de un cateterismo. Sin embargo su empleo en el SCACEST está sujeto a controversia, ya que resultados de diferentes metanálisis han puesto de manifiesto una reducción significativa en el riesgo de hemorragias mayores con el consiguiente aumento del riesgo de trombosis del stent. En el reciente estudio MATRIX78, algo más de la mitad de los pacientes incluidos sufrieron un SCACEST, la 49 bivalirudina no redujo la incidencia de muerte, infarto y accidente cerebrovascular (ACV) comparada con la HNF, aunque se asoció con tasas más bajas de mortalidad total y cardiovascular, menos hemorragias y más trombosis definitivas del stent. Todo ello hace recomendar el empleo de bivalirudina cuando el riesgo hemorrágico es muy alto o existe una trombocitopenia inducida por heparina. 1.2.4 Estrategias de reperfusión. La reperfusión coronaria consiste en el restablecimiento del flujo coronario tras la oclusión de un vaso, existiendo 2 estrategias posibles: el intervencionismo coronario percutáneo emergente (ICP primaria) y la fibrinólisis. La ICP primaria es el tratamiento de reperfusión de elección, preferido para los pacientes con SCACEST en las primeras 12 horas tras el inicio de los síntomas, siempre que se lleve a cabo dentro de unos tiempos concretos establecidos (menos de 120 minutos desde el diagnóstico del infarto. Para mantener el vaso abierto se implantan dispositivos intravasculares metálicos llamados stents, que en comparación con la angioplastia con balón simple, ha demostrado una menor tasa de reinfartos y reestenosis del vaso diana. Los stents pueden ser convencionales (no recubiertos de fármacos) y farmacoactivos recubiertos de drogas antiproliferativas (everolimus, zotarolimus, sirolimus, biolimus, etc.), que evitan la proliferación de la placa. Los stents farmacoactivos de nueva generación, tienen un menor riesgo de trombosis comparados con los stents farmacoactivos de primera generación79. Continuamente se producen mejoras tecnológicas en estos dispositivos que facilita el procedimiento y mejora aún más si cabe los resultados a largo plazo con tasas de reestenosis actuales por debajo del 7% y de trombosis por debajo del 1% 80. En los últimos años se ha desarrollado un tipo de stent que 50 comparte características de los dispositivos farmacoactivos y convencionales, fundamentalmente con la eliminación del polímero donde asienta las drogas antiproliferativas, y que por tanto reducen la probabilidad de trombosis del stent y la necesidad de doble antiagregación más allá del mes, muy útil en pacientes con alto riesgo de sangrado 81. El desarrollo de todos estos dispositivos de última generación está favoreciendo un cambio en los regímenes de antiagregación desde el implante del stent 82-85, posibilitando la individualización del tratamiento en función de las características clínicas del paciente, riesgo de sangrado y riesgo trombótico, a diferencia de la rutina habitual que se venía realizando en los últimos 20 años 86. La vía de acceso preferida durante una ICP primaria es la radial frente a la vía femoral, se reducen las hemorragias en el punto de punción, las complicaciones vasculares y la necesidad de trasfusiones, aportando un claro beneficio en cuanto a mortalidad se refiere 87. Los centros con un alto volumen de procedimientos de ICP tienen menores tasas de mortalidad en los pacientes tratados con ACTP primaria88, con tiempos más cortos y con la consiguiente mejora de los resultados. La ACTP primaria es superior a la fibrinólisis en reducción de mortalidad, tasas de reinfartos y ACV cuando el retraso hasta el tratamiento es similar en ambos. Las complicaciones mecánicas asociadas al infarto, tales como la rotura cardiaca, la comunicación interventricular, la insuficiencia mitral aguda por rotura de cuerdas tendinosas y/o el derrame pericárdico se han reducido con la implementación de los programas de angioplastia primaria. 51 La revascularización quirúrgica urgente en el SCACEST es una estrategia excepcional, estando limitado a pacientes con permeabilidad de la arteria responsable del infarto, con anatomía no apta para el intervencionismo percutáneo y con área de isquemia extensa de miocardio o en shock cardiogénico, no estando indicada en pacientes con SCACEST en los que una oclusión coronaria no es tratable con ICP, ya que el retraso hasta la reperfusión quirúrgica es largo, la probabilidad de salvar el miocardio y mejorar el pronóstico es baja y los riesgos quirúrgicos grandes. . La fibrinólisis es la otra estrategia de reperfusión empleada en el SCACEST, consiste en la disolución del trombo mediante la administración intravenosa de una sustancia fibrinolítica, siendo de elección por su seguridad en cuanto a reducción de hemorragias cerebrales la tenecteplasa (TNK), que es un tipo de activador del plasminógeno tisular (tPA) que actúa directamente sobre la fibrina. La combinación antitrombótica más ampliamente estudiada como parte de la estrategia farmacoinvasiva consiste en la administración de TNK intravenosa en único bolo ajustada por peso, ácido acetilsalicílico (300mg), clopidogrel(300mg) por vía oral y la enoxaparina intravenosa(30mg) seguida de administración s.c. (1mg/kg peso cada 12 horas) hasta el momento del ICP. Las contraindicaciones a la fibrinólisis se representan en la figura 4. 52 Si el tiempo previsto desde el diagnóstico de IAMCEST hasta la reperfusión mediante ICP es > 120 min, está indicada la fibrinólisis inmediata. Después de 3 h (y hasta 12 h) desde el inicio de los síntomas, cuanto más tarde se presente el paciente, más se debe considerar la estrategia de ACTP primaria en lugar de la fibrinólisis. Para el IAMCEST evolucionado (12-48 h desde el inicio de los síntomas), debe considerarse sistemáticamente la ICP primaria para todos los pacientes. Después de las 48 h (IAMCEST reciente), debe realizarse una coronariografía, pero no se recomienda realizar sistemáticamente intervencionismo89. En caso de que un paciente presente síntomas compatibles con isquemia, inestabilidad hemodinámica o arritmias potencialmente mortales, independientemente del tiempo transcurrido es indicación para la estrategia de ACTP primaria. 1.2.5 Fisiopatología de la reperfusión La recuperación del miocardio tras una oclusión aguda de un vaso coronario depende de la gravedad y del tiempo transcurrido hasta el tratamiento de reperfusión90. Cuanto antes se restaure el flujo, más favorable será la Figura 4: Contraindicaciones a la fibrinólisis (extraído de Revista Española de Cardiología, DOI: 10.1016/j.recesp.2017.10.048) 53 recuperación de la función sistólica ventricular izquierda, la mejora de la función diastólica y la reducción de la mortalidad global. La presencia de vasos colaterales en la zona del infarto aporta suficiente reperfusión al miocardio para ralentizar la muerte celular, teniendo más importancia en pacientes sometidos a reperfusión una o 2 horas tras la oclusión. Sin embargo, incluso tras una reperfusión satisfactoria temprana, puede existir un fenómeno de disfunción contráctil postisquémica, conocida como aturdimiento miocárdico 91, y el daño por reperfusión. Este último consiste en la lesión de las células aun viables tras la reperfusión como consecuencia de la restauración del flujo coronario, produciéndose un daño de la microcirculación que genera un área en expansión de ausencia de reflujo y pérdida de la reserva vasodilatadora miocárdica 92. La afectación más importante ocurre cuando la sangre rica en oxígeno reperfunde el tejido miocárdico vulnerable, especialmente por la producción excesiva de distintas especies de oxígeno reactivo mitocondrial. Este fenómeno se conoce como estrés oxidativo, y junto con la acumulación masiva de Ca2+ (más de 50 mM) en las mitocondrias, induce un cambio estructural de remodelado adverso. En ocasiones, un fenómeno propio de la reperfusión es la aparición de las llamadas arritmias por reperfusión como son la extrasistolia ventricular, los ritmos idioventriculares acelerados y la taquicardia ventricular no sostenida. Para evitar el daño por reperfusión se ha postulado el llamado acondicionamiento miocárdico remoto 93, que consiste en la inducción de isquemia transitoria en otros lechos vasculares; y el post-acondicionamiento, donde se introducen breves episodios de isquemia alternados con la reperfusión del vaso. 54 1.3. REMODELADO VENTRICULAR Los cambios de tamaño, forma y grosor del ventrículo izquierdo, que como consecuencia del SCACEST, afectan tanto a los segmentos infartados como a los no infartados reciben el nombre de remodelado ventricular. El principal determinante de este remodelado es el tamaño del infarto, aunque influyen otros factores como el volumen ventricular y la permeabilidad de la arteria, por lo que una presión ventricular elevada contribuye al aumento de la tensión en la pared ventricular y al riesgo de expansión del infarto, así como los cambios inducidos en la regulación del calcio como consecuencia del estrés oxidativo provocado por la entrada masiva de oxigeno tras un periodo de isquemia. El aumento del tamaño de la zona infartada o expansión del infarto consiste en un adelgazamiento y dilatación aguda de la zona del infarto no atribuible a necrosis miocárdica adicional, antes de que se forme una cicatriz fibrótica. La expansión del infarto suele identificarse como una elongación de la región no contráctil del ventrículo valorado por ecocardiografía o por resonancia magnética nuclear (RMN), asociándose a peor pronóstico por la aparición de complicaciones como insuficiencia cardiaca y/o aneurisma ventricular. Aunque la expansión del infarto es importante, la dilatación de los territorios viables del ventrículo izquierdo influye en el remodelado durante los meses siguientes al evento 94. Existe un aumento de las presiones diastólicas lo que provocará un aumento de la carga adicional de los segmentos viables, provocando una hipertrofia a este nivel que compensará el deterioro funcional causado por el infarto, siendo responsable de la mejora hemodinámica observada en los meses siguientes al evento. 55 El tamaño del infarto es uno de los principales determinantes del remodelado ventricular, por lo que la oclusión de la arteria coronaria descendente anterior se asocia con un peor pronóstico en cuanto a eventos cardiovasculares posteriores dado que es el vaso que irriga mayor porcentaje de miocardio 95. A su vez, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la obstrucción de la microcirculación participan en el pronóstico a medio-largo plazo, siendo una de las variables más robustas empleadas en los distintos estudios de remodelado ventricular 96. La instauración de un tratamiento invasivo precoz basado en la apertura urgente del vaso ocluido supone un factor clave para reducir los tiempos de isquemia miocárdica, y por tanto reducir la probabilidad de desarrollar un remodelado ventricular adverso. Sin embargo, es necesario el empleo de fármacos que colaborarán por mecanismos diferentes a reducir este proceso como son los betabloqueantes, Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) y antagonistas de los receptores mineralocorticoides (ARM) 97. Más recientemente se ha descrito el papel en modelos animales de nuevos fármacos como los inhibidores del receptor de la neprilesina (IRN) y la colchicina, cuyo empleo más precoz podría ser de utilidad en pacientes con alta probabilidad de desarrollar remodelado ventricular 98, 99. La colchicina es un potente anti-inflamatorio empleado para el tratamiento de la gota y la pericarditis, y según se recoge en estudios interesantes, su administración podría reducir eventos cardiovasculares en el primer mes tras un infarto 100. 56 MECANISMOS MOLECULARES DEL REMODELADO VENTRICULAR 1.3.1 Proceso inflamatorio durante un SCACEST En el SCACEST se produce un aumento de los niveles de diversos moduladores, como angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6, factor de crecimiento transformador beta-1 y factor de crecimiento insulino-símil 1. Se acepta que ese aumento tenga participación fisiopatológica, ya que los diferentes moduladores regulan los eventos iniciales del infarto, como la reacción inflamatoria y el proceso de cicatrización. Adicionalmente, resultan en efectos hemodinámicos e inotrópicos, que sirven como contraposición a la pérdida de tejido contráctil, contribuyendo a la estabilización hemodinámica de los pacientes. En situaciones fisiológicas, los niveles de los moduladores vuelven al normal tras aproximadamente una semana. En algunos casos, sin embargo, los niveles de esos factores pueden permanecer elevados. En el remodelado ventricular adverso se desarrollan diversos cambios que afectan al nicho de las células cardíacas debido a la inflamación. Cuando se produce un SCACEST se utiliza como principal terapia la revascularización por ACTP primaria, limitando la extensión de la necrosis del tejido y la disfunción ventricular; pero incluso con una buena terapia de reperfusión, en torno al 20-30% de los pacientes desarrollarán un remodelado isquémico adverso del ventrículo y consecuentemente insuficiencia cardiaca 101. La rápida revascularización minimiza los daños, pero paradójicamente también se producen daños cuando la sangre rica en oxígeno reperfunde el tejido miocárdico, incrementado ostensiblemente el nivel 57 de radicales libres y con ello el estrés oxidativo. La privación de oxígeno y la producción de estos radicales libres causan la muerte de las células musculares cardiacas en el área en riesgo. Seguidamente los fibroblastos cardíacos se infiltran en el tejido cardíaco produciéndose un aumento en la producción de colágeno y en la deposición de matriz extracelular que contribuye al remodelado adverso del ventrículo tras el SCACEST 102. Algunos estudios sugieren que este proceso podría depender de la activación de células inflamatorias, mayoritariamente monocitos y neutrófilos que son las primeras poblaciones que responden a la inflamación 103 . El proceso inflamatorio que se produce durante un IAM libera de la médula ósea estas poblaciones que circulan en sangre periférica y que específicamente colonizan los territorios isquémicos. Estas células producen moléculas efectoras como citocinas inflamatorias, mieloperoxidasas y aniones superóxido que podrían contribuir al daño por reperfusión. Por otra parte, la mayoría de estos pacientes suelen tener niveles altos de colesterol en sangre104, incrementándose la respuesta inflamatoria 105, por lo que podría inducir mayor remodelado. A pesar de los estudios que implican a las poblaciones inflamatorias en este proceso en humanos, no existen estudios sistemáticos que estudien las subpoblaciones de monocitos que en otros tejidos y patologías tienen diferentes funciones. Como se ha mencionado con anterioridad, los factores que favorecen el remodelado son: infartos grandes, transmurales (que afecta a todo o a casi todo el espesor de la pared) y de localización anterior, presencia de disfunción sistólica, ausencia o ineficacia de reperfusión, fenómeno de no-reflow (enlentecimiento del flujo coronario tras la reperfusión como consecuencia de la afectación de la 64 3. OBJETIVOS 65 1. Caracterizar las distintas poblaciones de monocitos inflamatorios que se activan durante el SCACEST y la posterior reperfusión mediante ACTP como terapia. 2. Analizar la posible correlación entre las poblaciones monocitarias y la presencia de un remodelado ventricular adverso medido mediante ecocardiografía 3. Establecer un valor predictivo de las poblaciones de monocitos identificadas en relación a la presencia de remodelado adverso. 66 4. MATERIAL Y MÉTODOS 67 La Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista perteneciente al Servicio de Cardiología del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, desarrolla su programa de angioplastia primaria dentro del marco del Código Infarto para la atención de pacientes que sufren un SCACEST. Entre febrero de 2016 y marzo de 2018 se incluyó y se realizó el seguimiento de pacientes con SCACEST de localización anterior sometidos a ACTP primaria. Este estudio observacional prospectivo se realizó con la colaboración estrecha del laboratorio de Enfermedades Cardiovasculares del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) para el análisis biomolecular de todas y cada una de las muestras de sangre. Los estudios ecocardiográficos y resonancia nuclear magnética (RMN) fueron realizados por especialistas adscritos a la Unidad de Imagen del Servicio de Cardiología y al Servicio de Radiología Torácica. El seguimiento clínico de los pacientes se llevó a cabo por el mismo cardiólogo en el Área de Consultas Externas del Hospital Virgen del Rocío. 4.1 Criterios de inclusión: - Pacientes con SCACEST de localización anterior de menos de 12 horas de evolución: definido como dolor torácico de características isquémicas con elevación de ST >2mm en 2 derivaciones contiguas de derivaciones precordiales, siguiendo la definición actual de IAM3. - Presencia de una lesión trombótica aguda en arteria coronaria descendente anterior (ADA) con flujo TIMI 0-1, definido como ausencia o mínima opacificación del miocardio en la zona de distribución de la ADA, o bien el contraste entra en la microvasculatura pero no pasa a la fase venosa. 68 - Necesidad de ACTP sobre la ADA mediante implante de un dispositivo intracoronario (stent). - Edad >18 años que firma consentimiento informado. 4.2 Criterios de exclusión: - Infarto agudo de miocardio previo con necesidad de revascularización de arteria descendente anterior. - Presencia de miocardiopatía previa y/o valvulopatías significativa. - Mal resultado angiográfico tras la ACTP: flujo TIMI <2 o estenosis residual >30%. 4.3 Metodología El protocolo y los tiempos del estudio se incluyen en la figura 6. Todos los pacientes llegaban a Sala de Hemodinámica según el protocolo habitual establecido en el Código Infarto, provenientes de cualquier zona del área hospitalaria. El equipo médico (061) encargado del traslado al hospital se encargaba del manejo inicial mediante la estabilización y la administración del tratamiento antiagregante y anticoagulante correspondiente. Una vez se canalizaba el acceso arterial se extraían dos muestras de sangre: una se añadía a un tubo con anticoagulante EDTA y otra se centrifugaba durante 15 minutos a 3000 rpm para separar el suero. Posteriormente ambos tubos se introducían en un frigorífico a 4ºC para preservar la integridad de las células. 69 Figura 6: Protocolo del estudio IAM ACTP Alta 6 MESES Isquemia Reperfusión 6h ------- Antes de 12h Seguimiento 1 MES Seguimiento ACTP Citometría Bioquímica 70 Tras realizar la ACTP primaria mediante el implante de stents y la recuperación del flujo de la arteria descendente anterior, el paciente es trasladado a una Unidad de Cuidados Intensivos para la continuidad de cuidados iniciales post-infarto. Entre las 6 y 12 horas posteriores al cateterismo se procedía a una extracción de sangre periférica y obtención de otros 2 tubos de similares características y mismo procedimiento que se realizó en el momento 0. En todas las muestras de sangre periférica extraídas se midió el porcentaje de las distintas poblaciones de granulocitos y monocitos mediante citometría de flujo. Durante su ingreso, preferiblemente en las 72 horas tras el IAM, se les realizó a todos los pacientes un ecocardiograma transtorácico con el equipo iE33 Philips, grabadas las imágenes y secuencias dinámicas en formato DICOM y analizadas en la estación Xcelera. Se evaluó los diámetros y volúmenes telediastólicos (VTDVI) y telesistólicos (VTSVI) indexados del ventrículo izquierdo, función sistólica, defectos segmentarios de la contractilidad, grosor de la pared ventricular izquierda, función diastólica (velocidad de la onda E, onda A y onda E´, cociente E/A, cociente E/E´, tiempo de deceleración), volumen indexado de aurícula izquierda, tamaño de ventrículo derecho y función sistólica, y presencia de insuficiencia mitral. En el primer mes desde la angioplastia, los pacientes eran citados para la realización de una Resonancia Nuclear Magnética Cardiaca (CardioRMN) en un equipo de 1,5T donde se evaluaban los volúmenes telediastólicos y telesistólicos del ventrículo izquierdo, la función ventricular y la presencia de defectos de la 71 contractilidad, edema intersticial durante las secuencias en T2, realce tardío de gadolinio para valorar la transmuralidad del IAM, y en los casos que fuese posible valoración de obstrucción de la microcirculación. Así mismo, al mes del IAM los pacientes fueron valorados en consultas externas donde se les realizó una valoración clínica y ajuste del tratamiento de insuficiencia cardiaca. Se les realizó una nueva extracción de sangre siguiendo el mismo protocolo que en las ocasiones anteriores, procesándose las muestras pertinentes. Entre el mes 6 y 12 desde la inclusión, los pacientes eran citados para una nueva ecocardiografía y CardioRMN para evaluar la presencia de remodelado ventricular. Se definió remodelado ventricular como un incremento del volumen telediastólico>20% cuando se comparaba con el estudio previo. Inicialmente realizamos una sub-clasificación de pacientes que presentaban un incremento del 10-20% del VTDVI a los 6 meses, catalogándolos como remodeladores ligeros o mild range left ventricular remodeling, y analizamos preliminarmente el comportamiento de las poblaciones de monocitos (ver figura 17). Sin embargo, dado que el número de pacientes del estudio no era amplio y para no generar confusión, acordamos clasificar a los pacientes en dos claros grupos: remodeladores y no remodeladores (considerando el incremento del 20% del VTDVI). Los pacientes fueron valorados nuevamente a los 6-12 meses en consultas externas para optimizar tratamiento médico, concretamente de insuficiencia cardiaca. En esta consulta se realizó la última extracción de sangre para procesar tal y como se llevó a cabo en las 3 ocasiones anteriores. Con esta extracción 72 conseguimos establecer una curva temporal en la que estudiamos la variación en la cantidad de células inflamatorias en sangre para cada paciente. Aunque inicialmente se propuso realizar estudio por CardioRMN a todos los pacientes, dado que los resultados que valoraban la presencia de remodelado ventricular izquierdo adverso eran equivalentes entre el ecocardiograma transtorácico y la CardioRMN, por motivos de disponibilidad, se decidió no evaluar el remodelado ventricular por resonancia en la segunda mitad de los pacientes del estudio. 4.4 Técnicas de biología celular y molecular 4.4.1 Análisis por citometría de flujo de las poblaciones inflamatorias. La citometría de flujo es una técnica de biología celular encaminada a cuantificar el porcentaje de células vivas de una muestra. Además permite determinar ciertas características de las células, como el tamaño, la forma y la presencia de marcadores o proteínas de membrana en la superficie celular. Las células se incuban con anticuerpos contra las proteínas de membrana que se pretende identificar. A su vez estos anticuerpos están acoplados a moléculas fluorescentes que son detectadas mediante un láser. Para ello, las células se hacen pasar en solución acuosa a través de uno o más láseres de determinadas longitudes de onda. El láser clasifica a las células y se cuantifican en función de la presencia o ausencia de los marcadores en la membrana celular. El análisis de las poblaciones celulares en sangre de muestras humanas por citometría de flujo se realiza con algunas diferencias que se detallan en el caso de las muestras humanas. Primero, se realiza la incubación de los anticuerpos anti- 73 CD11b (marcador de la serie mieloide), anti-CD14 y anti-CD16 (monocitos y macrófagos), anti-CD66b (marcador de neutrófilos y eosinófilos) y posteriormente se lisan los eritrocitos. En ambos casos, mezclamos la muestra de sangre con su cantidad correspondiente de tampón de lisis (entre 2-4 ml de una solución 1x del BD FACS LysingSolution 10X Concentrate en el caso de muestras humanas, 500 μl- 1ml de una solución 1x de Red BloodCellsLysis Buffer para ratón)(figura 7). Se espera 10 minutos a temperatura ambiente para dejar que se produzca las roturas celulares y se frena la misma con tampón PBS antes de que se comiencen a afectar el resto de células. Posteriormente se centrifugan las muestras y se retira el sobrenadante. Figura 7: Citómetro de flujo BD FACsCanto 3L HTS En cuanto al marcaje de las distintas poblaciones inflamatorias se utilizan para detectar y separar poblaciones de monocitos y neutrófilos, buffer PBS y anticuerpos que dependen del origen de las células. Una vez añadidos las mezclas de anticuerpos a las muestras, se incuba de 30 a 45 minutos en oscuridad (para evitar el deterioro de los fluoróforos de los 80 Remodelado ventricular No Si P N 21 9 Sexo, n (% mujeres) 1 (4.8) 2 (22.2) 0.21 Edad (años), media ± DE 57.2 ± 11.5 60.2 ± 7.7 0.36 Hipertensión, n (%) 7 (33.3) 6 (66.7) 0.12 Fumador, n (%) 9 (42.9) 5 (55.6) 0.69 Hipercolesterolemia, n (%) 11 (52.4) 4 (44.4) 1.00 Diabetes, n (%) 6 (28.6) 1 (11.1) 0.39 Tiempo dolor - PCI (minu tos), media ± DE 179.7 ± 110.0 224.4 ± 77.3 0.065 Elevación de segment o ST pre - I CP , media ± DE(mm) 14.5 ± 11.2 17.0 ± 9.2 0.33 Elevación de segment o ST post - ICP , media ± DE(mm) 5.2 ± 5.7 7.4 ± 4.0 0.094 Grado de angina (CCS) a los 6 meses, n (%) 0.67 I 19 (90.5) 8 (88.9) II 1 (4.8) 1 (11.1) III 0 0 IV 0 0 Clase funcional (NYHA) a los 6 meses, n (%) 0.083 I 20 (95.2) 7 (77.8) II 0 2 (22.2) III 0 0 IV 0 0 Enfermedad multivaso, n (%) 7 (33.3) 4 (44.4) 0.69 Fracción de eyección basal (%), media ± DE 48.9 ± 8.7 42.4 ± 6.4 0.033 Fracción de eyección a los 6 meses (%), media ± DE 54.3 ± 10.6 41.4 ± 6.3 0.002 Volumen telediastólico del ventr í culo izquierdo (% cambio a 6 meses) (%), media ± DE -2.7 ± 13.4 59.1 ± 29.4 <0.001 Tabla 2: Características clínicas, angiográficas y ecocardiográficas de los pacientes en función de la presencia de remodelado ventricular adverso. (N: número de paciente, ICP: intervencionismo coronario percutáneo, P: valor significación estadística) 81 Todos los pacientes recibieron el tratamiento farmacológico habitual tras un SCACEST. La valoración en consultas al mes del infarto mostró que el 93% de los pacientes tomaban betabloqueantes, 65% IECAS/ARA-II, 100% estatinas y doble antiagregación y un 21% ARM. A los 6 meses se mantuvo el mismo porcentaje de enfermos en tratamiento con betabloqueantes, IECAs/ARA-II, estatinas y doble antiagregación, mientras que con ARM se incrementó al 25%, y un 16% con IRN. No hubo diferencias significativas en el tratamiento entre los que remodelaron y los que no. El tratamiento fue individualizado y las dosis tituladas en función de la tolerabilidad del paciente intentando conseguir en todo momento el tratamiento médico óptimo. La mayoría de los pacientes completaron cuestionarios específicos de calidad de vida y angina, aunque los resultados no fueron objetivo de estudio en este trabajo. Ninguno de los pacientes dados de alta tuvo que ingresar en los primeros 12 meses como consecuencia de eventos cardiacos (con excepción del enfermo que presentó la muerte súbita a los 2 meses), sin embargo la clase funcional si empeoró aunque sin significación estadística en los pacientes que desarrollaron remodelado ventricular adverso (ver tabla 2). Estudio del remodelado ventricular adverso por ecocardiograma y resonancia magnética El estudio del remodelado ventricular adverso se realizó mediante ecocardiograma y CardioRMN tal y como se recoge en la metodología. Los volúmenes y diámetros del ventrículo izquierdo de los distintos pacientes quedan recogidos en la tabla 3. 82 P VTDi basal (cc/m2 ) VTSi basal (cc/m2 ) FEVI basal (%) DTD basal (mm) DTS bas al (mm) VTDi 6m (cc/m2) VTSi 6m (cc/m2) FEVI 6m (%) DTD 6m (mm) DTS 6m (mm) 1 55 12 5 8 . . 52 23,6 50 55 46 2 56 34 38 54 39 81 45 41 60 48 3 42,9 21,2 40 43 33 61,4 31 50 43 33 4 69,2 36,9 47 53 43 72,9 25,5 59 53 39 5 60 29,7 45 49 38 65 . 71 51 . 6 . . . . . . . . . . 7 38 15 60 41 32 40 . 60 46 . 8 70 41 42 53 42 75 . 50 . . 9 56 29 48 52 36 60 . 50 49 . 10 32,6 15,26 52 51 46 . . 34 . . 11 63,6 28,18 55 50 41 66 . 55 58 . 12 51,8 27,8 46,4 43 33 53 . 53 49 29 13 57,1 29,5 47 44 31 . . 54 52 . 14 50 . 35 . . 46 24 54 43 25 15 78 47 51 54 30 93 71 24 59 45 16 . . . . . . . . . . 17 78 35 52 54 34 54 . 51 54 . 18 79 45 51 51 45 54,5 21,6 60 49 . 19 57 32,7 44 47 26 74,5 39 38 45 29 20 68 44 35 52 38 69 46 33 48 37 21 93 . 31 59 . 89 . 48 58 . 22 . . 40 48 . 130 . 36 65 . 23 60 32 50 52 . 64,5 . 62 52 . 24 50 . 60 . . 49 . 66 49 . 25 40 22 48 51 . 66 . 53 55 . 26 56 . 55 45 . 58 . 61 46 . 27 68 37 43 50 . . . . . . 83 28 70 . 46 49 . 106 . 40 62 49 29 75 . 44 51 . 112 63 43 59 . 30 55 . 45 47 . 50 22 56 45 30 31 52 17 66 46 40 53 18 65 41 . 32 66 34 48 46 31 60 3 0 59 50 34 33 68 . 30 52 . 92 . 38 60 50 34 62 38 38 48 . 177 117 33 58 47 Tabla 3: volúmenes y diámetros ventriculares izquierdos de los pacientes que integran el estudio. Las columnas de la izquierda hacen referencia a los valores basales en las primeras 72 horas desde el IAM, mientras que a la derecha se recogen los valores entre los 6-12 meses desde el cuadro. Las celdas que se resaltan con sombreado gris hacen referencia a los pacientes que desarrollaron remodelado adverso (>20%VTDVI). P: paciente. VTDi: volumen telediastólico ventrículo izquierdo indexado. VTSi: volumen telesistólico ventrículo izquierdo indexado. DTD: diámetro telediastólico ventrículo izquierdo. DTS: diámetro telesistólico ventrículo izquierdo. FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo método de discos biplano. Bas: basal. cc/m2: centímetros cúbico por metro cuadrado. mm: milímetros. En la gran mayoría de los casos la presencia de remodelado ventricular pudo valorarse mediante el cálculo de volúmenes ventriculares (figura 9), aunque en 2 pacientes debido a la escasa ventana acústica se tomaron de referencia los diámetros ventriculares en el plano para-esternal eje largo (estos 2 no mostraron criterios de remodelado por resonancia). Puede apreciarse la ausencia de datos en los pacientes 6 y 16 debido a que fallecieron en las primeras 72 horas y no se les pudo realizar estudio ecocardiográfico reglado, así como al paciente 27 no fue posible realizarle valoración a los 6 meses porque falleció a los 2 meses del IAM. 84 Figura 9: valoración ecocardiográfica. Imágenes en eje apical 4C tras un IAM y a los 6 meses, donde puede observarse la presencia de un remodelado ventricular adverso. La valoración del remodelado ventricular por resonancia magnética se recoge en la tabla 4. P VTDi (cc/m2) VTSi (cc/m2 )_index _VI_1m FEVI (%) STIR (%) RTG (%) VTDi 6m (cc/m 2) VTSi 6m (cc/m2 ) FEVI 6m (%) STIR 6m (%) RTG 6m (%) 1 71 41 41,4 27 44 53 26,8 49,5 0 44 2 76,8 48,1 37 27 33 97,4 57 41 11 33 3 56 35 37,8 38 38 78 49 38 3 8 38 4 109,1 48,9 55 50 50 102 46 55 50 50 5 60,4 19 68,4 27 27 60 19 68 27 27 7 72,1 16,3 77,4 5 0 61 20 67,5 0 0 8 79,9 39,9 51,3 27 27 82 37 54 27 27 9 78 42 46,3 0 22 62 35 48 0 22 10 96,9 66,9 31 44 44 85 50 50 44 44 13 77,8 34,7 45,5 11 22 87, 7 58 34 0 33 14 77 32 57,4 27 38 60 20 69 27 38 15 93,2 55,2 41 11 27 115 77 33 27 27 18 89 41 53 11 22 97 39,8 58 0 16 85 Tabla 4: cuantificación de los volúmenes y diámetros ventriculares izquierdos de los pacientes por CardioRMN en el primer mes desde el IAM y a los 6 meses del mismo. Se recogen datos de la presencia de edema miocárdico valorado en las secuencias de sangre negra potenciadas en T2 (secuencias STIR) en el mismo intervalo de tiempo. El % hace referencia al porcentaje de segmentos afectados en relación al total. RTG (realce tardío de gadolinio) hace referencia al depósito de este contraste paramagnético en el miocardio, indicativo de fibrosis y/o cicatriz). El % hace referencia al porcentaje de segmentos afectados en relación al total. Las celdas que se resaltan con sombreado gris hacen referencia a los pacientes con criterios de remodelado adverso. P: paciente. VTDi: volumen telediastólico ventrículo izquierdo indexado. VTSi: volumen telesistólico ventrículo izquierdo indexado. FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo método de discos biplano. Bas: basal. cc/m2: centímetros cúbico por metro cuadrado. mm: milímetros. La CardioRMN permite valorar los volúmenes ventriculares de forma más exacta, siendo considerada la prueba “gold standard” para ello. Sin embargo la limitada disponibilidad y la escasa tolerabilidad por parte de algunas pacientes motivan que en muchas ocasiones no pueda utilizarse de forma rutinaria. La mayor resolución espacial, permite identificar características especiales del miocardio de pacientes que presentan un SCACEST como es la detección de edema miocárdico, a su vez correlacionado con la inflamación del proceso isquémico. Para la detección del edema se utilizaron secuencias de sangre negra potenciadas en T2 del tipo STIR (short T1 Inversion Recovery), adquiriendo imágenes de eje corto, paraesternal eje largo y 4 y 2 cámaras en mesodiástole en las mismas proyecciones que los cines (figura 10). La presencia de realce tardío de gadolinio se valoró 10 minutos tras la administración de este contraste paramagnético, adquiriéndose imágenes de inversión-recuperación potenciadas en T1 en los planos mencionados anteriormente, ajustándose el tiempo de inversión entre 200 y 400ms para conseguir imágenes de miocardio negro. 86 Figura 10: Imágenes de resonancia magnética. Las flechas indican la presencia de realce tardío de gadolinio a nivel anteroseptal, septoapical, ápex y lateroapical, segmentos irrigados por la ADA. Estos hallazgos sugieren la presencia de un remodelado ventricular adverso tras un infarto transmural de localización anterior. ADA: arteria descendente anterior. La valoración del remodelado adverso del ventrículo izquierdo de los pacientes que integran nuestro estudio fue concordante independientemente del tipo de prueba de imagen que empleamos, según se recoge en la figura 11. Puede apreciarse como se correlacionan los resultados y no modifica los criterios que utilizamos para clasificar a los pacientes en función del desarrollo de remodelado ventricular. Es por ello que teniendo en cuenta las dificultades técnicas que nos encontramos para la realización de CardioRMN, decidimos valorar exclusivamente por ecocardiograma a la segunda mitad de los pacientes incluidos en el estudio. Figura 11: correlación de los VTDi (volumen telediastólico indexado) y VTSi (volumen telesistólico indexado) por ecocardiograma (azul) y resonancia magnética (rojo) en Volumen Telediastólico VTDi (cc/m 2 ) Basal 6 meses 0 50 100 150 Ecocardiografía Resonancia Magnética Volumen Telesistólico VTSi (cc/m 2 ) Basal 6 meses 0 20 40 60 87 situación basal (<72horas tras el IAM) y a los 6-12 meses desde el mismo. Estos datos hacen referencia a los primeros 18 pacientes consecutivos incluidos en el estudio. Medida de poblaciones inflamatorias en la sangre de los pacientes incluidos en el estudio El análisis de las muestras de sangre obtenidas durante las distintas fases del estudio se llevó a cabo de forma sistemática dentro del protocolo mencionado con anterioridad. Los primeros resultados interesantes que se deducen del análisis molecular se encuentran en el recuento de neutrófilos (figura 12). Se muestra como el número de neutrófilos es superior en el momento del infarto (momento 0h o antes del intervencionismo) y va decreciendo progresivamente. El grupo control hace referencia al nivel de neutrófilos correspondiente a un grupo de pacientes a los que se le realizó una coronariografía dentro de un estudio por dolor torácico, sin que se cumpla criterios de IAM, ni se objetivara lesiones coronarias. Puede apreciarse como existe significación estadística (p<0.05) en cualquiera de las fases de evaluación, sobre todo en el momento 0 y al mes del episodio. Figura 12. Nivel de neutrófilos en sangre periférica en los distintos tiempos analizados en el estudio donde se comparan con una población control (barra azul). Los * indican el grado de significación estadística. 88 Además se midió el nivel de otra población granulocítica, los eosinófilos. Esta población que forma parte de la inmunidad innata no participa en la inflamación aguda que se produce durante un SCACEST y posterior ACTP. Este tipo celular de granulocito interviene mayoritariamente en la inflamación causada por parásitos 109, 110. Se comprobó que el nivel en sangre de este tipo celular no es estadísticamente significativo entre sujetos sanos y los que han sufrido un SCACEST (Figura 13). Figura 13. Número total de eosinófilos en sangre periférica en los distintos tiempos analizados en el estudio donde se comparan con una población control de sujetos (barra azul). Con la ayuda del citómetro de flujo se consiguió separar y analizar tres tipos de monocitos: los clásicos o fagocíticos, los no clásicos o patrolling y los intermediarios o inflamatorios (figura 14 A): A 89 B C Figura 14. Subtipos de monocitos circulantes en humanos. A. Esquema que representa las tres principales subpoblaciones de monocitos: clásicos o fagocíticos, los no clásicos o patrulleros y los intermediarios o inflamatorios. B. Plot de citometría de flujo donde se comparan las poblaciones atendiendo a su complejidad y tamaño, SSC-A y FSC-A. Se indica con un círculo verde las poblaciones de monocitos. C. Plot de citometría donde se observan las tres poblaciones de monocitos en función de la expresión de los receptores CD14 y CD16. En la figura 14B, se muestra un plot de citometría en el que se representan y analizan las poblaciones de células nucleadas de la sangre periférica de humanos por tamaño y complejidad de las poblaciones. Se señala con una elipse azul la CD14 CD16 Fagoc í ticos Inflamatorios Patrulleros 96 Curvas ROC de Sensibilidad y especificidad de las subpoblaciones de monocitos intermedios y no clásicos. La sensibilidad y especificidad de estos posibles marcadores (monocitos intermedios y no clásicos) para predecir el desarrollado de remodelado ventricular se expresa en la figura 20: A B C D Figura 20: Curvas ROC entre monocitos no clásicos e intermedios. Sensibilidad 77%. Especificidad 85%. 97 Dado que los valores de la curva ROC están entre 0.75-0.9, el test es válido y por tanto los resultados obtenidos en este estudio no se deben al azar. Puede observarse como los valores alcanzan mayor significación estadística en el grupo de los monocitos intermedios. El punto de corte de los niveles de monocitos intermedios a las 6 horas desde la angioplastia primaria, teniendo en cuenta la sensibilidad y especificidad según la curva ROC se recoge en la tabla 5. La determinación de una concentración de >119,7 monocitos intermedios/microlitro es la que mejor relaciona sensibilidad y especificidad, y por tanto establecería un mejor valor predictivo. Monocitos intermedios/microlitro Sensibilidad% 95% CI Especificidad% 95% CI2 > 25.43 100 70.09% to 100.0% 5 0.2565% to 23.61% > 27.90 100 70.09% to 100.0% 10 1.777% to 30.10% > 29.86 100 70.09% to 100.0% 15 5.237% to 36.04% > 31.13 100 70.09% to 100.0% 20 8.066% to 41.60% > 33.08 100 70.09% to 100.0% 25 11.19% to 46.87% > 38.14 88,89 56.50% to 99.43% 25 11.19% to 46.87% > 44.42 88,89 56.50% to 99.43% 30 14.55% to 51.90% > 52.15 88,89 56.50% to 99.43% 35 18.12% to 56.71% > 58.34 88,89 56.50% to 99.43% 40 21.88% to 61.34% > 64.70 88,89 56.50% to 99.43% 45 25.82% to 65.79% > 70.70 77,78 45.26% to 96.05% 45 25.82% to 65.79% > 74.93 77,78 45.26% to 96.05% 50 29.93% to 70.07% > 78.85 77,78 45.26% to 96.05% 55 34.21% to 74.18% > 82.72 77,78 45.26% to 96.05% 60 38.66% to 78.12% > 90.72 77,78 45.26% to 96.05% 65 43.29% to 81.88% > 100.5 77,78 45.26% to 96.05% 70 48.10% to 85.45% > 109.5 77,78 45.26% to 96.05% 75 53.13% to 88.81% > 114.4 77,78 45.26% to 96.05% 80 58.40% to 91.93% > 119.7 77,78 45.26% to 96.05% 85 63.96% to 94.76% > 127.6 66,67 35.42% to 87.94% 85 63.96% to 94.76% > 132.9 55,56 26.67% to 81.12% 85 63.96% to 94.76% > 138.7 44,44 18.88% to 73.33% 85 63.96% to 94.76% > 145.1 44,44 18.88% to 73.33% 90 69.90% to 98.22% > 175.9 44,44 18.88% to 73.33% 95 76.39% to 99.74% > 210.0 44,44 18.88% to 73.33% 100 83.89% to 100.0% > 218.6 33,33 12.06% to 64.58% 100 83.89% to 100.0% > 225.1 22,22 3.948% to 54.74% 100 83.89% to 100.0% > 282.3 11,11 0.5699% to 43.50% 100 83.89% to 100.0% 98 Tabla 5: relación sensibilidad/especificidad con los valores de monocitos intermedios a las 6 horas del infarto. El cuadro rojo representa el punto de corte que mejor relaciona sensibilidad/especificidad. IC: intervalo de confianza. Medida de citoquinas inflamatorias circulantes en los pacientes con SCACEST y posterior ACTP. Además de las poblaciones inflamatorias, en algunos pacientes de los incluidos en el estudio se analizaron citoquinas inflamatorias circulantes en el suero. Esto se llevó a cabo mediante la técnica de ELISA. Se analizó el nivel de 27 citoquinas inflamatorias IL-1 β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-B, RANTES, TNF-α, VEGF, FGF basic, Eotaxina, G-CSF, GM-CSF y IFN-γ. A B C D 99 Figura 21. Nivel de las citoquinas IL-4, IL-9, Eotaxina e IL-8 en el suero de pacientes con SCACEST antes y después de la ACTP y tras un mes del evento isquémico. Algunas de estas citoquinas fueron indetectables en el suero, como la IL-2, IL-5, IL- 6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, MCP-1. Se detectaron y cuantificaron 18 citoquinas en 13 pacientes a las 0h, antes de la apertura de la arteria, a las 6-12h después de la ACTP y al mes del evento isquémico. Como en apartados anteriores los pacientes se clasificaron en dos grupos dependiendo del grado de remodelado adverso analizado mediante ecocardiografía a los 6 meses del SCACEST. Primero, se encontró que el nivel de citoquinas secretadas por los linfocitos (células de la inmunidad específica) como la IL-4 y la IL-9, no cambiaba entre los pacientes que no remodelaron y los que sí lo hicieron en ninguno de los tiempo analizados, 0, 6h y un mes (Figura 21A y B). De igual modo no se pudo detectar IL-2, IL-5, secretadas por los linfocitos en el suero de los pacientes. En el mismo sentido el nivel de la citoquina eotaxina, proteína secretada por los eosinófilos no cambia entre los grupos de pacientes (figura 21C). Esta medida apoya el resultado que se representa en la figura 13, donde se muestra que el nivel de eosinófilos no se correlaciona con el remodelado adverso en ninguno de los tiempos analizados. Por otro parte se observó que el nivel de la IL-8, que es una citoquina pro-inflamatoria secretada por células endoteliales y fibroblastos no cambiaba 111, indicando por una parte que en todos los pacientes se produce una inflamación por igual debido al evento isquémico pero que esta interleucina no se puede correlacionar con el remodelado adverso del ventrículo. Además esta citoquina es un potente quimioatrayente de neutrófilos 112. Este resultado concuerda con el mostrado en la 100 figura 16, el nivel de neutrófilos no se correlaciona con el remodelado adverso del ventrículo. Seguidamente se analizó el nivel de dos citoquinas inflamatorias secretadas mayoritariamente por macrófagos, la MIP-1alpha y MIP-1beta. Como se observa en la figura 22, la concentración de ambas citoquinas en la sangre periférica no cambia entre los distintos grupos de pacientes. Esto puede deberse a que estas proteínas son secretadas por los macrófagos cuando estos se estimulan con endotoxinas bacterianas 113. A B Figura 22. Nivel de las citoquinas MIP-1alpha y MIP-1beta en el suero de pacientes que han sufrido un SCACEST. El nivel de las citoquinas se midió a las 0h, antes de la apertura de la arteria, a las 6-12h y al mes del evento isquémico. A. Concentración en suero de MIP- 1a. B. Concentración en suero de MIP-1b. 101 También se midieron citoquinas como la G-CSF (granulocytecolony forming factor) y la GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) que pertenecen a una familia de glucoproteínas que se consideran pro-inflamatorias, ya que son factores que estimulan la producción de células inflamatorias como los granulocitos y monocitos, modulando la hematopoyesis a nivel de médula ósea 114. Mientras que el nivel de G-CSF no cambió entre los pacientes que no remodelaron comparado con los que sí lo hicieron, el nivel de GM-CSF en la sangre de pacientes que remodelaron es mayor a las 0 y 6 horas después del evento isquémico comparado con los pacientes que no sufrieron remodelado adverso (figura 23). Además este efecto parece ser agudo ya que al mes no existen diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos de pacientes. A B 102 Figura 22: Nivel de secreción de factores estimulantes de colonias en el suero de pacientes que han sufrido un SCACEST. El nivel de las citoquinas se midió a las 0h, antes de la apertura de la arteria, a las 6h y al mes del evento isquémico. A. Concentración en suero de G_CSF. B. Concentración en suero de GM-CSF. Otro grupo de citoquinas que se midieron en el suero de estos pacientes fueron factores tisulares secretados por las células del miocardio en respuesta a la inflamación, o también llamados factores de crecimiento, como el PDFG-bb (platelet derived growth factor), el FGF-básico (basic Fibroblast Growth Factor) y el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (Figura 24) 67, 115, 116. Estos factores estimulan procesos muy importantes para el remodelado adverso del ventrículo como la angiogénesis y la fibrosis. El FGF básico, es un factor de crecimiento de fibroblastos con una gran actividad mitogénica para muchos tipos celulares implicado en procesos biológicos tan diferentes como en el desarrollo embrionario, reparación de tejidos, procesos tumorales y angiogénesis. Se observó un aumento del nivel de esta proteína en sangre en los pacientes que remodelaron comparado con los que no remodelaron pero no es estadísticamente diferente (Figura 24A). También se midió el nivel de PDGF-bb otro potente factor de crecimiento implicado en angiogénesis y se observó que había una tendencia al alza en el nivel de esta proteína en el suero de pacientes que sufrieron un posterior remodelado adverso del ventrículo (Figura 24B). Por último se midió el nivel en el suero de estos pacientes del VEGF, el factor más potente conocido hasta la fecha estimulante de procesos angiogénicos. El nivel de esta citoquina en condiciones normales es muy bajo o casi indetectable en sangre 116, pero en los pacientes que sufrieron remodelado del ventrículo a las 0 y 6 horas, el nivel detectado fue mayor a todos los tiempos analizados incluso un mes después del evento isquémico (Figura 24C), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. 103 A B C Figura 24. Nivel de secreción de factores de crecimiento en el suero de pacientes que han sufrido un SCACEST. El nivel de las citoquinas se midió a las 0h, antes de la apertura de la arteria, a las 6-12h y al mes del evento isquémico. A. concentración en suero de FGF básico. B. concentración en suero de PDGF-bb. C. concentración en suero de VEGF. Por último se midieron varias citoquinas pro-inflamatorias como son el IFN-γ y TNF-α, implicadas en procesos inflamatorios agudos como el que se produce 104 durante un SCACEST (Figura 25). Se encontró que el nivel de IFN-γ era mayor en los pacientes que remodelaron a las 6-12 horas del evento isquémico comparado con el nivel encontrado en los pacientes que no sufrieron remodelado adverso (Figura 25A). Además estas diferencias fueron significativas a las 6 horas. La misma tendencia se encontró con el nivel de TNF-α (Figura 25B) aunque las diferencias no son significativas. Seguidamente se midió el nivel de la interleucina 1 beta (IL-1b), de las citoquinas más pro-inflamatorias, se detectó un mayor nivel en sangre de los pacientes que remodelaron (figura 25C), al igual que con IFN-γ, las diferencias fueron significativas a las 6h del evento isquémico, indicando que el estado inflamatorio en estos pacientes en el momento que se produjo el evento era mayor que los pacientes que no remodelaron. De entre las citoquinas proinflamatorias más interesantes se midió el nivel de la IL-17 (figura 25D), implicada a su vez en la secreción de otras citoquinas pro-inflamatorias como la IL-1b y el TNF-α 117. De esta manera pueden actuar como citoquinas atrayentes de otras células del sistema inmune, como monocitos y neutrófilos, hacia el lugar de la inflamación. Se observa que, al igual que en el caso del nivel de IFN-γ e IL-1b, el nivel de IL-17 es mayor en los pacientes que remodelaron a las 6 horas y estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Estos datos sugieren que los pacientes que sufrieron un remodelado adverso del ventrículo tienen en sangre un nivel mayor de citoquinas inflamatorias, tras producirse el evento isquémico, indicando que el estado inflamatorio en estos es mayor que en los pacientes que tras el evento isquémico no sufrieron un remodelado. 105 A B C D Figura 25. Nivel de secreción de citoquinas pro-inflamatorias en el suero de pacientes que han sufrido un SCACEST. El nivel de las citoquinas se midió a las 0h, antes de la apertura de la arteria, a las 6h y al mes del evento isquémico. A. concentración en suero de IFNγ. B. concentración en suero de TNFα. C. concentración en suero de IL-1b. D. Concentración en suero de IL-17. 112 remodelado ventricular como algunos autores destacan 123, independientemente de que la suma de los dos parámetros pueda repercutir en el pronóstico. En este sentido, consideramos que existe un grupo de pacientes que catalogaríamos como mild range left ventricular remodeling o remodelado leve del ventrículo izquierdo (MRLVR) y que englobarían a aquellos que después de 6 meses desde el evento sufren un incremento del VTDVI por debajo del 20% del valor previo realizado en el estudio basal tras el IAM. En nuestro trabajo el porcentaje de pacientes que presentó un incremento del VTDVI 10-20% fue de 26% (9 pacientes) y aunque no tuvo repercusión de cara a predecir eventos clínicos, sí que jugó un papel interesante de cara a la movilización de las poblaciones monocitarias. En este sentido, nuestra serie demostró una mayor concentración de monocitos no clásicos al mes de seguimiento en los pacientes que presentaban MRLVR, acercándose a las concentraciones de los pacientes con remodelado claramente establecido. El análisis de esta población de monocitos en las primeras 6 horas eran discretamente elevadas con respecto a los no remodeladores. No se encontró ninguna relación aparente entre los pacientes MRLVR y los monocitos clásicos e intermedios. Por tanto, pensamos que el término aislado de “MRLVR” puede tener más implicaciones moleculares que clínicas, aunque pudiera ser objeto de estudio en trabajos con mayor número de pacientes que permita comparar variables clínicas con respecto a los pacientes con un remodelado claramente hoy aceptados como son aquellos que incrementan >20% su VTDVI a los 6 meses desde el infarto. El momento de elección para realizar la comparación de los volúmenes ventriculares y por tanto determinar la presencia de remodelado adverso es otro 113 punto controvertido. Si bien es cierto, una valoración precoz como a las 2 semanas124 ,puede excluir a algunos pacientes que aún no hayan remodelado. La serie de Li et al 118 evaluó al mes del evento la presencia de remodelado y posteriormente a los 6 meses, obteniéndose un porcentaje de remodelado precoz (al mes) del 18% y del 15% a los 6 meses. Otras series optan por un punto intermedio establecido en los 2 meses desde el infarto 128, considerando que en ese momento se produce mayor remodelado, en vistas a una mejora tanto de la función ventricular como de los volúmenes ventriculares de 28 de los 30 pacientes que conformaban el estudio. En este trabajo, los tiempos de isquemia hasta la reperfusión del vaso fueron muy cortos (67,5 minutos de media) lo que podría justificar la baja presencia de remodelado. En base a todos los estudios previos analizados creemos que la valoración a los 6 meses desde el infarto supone el momento idóneo para cuantificar la presencia de remodelado adverso ventricular. Esto nos ha permitido incluir a los pacientes que desarrollan un remodelado tardío. La mejor técnica para estimar la presencia de remodelado es la resonancia magnética nuclear126, sin embargo el elevado coste, la poca accesibilidad y la falta de tolerabilidad por parte de muchos pacientes, hace complicado su empleo rutinario. En nuestro estudio, inicialmente realizamos ecocardiograma y CardioRMN a todos los pacientes reclutados, sin embargo, la buena correlación de los resultados iniciales por cardioRMN con los obtenidos por ecocardiograma (ver figura 11), nos llevó a valorar el remodelado a los seis meses utilizando este método. Sin embargo, la información adicional que aporta el estudio por CardioRMN con respecto al ecocardiograma no plantea discusión. Independientemente de la valoración del VTDVI para cuantificar la presencia de 114 remodelado adverso, el estudio por resonancia permite cuantificar afectación de la microcirculación tras un infarto siendo capaz de definir el porcentaje de obstrucción microvascular 121. En nuestro estudio, no pudo valorarse de forma sistemática la presencia de obstrucción microvascular por lo que no podemos aportar datos concluyentes en este sentido. Con respecto a la presencia de edema miocárdico evidenciado en las secuencias STIR y el realce tardío de gadolinio (tabla 3) exponemos los resultados, aunque tampoco podemos extraer conclusiones relevantes dado que sólo se pudo analizar en el 43% de nuestro tamaño muestral. En términos generales la técnica más utilizada para valorar el remodelado (no es la técnica más sensible ni específica) es el ecocardiograma transtorácico 129. Las principales ventajas radican en la accesibilidad y facilidad para realizar la prueba al paciente, ya que es un método no invasivo. Por otra parte su principal inconveniente es la variabilidad inter-observador. Esta desventaja se ha intentado subsanar mediante la asignación de la interpretación de las imágenes a cardiólogos con amplia experiencia pertenecientes a la Unidad de Imagen Cardiaca del hospital, y mediante la utilización de contraste comercial en aquellos casos con peor ventana acústica. Así mismo, los criterios que mejor definen el remodelado ventricular adverso corresponden a valores obtenidos con ecocardiograma, y que posteriormente se han extrapolado a otros medios de imagen como la RMN, el ecocardiograma 3D 118 o la gammagrafía cardiaca 128. El ecocardiograma 3D parece que pudiera ser una alternativa al ecocardiograma transtorácico 2D para estimar remodelado ventricular en vistas a la mejor resolución y mayor reproducibilidad, así como por el desarrollo de nuevos métodos y criterios que definen mejor el remodelado como el índice de esfericidad 120 o el índice cónico del ventrículo 115 izquierdo. El desarrollo del strain y análisis de imágenes a través de speckle tracking también podría aportar en un futuro mejoras en la identificación de remodelado ventricular adverso 119. En un estudio reciente de 103 pacientes que valoró el remodelado a los 3 meses tras un SCACEST revascularizado percutáneamente, hubo correlación entre el 24% de los pacientes que incrementaron el VTDVIi >20% (criterios ecocardiográficos 2D de remodelado), con el strain global longitudinal 2D y 3D 130. Este parámetro, cuantifica la deformación miocárdica de los distintos segmentos, por lo que pacientes que desarrollen un remodelado ventricular presentaran cifras bajas de este indicador. En el análisis multivariante del estudio de Xu et al, se determina que el strain longitudinal 2D y 3D pueden ser predictores independientes del desarrollo de remodelado ventricular. Estos resultados son superponibles a lo recogido en un meta-análisis de más de 20 estudios en el que se concluye la fuerte asociación entre remodelado ventricular adverso y deformación miocárdica evaluada por strain longitudinal 131. En el diseño inicial de nuestro estudio no incluimos la valoración de los parámetros de deformación miocárdica por Speckle tracking, por lo que creemos sería una buena hipótesis para futuros trabajos que estudien como en nuestro caso, infartos de localización anterior con gran probabilidad de desarrollar remodelado adverso. Otros parámetros cuantificables por ecocardiograma que pueden analizar y/o predecir el desarrollo de remodelado ventricular adverso, es la función diastólica, concretamente el cociente entre el llenado mitral pasivo (onda E) y la velocidad diastólica precoz del anillo mitral medial y lateral (onda E´) registrada con doppler tisular. López Haldón et al 59 valoró en 159 pacientes con IAM tratados con ACTP primaria el papel del cociente E/E´ en la capacidad de predecir remodelado 116 adverso, y concluyen que este parámetro es uno de los mejores predictores ecocardiográficos. En nuestro estudio, no encontramos diferencias relevantes en este sentido, aunque si parecía existir una leve tendencia a cocientes E/E´ más altos en aquellos pacientes que si desarrollaron un remodelado ventricular adverso importante. La inflamación producida tras un evento isquémico como es el SCACEST, es una respuesta adaptativa encaminada a minimizar el daño producido en el tejido cardiaco tras la isquemia. Esta inflamación es una parte importante de la resolución del evento ya que, en el proceso curativo que ocurre tras un IAM, se produce infiltración de células inflamatorias seguida de proliferación y activación de fibroblastos, con depósito de gran cantidad de matriz extracelular principalmente colágeno. Este proceso complejo va encaminado a reparar mediante una cicatriz la zona necrótica 132. La aparición de insuficiencia cardiaca tras la isquemia es el resultado del desarrollo de alteraciones estructurales y moleculares del miocardio, que conducen, entre otras, a una producción excesiva de colágeno como consecuencia del proceso inflamatorio que induce cambios en la matriz extracelular provocando fibrosis intersticial del tejido y por tanto remodelado ventricular adverso 133. En este estudio hemos analizado el papel de las células inflamatorias en el remodelado adverso producido en algunos pacientes con SCACEST a pesar de la rapidez en la revascularización de la arteria ocluida. 117 De entre las poblaciones inflamatorias que proliferan, y masivamente se extravasan a sangre para responder ante un evento agudo, se encuentran principalmente los monocitos y los neutrófilos 103. Numerosos estudios clínicos han revelado una alta prevalencia de monocitosis en enfermedades cardiovasculares 134; han sido utilizados en algunos estudios como marcadores de inflamación asociados a enfermedades cardiovasculares 135, pero no es hasta la última década donde se ha puesto de manifiesto el posible papel de las subpoblaciones de monocitos en la cardiopatía isquémica 136. Se han caracterizado hasta la fecha tres clases de monocitos: monocitos clásicos, no-clásicos e intermedios 137. Existen varios estudios que analizan el nivel de estas subpoblaciones en diferentes cohortes de pacientes después de un evento isquémico. Tusijikoa et al 138 estudiaron como el nivel de monocitos en sangre podía contribuir a salvar el miocardio tras un infarto. Ellos observaron, al igual que nuestro estudio, que el nivel de las poblaciones de monocitos más inflamatorios fueron mayores en pacientes que habían sufrido un infarto. Trapp et al caracterizaron, a su vez, el nivel de monocitos en pacientes con SCACEST y controles durante un curso temporal de 1, 3, 5 y 7 días tras el evento isquémico. Estos investigadores observaron que el nivel que los monocitos CD14++ CD16 +, que engloban a los monocitos no clásicos e intermedios, era mayor que en pacientes controles, como en Tusijikoa et al. Estas poblaciones también han sido estudiadas en pacientes con cualquier tipo de infarto agudo de miocardio 139, 140, donde encontraron que eran los monocitos clásicos, menos inflamatorios, los que se elevaban en los pacientes que sufrían un IAM con elevación del ST. Estos estudios, cuyos resultados van en el mismo sentido, están realizados en pacientes con SCACEST no revascularizados. 118 En nuestro trabajo nos hemos centrado en los pacientes con SCACEST que han sido revascularizado de urgencia mediante ACTP primaria. Las arterias ocluidas de estos pacientes se revascularizan en pocas horas tras el evento isquémico. Aun así hemos observado que el nivel de monocitos intermedios y los no clásicos, los más inflamatorios, se incrementa en dichos pacientes, varias horas tras la apertura de la arteria ocluida. Por otra parte el aumento de la zona infartada como consecuencia de una fibrosis excesiva se ha correlacionado con un mayor nivel de monocitos proinflamatorios 141, aunque en este estudio observaron que eran los monocitos clásicos los que más se elevaban en pacientes con mayores zonas infartadas. Esto puede ser debido a que el análisis se realizó a los 5 días del evento, cuando quizás hubiese disminuido el nivel de los otros subtipos de monocitos más agudos, y más pro-inflamatorios, como los no clásicos y los intermedios. En nuestro estudio hemos observado que los monocitos más pro-inflamatorios se incrementan en pacientes con SCACEST, como los estudios anteriores, pero además este incremento se correlaciona con la aparición de remodelado adverso. La mayoría de los estudios analizaron los niveles de los monocitos durante horas y días (hasta 30) tras el evento isquémico. Sin embargo, nuestra serie se prolonga hasta los seis meses, lo que ha permitido establecer una correlación robusta del nivel de monocitos no clásicos e intermedios con la aparición del remodelado adverso del ventrículo en un porcentaje alto de los pacientes para poder valorar su poder predictivo. Por otra parte existen pocos estudios que correlacionen las poblaciones inflamatorias con la insuficiencia cardiaca en pacientes 142, aunque de manera 119 relevante, un estudio reciente 143 ha correlacionado el Síndrome de Takotsubo o miocardiopatía por estrés, con la inflamación y la infiltración de macrófagos en el miocardio. Este estudio pone de manifiesto como la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. Además de analizar el nivel de las distintas poblaciones inflamatorias, hemos cuantificado el nivel en el plasma de los pacientes de 27 citoquinas inflamatorias. De entre todas las citoquinas analizadas se consiguieron detectar un total de 18. Se analizó su nivel antes de la apertura de la arteria, de 6-12 horas después de la intervención y al mes del evento isquémico. Hemos observado que el nivel de 4 de ellas a las 6 horas de la revascularización es significativamente mayor en los pacientes que remodelaron. Estas citoquinas son la IL-1  , el IFN  , la IL-17 y el VEGF. Las 3 primeras son citoquinas que clásicamente han sido relacionadas con la inflamación y han sido analizadas en otros estudios 68, mientras que la Il-1b se ha relacionado con el desarrollo de remodelado adverso en pacientes tras un IAM 144. Además anticuerpos monoclonales contra esta citoquina han demostrado limitar el desarrollo de insuficiencia cardiaca en un modelo animal 145. De una manera importante existen varios ensayos clínicos en los que se han utilizado anticuerpos monoclonales contra esta citoquina para limitar el daño tras el infarto 146. Por otra parte, tras un IAM, la IL-17 contribuye a la activación de células endoteliales, que expresan moléculas de adhesión que ayudan al reclutamiento de células inflamatorias al miocardio como monocitos y neutrófilos tras el evento isquémico 147. Un mayor nivel en los pacientes que remodelaron implicaría una mayor extravasación de células inflamatorias al tejido isquémico que eventualmente podría contribuir al peor pronóstico de estos pacientes. VEGF es un factor de 120 crecimiento endotelial clásicamente implicado en procesos de angiogénesis. De acuerdo con nuestros resultados, un estudio reciente, relaciona unos altos niveles de VEGF en plasma de pacientes que han sufrido un SCACEST con peor pronóstico y remodelado adverso del ventrículo leve. Finalmente no se han encontrado diferencias significativas en otras citoquinas inflamatorias como el TNFα entre los dos grupos de pacientes. Existe un estudio in-vitro reciente en el que se relaciona el papel de los monocitos inflamatorios con la secreción de esta citoquina, aunque su papel in-vivo aún está por determinar 148. 121 7. CONCLUSIONES 128 42. Jia, H. et al. In Vivo Diagnosis of Plaque Erosion and Calcified Nodule in Patients With Acute Coronary Syndrome by Intravascular Optical Coherence Tomography. Journal of the American College of Cardiology 62, 1748-1758 (2013). 43. Otsuka, F., Yasuda, S., Noguchi, T. & Ishibashi-Ueda, H. Pathology of coronary atherosclerosis and thrombosis. Cardiovascular Diagnosis and Therapy 6, 396-408 (2016). 44. Shin, E.-S. et al. OCT–Defined Morphological Characteristics of Coronary Artery Spasm Sites in Vasospastic Angina. JACC: Cardiovascular Imaging 8, 1059-1067 (2015). 45. López Farré, A. & Macaya, C. 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