Actualización en el tratamiento y prevención del síndrome de Sjögren

FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Trabajo Fin de Grado Actualización en el tratamiento y prevención del síndrome de Sjögren. Alumno: Carlos Moragues Domínguez Tutor: Marina Sánchez Hidalgo Departamento: Farmacología En Sevilla a 16 de Junio de 2022 Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla. TRABAJO FIN DE GRADO Doble Grado en Farmacia y Óptica y Optometría Actualización en el tratamiento y prevención del síndrome de Sjögren. ALUMNO: CARLOS MORAGUES DOMÍNGUEZ DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA TUTORA: MARINA SÁNCHEZ HIDALGO TRABAJO DE CARÁCTER BIBLIOGRÁFICO CURSO 2021/2022 En SEVILLA a 16 de JUNIO de 2022 1 ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DEL SÍNDROME DE SJÖGREN AGRADECIMIENTOS En primer lugar, a los docentes que me acompañaron en este proceso, en especial a mi tutora, Marina, por su ayuda e implicación. A mis padres y pareja por confiar y creer en mi. Por último, a mis familiares y amigos. RESUMEN Introducción. El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune caracterizada por una infiltración linfocítica a nivel glandular. Se clasifica en SS primario o secundario a otra patología autoinmune. Es más prevalente en mujeres que en hombres (9:1). Es una enfermedad de etiología multifactorial y sintomatología muy variada, especialmente en lo relacionado con la sequedad. Los criterios diagnósticos siguen los criterios de clasificación de la ACR/EULAR de 2016. Objetivos. Llevar a cabo una revisión bibliográfica actualizada orientada al abordaje terapéutico del SS y de las manifestaciones clínicas más habituales que lo acompañan. Metodología. Las bases de datos científicas consultadas fueron: PubMed, ScienceDirect, ClinicalTrials, EMA, FDA y CIMA. Se utilizó el catálogo web de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla disponible en FAMA. Resultados. El objetivo terapéutico en el SS se centra en el control de los síntomas. La selección del tratamiento farmacológico más adecuado se hace en base a la escala de gravedad de cada paciente. En este sentido, el tratamiento inmunomodulador de la afectación sistémica puede incluir: inmunosupresores e inmunomoduladores clásicos, nuevos inmunosupresores y terapias biológicas dirigidas. A su vez, el abordaje terapéutico de las manifestaciones clínicas es multidisciplinar e incluye: lubricantes, fármacos colinérgicos, fármacos antiinflamatorios, fármacos inmunoduladores y medidas no farmacológicas. No existe aún ninguna medida preventiva con evidencia científica que pueda evitar la aparición del SS. Conclusiones. El tratamiento sintomático como parte del abordaje terapéutico de la enfermedad resulta clave para mejorar la calidad de vida del paciente. El conocimiento sobre el uso de la terapia inmunomoduladora en el SS es escaso y se requieren más ensayos clínicos. Las indicaciones que recogen las guías terapéuticas son poco claras sobre su utilización y posicionamiento terapéutico. El mayor conocimiento de la etiopatogenia del SS abriría paso a nuevas terapias dirigidas cada vez más específicas, eficaces y seguras. Palabras clave: abordaje terapéutico, sequedad, síndrome de Sjögren, tratamiento inmunomodulador, tratamiento farmacológico. 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 4 1.1 HISTORIA-CONCEPTO ................................................................................................... 4 1.2 EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................... 4 1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS ....................................................................................... 4 1.4 ETIOPATOGENIA ........................................................................................................... 7 1.5 DIAGNÓSTICO CLÍNICO ................................................................................................. 8 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ................................................................................ 11 3. METODOLOGÍA .................................................................................................... 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 13 4.1 ABORDAJE Y OBJETIVO TERAPÉUTICO ........................................................................ 13 4.2 TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR ....................................................................... 13 4.2.1 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES CLÁSICOS ........................... 15 4.2.2 NUEVOS AGENTES INMUNOSUPRESORES .............................................................................. 16 4.2.3 TERAPIAS BIOLÓGICAS ............................................................................................................ 19 4.2.4 NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN .................................................................................. 22 4.2.5. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE FÁRMACOS BIOLÓGICOS EN EL SS .......................... 23 4.3 ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS .................................. 23 4.3.1 MANIFESTACIONES GLANDULARES ........................................................................................ 23 4.3.2. MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES ............................................................................ 28 4.4 SÍNDROME DE SJÖGREN EN SITUACIONES ESPECIALES ............................................... 29 4.4.1. SÍNDROME DE SJÖGREN Y EMBARAZO ................................................................................. 29 4.4.2. SÍNDROME DE SJÖGREN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS ......................................................... 31 4.4.3. SÍNDROME DE SJÖGREN EN PACIENTES EN EDAD AVANZADA ............................................. 31 4.5 EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO Y DEL ÓPTICO-OPTOMETRISTA EN EL MANEJO DEL SÍNDROME DE SJÖGREN .................................................................................................. 31 5. CONCLUSIONES .................................................................................................... 32 6. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 33 3 ABREVIATURAS ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) American-European Consensus Group (AECG) AINEs (Antiinflamatorios no esteroideos) Anti SSA/Ro (anti-Sjögren´s syndrome related antigen A) Anti SSB/La (anti-Sjögren´s syndrome related antigen B) AZA: azatioprina BAFF (factor activador de células B) BLM (belimumab) CD (células dendríticas) CG (centros germinales) CyC (ciclofosfamida) FAME (Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad) Fc (fragmento cristalizable) FDA (Food and Drugs Administration) FR (factor reumatoide) HCQ (hidroxicloroquina) ID (agentes inmunosupresores) IFN- a (Interferón-a) IgG (inmunoglobulina G) IL-1 (interleucina-1) IRF5 (factor regulador de interferón 5) LEF (leflunomide) NK (células natural-killer) PRR (receptores de reconocimiento de patrones) RTX (rituximab) SER (Sociedad Española de Reumatología) SFZ (sulfasalazina) SS (síndrome de Sjögren) STAT4 (gen transductor de señal y activación de la transcripción 4) TLR (receptores de tipo Toll) TNF- a (factor de necrosis tumoral) OSS (Ocular Surface Staining Score) 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 HISTORIA-CONCEPTO El SS es una enfermedad reumática crónica de tipo autoinmune, caracterizada por una infiltración de células mononucleares en las glándulas exocrinas y por la presencia de autoanticuerpos anti SSA/Ro (anti-Sjögren´s syndrome related antigen A) y SSB/La (anti- Sjögren´s síndrome related antigen B). La enfermedad recibe su nombre en honor al científico sueco Henrik Sjögren. Los síntomas más habituales son xeroftalmia y xerostomía, como consecuencia de las atrofias glandulares producidas. Tradicionalmente se ha clasificado como SS primario, cuando se presenta solo y sin estar asociado a otras patologías, o SS secundario, cuando aparece asociado a otra enfermedad sistémica autoinmunitaria (Doare et al., 2020). 1.2 EPIDEMIOLOGÍA El SS está relacionado con otras enfermedades autoinmune, tales como la artritis reumatoide, el lupus eritomatoso sistémico y la tiroiditis de Hashimoto (Vivino et al., 2016). La tasa de incidencia es variable y se considera infraestimada. Algunos autores señalan una tasa de incidencia de 6.0 por cada 100.000 habitantes (Weng et al., 2011), con una prevalencia mucho más elevada en mujeres que en hombres, con una proporción 10:1 (Kabasakal et al., 2006). La edad media de diagnóstico se sitúa entre los 40 y los 50 años, aunque puede presentarse a cualquier edad. La prevalencia es hasta 7 veces mayor en la población envejecida (Haugen et al., 2008). Según la Sociedad Española de Reumatología (SER), existe una prevalencia estimada del SS del 0.33% en España, correspondiendo el 0.25% al SS primario. El SS se relaciona con una peor calidad de vida afectando a la vida social y laboral de las personas, principalmente a causa de los síntomas relacionados con la sequedad oral y ocular (Fernández- Martínez et al., 2020). Una de las complicaciones más graves de la enfermedad es el linfoma no- Hodgkin, con una prevalencia del 5% (Ramos-Casals et al., 2020). Se asocia a la inflamación crónica descontrolada en múltiples enfermedades autoinmunes como las anteriormente citadas y el propio SS. 1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS El SS es una patología multidisciplinar con múltiples y muy diversas manifestaciones. Se clasifican en manifestaciones glandulares y extraglandulares. La afectación principal consiste en 5 alteraciones de las glándulas exocrinas, origen de los síntomas más frecuentes, entre los cuales se incluyen: xeroftalmia, xerostomía, dolor articular y otros síntomas a nivel sistémico. A nivel ocular, la xeroftalmia o queratoconjuntivitis seca es la afectación más común del SS. Los síntomas más habituales son: picor o quemazón, sensación de arena o cuerpo extraño en el ojo, sequedad ocular, fotofobia, hiperemia conjuntival (Price et al., 2017). La película lagrimal la forman 3 capas: acuosa, lipídica y mucosa. Una alteración en cualquiera de las capas provoca un desequilibrio capaz de originar ojo seco: de tipo acuosodeficiente o evaporativo. En el SS existe destrucción de las glándulas lagrimales a través de células T mediadoras de la inflamación provocando hiposecreción lagrimal. Las complicaciones más frecuentes del síndrome de ojo seco se encuentran: úlceras corneales, uveítis y escleritis. En la figura 1 se muestra, a modo de esquema, las posibles etiologías del ojo seco. Figura 1. Etiología del ojo seco. Tomado de Subcomité de Epidemiología de DEWS, 2007. A nivel oral, la xerostomía es el síntoma más habitual. Otros síntomas comunes son: disgeusia, disfagia para sólidos, edema glandular y fisuración y dolor en los labios. Existe una mayor incidencia de caries dental, candidiasis crónica y problemas con el habla, lo que es fundamental para una buena calidad de vida de los pacientes. Hasta un 50% de los pacientes con SS puede sufrir hipertrofia de las glándulas salivales. Otras afectaciones de glandulares exocrinas incluyen: sequedad nasal y epistaxis, xerosis o piel seca en hasta el 66% de los pacientes, y sequedad vaginal en la población femenina. Hasta el 30% de los pacientes que padecen SS primario manifiestan el fenómeno de Raynaud, lo que podría tratarse de un signo precoz de la 6 enfermedad, previo incluso a la aparición de sintomatología (Fox et al., 2006). Es común, a nivel cutáneo, la presencia de eritema anular y de vasculitis cutánea. La sintomatología principal a nivel sistémico es cansancio y fatiga, pudiendo afectar hasta a un 70% de los pacientes (Vivino et al., 2016). Estos síntomas pueden ir acompañados de artralgia o fibromialgias. A nivel hematológico es relativamente frecuente la anemia (30-60% de los casos), secundaria a la inflamación crónica habitualmente. Se ha observado leucopenia en el 10-25% de los pacientes con SS: neutropenia en el 30% de ellos, linfopenia en casi el 10% y eosinofilia en el 12% (Vivino et al., 2016). Es habitual la hipergammaglobulinemia, reflejo de la hiperactividad linfocitaria. Entre las manifestaciones pulmonares más frecuentes se encuentran: anormalidades en las vías respiratorias, neumonía intersticial y desórdenes linfoproliferativos. Entre el 9 y el 20% de los pacientes muestra signos clínicos a nivel respiratorio. El síntoma más habitual es la tos, relacionada con la destrucción de glándulas exocrinas o con infiltrado celular. Otras afecciones pulmonares son: hiperreactividad bronquial (relacionada con la exposición a agentes irritantes de las vías respiratorias), bronquiolitis, infecciones pulmonares (Flament et al., 2016). Las manifestaciones gastrointestinales que se han descrito del SS son varias y generalmente se relacionan con infiltrado linfocítico mononuclear. Son habituales: disfagia, náuseas, dispepsias y gastritis atrófica. El reflujo esofágico es casi 3 veces más frecuente en pacientes con SS, como consecuencia de pérdida de movilidad esofágica, pérdida de producción de saliva o por el consumo de determinados medicamentos. A nivel hepático, la enfermedad del SS se relaciona con hepatomegalia. A nivel intestinal, un 9% de los pacientes sufren de diarrea crónica. A nivel del sistema nervioso la prevalencia de enfermedades neurológicas es del 20% (McCoy et al., 2017). Los síntomas más habituales son: cefaleas, disfunción cognitiva y desórdenes afectivos. A nivel renal, es poco común que exista alguna afectación en pacientes con SS (alrededor del 5%). En todo caso, los problemas más habituales son: nefritis tubulointersticial, acidosis tubular renal y glomerulonefritis (Vivino et al., 2016). En relación con el linfoma no Hodking, los pacientes que padecen del SS presentan una prevalencia hasta 20 veces mayor de padecerlo (Nocturne et al., 2015). A continuación, en la tabla 1 se muestra un resumen de las principales manifestaciones clínicas del SS. 7 Tabla 1. Sintomatología principal del síndrome de Sjögren. Elaboración propia. ZONA AFECTADA AFECTACIONES NIVEL OCULAR Queratoconjuntivitis seca. Sequedad, picor, sensación de arena, hiperemia conjuntival. Complicaciones: úlceras corneales, uveítis. NIVEL ORAL Xerostomía. Complicaciones: caries dental, candidiasis invasiva. GLÁNDULAS EXOCRINAS Epistaxis, xerosis, sequedad vaginal. NIVEL SISTÉMICO Cansancio, fatiga, artralgia, fenómeno de Raynaud, eritema anular, vasculitis NIVEL HEMATOLÓGICO Anemia, hipergammaglobulinemia, linfopenia, linfoma. NIVEL PULMONAR Neumonía intersticial, desórdenes linfoprolifeartivos, tos, bronquiolitis, infecciones pulmonares. NIVEL GASTROINTESTINAL Disfasgia, náuseas, dispepsias, gastritis esofágica, reflujo esofágico. SISTEMA NERVIOSO Cefaleas, disfunciones cognitivas, desórdenes afectivos. NIVEL RENAL Nefritis intersticial, acidosis tubular renal, glomerulonefritis. 1.4 ETIOPATOGENIA El SS se trata de una patología de origen multifactorial. El mecanismo inmunológico responsable de la autodestrucción de las glándulas salivales es desconocido actualmente. A través de las biopsias glandulares se sabe de la importancia que tienen distintas células en la infiltración linfocítica característica. Algunas de estas células son: células B y células T, macrófagos, células natural-killer (NK) y células dendríticas (CD). La presencia de autoanticuerpos contra SSA/Ro (Ro52 y Ro60) y SSB/La es uno de los hechos característicos de la enfermedad. El mecanismo principal del SS consiste en una infiltración linfocítica (células T, macrófagos y otras células) intensa en glándulas exocrinas y una hiperreactividad de linfocitos B. Tanto los linfocitos B como los T están activados, generando destrucción estructural de las glándulas y una mayor producción de autoanticuerpos y liberación espontánea de citocinas. Estos factores intrínsecos (autoanticuerpos) son responsables de que exista una alteración del reconocimiento inmunitario. Las células B están relacionadas con la producción de autoanticuerpos y citocinas, incluyendo interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF-a), IL-6, IL-10, interferón-a (IFN-a). En general, se consideran las subpoblaciones alteradas de linfocitos B como las principales responsables de la fisiopatología del SS (Doare et al., 2020). En los últimos años, las 14 general, no existe demasiada evidencia que apoye un uso claro de este tipo de fármacos, ya que el empleo de muchos de ellos se basa en la experiencia en otras enfermedades de tipo autoinmune (Stefanski et al., 2017). En ninguno de los fármacos mencionados a continuación aparece en la ficha técnica una indicación terapéutica concreta para el SS, según CIMA. La Sociedad Británica de Reumatología recomienda que, siempre que se usen este tipo de fármacos, se realice una correcta monitorización del paciente (Price et al., 2017). En este grupo de fármacos encontramos: los inmunosupresores e inmunomoduladores clásicos, los nuevos agentes inmunosupresores y las terapias biológicas dirigidas. En la tabla 4 se aprecia un cuadro-resumen de los distintos grupos de fármacos empleados. Tabla 4. Cuadro resumen de fármacos que actúan a nivel inmunológico en el tratamiento del SS. Elaboración propia. INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES CLÁSICOS HIDROXICLOROQUINA GLUCOCORTICOIDES AZATIOPRINA CICLOFOSFAMIDA METOTREXATO CICLOSPORINA NUEVOS AGENTES INMUNOSUPRESORES LEFLUNOMIDA INTERFERÓN-a ÁCIDO MICOFENÓLICO MIZORIBINA REBAMIPIDA DICUAFOSOL FINGOLIMOD TERAPIAS BIOLÓGICAS TERAPIA DIRGIDA A CÉLULAS B RITUXIMAB EPRATUZUMAB TERAPIA DIRIGIDA BAFF BELIMUMAB TERAPIA DIRIGIDA A CITOCINAS INFLIXIMAB ETANERCEPT TERAPIA DIRIGIDA A CÉLULAS T EFALIZUMAB ABATACEPT 15 4.2.1 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES CLÁSICOS 4.2.1.1 HIDROXICLOROQUINA La hidroxicloroquina (HCQ) ha demostrado disminuir los marcadores de hiperreactividad de células B en la sangre y ciertos marcadores inflamatorios en la saliva. Interfiere con la presentación del antígeno y con la producción de IL-1 e IL-6 (Thanou-Stavraki et al., 2008). Un análisis sistemático (Wang et al., 2017) muestra que no existe diferencia significativa entre el uso de HCQ y un placebo en el tratamiento. Las reacciones adversas más habituales son: cefalea, mareos, náuseas y visión borrosa. En España se comercializa desde el año 2011. Existen en el mercado español presentaciones de 200 mg y 400 mg en forma de comprimidos recubiertos. 4.2.1.2 GLUCOCORTICOIDES El uso de glucocorticoides es fundamental en el manejo de las manifestaciones extraglandulares, ya sea a nivel pulmonar, como renal o de cualquier tipo. Son utilizados principalmente en manifestaciones de tipo inflamatorio secundarias al SS. No existen ensayos controlados de uso de metilprednisolona vía intravenosa en el SS, aunque sí hay evidencias de uso de corticoides vía intravenosa en enfermedades pulmonares y renales asociadas al SS (Price et al., 2017). Deben ser usados con cierto control, evitando tratamientos prolongados con el fin de que no se produzcan reacciones adversas graves secundarias al uso de glucocorticoides (Priori et al., 2021). 4.2.1.3 AZATIOPRINA La azatioprina en un principio se creyó que podía ser útil por una posible disminución del infiltrado linfocítico propio del SS, sin embargo, ensayos y estudios llevados a cabo posteriormente mostraron que la azatioprina no actúa como modificador de la enfermedad a nivel inmunológico en el SS (Price et al., 1998). Sin embargo, es utilizado en ciertas manifestaciones extraglandulares a nivel renal o pulmonar. Puede provocar mielosupresión y leucopenia como reacciones adversas. Se comercializa en España desde el año 1972 en forma de comprimidos recubiertos de 50 mg. También, desde 1973 en forma de polvo para solución inyectable, bajo el nombre comercial de Imurel®. 4.2.1.4 CICLOFOSFAMIDA La ciclofosfamida es utilizada en determinadas complicaciones como la glomerulonefritis refractaria a prednisolona o en ciertas complicaciones neurológicas. Se debe tener precaución en el uso de este fármaco. El uso de ciclofosfamida se relaciona con mielosupresión, infertilidad y cáncer. Está relacionado su uso con un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, siendo conocida la mayor prevalencia de desarrollo de linfoma en el SS (Nocturne et al., 2015). En España se 16 comercializa bajo el nombre comercial de Genoxal®, en forma de comprimidos (50 mg) o polvo para solución inyectable y perfusión (200 mg o 1000 mg). 4.2.1.5 METOTREXATO El metotrexato es un fármaco inmunoregulador con propiedad antiinflamatoria. Es útil en el tratamiento del SS en aquellas personas que manifiestan molestias del tipo artritis inflamatoria (Gordon et al., 2018). Una administración semanal de 0.3 mg/kg alivia la sintomatología de sequedad ocular y oral. Sin embargo, no es una primera opción en aquellos pacientes que sufren únicamente sintomatología relacionada con la sequedad. Las reacciones adversas más habituales son los trastornos gastrointestinales, cefalea, y leucopenia. En España se encuentra en tres formas farmacéuticas diferentes: solución inyectable, comprimidos y solución oral. 4.2.1.6 CICLOSPORINA La ciclosporina actúa como un inhibidor de la calcineurina, ejerciendo efectos inmunomoduladores al bloquear la infiltración y activación de las células T y la subsiguiente liberación de citocinas inflamatorias. La ciclosporina también inhibe la activación de p38 y JNK, inhibiendo así la producción de IL-2 (Periman et al., 2020). La ciclosporina no ha demostrado beneficios en la mejora de la xerostomía a nivel sistémico. Sin embargo, sí se utiliza a nivel ocular mediante el uso de gotas de ciclosporina A al 0.0.5%. Es conocido que protege el epitelio conjuntival a través de su acción antiapoptótica. Desde el año 2015 se comercializa en España en forma de colirio en emulsión bajo el nombre comercial de Ikervis®. Las reacciones adversas más frecuentes en el empleo en forma de colirio son el dolor en el lugar de la instilación, eritema palpebral, hiperemia ocular y aumento del lagrimeo. Otras formas farmacéuticas disponibles son: cápsulas blandas, solución oral y solución para perfusión. 4.2.2 NUEVOS AGENTES INMUNOSUPRESORES 4.2.2.1 LEFLUNOMIDA Leflunomida actúa inhibiendo a la enzima dihidrooroato deshidrogenasa, que participa en la síntesis de novo de la pirimidina, e inhibe de forma reversible la proliferación de linfocitos autoinmunes y activados. Con el uso de leflunomida se observa una menor fatiga general y una disminución de los niveles de IgG, IgA, IgM y del FR. A su vez, se obtuvieron mejores resultados en la prueba de Schirmer. Los efectos secundarios más habituales que se han detectado son: trastornos gastrointestinales, alopecia o aumento de transaminasas (van der Heijden et al., 2018). Desde el año 2000 se comercializa en España bajo el nombre comercial de Arava®, en 17 dosis de 10 y 20 mg en forma de comprimidos recubiertos. Actualmente existen diversos laboratorios que la comercializan. 4.2.2.2 INTERFERÓN- a Algunos estudios recientes sugieren la importancia del IFN-a en la patogénesis de la enfermedad (Mavragani et al., 2010). IFN-a, además de su conocida acción antiviral, tiene potentes efectos inmunomoduladores. Es capaz de mejorar el proceso de fagocitosis de los antígenos y regular la actividad inmune de macrófagos. Es posible que el tratamiento con IFN-a a nivel oral pueda reestablecer la función de las glándulas salivales. 2 estudios controlados evaluaron la eficacia del IFN-a por vía oral. En uno se sugiere cierta mejoría en cuanto a la sequedad oral y ocular (Cummins et al., 2003). Sin embargo, en el realizado en 497 pacientes no mostró observaron diferencias entre el grupo control y el placebo, además de una alta proporción de reacciones adversas (Shiozawa et al., 1998). IFN-a se comercializa en España bajo el nombre comercial de Pegasys® en forma de solución inyectable en jeringa precargada (90, 135 y 180 mcg). 4.2.2.3 ÁCIDO MICOFENÓLICO El ácido micofenólico inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMD), lo que conduce a la inhibición de la ruta de síntesis de novo de purinas. Tiene efecto antiproliferativo de linfocitos T activados y linfocitos B, puesto que estos dependen de la síntesis de novo de purina. En el tratamiento del SS, el ácido micofenólico ha sido utilizado en fase de mantenimiento junto a rituximab, en combinación con inmunoglobulina intravenosa en neuropatía en SS refractaria a glucocorticoides y azatriopina y en agranulocitosis en SS refractaria a corticoides y ciclosporina y en nefritis tubulointersticial (Chen et al., 2020). Entre las reacciones adversas más habituales se encuentran los trastornos gastrointestinales, hipertensión, hipocalcemia, leucopenia e infecciones. El ácido micofenólico está disponible en España desde el año 2015 en forma de comprimidos en dosis de 180 y 360 mg. 4.2.2.4 MIZORIBINE Mizoribine es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa. En diversos ensayos clínicos se ha demostrado mejoría en la secreción salival y en los síntomas relacionados con la sequedad ocular y oral. No se vieron diferencias en los parámetros inmunológicos (inmunoglobulinas totales y niveles de Ro) (Moutsopoulos et al., 2008). Los efectos adversos afectan al 30% de los pacientes (síntomas gastrointestinales, alteración de valores hepáticos) 18 (Nakayamada et al., 2007). Mizoribine es utilizado en Japón desde el año 1984. Actualmente no se encuentra comercializado en España. 4.2.2.5 REBAMIPIDE Rebamipide es un citoprotector utilizado en el tratamiento de úlceras pépticas. Su mecanismo de acción podría ser la estimulación de la síntesis local de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico o el vascular endotelial. Gracias a sus efectos protectores de la mucosa y por su actividad antiinflamatoria, rebamipide ha sido estudiada para ser utilizada en el SS (Jin-Sil et al., 2019). En otro estudio (Shrivastava et al., 2018) los pacientes refirieron mejora de la sintomatología ocular, con mejoría en la funcionalidad. Rebamipide se mostró también efectivo en la recuperación de la superficie ocular. Rebamipide al 2% se muestra, por tanto, una alternativa a aquellos pacientes que, por motivos sociales o económicos, no puedan acceder a una terapia con suero autólogo. Un grupo de investigadores (Kinoshita et al., 2013) determinó que la administración de rebamipide al 2% es comparable, en mejoría en cuanto a síntomas y signos, con el uso de ácido hialurónico al 0.1%. Este medicamento se encuentra comercializado en Corea del Sur. 4.2.2.6 DIQUAFOSOL Diquafosol se trata de un dinucleótido agonista de los purinoreceptores P2Y(2). Actúa a nivel de los receptores de la superficie ocular estimulando la producción lagrimal y la secreción de mucina (Nakamura et al., 2012). Parece ser que estos receptores también están presentes en las glándulas de Meibomio, pudiendo estimular también la producción lipídica. El diquafosol podría utilizarse conjuntamente a las lágrimas artificiales o como sustituto de estas cuando son insuficiente. Ha demostrado mejoría en parámetros objetivos como el tiempo de rotura (BUT) lagrimal y la prueba de tinción ocular OSS (Koh, 2015) (Yokoi et al., 2016). Se comercializa en Japón bajo el nombre de Diquas® desde el año 2010. 4.2.2.7 FINGOLIMOD El fingolimod es un análogo estructural de la esfingosina. Actúa como modulador de los receptores S1P como fingolimod-fosfato. Es capaz de inhibir la salida de nódulos linfocíticos de células T activadas a nivel de las glándulas lagrimales y salivales (Chun et al., 2010). En estudios realizados en modelos murinos se ha observado: una disminución del número de células B y células T circulantes, un aumento del flujo salival y una disminución del infiltrado glandular (Cohen et al., 2020). Fingolimod se posiciona como una posibilidad de tratamiento para el SS en humanos. Se comercializa en España en forma de cápsulas duras en dosis de 0.25 y 0.5 mg. 19 4.2.3 TERAPIAS BIOLÓGICAS El uso de terapias dirigidas como parte del tratamiento del SS debe ser considerado en pacientes con enfermedad sistémica severa refractaria a otros tratamientos previos (Ramos-Casals et al., 2020). 4.2.3.1 TERAPIAS DIRIGIDAS A CÉLULAS B: RITUXIMAB, EPRATUZUMAB 4.2.3.1.1 RITUXIMAB Rituximab es un anticuerpo monocolonal quimérico murino/humano anti-DC20, aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a inhibidores del TNF. Según la SER, se recomienda el uso de rituximab en pacientes con manifestaciones extraglandulares o parotidomegalia que no hayan respondido a terapia con FAME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) o inmunosupresores químicos. Otros estudios muestran mejoría en pruebas objetivas relacionadas con la queratoconjuntivitis seca (Zapata et al., 2007) y mejoría en cuanto a fatiga muscular y cansancio. Las reacciones adversas más habituales son aquellas relacionadas con la perfusión (fiebre y dolor muscular). Es conocido el aumento de los niveles de BAFF en sangre tras la administración de rituximab, lo que podría ser perjudicial por la estimulación de nuevas células B autoinmunes. Se recomienda su uso en pacientes con manifestaciones sistémicas refractarias al tratamiento con glucocorticoides y otros inmunosupresores. Las reacciones adversas más habituales son: infecciones, neutropenia y leucopenia, reacciones relacionadas con la perfusión y fiebre. En España está disponible en forma de concentrado para solución para perfusión, en dosis de 100, 500 y 1400 mg. 4.2.3.1.2 EPRATUZUMAB Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD22. Se trata de un medicamento que ayuda a regular la sobreexpresión de células CD22 en el SS. Se demostró (Steinfeld et al., 2006) una mejoría en síntomas relacionados con la fatiga y la sequedad ocular y oral en tratamientos a lo largo de 6 meses. Disminuyeron los niveles de células B circulantes en hasta un 54%. Epratuzumab es, por tanto, una esperanza terapéutica en el tratamiento del SS. En otro estudio (Gottenberg et al., 2018) realizado en 1584 pacientes con SS secundario a lupus eritematoso, se observó mejoría en los pacientes con una disminución del número de células B y de los niveles de IgM. Son necesarios más ensayos para demostrar la eficacia de este fármaco (Letaief et al., 2018). Epratuzumab está aprobado por la FDA, sin embargo, no se comercializa en España. 20 4.2.3.2 TERAPIA DIRIGIDA BAFF: BELIMUMAB BAFF está claramente implicado en la patogénesis del SS. Neutralizar a BAFF puede ser una estrategia interesante en el tratamiento de esta y otras enfermedades autoinmunes. Belimumab es un anticuerpo monoclonal anti-BAFF. Existen dos estudios de fase 2 en los que ha sido usado. En uno (Wise et al., 2020), realizado en pacientes con artritits reumatoide, los resultados no son esclarecedores. En la artritis reumatoide la activación de las células B no está exclusivamente mediada por BAFF, lo que explicaría los resultados. En el otro, realizado en pacientes con lupus eritematoso, los resultados obtenidos fueron positivos (Wallace et al., 2009). En otro estudio en fase 3, con más de 800 pacientes (R.A. et al., 2010), mostraron beneficios importantes en pacientes con lupus eritomatoso. Sin embargo, son necesarios más ensayos para determinar la duración y nivel terapéutico óptimo del tratamiento, así como los efectos adversos a largo plazo. Los trastornos hematológicos y linfáticos, junto con los trastornos en el lugar de inyección son las reacciones adversas más habituales. Belimumab se comercializa en España bajo el nombre comercial de Benlysta® en forma de polvo para concentrado para solución para perfusión (120 o 400 mg) y en forma de solución inyectable en forma farmacéutica (200mg). 4.2.3.3 TERAPIAS DIRIGIDAS A CITOCINAS: INFLIXIMAB, ETANERCEPT 4.2.3.3.1 INFLIXIMAB Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que actúa como inhibidor del factor de necrosis tumoral a (TNF-a). Se trata de un fármaco con eficacia demostrada en ciertas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (Akahoshi et al., 2002) o la enfermedad de Crohn. Con relación al SS, se observó mejoría en pacientes diagnosticados de SS primario tras un año de tratamiento y seguimiento (Steinfeld et al., 2002). Sin embargo, un estudio más completo (Mariette et al., 2004) señala que no existe evidencia en cuanto al uso de infliximab en el SS primario. Las infecciones, los trastornos hematológicos, los trastornos gastrointestinales y la conjuntivitis son las reacciones adversas más habituales. Está disponible en España en forma de polvo para concentrado para solución para perfusión (100 mg) o en solución inyectable en jeringa precargada (120 mg). 4.2.3.3.2 ETANERCEPT Etanercept actúa inhibiendo de forma competitiva la unión del TNF al receptor de TNF de superfice celular impidendo la respuesta celular mediada por TNF, provocando que sea biológicamente inactivo. En dos estudios (Sankar et al., 2004; Zandbelt et al., 2004) realizados en los que se empleó este medicamento para tratar pacientes diagnosticados con SS no se 21 encontraron evidencias de mejoría de la enfermedad. Incluso es posible que la actividad INF- alfa y los niveles de BAFF se encuentren elevados en plasma en pacientes con SS tratados con etanercept, lo que explicaría la falta de eficacia como tratamiento. Las reacciones adversas a nivel hematológico son las más frecuentes junto a cefalea y trastornos gastrointesatinales. Se comercializa en forma de solución inyectable en jeringa precargada en dosis de 25 o 50 mg, y en forma de polvo y disolvente para solución inyectable para uso pediátrico o adulto (10 o 25 mg). 4.2.3.4 TERAPIAS DIRIGIDAS A CÉLULAS T: EFALIZUMAB, ABATACEPT 4.3.3.4.1 EFALIZUMAB Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado cuya diana son los receptores CD11a del antígeno 1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1). LFA-1 juega un papel clave en el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para ingresar a los tejidos. Al bloquear esta interacción se produce una interferencia en la activación y reactivación de células T, inhibiendo la extravasación linfocítica. Este fármaco podría tener un papel importante en el SS al controlar la migración linfocítica de glándulas exocrinas (Bolstad et al., 2003). Efalizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis (Papp et al., 2006), sin embargo, efectos adversos graves como leucoenfecalopatías han provocado la retirada del fármaco como tratamiento (Gadzia et al., 2010). España suspendió la comercialización de efalizumab (Raptiva®) en el año 2009 por riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes que utilizaban efalizumab. 4.3.3.4.2 ABATACEPT Abatacept es una proteína de fusión, formada por la región Fc (fragmento cristalizable) de la inmunoglobulina IgG1 fusionada al dominico extracelular del receptor proteíco CTLA-4. Abatacept se une a los ligandos CD80 y CD86, evitando que la célula T puede ser activada. En definitiva, impide que las células presentadoras de antígeno entreguen la señal de coestimulación, evitando que las células T puedan activarse completamente. Este fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a otros fármacos. Al ser un fármaco con la posibilidad de suprimir la función de las células T tiene potencial como posible tratamiento para la psoriasis u otras patologías autoinmunes como el SS. No debe utilizarse en combinación a otros tratamientos biológicos por las posibles reacciones adversas graves que pueden desencadenarse, como el aumento en la incidencia de neoplasmas. Algunos estudios (Meiners et al., 2014) señalan que el tratamiento con abatacept es efectivo, seguro y bien tolerado. Muestran mejoras en la actividad de la enfermedad, pruebas de 22 laboratorio y en síntomas relacionados con la fatiga. Otros ensayos, (van Nimwegen et al., 2020) (Baer et al., 2021) desaconsejan el uso de abatacept como tratamiento habitual de la enfermedad, señalando que son necesarios más ensayos en un futuro para evaluar la posible utilidad. Son frecuentes los trastornos gastrointestinales y los trastornos en el lugar de la inyección. Abatacept se comercializa en España bajo el nombre comercial de Orencia® en forma de solución inyectable en jeringa o pluma precargada (125 mg) y en polvo para concentrado para solución para perfusión (250mg). 4.2.4 NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN En el 2014, un estudio en fase II evaluó la posible utilidad de una formulación natural rica en catequinas del té para tratar la xerostomía. Los resultados mostraron una restauración parcial de la función salival con una mejora objetiva en la producción de saliva. Estos datos justifican que pueda realizarse ensayos clínicos a gran escala (de Rossi et al., 2014). Se evaluó en 2015 el uso de timosina b4, a modo de gotas oculares, para mejorar los signos y síntomas asociados al ojo seco. Se trata de un péptido obtenido originariamente del timo. En el estudio, se determinó que se trata de un fármaco seguro y bien tolerado, con mejoras significativas de las molestias oculares (Sosne et al., 2015). En 2017 se realizó un estudio para comprobar la eficacia de la terapia de luz láser de baja intensidad en pacientes con xerostomía. Los resultados no mostraron diferencias en cuanto a la mejora en el flujo salival entre el grupo tratado con la nueva terapia y el grupo tratado con placebo (Fidelix et al., 2018). En 2018 se evaluó en un estudio en fase II la eficacia clínica y seguridad de un fármaco llamado baminercept, una linfotoxina. Los resultados mostraron que no existía mejora significativa en las manifestaciones tanto glandulares como extraglandulares (St.Clair et al., 2018). También en el año 2018 se evaluó la efectividad de las inyecciones en las glándulas lagrimales de plasma rico en plaquetas para el manejo del ojo seco severo. Se obtuvieron resultados positivos, con mejoría en pruebas objetivas de evaluación lagrimal. Se consideró un mejor tratamiento que el uso de ácido hialurónico de forma individual para el manejo del ojo seco (Avila et al., 2019). Se ha comprobado la eficacia y seguridad en el 2022 de 3 fármacos biológicos en un estudio en fase II: filgotinib, lanraplenib y tirabrutinib. Los 3 fármacos tienen mecanismos de acción 23 diferentes, sin embargo, no se obtuvieron resultados satisfactorios. Diversos hospitales de la geografía española participaron en este estudio (Price et al., 2022). 4.2.5. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE FÁRMACOS BIOLÓGICOS EN EL SS Se recomienda el uso de rituximab como fármaco biológico de primera elección en casos de manifestaciones extraglandulares severas en el SS, en casos refractarios al uso de otros tratamientos más convencionales. Belimumab o Abatacept podrían ser útiles en ciertos casos (Sánchez et al., 2019). Los inhibidores TNF-a no deben ser utilizados en el tratamiento de los síntomas relacionados con la sequedad en el SS primario (Vivino et al., 2016). 4.3 ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS 4.3.1 MANIFESTACIONES GLANDULARES 4.3.1.1 QUERATOCONJUNTIVITIS SECA Es importante que el paciente comprenda bien los factores que agravan los síntomas y el manejo adecuado de la sintomatología. Como parte del tratamiento no farmacológico se debe evitar el uso de medicamentos de acción sistémica que disminuyan las secreciones lagrimales, como algunos anticolinérgicos (psicotropos), antagonistas muscarínicos (tamsulosina), antihistamínicos, opioides y antihipertensivos (Graue Hernández et al., 2020). Se recomienda no fumar, no consumir alcohol y evitar exposiciones largas y continuadas a pantallas. Puede resultar útil incorporar suplementos de ácidos grasos omega-3 en la dieta. En casos más graves el uso de lentes de contacto rígidas gas permeable es fundamental (Molina-Solana et al., 2020). A nivel farmacológico, la primera línea de tratamiento para la sequedad ocular consiste en el uso de lágrimas artificiales. LLevan un agente viscosizante que busca aumentar el tiempo de permanencia del preparado en la superficie ocular. Los agentes viscosizantes más habituales son: carboximetilcelulosa (CMC), hipromelosa, dextrano, propilenglicol (PG), polietilenglicol (PEG), glicerina y povidona (Kathuria et al., 2021). Es también frecuente que contengan ácido hialurónico, altamente higroscópico e hidratante. Existen preparados en forma de ungüentos oftálmicos que se aplican por la noche. En casos donde coexistan hiposecreción acuosa y una inestabilidad evaporativa lagrimal deben utilizarse lágrimas artificiales con componentes lipídicos específicos, como el aceite de ricino (Foulks et al., 2015). Otra opción son los sprays liposomales (Craig et al., 2010). 30 enfermedad tiende a empeorar durante el embarazo y más aún en el período postparto. Diversos estudios han mostrado una alta tasa en el número de abortos espontáneos y pérdida fetal asociada al SS en comparación con mujeres que no sufren enfermedades autoinmunes (Gupta et al., 2017). Existe también una mayor incidencia de partos prematuros, siendo el peso medio significativamente menor en los hijos de mujeres con SS. Dos complicaciones conocidas en este tipo de embarazos son el lupus neonatal y el bloqueo cardíaco congénito (Gupta et al., 2017). En los momentos previos a la gestación, la mujer debe estar plenamente informada de los posibles problemas. Además, debe mantener la enfermedad bien controlada al menos los tres meses previos. Es importante realizar un perfil completo de autoanticuerpos. Si la madre es positivo en anticuerpos anti-SS-A aumenta el riesgo del niño de padecer un bloqueo cardíaco congénito. El uso de hidroxicloroquina reduce la recurrencia de bloqueo cardíaco congénito en un 50%, por lo que sugiere su uso como parte de la prevención secundaria en mujeres embarazadas que son positivo en anticuerpos anti-SS-A (Izmirly et al., 2020). En la tabla 6 se muestra un cuadro-resumen de los distintos fármacos empleados en el SS y su compatibilidad con el embarazo y la lactancia. Tabla 6. Compatibilidad de diversos fármacos usados en el SS con el embarazo y la lactancia. Tomado y adaptado de Juanola Roura et al., 2010. FÁRMACO CATEGORÍA FDA COMPATIBILIDAD LACTANCIA Glucocorticoides B Sí AINEs B Sí Inhibidores COX-2 C Datos insuficientes Hidroxicloroquina C Sí Metotrexato X No Leflunomida X No Sulfasalazina B Sí, con precaución Azatioprina D No Ciclofosfamida D No Ciclosporina A C No Ácido micofenólico C No Fingolimod C Datos insuficientes Agentes anti TNF-a B Datos insuficientes Rituximab C Datos insuficientes 31 4.4.2. SÍNDROME DE SJÖGREN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS El SS es una patología infradiagnosticada y desconocida en la infancia (Lieberman, 2013). En un estudio realizado en 300 niños (Basiaga et al., 2021), se vio que el 77% de los niños diagnosticados con el SS no coincidían con los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016, aunque es cierto que hasta en el 37% de ellos no se realizaron las pruebas suficientes como para poder alcanzar resultados compatibles con esos criterios. Los síntomas más comunes no relacionados con la sequedad fueron: artralgia (54%) y parotiditis (47%). Varios estudios coinciden en la parotiditis como una de las manifestaciones más frecuentes en la infancia, siendo el resto de la sintomatología muy similar entre adultos y niños (Cimaz et al., 2003). 4.4.3. SÍNDROME DE SJÖGREN EN PACIENTES EN EDAD AVANZADA La prevalencia de esta enfermedad es sustancialmente mayor en edades avanzadas. El diagnóstico y el tratamiento en pacientes en edad avanzada es complejo. Existe mucha sintomatología relacionada con otras patologías que puede encubrir un correcto diagnóstico de SS. La ACR/EULAR no ha facilitado ninguna guía de tratamiento específico en pacientes ancianos, sin embargo, no difiere mucho del que reciben personas adultas de menor edad. Es importante realizar una correcta monitorización de este tipo de pacientes para evitar posibles reacciones adversas. El test de Schirmer es menos útil en estos pacientes, ya que la sequedad glandular es relativamente común en pacientes de mayor edad. En estos pacientes es mejor realizar pruebas como OSS para evaluar la queratoconjuntivitis seca (Moerman et al., 2013). 4.5 EL PAPEL DEL FARMACÉUTICO Y DEL ÓPTICO-OPTOMETRISTA EN EL MANEJO DEL SÍNDROME DE SJÖGREN Como se ha mencionado anteriormente, la queratoconjuntivitis seca es la principal sintomatología relacionada con el SS. El ojo seco afecta a entre el 15 y el 30% de la población, por lo que no es exclusivo del SS; factores como el envejecimiento, la menopausia, el uso abusivo de lentes de contacto o el empleo excesivo de pantallas son un denominador común que pueden empeorar el síndrome del ojo seco. Las farmacias y las ópticas, como centros sanitarios, son un filtro muy importante para detectar esta sintomatología. Desde el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF) se lanzó una campaña en el año 2020 denominada “Sequedad Ocular desde la Farmacia Asistencial”, que buscaba formar a los profesionales en las principales causas de la sequedad ocular. 32 Además de la labor de detección precoz que puede llevarse a cabo en farmacias, los profesionales especialistas en el ojo seco son los ópticos-optometristas y los oftalmólogos. Los centros ópticos y oftalmólogicos se sitúan como un pilar fundamental a la hora de poder detectar pacientes que puedan sufrir el SS. Además, el papel del óptico pude ser importante en el manejo de la enfermedad en caso de que fuera necesario el uso de lentes de contacto especiales, útiles en el tratamiento del ojo seco (la Porta Weber et al., 2016). En un estudio (Bilkhu et al., 2014) realizado en el Reino Unido sobre el manejo del ojo seco en 50 farmacias, se concluyó que era necesario un mejor conocimiento del problema por parte de las farmacias y que se debían mejorar las relaciones y comunicaciones entre profesionales , con el fin de derivar al paciente a un centro más especializado para un mejor manejo de la sintomatología. 5. CONCLUSIONES A partir de la información que se ha recopilado en esta revisión, se puede concluir que: 1. El SS es una enfermedad autoinmune multidisciplinar que genera manifestaciones clínicas tanto a nivel glandular como extraglandular, disminuyendo sustancialmente la calidad de vida de los pacientes; principalmente mujeres. 2. El objetivo principal del abordaje terapéutico en el manejo del SS es el tratamiento sintomático, especialmente a nivel de las manifestaciones glandulares. Se emplean: lubricantes, fármacos colinérgicos, ciertos antiinflamatorios y medidas no farmacológicas. Para manifestaciones extraglandulares sistémicas la terapia farmacológica es más compleja, incluyéndose en ella fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores y terapias biológicas, atendiendo a la escala de gravedad de cada paciente. 3. La terapia inmunomoduladora es complicada y engloba a fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores y terapias biológicas dirigidas. 4. En general, los fármacos inmunomoduladores empleados no refieren indicación en sus respectivas fichas técnicas para el manejo del SS, al haber un número muy escaso de ensayos clínicos con estos. Además, en las diferentes guías de tratamiento disponibles como la Sociedad Británica de Reumatología, la EULAR o la Rheumatic Disease Clinics of North America, las indicaciones de estos son poco claras en cuanto a utilización y posicionamiento terapéutico. 5. Rituximab se posiciona como el fármaco biológico de primera elección en casos de manifestaciones extraglandulares severas en el SS, particularmente en casos refractarios al uso de otros tratamientos más convencionales. 33 6. En situaciones especiales, el manejo de la enfermedad se complica. En el embarazo y lactancia hay que tener especial precaución con los fármacos empleados, pues muchos de ellos no pueden ser utilizados. Igualmente, se debe mantener un control especial en el embarazo, vigilando las posibles complicaciones. En pacientes de edad avanzada es esencial una correcta monitorización de la terapéutica empleada. 7. El avance en el conocimiento de la etiopatogenia del SS abriráv paso a nuevas dianas terapéuticas lo que permitiráv sin duda el desarrollo de novedosas terapias dirigidas cada vez más especificas, eficaces y seguras. Poder actuar con eficacia a distintos niveles de la patogénesis de la enfermedad podría llegar a frenar o revertir el avance de esta. 8. Los profesionales sanitarios deben mantener una actitud colaborativa y comunicativa para poder ayudar a detectar de manera precoz, la prevención y la atención y cuidado de los pacientes. El farmacéutico comunitario-óptico-optometrista ocupa un papel asistencial y social clave por su proximidad y cercanía con el paciente, siendo esencial la formación especializada de estos profesionales para poder contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes con SS y evitando ciertas complicaciones. 6. BIBLIOGRAFÍA - Adam FU, Torun D, Bolat F, Zumrutdal A, Sezer S, Ozdemir FN. 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