Estudios de bioequivalencia: ensayos clínicos y bioexenciones

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA: ENSAYOS CLÍNICOS Y BIOEXENCIONES Facultad de Farmacia - Universidad de Sevilla Autora: María del Carmen Martínez de Pinillos Pérez de Guzmán Tutora: Josefa Álvarez Fuentes 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA BIOEQUIVALENCIAS: ENSAYOS CLÍNICOS Y BIOEXENCIONES TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA TFG DE CARÁCTER BIBLIOGRÁFICO Autora: María del Carmen Martínez de Pinillos Pérez de Guzmán Tutora: Josefa Álvarez Fuentes Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Sevilla, Junio 2024 2 RESUMEN La bioequivalencia permite que se puedan intercambiar dos preparaciones farmacéuticas que incluyen el mismo fármaco a la misma dosis, ya que se basa en que ambas tengan una biodisponibilidad equivalente. Esta idea nos lleva a definir qué es la biodisponibilidad, concepto que se refiere a la cantidad de principio activo que llega en su forma activa a la circulación sistémica y a la velocidad a la que lo hace, en otras palabras, es la fracción de fármaco capaz de alcanzar el lugar donde va a actuar. Para demostrar esa bioequivalencia, es decir, esa equivalencia en la biodisponibilidad de ambos medicamentos, se recurre a realizar ensayos clínicos que permiten asegurar la seguridad, eficacia y calidad del estudio en investigación, a través de los cuales se hace un seguimiento y análisis de la biodisponibilidad de cada medicamento, y constituyen una base crucial a la hora de transmitir un dictamen de bioequivalencia a las autoridades pertinentes. Pero hay ocasiones en las que se puede recurrir a excepciones para poder acelerar el largo proceso que es determinar bioequivalencia a través de un ensayo clínico. Estas excepciones son más correctamente definidas como bioexenciones y son autorizaciones concedidas por la EMA en Europa o la FDA en Estados Unidos, que permiten que un medicamento genérico sea exento de realizar todos los estudios de bioequivalencia comparativa, a través de ensayos clínicos, con su medicamento de referencia. Estas bioexenciones se conceden en aquellos casos en los que se considera que hay un respaldo de pruebas científicas que corroboran la similitud en biodisponibilidad entre ambos medicamentos. Con ello se consiguen simplificar los estudios de bioequivalencia, optimizando tiempo y dinero. Palabras clave: bioequivalencia, biodisponibilidad, ensayo clínico, bioexención y clasificación biofarmacéutica. 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN....................................................................................................................5 1.1 Historia y evolución: los orígenes de la bioequivalencia de medicamentos................5 2. OBJETIVO DE LA REVISIÓN..............................................................................................9 3. METODOLOGÍA...................................................................................................................10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.............................................................................................13 4.1. Importancia de la bioequivalencia...............................................................................13 4.1.1. Expresión y medida de la bioequivalencia........................................................ 13 4.1.2. Fases que componen un estudio de bioequivalencia.........................................14 4.1.3. Bioequivalencias de fármacos con estrecho índice terapéutico.......................15 4.1.4. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutico....................................................16 4.1.5. Pruebas para demostrar la bioequivalencia......................................................17 4.1.6. Implicaciones prácticas y regulatorias asociadas............................................. 18 4.1.7. Ejemplo de una Bioequivalencia: caso de la lacosamida................................. 19 4.2. Ensayos clínicos.............................................................................................................21 4.2.1. Importancia y propósitos de los ensayos clínicos..............................................21 4.2.2. Fases de los ensayos clínicos............................................................................... 21 4.2.3. Clasificación de los ensayos clínicos...................................................................22 4.2.4. Regulación y ética en los ensayos clínicos con nuevas perspectivas................24 4.3. Bioexenciones.................................................................................................................24 4.3.1. Evolución de los estándares en bioequivalencia: del enfoque convencional a la bioexención.................................................................................................................24 4.3.2. Cómo conseguir la bioexención mediante el SCB.............................................25 4.3.3. Excipientes y bioequivalencia.............................................................................27 4.4. Ejemplo de estudio de bioequivalencia sin aprobación de bioexención: caso del sulfato de isavuconazonio....................................................................................................28 4.5. Hacia dónde dirigirse; perspectivas............................................................................ 30 CONCLUSIONES...................................................................................................................... 32 BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................................ 33 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Historia y evolución: los orígenes de la bioequivalencia de medicamentos Fue a principios de la década de 1960 cuando se empezó a determinar lo importante que puede llegar a ser la formulación del medicamento para la velocidad del inicio, la intensidad y duración de la respuesta del fármaco que incluía. En un principio, se vio que los cambios en la formulación originaban diferencias marcadas en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y en la concentración máxima observada en plasma (Cmax), y se acuñó el término de “biodisponibilidad" para describir la fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. Años más tarde, en 1968, se observaron problemas drásticos de biodisponibilidad con formulaciones de fenitoína en Australia y Nueva Zelanda, y de digoxina en el Reino Unido y los Estados Unidos en 1971. En consecuencia, las autoridades sanitarias introdujeron estudios de biodisponibilidad comparativa en el entorno regulatorio de los Estados Unidos. Desde finales de la década de 1970, una formulación que con criterios estadísticos demuestra similitud en biodisponibilidad, y por ello es intercambiable, se denomina "bioequivalente" (Macheras y Symillides, 2016). A finales de la década de 1990, se sumaron países de América Latina como son Argentina, Brasil y México a impulsar el desarrollo de los estudios de bioequivalencia. En 2005, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró guías para estandarizar los procedimientos de las organizaciones que realizan estudios de bioequivalencia (Estévez et al., 2012). Además, también se empezó a impulsar la búsqueda de nuevos genéricos ya que existía desconfianza en el empleo de éstos debido a la percepción errónea de que "eran malos" o "no servían", de modo que se generaba un intenso debate sobre la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos en comparación con los medicamentos originales. Por esta razón, los laboratorios que producen medicamentos genéricos se esfuerzan por garantizar la calidad, seguridad, eficacia y efectividad de estos fármacos mediante estudios de bioequivalencia, con el objetivo de generar confianza entre la población. En este sentido, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el Consejo Internacional de armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano (ICH) y la OMS han recomendado que gradualmente los países pongan en marcha estudios de bioequivalencia, con el fin de asegurar la intercambiabilidad terapéutica de productos farmacéuticos (Guerrero, 2013). 5 En 1995, el Dr. Gordon Amidon y su equipo diseñaron un sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) que según las características de solubilidad y permeabilidad de fármacos clasifica a los fármacos en cuatro categorías para así poder predecir su biodisponibilidad. Mediante este sistema de clasificación se pretendía llevar a cabo distintas bioexenciones pudiendo así evitar realizar ensayos clínicos in vivo. Este sistema se refleja en muchas directrices sobre pruebas previas al registro de medicamentos, ya que es reconocido por organismos internacionales como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la FDA y la OMS (Brniak et al., 2023). Hoy en día, se vive una época donde los costos en sanidad son una preocupación y el uso de medicamentos genéricos se ha convertido en una de las estrategias clave para controlar los gastos en los sistemas de salud, y más aún se va a conseguir si se incorpora el concepto de bioexención de ensayos clínicos, con lo que se va a ahorrar más en tiempo y dinero (Alakeel et al., 2024). Según la OMS, dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son alternativas farmacéuticas o equivalentes farmacéuticos con biodisponibilidades, en términos de grado de absorción (área bajo la curva (AUC)) y velocidad (Cmax y tmax), similares después de su administración bajo una misma dosis molar y mismas condiciones, de tal forma que se puede esperar que sus efectos sean esencialmente iguales (World Health Organization, 2024). Por un lado, los equivalentes farmacéuticos son aquellos medicamentos que contienen la misma cantidad del mismo principio activo y tienen la misma forma de dosificación, aunque pueden variar en sus excipientes y el proceso tecnológico de fabricación. Por otro lado, las alternativas farmacéuticas contienen el mismo principio activo, pero en una forma química diferente (como ésteres o sales), o se presentan en una forma farmacéutica distinta (Perez-Chauca y Gomes, 2021). Por otra parte, la biodisponibilidad se relaciona con la cantidad de fármaco activo que llega a la circulación sistémica y la velocidad a la que lo hace y, por tanto, con la porción de dosis del fármaco que llega al lugar de acción. La biodisponibilidad de un fármaco está influenciada por diversas variables como las propiedades fisicoquímicas de éste, los excipientes, el método de fabricación y almacenamiento del medicamento, así como las características individuales del paciente con relación a la vía de administración del medicamento, como la motilidad intestinal o el pH gástrico. Cualquier cambio en estos factores puede afectar tanto a la cantidad total de 6 fármaco absorbido como a la velocidad a la que se absorbe, y por tanto a su biodisponibilidad (Rey, 2001). Por tanto, las definiciones de biodisponibilidad y bioequivalencia no son sinónimas pero sí se encuentran ligadas, ya que para que dos formulaciones farmacéuticas de un mismo fármaco sean bioequivalentes, y por tanto intercambiables, consiguiendo un efecto terapéutico e incluso unas reacciones adversas semejantes, en ambas se tiene que alcanzar una biodisponibilidad similar del fármaco (Cosco y Mayhuasca, 2023). Los ensayos clínicos constituyen también una parte esencial dentro de un estudio de bioequivalencia, ya que proporcionan la evidencia necesaria para poder demostrar similitud entre los medicamentos, permitiendo así la aprobación y posterior comercialización genéricos como alternativas menos costosas, sin comprometer la seguridad y calidad del tratamiento para los pacientes. Esta relación que se establece entre los ensayos clínicos y la bioequivalencia, permite asegurar la confianza en los medicamentos genéricos (Laosa et al., 2009). Los ensayos clínicos son una forma de investigación clínica que implica la evaluación experimental de medicamentos en seres humanos para determinar su seguridad y eficacia. Estos estudios se llevan a cabo después de que investigaciones in vitro y preclínicas hayan respaldado la evaluación del medicamento en una fase clínica. Su objetivo principal es establecer estándares científicos y éticos que aseguren el empleo de medicamentos de calidad, seguros y eficaces. En estos ensayos, el medicamento experimental se puede comparar con un placebo (una sustancia sin actividad farmacológica) o con un fármaco o medicamento ya aprobado y utilizado en la práctica clínica habitual, con el fin de determinar si ofrece un mejor equilibrio entre beneficios y riesgos en comparación con los fármacos o medicamentos existentes en el mercado (Vera, 2022) A través de los ensayos clínicos, se recopila información sobre la seguridad, eficacia, dosificación, frecuencia de administración y posibles efectos adversos del medicamento en investigación (Vera, 2021). Hay ocasiones en las que, en lugar de realizar ensayos clínicos, se va a poder recurrir a bioexenciones. Esto implicaría la sustitución de los estudios in vivo de bioequivalencia, por pruebas de caracterización in vitro de los medicamentos. Para ser considerado bioexento, el fármaco del medicamento para el que se pretende demostrar bioequivalencia debe cumplir con criterios predefinidos que establecen una correlación entre la equivalencia farmacéutica in vitro e in vivo. Estos criterios se basan en el “Sistema de Clasificación Biofarmacéutica” o “SCB” 7 que divide a los fármacos en cuatro categorías según su solubilidad y permeabilidad, siendo la clase I los fármacos de alta solubilidad y permeabilidad, la clase II aquellos de baja solubilidad y alta permeabilidad, la clase III los de alta solubilidad y baja permeabilidad, y la clase IV incluye a los que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad (Frijlink et al., 2023). 8 2. OBJETIVO DE LA REVISIÓN El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Grado es realizar un análisis exhaustivo sobre el papel crítico que desempeñan las bioequivalencias, ensayos clínicos y bioexenciones en el ámbito farmacéutico y la eficacia de los medicamentos, así como profundizar en la comprensión de estos conceptos fundamentales y su implicación en la evaluación y regulación de medicamentos. Para conseguir ese objetivo principal deben darse una serie de pasos y conseguir los siguientes objetivos parciales: a) Investigar en profundidad el principio de bioequivalencia, entendiendo su importancia en la determinación de la intercambiabilidad terapéutica entre productos farmacéuticos, y analizar los métodos y criterios utilizados para establecer esa bioequivalencia, así como las implicaciones prácticas y regulatorias asociadas. b) Abordar cómo los ensayos clínicos juegan un papel crucial en la evaluación de la seguridad y eficacia de los medicamentos a la hora de llevar a cabo un estudio de bioequivalencia. c) Explorar el concepto de bioexención y su relevancia en la exención de la realización de ensayos clínicos de bioequivalencia, así como analizar los criterios y requisitos para la obtención de una bioexención, y los beneficios y limitaciones asociados con esta regulación. d) Examinar el marco regulatorio relacionado con la bioequivalencia, los ensayos clínicos y las bioexenciones, tanto a nivel nacional como internacional, identificando las agencias reguladoras pertinentes, y así mismo analizar las directrices y normativas vigentes en este campo, con el objetivo de comprender cómo estas regulaciones impactan en el proceso de desarrollo, aprobación y comercialización de medicamentos genéricos. e) Finalmente, se van a explorar los desafíos y controversias actuales en relación con la bioequivalencia, los ensayos clínicos y las bioexenciones, y se propondrán posibles soluciones o recomendaciones para mejorar los procesos de evaluación y regulación de medicamentos en el futuro. 9 Por un lado, los medicamentos clasificados en las clases 1 y 3 pueden ser candidatos para estudios in vitro de bioexención, lo que implica que pueden demostrar su equivalencia sin recurrir a ensayos clínicos en humanos. Por otro lado, los medicamentos clasificados en las clases 2 y 4 generalmente requieren estudios in vivo para demostrar su equivalencia (Cabrera-Pérez et al., 2022). Por ello, el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS) es una herramienta esencial en la industria farmacéutica que categoriza los medicamentos según su solubilidad en agua y su capacidad para atravesar las membranas biológicas (Babiskin et al., 2023). El SCB consta de cuatro categorías o clases recogidas en Tabla 1: CLASE SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD I ALTA ALTA II BAJA ALTA III ALTA BAJA IV BAJA BAJA Tabla 1. Relación entre la solubilidad y la permeabilidad y el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. En primer lugar, una alta solubilidad se define como la capacidad de una dosis oral para disolverse completamente en un medio acuoso dentro de ciertos parámetros de pH y temperatura. Así, la alta solubilidad de un fármaco se da cuando su dosis oral puede disolverse completamente en 250 mL, o menos. de un medio acuoso dentro de un rango de pH específico y a una temperatura determinada, según los estándares de la OMS (pH de 1,2 a 6,8, a 37 ± 0,5°C) y la FDA (pH 1,2 a 7,5). Para evaluarla, se recomienda utilizar al menos tres buffers con diferentes pHs y realizar tres repeticiones para cada condición, verificando el pH antes y después de añadir el fármaco. La alta permeabilidad se relaciona con una absorción completa del fármaco en humanos (Castillo et al., 2023). Por otro lado, la absorción completa de un fármaco se asocia con su alta permeabilidad en humanos, lo que puede justificarse con una investigación clínica fiable. Para evaluar la permeabilidad, se pueden utilizar diferentes métodos como la permeabilidad in vitro a través de células epiteliales en cultivo. La disolución del fármaco y sus propiedades de permeabilidad son 16 determinantes para la absorción de fármacos vehiculizados en formulaciones sólidas orales de liberación inmediata. La biodisponibilidad sistémica de un fármaco depende de su fracción absorbida y de los procesos de metabolismo intestinal o hepático, que pueden verse afectados por diversos factores, especialmente para fármacos poco solubles en agua. El vaciado gástrico y el tránsito gastrointestinal son también por tanto factores importantes que considerar en la absorción de los fármacos (Baena y Ponce D´León, 2008). 4.1.5. Pruebas para demostrar la bioequivalencia La bioequivalencia entre medicamentos puede demostrarse mediante pruebas in vivo y pruebas in vitro. Los tres métodos principales para determinar la bioequivalencia in vivo son mediante la medición de la concentración del fármaco en un líquido biológico como plasma, sangre u orina, a través de estudios farmacodinámicos comparativos o mediante estudios clínicos comparativos. La elección del método depende de las características del fármaco y de los recursos disponibles (Mitre y Patricia, 2020). Los estudios de biodisponibilidad comparativa son los más comunes para determinar bioequivalencia y se realizan administrando el medicamento a voluntarios sanos y luego determinando la concentración del fármaco en sangre u orina. Los estudios farmacodinámicos comparativos son necesarios cuando no se pueden medir las concentraciones del fármaco y se evalúa su efecto terapéutico directamente. Por último, los estudios clínicos comparativos se llevan a cabo en pacientes y comparan directamente la eficacia y seguridad de dos medicamentos (European Medicines Agency, 2023). En cuanto a las pruebas in-vitro, hay algunas pruebas específicas como puede ser el ensayo de disolución, que se utiliza para evaluar la velocidad de disolución de medicamentos sólidos orales, como comprimidos y cápsulas. Este ensayo, realizado in vitro, permite un control preciso de las condiciones y es menos costoso que los estudios in vivo. Este ensayo se basa en el empleo de un aparato de disolución, con paleta o cestilla, y diferentes medios para simular las condiciones gástricas e intestinales. También, otra prueba clave es la uniformidad de contenido, la cual se basa en la absorción y cuantificación del ingrediente activo, por ejemplo, mediante métodos espectrofotométricos UV/Vis, asegurando que el contenido de cada unidad de dosificación se encuentre dentro de los límites aceptables (Patel et al., 2020). Por último, otra prueba que se puede llevar a cabo sería el estudio de difusión in vitro. Este se emplea específicamente para determinar la bioequivalencia de productos de administración tópica, como cremas y ungüentos. Esta prueba se centra en la determinación de la capacidad de 17 penetración del fármaco a través de la piel y es útil tanto para evaluar la bioequivalencia como para comprender los mecanismos de absorción y mejorar las formulaciones (Patel et al., 2020). La elección de una u otra prueba in vitro para determinar bioequivalencia va a depender de varios factores como la naturaleza del medicamento, la vía de administración, las características farmacocinéticas como la solubilidad, permeabilidad y estabilidad del fármaco o los requisitos según la agencia reguladora (FDA, EMA, etc.) (Rodríguez-Saavedra et al., 2021). 4.1.6. Implicaciones prácticas y regulatorias asociadas Desde una perspectiva práctica, la bioequivalencia facilita el desarrollo de medicamentos genéricos, lo que incrementa las opciones terapéuticas y mejora el acceso a tratamientos más económicos para los pacientes. Además, esto conlleva a una reducción de gastos ya que los medicamentos genéricos suelen ser más económicos que los de referencia, por lo que la aprobación de genéricos bioequivalentes contribuye a la disminución de los precios de los medicamentos, no solo beneficiando a los pacientes sino también a los sistemas de salud. Por otro lado, demostrando la bioequivalencia se garantiza la eficacia y seguridad de los medicamentos genéricos, y se asegura que estos medicamentos sean tan efectivos como los originales de marca. Esta afirmación se basa en que los medicamentos genéricos han tenido que demostrar que originan concentraciones plasmáticas de fármaco comparables a las derivadas del medicamento de marca, lo que garantiza su eficacia terapéutica (Castro et al., 2020). A nivel regulatorio, la bioequivalencia es un requisito esencial para la aprobación y comercialización de medicamentos genéricos. Las agencias regulatorias, como la FDA en los Estados Unidos y la EMA en Europa, han establecido criterios estrictos y directrices para la evaluación de la bioequivalencia. Estos incluyen la realización de estudios clínicos controlados y la presentación de datos detallados sobre los parámetros farmacocinéticos. Además, las regulaciones sobre bioequivalencia permiten a las empresas farmacéuticas lanzar productos genéricos una vez que expiran las patentes. Esto equilibra la protección de la innovación con la necesidad de acceso a medicamentos más asequibles (Bhushan y Martens, 2024). Después de su comercialización, las agencias regulatorias también monitorizan la bioequivalencia, garantizando que los medicamentos genéricos continúen cumpliendo con los estándares de bioequivalencia durante su ciclo de vida. En cualquier caso, los estudios de bioequivalencia realizados a través de ensayos clínicos deben cumplir con normas éticas y de buenas prácticas clínicas, garantizando la seguridad y el bienestar de los participantes (Salazar y Surichaqui, 2023). 18 4.1.7. Ejemplo de una Bioequivalencia: caso de la lacosamida (Wheless et al., 2024) Los regímenes complicados de dosificación de ciertos medicamentos para las convulsiones pueden causar problemas de adherencia al tratamiento, ya que estos suelen necesitar varias tomas al día, lo cual afecta negativamente ya que complican la adhesión de los pacientes a la terapia. Las formulaciones de liberación prolongada pueden ser una opción más conveniente, ya que permiten una dosificación una vez al día y son mejor toleradas. Se están investigando formulaciones de liberación prolongada de lacosamida para determinar su equivalencia con las formulaciones de liberación inmediata y su uso en pacientes con diferentes necesidades de dosificación. Se ha encontrado que la lacosamida es eficaz a largo plazo y generalmente segura, con efectos secundarios de leves a moderados. La FDA ha aprobado una formulación de liberación prolongada de lacosamida para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en adultos y niños. Por ello, el propósito principal de este estudio fue determinar si hay equivalencia en la biodisponibilidad entre las formulaciones de lacosamida de liberación prolongada y de liberación inmediata en adultos sanos que participaron en el estudio, es decir, demostrar que existe bioequivalencia. El estudio de bioequivalencia fue un ensayo clínico oral comparativo, cruzado y aleatorizado en dos secuencias y dos formulaciones distintas de lacosamida. En él se dividió proporcionalmente a los sujetos en dos grupos a los cuáles se les dieron en un grupo cápsulas de liberación retardada (400mg una vez al día) y en el otro, comprimidos de liberación inmediata (200 mg dos veces al día). El periodo del tratamiento fue de 7 días. El estudio se realizó mediante la medición del AUC, es decir, el área bajo la curva de lacosamida en 24h en estado estacionario, lo que proporcionó información sobre la totalidad del medicamento que hubo en sangre durante ese periodo de tiempo. Además, también se estudió secundariamente la concentración mínima y la máxima que alcanza lacosamida en sangre después de su administración. Para concluir la bioequivalencia, se estableció un intervalo de confianza al 90% y unas diferencias máximas de los parámetros farmacocinéticos que se encontrasen entre un 80% y un 125%. También se contemplaban las diferencias en cuanto a las reacciones adversas y otros resultados de seguridad. Además, se hicieron simulaciones farmacocinéticas para ver el efecto de ambas formulaciones en caso de que hubiese una adherencia al tratamiento parcial. 19 Como se observa en la Figura 2, los resultados que se obtuvieron en 27 adultos sanos con un IMC de entre 18,5 y 20,0 kg/m2y un peso de al menos 45 kg que participaron en el estudio completo de bioequivalencia a los 7 días de la administración de los fármacos fueron similares y se encajaron dentro de los límites preestablecidos. Incluso los efectos adversos que fueron leves y las simulaciones farmacocinéticas en una posible adherencia parcial eran también parecidas en ambas formulaciones. Figura 2. Gráfica de la farmacocinética de la lacosamida LR (400 mg) e LI (200 mg) en un intervalo de 24 horas. Modificado de (Wheless et al., 2024). Abreviaturas: LR (liberación retardada) , LI (liberación inmediata). Con este ensayo clínico se concluyó que tanto las cápsulas de lacosamida en liberación prolongada como los comprimidos de liberación inmediata son bioequivalentes y por ello, al tener una efectividad y seguridad similar, pueden usarse indiscriminadamente pudiendo la lacosamida de liberación retardada generar ventajas clínicas ya que solo se necesita una toma al día con lo que se facilitaría su administración, así como la adherencia al tratamiento. En resumen, este estudio respalda el uso de una cápsula al día de 400mg de lacosamida de liberación retardada en lugar de dos comprimidos al día de 200 mg de lacosamida de liberación inmediata. 20 4.2. Ensayos clínicos 4.2.1. Importancia y propósitos de los ensayos clínicos Los ensayos clínicos son fundamentales para que las compañías farmacéuticas desarrollen medicamentos que sean más seguros y efectivos, con una menor incidencia de efectos secundarios. Los estudios clínicos son cruciales para descubrir tratamientos en situaciones en las que no existe un tratamiento estándar disponible y en el caso que nos ocupa, son necesarios para poder llevar a cabo los estudios de bioequivalencia. Los ensayos clínicos son esenciales para obtener la aprobación de un fármaco para una indicación específica y/o encontrar bioequivalentes por lo que si se avanza en estos estudios, se conseguirá un avance a la hora de llevar a cabo un estudio de bioequivalencia (Castaño y Gómez-Puerta, 2023). Los ensayos clínicos son fundamentales para los profesionales de la salud, ya que permiten demostrar la seguridad y eficacia de un fármaco, así como identificar las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse de su uso. Además, estos estudios contribuyen significativamente a expandir nuestro conocimiento sobre las enfermedades y a comprender mejor sus características (Saaibi et al., 2023). 4.2.2. Fases de los ensayos clínicos Para llevar a cabo un ensayo clínico, es necesario seguir un proceso, recogido en la Tabla 2, en el que primero tiene lugar una fase preclínica durante la cual se evalúa el efecto y la eficacia del tratamiento mediante estudios in vitro o in vivo en animales. La fase preclínica es crucial para anticipar los resultados antes de iniciar la investigación clínica en humanos, pero, además, hay una serie de etapas clínicas que se detallan a continuación (Rang y Dale, 2020). ₋La fase I está destinada a evaluar la seguridad por lo que las dosis van a ir probándose de forma escalonada, a un número muy reducido de pacientes sanos (se suele contar con unos treinta pacientes) y bajo una supervisión estricta por parte de un médico. Aquí se evalúan la farmacocinética, la máxima dosis del principio activo tolerada y los posibles efectos secundarios que este pueda ocasionar. ₋La fase II es una etapa en la que se va a continuar analizando la seguridad del fármaco, pero esta vez con pacientes que padezcan la enfermedad o que cumplan con la condición de hacia los que está destinado el tratamiento. Aquí se evaluará además la eficacia de este y la dosis óptima a la que debe administrarse. Para esta segunda fase, suele haber entre cien y cuatrocientos sujetos. 21 ₋La fase III es para tener una confirmación de la seguridad además de buscar un beneficio de esta. Aquí, se van a realizar los estudios en un número elevado de pacientes (normalmente suelen ser más de mil pacientes) en la que se va a comparar el sujeto de estudio con un tratamiento de referencia o con un placebo en el caso en que no haya una terapia de referencia. Una vez que estas fases han concluido, se hace un dosier en el que se recoge cada dato obtenido en cada etapa para proceder a enviarlo a la AEMPS (en el caso de España) para su evaluación y aprobación en el caso de que esto proceda (Suñé-Martín et al., 2023). Luego hay una fase IV que comienza una vez se ha comercializado el fármaco. Consiste en una vigilancia continua y prolongada para identificar nuevas reacciones adversas, u observaciones de este, que haya que indicar. Esta se realiza en una población mucho más extensa con la que se va a obtener más información acerca del fármaco conforme pasa el tiempo (Gouverneur, 2020). Tabla 2. Distintas fases que conlleva un ensayo clínico. Modificado de (Rang y Dale, 2020). 4.2.3. Clasificación de los ensayos clínicos Según el tipo de investigador y los centros que intervienen los podemos clasificar en unicéntricos o multicéntricos. Los unicéntricos están realizados en un único centro hospitalario, bajo un investigador o equipo investigador, por lo que son más sencillos y rápidos de realizar, pero hay un número más limitado de pacientes por lo que vamos a tener una menor variabilidad y podremos comparar peor que si el ensayo es multicéntrico en el que sí se hace en un mayor número de centros, siendo uno de ellos el coordinador de todos. Con los ensayos multicéntrico 22 vamos a poder tener un mayor número de resultados por lo que es un ensayo más representativo, pero también más difícil de gestionar (Puerto, 2023). La asignación de los participantes al grupo del tratamiento puede hacerse de forma aleatoria y no aleatoria. En los ensayos aleatorios se va a eliminar el sesgo de selección, aunque no se vaya a poder seleccionar el tratamiento que le vaya a venir mejor a cada individuo; mientras que cuando el ensayo no es aleatorio, la distribución de los participantes se realiza a juicio de un investigador de modo que los grupos pueden no ser tan comparables (Estrada et al., 2020) Por otro lado, el diseño de estudio puede ser comparativo o cruzado. Hablamos de un estudio comparativo cuando a un grupo de participantes se le administra el medicamento en estudio y al otro grupo el de referencia. Por el contrario, en un estudio cruzado a ambos grupos de participantes en el ensayo clínico se les administra el medicamento en evaluación y el de referencia, pero en tiempos distintos de modo que se evitaría la variabilidad farmacocinética entre los distintos voluntarios (Reséndiz et al., 2020). Por último, según la metodología que se usa en el ensayo clínico encontramos controlados o no controlados. Los no controlados suelen usarse cuando estamos en la fase I de un ensayo clínico en el que se estudia la seguridad de un fármaco sin compararlo con ningún otro, mientras que se usan controlados cuando hay que comparar un medicamento con otro de referencia. Los ensayos controlados se dividen a su vez en abiertos o no ciegos, en los que tanto el individuo participante como el investigador conocen el tratamiento toma cada grupo; simple ciego, si el investigador si conoce el tratamiento pero el sujeto del estudio no; doble ciego, cuando ninguno de los dos conoce el tratamiento que se está aplicando; y triple ciego que sería como un doble ciego en que ni siquiera el evaluador conoce el tratamiento aplicado al participante (Aguado y Trial, 2023). Para reducir la posibilidad de que se produzcan variaciones en los parámetros farmacocinéticos evaluados no relacionadas con el medicamento, se establecen condiciones estandarizadas que todos los participantes deben seguir. Estas condiciones incluyen controlar cómo se administran los fármacos, si se toman en ayunas o con alimentos, la dieta, la cantidad de agua ingerida con el medicamento, el ejercicio, la postura y la prohibición de tomar otros medicamentos. Además, se debe documentar detalladamente el envasado, el etiquetado y la administración de los medicamentos a los participantes, incluyendo todas las precauciones tomadas para evitar errores en la dosificación (Maguiña y Cuaresma, 2021). 23 4.2.4. Regulación y ética en los ensayos clínicos con nuevas perspectivas Los ensayos clínicos se han estado realizando desde hace siglos. Antiguamente, los curanderos iban probando distintos tratamientos en diferentes pacientes, pero sin regirse por ninguna ley o principio que regulase cada proceso. No fue hasta el 1731 hasta que el cirujano escocés Lind, hizo el primer ensayo clínico controlado dividiendo en dos a una tripulación que padecía escorbuto. Poco a poco fue avanzando la medicina y se fueron estandarizando técnicas cada vez más sofisticadas, consiguiendo así que en Europa entrase en vigor el Reglamento nº 536/2014 y en España entrase en vigor el Real Decreto 1090/2015 en 2016 en el que todo ensayo clínico quedaría regulado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) y el registro Español de Estudios Clínicos (Stans et al., 2023). Actualmente y desde su implementación en 2023, la Unión Europea, ha decidido armonizar todos los ensayos clínicos bajo el nombre de CTIS, siglas en inglés de Clinical Trial Information System, con el que además de conseguir una armonización de todos los países miembros de la unión europea, trata de garantizar una seguridad y eficiencia de cada investigación, aprovechando la capacidad que se tiene hoy en día gracias a la red inmensa de comunicación que tenemos a nuestro alcance. Con esta página web, se consigue facilitar el reclutamiento de pacientes de todo el mundo, disminuir los gastos administrativos para empresas farmacéuticas e investigadores, así como agilizar los informes necesarios a presentar para garantizar la seguridad y una actuación más rápida para autorizar cada investigación (Patrick-Brown et al., 2024). Todavía estamos en una etapa de transición, ya que se dio a conocer en 2022 y ya desde 2023 se está implementando en España, pero se estima que para el 2025 ya todos los ensayos clínicos tienen que encontrarse en esta página web (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2021). 4.3. Bioexenciones 4.3.1. Evolución de los estándares en bioequivalencia: del enfoque convencional a la bioexención En el pasado, los estudios de bioequivalencia en seres vivos han sido vistos como la principal forma de demostrar la intercambiabilidad terapéutica entre medicamentos de referencia y medicamentos genéricos. Sin embargo, ahora existe el SCB, el cual se usa para poder determinar si un fármaco puede optar a una bioexención con la que no sean necesarios ensayos in vivo para demostrar la bioequivalencia, sino poder demostrarla mediante pruebas de disolución in vitro. Inicialmente fue adoptado por la FDA y ahora está ampliamente aceptado a nivel global. Una vez que se clasifica el fármaco, si según el SCB está clasificado como clase I 24 o III, sería posible determinar si los estudios de disolución in vitro pudiesen reemplazar en algunos casos los ensayos de bioequivalencia en seres vivos, lo que se conoce como bioexención (Miranda-Pérez et al., 2020). La OMS reconoce la posibilidad de eximir estudios de bioequivalencia in vivo para formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata por vía oral que incluyen fármacos que pertenecen a las clases I y III del SCB, utilizando estudios de disolución in vitro comparativa como prueba sustituta de bioequivalencia. Para la exención de un estudio de bioequivalencia in vivo, un producto de liberación inmediata tiene que mostrar características de disolución in vitro muy rápidas o rápidas que sean comparables a las del medicamento de referencia (Mapa et al., 2020). 4.3.2. Cómo conseguir la bioexención mediante el SCB El SCB va a permitir que se pueda optar a bioexenciones, las cuáles facilitan poder optar a nuevos genéricos de una forma en la que se va a reducir el tiempo de la investigación, asegurando siempre que exista una calidad y efectividad con un menor coste (Han et al., 2022). Además, las bioexenciones tienen la ventaja de no involucrar procedimientos invasivos en pacientes por lo que evitamos estos riesgos (Kollipara et al., 2021). Como ya se comentó anteriormente, para que un medicamento genérico oral sólido de liberación inmediata sea exento de un estudio in vivo de bioequivalencia, deberá demostrar características de disolución rápida o muy rápida del fármaco que vehiculiza, y éste tiene que estar incluido en la clase I o III del SCB (Wang et al., 2022). Así, la bioexención basada en el SCB se aplica a medicamentos sólidos orales de liberación inmediata, en el que más del 85% de fármaco sea disuelto en 30 min., que contengan principios activos de la Clase I del SCB y que no contengan excipientes que puedan afectar la absorción in vivo del fármaco. E igualmente puede aplicarse una bioexención a medicamentos sólidos orales de una liberación inmediata, en el que más del 85% del fármaco sea disuelto en 15 min., que contengan principios activos de la Clase III del SCB y que contengan los mismos excipientes y en cantidades similares con respecto al producto de referencia (Fernández, 2021). En 2006, en el Anexo 7 de la OMS, se daba la posibilidad a la bioexención a fármacos ácidos débiles de clase II, pero actualmente no se considera aceptable (Kanfer, 2015). 25 CONCLUSIONES 1. La bioequivalencia entre dos formulaciones farmacéuticas se determina mediante la evaluación de su biodisponibilidad. Esto implica analizar parámetros farmacocinéticos clave como la concentración máxima en plasma (Cmáx), el área bajo la curva (AUC) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx). Para que dos medicamentos sean considerados bioequivalentes, las diferencias en estos parámetros no deben exceder el 20%. La demostración de la bioequivalencia requiere de estudios que sigan las directrices de agencias reguladoras como la EMA y la FDA 2. La bioequivalencia entre medicamentos es un tema crucial para el desarrollo de nuevos avances en tecnología farmacéutica dado el impacto que esto está teniendo en la salud pública. Los estudios de bioequivalencia permiten sacar nuevos medicamentos genéricos al mercado permitiendo flexibilidad en los costes para así permitir una mayor accesibilidad para toda la población. 3. Los ensayos clínicos desempeñan un papel crucial en garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Estos estudios permiten realizar estudios de biodisponibilidad para así optar a medicamentos genéricos con los que se consigan tratamientos más seguros y efectivos. 4. El BCS clasifica los medicamentos en función de su solubilidad y permeabilidad, lo cual determina los estudios necesarios para demostrar bioequivalencia. Los medicamentos de las clases 1 y 3 pueden ser elegibles para estudios in vitro que sustituyan los ensayos clínicos, mientras que los de las clases 2 y 4 generalmente requieren estudios in vivo. 5. La implementación de bioexenciones basadas en el SCB permite acelerar el proceso de desarrollo y aprobación de nuevos medicamentos genéricos. Al utilizar pruebas de disolución in vitro en lugar de ensayos de bioequivalencia in vivo, se reduce significativamente el tiempo y los costos asociados con la investigación, al tiempo que se garantiza la calidad y la efectividad de los medicamentos. Esto no solo beneficia a las compañías farmacéuticas en términos de eficiencia, sino que también puede conducir a una disponibilidad más rápida de tratamientos para los pacientes. 6. El objetivo de las bioexenciones debe ser la búsqueda de la mejora de la eficiencia, precisión y calidad de la evaluación de la bioequivalencia, al tiempo que debe promover la innovación tecnológica, para así garantizar el acceso a medicamentos genéricos seguros, efectivos y de alta calidad para todos los pacientes. 32 BIBLIOGRAFÍA 1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Información sobre CTIS y Reglamento de Ensayos Clínicos (UE) 536/2014 | AEMPS. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 2021. [Consultado en Abril 2024]. 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