Desensibilización a fármacos oncohematológicos

DESENSIBILIZACIÓN A FÁRMACOS ONCOHEMATOLÓGICOS IVÁN CORRIENTE GORDÓN CONVOCATORIA: JUNIO 2019 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DESENSIBILIZACIÓN A FÁRMACOS ONCOHEMATOLÓGICOS TRABAJO DE FIN DE GRADO EXPERIMENTAL IVÁN CORRIENTE GORDÓN GRADO EN FARMACIA AREA DE PRÁCTICAS TUTELADAS TUTOR: JOSÉ ANTONIO MARCOS RODRÍGUEZ Especial agradecimiento a la Dra. Amparo Conde Alcañiz. “Me parece haber sido sólo un niño jugando en la orilla del mar, divirtiéndose y buscando una piedra más lisa o una concha más bonita de lo normal, mientras el gran océano de la verdad yacía ante mis ojos con todo por descubrir”. -Isaac Newton. UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Sevilla, Junio de 2019 ÍNDICE 1. RESUMEN .................................................................................................................................. 1 2. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 2 2.1. Reacciones a anticancerosos .............................................................................................. 3 2.2. Clasificación de la Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) .............................. 6 2.3. Pruebas cutáneas y desensibilización ................................................................................ 7 2.3.1. Prueba cutánea ........................................................................................................... 8 2.3.2. Desensibilización ...................................................................................................... 10 3. OBJETIVO ................................................................................................................................. 12 4. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................ 13 4.1. Metodología ..................................................................................................................... 13 4.2. Variables recogidas .......................................................................................................... 13 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................... 14 5.1. Generalidades .................................................................................................................. 14 5.2. Fármacos con reacciones de hipersensibilidad más frecuentemente. ............................ 22 5.2.1. Oxaliplatino ............................................................................................................... 22 5.2.1.1 Desensibilización a oxaliplatino .......................................................................... 23 5.2.2. Carboplatino ............................................................................................................. 24 5.2.2.1. Desensibilización a carboplatino ....................................................................... 25 5.2.3. Rituximab .................................................................................................................. 26 5.2.3.1. Desensibilización a rituximab ............................................................................ 27 5.2.4. Paclitaxel ................................................................................................................... 28 5.2.4.1. Desensibilización a paclitaxel ............................................................................ 29 6. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 30 7. BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................... 32 1 1. RESUMEN Las reacciones adversas a los farmacos antineoplásicos forman parte de la problemática actual en el tratamiento de pacientes con cáncer, ya que suponen un riesgo para la salud del paciente y, además provoca el rechazo de la línea terapéutica, pero también es un problema que afecta socialmente, ya que, a veces el cambio de medicación eleva los gastos del tratamiento. Con la intención de reducir estas reacciones y que sea posible la infusión, se están desarrollando diferentes protocolos de desensibilización a antineoplásicos en todo el mundo. En este estudio se han incluido todos los pacientes que se han sometido a pruebas de alergología por sufrir reacciones adversas durante la administración de quimioterapia en las áreas de oncología y hematología del Hospital Universitario Virgen Macarena en un periodo de 8 años. Se han incluido en nuestro estudio 57 pacientes, de los cuales 29 participaron en protocolos de desensibilización, se han estudiado en total 141 desensibilizaciones. El 96,55% de estos últimos, pudieron recibir su tratamiento libre de reacciones que supusieran un riesgo. Una cantidad considerable de pacientes desensibilizados se encontraban en retratamiento (53,3%). La mayor parte se encontraban en tratamiento con sales de platino (60%). Proponemos la realización de un futuro estudio para determinar si es rentable la realización de pruebas cutáneas en pacientes que van a sufrir una reexposición al antineoplásico previamente al retratamiento. La figura del farmacéutico es muy relevante en el proceso de desensibilización, ya que debe validar los diferentes tratamientos oncológicos, entre ellos, dichos protocolos, además junto con el personal sanitario deben posibilitar la detección y aplicación de los protocolos de desensibilización adecuados cuando sea necesario. Palabras clave: Desensibilización, eficacia, reacciones de hipersensibilidad, antineoplásicos, pruebas cutáneas. 2 2. INTRODUCCIÓN El cáncer se posiciona como la segunda causa de defunción en el mundo, según un estudio realizado en 2015 por la Organización Mundial de la Salud. Aunque juegan un papel importante los factores de riesgo, también se convierte en una labor sumamente necesaria el solventar algunos inconvenientes como la detección en estadio avanzado y la falta de diagnóstico o de tratamiento. Por otro lado, es destacable que todo esto supone un gasto enorme para el sistema y más teniendo en cuenta la existencia de algunos antineoplásicos con precios que encarecen el tratamiento. (Organización mundial de la salud, 2018). Solo en España, se registró una incidencia de cáncer de 49.397.446 personas en el año 2018, de las cuales se produjeron 113.584 muertes. (International Agency for Research on Cancer, 2019). Una de las razones que con bastante frecuencia dificulta el tratamiento con quimioterapia en un paciente que sufre de cáncer es la reacción adversa al tratamiento antineoplásico. Para combatirlas se desarrollaron a lo largo de las últimas décadas diferentes protocolos de desensibilización. La primera desensibilización intravenosa se desarrolló en un Hospital de Nueva Inglaterra en 1987, ya que debido a las numerosas infecciones secundarias producidas por bacterias resistentes se comenzaron a desarrollar nuevos betalactamicos y se vieron ante la urgente necesidad de desarrollar un método que redujera las innumerables reacciones alérgicas que estas nuevas moléculas producían. Esta desensibilización consistió en la administración de 7 bolsas con diferentes concentraciones del fármaco de manera gradual y a una concentración de infusión también en aumento gradual, sin ningún tipo de premedicación y bajo los efectos de anestésicos. Duró 2 horas y 20 minutos. (Borish et al., 1987). En la actualidad se realiza esta práctica también en el tratamiento con antineoplásicos y se ha perfeccionado permitiendo reducir su duración, añadiendo premedicación al paciente, lo que evita en muchas situaciones respuestas desagradables al fármaco y suprimiendo la utilización de anestésicos, lo que permite que el paciente sea en todo momento consciente y pueda hacer partícipe al personal sanitario de sus síntomas durante todo el proceso. Es también destacable que cada individuo posee en su fenotipo una predisposición a sufrir reacciones alérgicas a determinadas sustancias. (Lee and Hong, 2014). El resultado de la influencia de ciertos factores externos sobre dicho fenotipo se denomina atopía. De manera que una persona atópica es aquella que sufre una aberración en su material genético que provoca elevaciones exacerbadas de inmunoglobulina E (IgE) ante la exposición a determinados factores. (Biagioni et al., 2019). 3 2.1. Reacciones a anticancerosos: Existen múltiples reacciones adversas (RAM) a los fármacos antineoplásicos, lo que supone un problema a la hora de administrar la quimioterapia de manera segura. Dentro de las reacciones adversas encontramos: • Reacciones de hipersensibilidad. Son IgE mediadas y pueden ser inmediatas o retardadas. • Reacciones de infusión. Son no mediadas. Generalmente las reacciones adversas son predecibles, pero en el caso de las reacciones de hipersensibilidad, no existen en la actualidad estudios que demuestre con total seguridad alguna forma de predicción, esto podría deberse a que la hipersensibilidad a un medicamento anticanceroso no guarda ninguna relación ni con su acción farmacológica, ni con su toxicidad. (Syrigou et al., 2009). Tampoco se conocen con claridad los mecanismos asociados al desarrollo de estas reacciones, pero se cree que se deben a la activación de mecanismos de defensa humorales, celulares e inmunológicos. Este tipo de respuestas al tratamiento de la quimioterapia generalmente son poco frecuentes y suelen asociarse a algunos tipos de fármacos concretos como los taxanos, las asparaginasas, los anticuerpos monoclonales, derivados de las sales de platino y epipodofilotoxinas, procarbazina, doxorrubicina y 6-mercaptopurina. (Sangrador et al., 2013). Pero también pueden deberse a sus metabolitos o disolventes. (Corominas Sánchez et al., 2016). Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hipersensibilidad de la siguiente forma: • TIPO I. El antígeno entra en contacto con IgE que se encuentra unido a los receptores de membrana de macrófagos y basófilos de la sangre periférica. (VanArsdel, 1994). Se produce la degranulación de los basófilos y mastocitos que provocan la liberación masiva de histamina que junto con otras sustancias proinflamatorias producen la reacción (Sangrador et al., 2013): anafilaxias agudas, urticarias… (Syrigou et al., 2009). • TIPO II. Interacción entre las inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM) con los antígenos de las superficies de las células y otros componentes de los tejidos. (Romero et al., 2007): anemia hemolítica, trombocitopenia, nefritis intersticial… (Syrigou et al., 2009). • TIPO III. Producido por el depósito tisular de inmunocomplejos circulantes antígenoanticuerpo que activa a los basófilos causando daño en los tejidos. (Romero et al., 10 consisten frecuentemente en antihistamínicos, antiserotoninérgicos, esteroides, antipiréticos… Con el fin de evitar precisamente las reacciones adversas. Esta premedicación, a veces puede producir reacciones que se pueden confundir con las producidas por algunos antineoplásicos. Una correcta revisión de la historia clínica del paciente contribuirá a la identificación del agente causante. ◦ Que se realice la prueba durante el periodo ventana. Cuando se da una reacción de hipersensibilidad a un fármaco, se produce una liberación descontrolada de IgE y un posterior agotamiento de esta, de manera que si se realiza la prueba cutánea durante el periodo de tiempo utilizado por el organismo para la producción de nueva IgE (periodo ventana), se obtendrá un falso negativo. ◦ Podría ocurrir que el resultado fuera positivo en algún excipiente o disolvente presente en la formulación que se le administra al paciente, en este caso la forma de actuación más favorable será la sustitución, si fuera posible, de la forma farmacéutica por otra que no presente dicho componente y que permita la administración del principio activo prescrito al paciente de manera segura. Sin embargo, no es habitual que los antineoplásicos se puedan sustituir por otros. ◦ Que se haya cometido algún error durante el proceso de administración del fármaco al paciente y no fuera necesaria la realización de la prueba de alergia. Cada fármaco presenta en su ficha técnica una velocidad de infusión a la que se debe llevar a cabo su administración, de manera que si la velocidad practicada durante la infusión es mayor que la velocidad detallada para dicho fármaco es probable que surjan reacciones adversas. 2.3.2. Desensibilización: Una vez localizado el principio activo causante de la reacción, se puede llevar a cabo el proceso de la desensibilización del fármaco. Este es un proceso consistente en la administración del medicamento de manera gradual en cuanto a concentración y a velocidad de infusión en orden creciente. Es un proceso que se lleva a cabo con el objetivo de inducir una tolerancia temporal al fármaco por parte del paciente, permitiendo así su administración de manera segura. (Sangrador et al., 2013). Se debe de tomar individualizadamente la decisión de readministrar al paciente el antineoplásico al que ha sufrido la reacción valorando los riesgos frente a los beneficios 11 aportados por el tratamiento, además de realizar protocolos personalizados. (Cortijo-Cascajares et al., 2012). Las desensibilizaciones se deben llevar a cabo ante reacciones IgE mediadas y ante aquellas no mediadas que sean graves e inmediatas. Para llevar a cabo la desensibilización a un fármaco se realizan varias diluciones del medicamento en cuestión. De manera que habrá un número concreto de diluciones a administrar al paciente que se recoge en el protocolo de desensibilización y la infusión será de manera creciente en concentración, siendo la más alta la que correspondería con la concentración terapéutica. (Audicana Berasategui et al., 2016). Se establece un numero de fases en las que se divide cada protocolo de administración. El número de fases en general es mayor que el número de diluciones del medicamento efectuadas. De manera que en cada una de estas fases que tienen una duración concreta y determinada en el protocolo se efectuará la infusión a una velocidad también determinada. Dicha velocidad de infusión variará también en gradiente creciente, de forma que la primera fase se efectuará a la velocidad de infusión mínima que irá aumentando hasta alcanzar la velocidad de infusión adecuada de dicho fármaco correctamente registrada en la ficha técnica de este. Una vez alcanzada la velocidad de infusión del fármaco, esta se mantiene constante hasta que se termine el ciclo de desensibilización (figura 1). Figura 1. Esquema de un proceso de desensibilización con 3 diluciones y 12 fases. El esquema del procedimiento a llevar a cabo durante las desensibilizaciones se detalla en la figura 2. Los mecanismos por los que la desensibilización consigue una tolerancia temporal al antineoplásico no se conocen con exactitud, pero sí que los mastocitos son la diana, debido a que después de este proceso se disminuye el tamaño o se negativiza la prueba cutánea. (Stark et al., 1987). Podría explicarse teniendo en cuenta que una mínima exposición al antígeno 12 puede unirse a los receptores de IgE, se internalizara el complejo antígeno-receptor y no se diera activación celular. (Oka et al., 2013). Normalmente las reacciones que se dan durante las desensibilizaciones suelen ser menos graves que las iniciales. Suelen aparecer en las últimas etapas de desensibilización y, aunque lo más frecuente es que se den en las primeras desensibilizaciones, pueden ocurrir en desensibilizaciones posteriores. (Castells et al., 2008). Figura 2. Algoritmo de decisión durante la desensibilización. (Cernadas y Cols, 2010). 3. OBJETIVO: El objetivo principal de este trabajo es describir los protocolos de desensibilización, compararlo con los datos obtenidos en la bibliografía científica y evaluar su efectividad, permitiendo la administración del fármaco que ha provocado reacción en el momento de su administración y evitar, de esta manera, agotar una línea terapéutica. 13 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Metodología Estudio descriptivo retrospectivo de pacientes oncohematológicos con reacciones adversas a fármacos antineoplásicos y que han sido tratado con protocolos de desensibilización en el Hospital Universitario Virgen Macarena. Los criterios de inclusión fueron: Pacientes oncohematológicos que habían iniciado algún tipo de protocolo de desensibilización y/o prueba de alergia, desde el 2010 hasta el 2018, en el Hospital Universitario Virgen Macarena. Se consultó la base de datos tipo Access® de la Unidad y las historias clínicas electrónicas (Diraya). El estudio estadístico de los datos recogidos en la base de datos de Excel® se realizó mediante el programa SPSS®. 4.2. Variables recogidas • Sexo. • Edad. • Diagnostico. • Tratamiento. • Unidad hospitalaria. – Oncología. – Hematología. • Ciclo quimioterápico en el que apareció la reacción. • Tipo de reacción. – Mediada por IgE. – No mediada por IgE. • Decisión. Ésta se basa en el tipo de reacción que presenta el paciente, de manera que cuando presenta una reacción mediada por IgE, se suele proceder a desensibilización. Si la reacción es no mediada, se realiza administración cautelosa. – Desensibilización. – Administración cautelosa. 14 – No administración. • Número de desensibilizaciones. • Gravedad de la reacción de hipersensibilidad (clasificación según la CTCAE). • Presencia de alergia previa a cualquier sustancia o atopía (Si/No). • Tratamiento previo con el medicamento causante de hipersensibilización o retratamiento (Sí/No). • Motivo de suspensión. – No suspensión. En casos en los que el paciente continúa con el tratamiento. – Por decisión del paciente. – Por progresión de la enfermedad. – Por reacción de hipersensibilidad durante el protocolo aplicado. – Por toxicidad al fármaco. – Por final programado del tratamiento. • Éxito de la desensibilización (Sí/No). 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5.1. Generalidades En este estudio se incluyó un total de 57 pacientes. La mediana de edad estudiada es de 61,5 años (36-85) y, en cuanto al sexo, un 28,6% se trataban de hombres, y un 72,4% mujeres. Los servicios implicados fueron: 26,8% de hematología y 74,2% de oncología. En el área de oncología, los diagnósticos más representativos son cáncer de colon (19,6%), de ovario (16,1%) y de mama (14,3%), lo que coincide con los datos publicados por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM, 2019). Mientras que, en el área de hematología, los diagnósticos que predominaron fueron linfoma no Hodgkin (16,1%) y leucemia linfática crónica (5,4%). Otros diagnósticos recogidos fueron: cáncer de recto, de páncreas, de cavum, de cérvix, de endometrio, de pulmón, uroteliar, de vejiga, mesotelioma, leucemia aguda mieloblástica, linfoma Hodgkin, mieloma múltiple y pseudomixoma peritoneal. 15 Del total de pacientes estudiados un 50,88% fue sometido a proceso de desensibilización, debido fundamentalmente a que las pruebas de alergología demostraron que las reacciones eran IgE mediadas (reacciones de hipersensibilidad) o bien se trataban de reacciones no alérgicas sumamente graves, un 38,6% a una administración cautelosa, ya que el paciente no mostraba reacciones IgE mediadas en los test de alergia y además carecían de gravedad, un 12,28% a la no administración del fármaco, puesto que se optó por otro tratamiento que no le produjera reacción adversa. La mediana del tiempo que tardó en aparecer las reacciones en los pacientes es de 21,5 días (0- 233). Dato que indica que normalmente aparecen poco tiempo después de la administración. Un 32,1% de pacientes presentaron reacción en el mismo día de la administración. Aparecieron en el ciclo 1 (41,1%), en el 2 (28,6%) y en el 3 (16,1%) con mayor frecuencia. En los demás casos se dio la reacción en los ciclos 4, 5, 7 y 11. En cuanto a la gravedad de las reacciones, del total de pacientes un 53,6% presentaron reacciones de grado 2 según la clasificación de la CTCAE. Un 44,6% presentaron reacciones de grado 1 y un solo paciente (1,8%) presentó reacción de grado 3. Por lo cual la mayoría de los pacientes tuvieron reacciones adversas moderadamente graves. El 60,7% de los pacientes presentó una reacción no mediada por IgE, mientras que un 39,3% presentó una reacción mediada por IgE. Teniendo en cuenta la atopía, se observa que el 75% de los pacientes que presentaron reacciones adversas no eran atópicos, mientras que el 25% de los pacientes ya eran alérgicos a cualquier otra sustancia, por lo cual se entiende que la reacción a antineoplásicos no guarda mucha relación con la atopía previa del sujeto. Por otro lado, no existieron resultados suficientes que establecieran una relación directa entre la administración previa del fármaco al paciente y la manifestación de reacción adversa a este, ya que el 60,7% de los pacientes que presentaron reacciones adversas no estaban en retratamiento, mientras que un 39,3% sí. La duración del tratamiento después de la toma de la decisión de administrar cautelosamente el fármaco y/o proceder a desensibilización tuvo una mediana de 1,86 meses (0-128,6). En el 25% de los pacientes no se administró el fármaco. 16 • Desensibilizaciones a antineoplásicos: Se han tenido en cuenta un total de 141 desensibilizaciones en 29 pacientes. Uno de los pacientes ha sido sometido a la desensibilización de dos antineoplásicos diferentes. De éstos, el 75,9% eran mujeres, mientras que el 24,1% eran hombres. Siendo la mediana de edades de 61 años (42-85). El 89,7% de los pacientes pertenecían al área de oncología y el 10,3% al de hematología. La mayoría de las desensibilizaciones se llevaron a cabo en pacientes diagnosticados con los tipos de cáncer más frecuentes anteriormente analizados: cáncer de colon (26,7%), ovario (26,7%), mama (23,3%), linfoma no Hodgkin (10%) (gráfico 1). Gráfico 1. Porcentaje de desensibilizaciones realizadas por diagnósticos Gráfico 2. Porcentaje de pacientes que fueron sometidos a protocolo de desensibilización según el fármaco 17 Por otro lado, como se observa en el gráfico 2, los fármacos que más frecuentemente han causado reacciones adversas en pacientes en los que posteriormente se realizó un protocolo de desensibilización se encuentran las sales de platino (60%), como oxaliplatino (30%), carboplatino (23,33%), o cisplatino (6,67%); el paclitaxel (13,33%), y el rituximab (10%). Los protocolos de desensibilización han sido en general de duración prolongada, ya que la mediana de los días de duración es de 1,86 meses (0-29,23). Analizando los datos correspondientes al número de ciclos llevados a término durante las 30 desensibilizaciones se determina que la mediana es de 3 ciclos (1-16). Gráfico 3. Porcentaje del número de ciclos de desensibilizaciones llevadas a cabo en total La duración más frecuente en los procesos de desensibilización estudiados es de 1 día (13,33%), 28 días (6,67%), 56 días (6,67%) y 112 días (6,67%). Si se realiza una comparación del número de días con respecto al número de ciclos llevados a cabo en cada proceso, según el gráfico 3 se observa que en un 20% de los casos realizaron 2 ciclos de desensibilización, mientras que en el 16,67% de los casos, fue tan solo 1 ciclo. En un 16,67% de los casos también, se llevaron a cabo 3 ciclos y en un 10% de los casos 6 ciclos. A menudo, ciertos pacientes presentan neutropenia y, por tanto, no se les puede suministrar la quimioterapia en el día que le corresponde su determinado ciclo, sino que se debe prorrogar. Las reacciones adversas experimentadas por los pacientes que posteriormente entraron en protocolo de desensibilización fueron de grado 1 (51,7%), 2 (44,8%) y 3 (3,4%). Por lo que gran parte de los pacientes (48,2%) sufrieron reacciones de gravedad moderada a grave. 18 Por otro lado, un 66% de las desensibilizaciones se realizaron en pacientes cuyas pruebas de alergia determinaba que tenían reacciones mediadas por IgE al fármaco en cuestión, mientras que un 34% en pacientes cuyas pruebas no demostraban reacción mediada por inmunoglobulinas, esto refuerza el dato de que las desensibilizaciones se llevan acabo sobre todo en pacientes con reacciones de hipersensibilidad (mediadas por IgE), pero también en pacientes con reacciones no alérgicas, pero de importante gravedad. El 57,4% de las desensibilizaciones se habían llevado a cabo en pacientes que estaban en retratamiento con el mismo antineoplásico, frente al 42,6% de los procesos que se realizaron en pacientes que no estaban en retratamiento. Es decir, sí que podemos relacionar el proceso de desensibilización con pacientes que se encuentran en retratamiento. En un 80% de los casos no se observó reacción durante la desensibilización y, aunque en un 20% de los casos sí que apareció en mayor o menor medida, solo en el 3,33%, como se puede observar en el gráfico 5, se recurrió a la suspensión del protocolo de desensibilización debido a estas reacciones, mientras que en el resto de los casos no fueron tan graves. Gráfico 4. Proporción de los motivos que condujeron a la suspensión de los procesos de desensibilización. En el gráfico 4 se puede observar que el motivo más frecuente por el que se recurrió a la suspensión del protocolo de desensibilización en la mayoría de los casos se debió al fin del tratamiento programado con un determinado fármaco (43,33%), progresión de la enfermedad (26,67%) que conllevó un cambio en el tratamiento del paciente, decisión del paciente (10%), hipersensibilidad (6,67%) y toxicidad (6,67%). Otro 10% de los casos corresponde con procesos de desensibilización que continúan llevándose a cabo en la actualidad. Se ha registrado que solo en un paciente de un total de 30 se tuvo que llevar a cabo la suspensión del protocolo de desensibilización debido a reacción de hipersensibilidad (tabla 2). 19 Cabe destacar que la decisión de suspender esta desensibilización, aunque en primera instancia pretendía eliminar las reacciones que el paciente pudiera estar sufriendo, tuvo su fundamento en cambiar el tratamiento con paclitaxel por nab-paclitaxel, que posee el mismo principio activo, pero en esta presentación las moléculas del taxol están envueltas por nanocapas de albumina, lo que conlleva la reducción de las reacciones, debido a que no requieren del disolvente Cremophor® presente en el paclitaxel y docetaxel que es el que frecuentemente produce la reacción de hipersensibilidad. (Corominas Sánchez, 2016). Este caso coincide con el de un paciente descrito en un estudio llevado a cabo en el pasado, en el que se consigue reducir el tumor gracias a la sustitución de paclitaxel por nab-paclitaxel, debido a reacciones de hipersensibilidad. (de Leon et al., 2013). Además, se comprueba en otro estudio también que es muy frecuente la sustitución de taxanos por nab-paclitaxel para evitar reacciones. (Fader y Rose, 2009). Nº pacientes Fin tratamiento 13 Progresión enfermedad 8 Continúa 3 Decisión del paciente 3 Hipersensibilidad 1 Toxicidad 2 Total 30 Tabla 2. Motivos de suspensión de las desensibilizaciones. Las reacciones de toxicidad no reducen el éxito de la desensibilización, ya que son reacciones intrínsecas de los antineoplasicos en general y no dependen de la sensibilidad del paciente, por lo cual son reacciones que el protocolo de desensibilización no evitará que ocurran. Gráfico 5. Éxito del proceso de desensibilización. 26 motivo de las reacciones sufridas, sino que uno de ellos decidió voluntariamente abandonar el tratamiento y otro finalizó el tratamiento por decisión médica. Del total de esta muestra, 2 pacientes decidieron voluntariamente poner fin al tratamiento, otros 2 debido a que el personal sanitario cualificado determinó un final programado del tratamiento, otros 2 suspendieron el tratamiento por progresión de la enfermedad y 1 de ellos por toxicidad al fármaco. Es decir, el éxito de las desensibilizaciones a carboplatino fue del 100%. Porcentaje similar a los datos obtenidos en un estudio realizado durante las desensibilizaciones llevadas a cabo en la unidad de ginecología oncológica del Meir General Hospital de Kfar-Saba, en Israel, en el que de 81 desensibilizaciones, 80 fueron toleradas con éxito. (Confino-Cohen et al., 2005). 5.2.3. Rituximab Han participado un total de 11 pacientes en tratamiento con rituximab en este estudio, de los cuales el 54,5% fueron hombres, mientras que 45,5% mujeres. La mediana de la edad de éstos fue de 64 años (54-85). Fueron diagnosticados con linfoma no Hodgkin (72,7%), leucemia linfática crónica (18,2%) y linfoma marginal (9,1%). Gráfico 10. Número de ciclo en los que aparecieron las reacciones adversas con mayor frecuencia. Las reacciones adversas surgieron transcurridos una mediana de 21 días (0-127). Es decir, los síntomas alérgicos aparecieron después de varias semanas de la primera infusión. Como se puede observar en el gráfico 10, en un 54,5% de las ocasiones la reacción apareció en el ciclo 1, mientras que en un 45% en el ciclo 2. Del total de la muestra el 63,6% se sometieron a una administración cautelosa del fármaco, el 27,3% a una desensibilización y en 1 de los pacientes (9,1%) se tomó la decisión de no administrar el antineoplásico. 27 Se ha determinado tras el estudio de la gravedad de las reacciones que el 63,6% de los pacientes sufrieron reacciones de grado 2, mientras que el 36,4% reacciones de grado 1, por tanto, las reacciones en la mayoría de los pacientes fueron moderadas. En cuanto al tipo de reacciones, el 90,9% de los pacientes obtuvieron resultados negativos en las pruebas de alergia para reacciones mediadas por IgE, tan solo 1 paciente obtuvo resultado positivo y, dicho paciente había sufrido una reacción de grado 1. Por tanto, se evidencia de nuevo que las reacciones no mediadas son de una gravedad mayor. Solo el 18,2% de la muestra estudiada se trataron de pacientes en retratamiento. Esta cifra parece indicar que no existe relación entre sufrir reacción adversa y haber estado en contacto previamente con rituximab. 5.2.3.1. Desensibilización a rituximab Se llevaron a cabo 16 desensibilizaciones a rituximab en 2 hombres y 1 mujer. La edad mediana fue de 64 años (59-76). Tuvieron una duración mediana de 1,16 meses (0-29,2). Es decir, en general fueron de duración prolongada. Una constó de 1 ciclo, otra de 6 y la otra de 9. En cuanto a la gravedad de las reacciones, 2 pacientes (66,7%) sufrieron reacciones de grado 2 y 1 paciente sufrió reacción de grado 1. Por lo que la mayoría de las desensibilizaciones realizadas para rituximab fueron ante reacciones de gravedad moderada. De igual modo, 2 pacientes (66,7%) obtuvieron resultados negativos en las pruebas de alergia a reacciones mediadas por IgE, mientras que tan solo 1 paciente obtuvo resultado positivo. Además, este último paciente era el mismo que había sufrido reacción de grado 1, es decir, vemos también que en el rituximab las reacciones no mediadas fueron más graves. En cuanto al retratamiento, solo 1 paciente estaba en retratamiento. Por lo que, aunque el tamaño de la muestra no es lo suficientemente grande ni como para establecer relaciones, sí que se puede entrever que no existe una tendencia en los pacientes en retratamiento con rituximab a ser sometidos a protocolo de desensibilización. Ninguno de los 3 pacientes que formaron parte del estudio sufrió reacción adversa durante la infusión del fármaco en el proceso de desensibilización y todos vieron suspendido su tratamiento por decisión médica. De nuevo un éxito del protocolo en el 100% de los pacientes. Otros estudios también muestran un éxito considerable, como el realizado por Dana-Farber Cancer Institute y Brigham and Women’s Hospital, en el que se demuestra un éxito del 74% de 28 las desensibilizaciones realizadas desde el año 2000 en tratamientos con rituximab. (Hong, 2019). 5.2.4. Paclitaxel Para realizar el estudio se han tenido en cuenta 7 pacientes en tratamiento con paclitaxel, la totalidad de sexo femenino. Tuvieron una mediana de 57 años (42-71). Los diagnósticos fueron: cáncer de ovario (42,9%), mama (28,6%), cérvix (14,3%) y endometrio (14,3%). La mediana del intervalo de tiempo que transcurrió entre la toma del medicamento y la aparición de la reacción es de 2 días (0-94). Los ciclos en los que aparecieron las reacciones adversas con mayor frecuencia fueron en el ciclo 1 (42,9%), 2 (28,6%) y 3 (28,6%), por lo que la aparición fue generalmente temprana (gráfico 11). Gráfico 11. Número de ciclo en los que aparecieron las reacciones adversas con mayor frecuencia. De estos 7 pacientes, el 57,1% fue sometido a protocolo de desensibilización, mientras que en un 43,9% se administró el fármaco cautelosamente. El 57,1% de los pacientes sufrieron reacciones de grado 1 y que el 43,9% de grado 2. Es decir, la gravedad de las reacciones fue mayormente leve. De igual forma el 57,1% obtuvo resultados negativos en las pruebas de alergia a reacciones mediadas por IgE, mientras que el 43,9% presentaron resultados positivos. Tan solo el 28,6% de los pacientes estaban en retratamiento. Por lo que, como en el caso del rituximab, aunque la muestra de estudio no es determinante, no se observa una tendencia clara en pacientes en retratamiento a participar en protocolos de desensibilización. 29 5.2.4.1. Desensibilización a paclitaxel Se han estudiado un total de 13 desensibilizaciones para este fármaco, la totalidad en una población femenina con una mediana de 52 años (42-61). Han tenido una duración mediana de 1,46 meses (0-12,93). La duración ha sido generalmente prolongada. Una (25%) ha constado de 1 ciclo, otra de 3, otra de 4 y otra de 5. En cuanto a la gravedad de las reacciones 2 pacientes (50%) sufrieron reacciones de grado 1 y otros 2 de grado 2. Es decir, las reacciones fueron moderadas y leves en igual proporción. Tres pacientes (75%) sufrieron reacciones mediadas por IgE, de los cuales 2 sufrieron reacciones de grado 1 y el paciente restante de grado 2, mientras que solo 1 paciente sufrió reacción no mediada y de grado 2. Por lo que de nuevo se comprueba que las reacciones no mediadas fueron más graves. Tan solo 1 de estos pacientes sufrió reacción durante la desensibilización, pero como en el caso del carboplatino se trataba de un paciente que en su exposición inicial al fármaco sin protocolo de desensibilización había experimentado una reacción de grado 2, mientras que la gravedad de la reacción sufrida durante la desensibilización era menor. Sin embargo, se procedió a la suspensión del tratamiento por hipersensibilidad y el cambio de tratamiento por nab-paclitaxel. Del resto de pacientes, 2 suspendieron su tratamiento por decisión médica y el paciente restante con motivo del desarrollo de toxicidad al fármaco. En este caso el éxito de las desensibilizaciones fue del 92,3%, dato muy parecido al de un estudio anterior en el que se llevaron a cabo con éxito 72 de las 77 desensibilizaciones realizadas con taxanos. (Feldweg et al., 2005). 30 Oxaliplatino Carboplatino Rituximab Paclitaxel Sexo Femenino 60% 90,9% 45,5 100% Masculino 40% 9,1% 54,5 0% Decisión Desensibilización 60% 63,6% 27,3% 57,1% Admon. Cautelosa 26,7% 18,2% 63,6% 43,9% No admon. 13,3% 18,2% 9,1% 0% Grado de RH Grado 1 46,7% 45,5% 36,4% 57,1% Grado 2 56,3% 54,5% 63,6% 43,9% RH IgE mediadas 53,3% 72,7% 9,1% 43,9% Pacientes atópicos 13,3% 36,7% 9,1% 14,3% Pacientes en retratamiento 53,3% 72,7% 18,2% 28,6% Aparición de reacción (nº Ciclo) C1 (33,33%) C3 (27,27%) C4 (27,27%) C1 (54,55%) C1 (42,86%) Desensibilizaciones exitosas 100% 100% 100% 92,3% Tabla 3. Resumen del estudio individualizado de los fármacos que provocan reacciones de hipersensibilidad con mayor frecuencia. 6. CONCLUSIONES Un 99,29% de las desensibilizaciones se pudieron realizar de manera completas y sin que las reacciones adversas que anteriormente había desarrollado el paciente y que en gran parte se habían tratado de reacciones de grado 2 y 3 (48,4%), supusieran un riesgo, por lo tanto, la aplicación de este proceso podría significar no recurrir a alternativas terapéuticas posiblemente más caras y no agotar la línea terapéutica ofrecida por el fármaco utilizado en protocolo de desensibilización. Un 53,3% de los pacientes en protocolo de desensibilización habían sido expuestos previamente al medicamento, por lo que, sería recomendable extremar las precauciones 31 durante la administración de un antineoplásico que supone un retratamiento para el paciente, el cual es posible sujeto de estudio de inclusión en futuras desensibilizaciones. Asimismo, a la mayoría de los pacientes que se encontraban en retratamiento se les estaba administrando sales de platino, por tanto, podrían también ser susceptibles de inclusión al protocolo aquellos pacientes en tratamiento con sales de platino, debido además a que el 60% de los pacientes en desensibilización se encontraban en tratamiento con oxaliplatino, carboplatino o cisplatino. Como posible extensión de este trabajo se propone la realización de un estudio de rentabilidad, con el objetivo de conocer si se mejoraría la calidad de vida del paciente, se reduciría el riesgo a su salud y se abaratarían los costes si en aquellos pacientes en los que se llevaran a cabo retratamiento se realizara directamente pruebas cutáneas sin llevar a cabo previamente más ciclos quimioterápicos que pudieran acarrear reacciones adversas. En cuanto a los registros de atopía, no parecen establecer una relación entre sufrir una reacción de hipersensibilidad y haber desarrollado previamente una reacción alérgica a cualquier otra sustancia. Por otro lado, es importante destacar que la aparición de las reacciones se dio con mayor porcentaje en el primer ciclo de quimioterapia, por lo que sería recomendable que el personal sanitario llevara a cabo los primeros ciclos con especial atención, con el propósito de detectar las posibles señales inmunológicas lo antes posible. El papel del farmacéutico dentro de una correcta colaboración multidisciplinar (con las áreas de enfermería, alergología y medicina oncohematológica) es de vital importancia, ya que en su función destaca la validación del tratamiento oncohematológico, proceso que pretende controlar las posibles incidencias terapéuticas. 7. BIBLIOGRAFIA Adinoff AD, Rosloniec DM, McCall LL, Nelson HS. 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