Enfermedad periodontal y enfermedad de Alzheimer: una revisión bibliográfica

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA GRADO EN ODONTOLOGÍA TRABAJO DE FIN DE GRADO CURSO 2023-2024 ENFERMEDAD PERIODONTAL Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: UNA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA LAURA GARCÍA JIMÉNEZ TUTORA: REYES JARAMILLO SANTOS JUNIO 2024 A mi hermano, por ser mi faro en cada momento de oscuridad. AGRADECIMIENTOS En estas breves líneas me gustaría mostrar mi agradecimiento a todas las personas que me han acompañado durante mi breve —de toda una vida— trayectoria en este mundo tan fascinante que es la odontología. En primer lugar, me gustaría agradecerle a mi tutora, Reyes Jaramillo, por su dedicación, sus comentarios y correcciones, las cuales me han hecho aprender cada día. Además, por ser mi profesora durante el cuarto curso y enseñarme tanto en cada práctica, con infinita paciencia y amabilidad. Fue un regalo aprender de ella. En segundo lugar, a mis amigos de la carrera, especialmente a Yaíma, José Manuel, Ángela, Bilel, Enrique, Wilson y Beatriz. Sin ellos, estos cinco años hubieran sido muchísimo más duros y no los habría disfrutado tanto. Por las vivencias, las innumerables risas, los aprendizajes y tantos buenos momentos. Me llevo un pedacito de cada uno de ellos en el corazón. En tercer lugar, a mis pilares diarios, mis amigas: a Ainhoa, Marina y Julia. Ellas han sido la amabilidad, el cariño y la luz para los días grises. Agradecer que no me hayan dejado caer y que hayan sido la mano de la que tirar cuando lo he necesitado. Gracias por ser ejemplos de superación, perseverancia y trabajo. Siempre vais a ser una parte muy importante de mi vida. En cuarto lugar a mi familia, a todos, por lo mucho que me han apoyado y animado cada día que el camino se hacía tan difícil. En especial a mis padres, Santiago y Laura, y a mi querido hermano, Santi. Día tras día me han demostrado su confianza incondicional, su amor, su cariño y, sobre todo, me han infundido la valentía de seguir intentándolo a pesar del miedo y del cansancio. Ellos han conseguido siempre allanar los baches y eliminar las dificultades que se iban presentando. Sin ellos no podría haber sido posible. Y, en último lugar, y de una manera muy especial, a mi querido Álvaro, que es compañero, amigo y parte de la familia. Él ha sido fundamental en este proceso. Por mirarme siempre con la mirada de la paciencia, la comprensión y el cariño. Por animarme a luchar y a no dejar de intentarlo. Por inculcarme el coraje y el valor para atreverme a crecer cada día un poco más. Por ser mi sol en los días nublados. Lo conseguimos. Gracias a todos ellos por sus consejos, sus ánimos continuos y su amabilidad. Y, también, a todos los que han influido en conseguir que me enamore y aprenda cada día un poco más de esta preciosa profesión. Este logro forma parte de todos ellos. ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................................... 1 ABSTRACT ................................................................................................................. 2 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 4 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 10 3. MATERIAL Y MÉTODO ....................................................................................... 11 4. RESULTADOS ....................................................................................................... 12 5. DISCUSIÓN ........................................................................................................... 22 6. CONCLUSIONES .................................................................................................. 27 7. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 28 1 RESUMEN La relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer no está del todo clara. Múltiples estudios sugieren una asociación entre ambas enfermedades por diversos factores como el hallazgo de bacterias periodontopatógenas en el cerebro de personas con alzhéimer. También se sugiere una relación entre la inflamación sistémica de bajo grado presente en la enfermedad periodontal y la inflamación sistémica general que se produce en la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, el daño vascular, la afectación sistémica general y otras causas como una posible susceptibilidad genética podrían esclarecer las bases para relacionar ambas enfermedades. Finalmente, no podemos olvidar otras variables que también se han visto involucradas, como son la hipótesis olfativa o la hipótesis inflamatoria. El objetivo de este trabajo es valorar y evaluar si realmente existe una relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer, según la evidencia científica más actualizada de los últimos ocho años, en la cual se describen los posibles mecanismos que podrían relacionarse y las hipótesis que demostrarían la conexión entre ambas enfermedades. Para ello, se realizó una búsqueda electrónica en la base de datos de PubMed y se añadieron los artículos desde el año 2016, seleccionando un total de 15 artículos científicos. Finalmente, existen varios agentes que relacionarían ambas enfermedades; entre ellos, el hallazgo de bacterias periodontopatógenas como P. gingivalis o T. denticola en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer, junto con el debilitamiento de la barrera protectora hematoencefálica, que favorece el paso de estos microorganismos. Asimismo, hay otras circunstancias como la capacidad de las bacterias periodontales de utilizar nervios (como el trigémino y el olfativo) para eludir los sistemas de protección del cerebro y llegar al sistema nervioso central o las reacciones proinflamatorias producidas por citoquinas presentes en la periodontitis y la enfermedad de Alzheimer, que provocan daños en ambas enfermedades mediante diversos mecanismos. Por todos estos factores, se podría dilucidar que realmente existe una conexión entre ambas enfermedades. Por ello, se debería ahondar en el establecimiento de medidas higiénicas orales con objetivo de evitar el desarrollo de la periodontitis, ya que, hasta el momento, 2 es una enfermedad previsible, y se podría mejorar la salud oral para que, en consecuencia, mejore la salud general de las personas. Sin embargo, aunque se esclarece una tendencia positiva en la asociación de ambas enfermedades, aún no se puede asegurar que exista relación causal entre ellas, ni siquiera el grado de asociación. ABSTRACT The relationship between periodontal disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD) it is not entirely clear. Multiple studies suggest an association between the two diseases due to various factors such as the discovering of periodontopathogenic bacteria in the brains of people with Alzheimer's disease. A relationship between the low-grade systemic inflammation present in periodontal disease and the general systemic inflammation that occurs in Alzheimer's disease is also suggested. Likewise, vascular damage, general systemic involvement and other causes such as a possible genetic susceptibility could clarify the basis for relating both diseases. Finally, we cannot forget other variables that have also been implicated, such as the olfactory hypothesis or the inflammatory hypothesis. The aim of this work is to assess and evaluate whether there really is a relationship between periodontal disease and Alzheimer's disease according to the most updated scientific evidence of the last eight years, in which the possible mechanisms that could be related and the hypotheses that would demonstrate the connection between the two diseases are described. For this objective, a digital search was carried out in the PubMed database and articles from 2016 were added, selecting a total of 15 scientific articles. Finally, there are several agents that would implicate both diseases. Among them, the finding of periodontopathogenic bacteria such as P.gingivalis or T.denticola in the brain of people with AD together with the weakening of the protective blood-brain barrier favoring the passage of these microorganisms. Also, other circumstances such as the ability of periodontal bacteria to use nerves (such as the trigeminal and olfactory nerves) to bypass the protective systems of the brain and reach the central nervous system. In addition, inflammatory reactions produced by cytokines present in PD and AD cause damage in both diseases by various mechanisms. Because of all these factors, it could be 9 desembocan en el detrimento de la eficacia masticatoria y esto se relaciona con una peor oxigenación cortical y menor flujo sanguíneo, lo cual podría tener un factor protector contra el desarrollo del deterioro cognitivo y, por tanto, protector contra padecer la enfermedad de Alzheimer (11). Esto también se suma a que los pacientes con deterioro cognitivo tienen sus habilidades manuales mermadas, por lo que la capacidad de higiene está mucho más deteriorada respecto a las de una persona con buen estado de salud cognitiva. A ello hay que sumarle que se ha encontrado que los pacientes con alzhéimer tuvieron un mayor porcentaje de placa y cálculo, tasas de sangrado más altas, mayor profundidad de sondaje e índices gingivales mayores, en comparación a los grupos analizados que no padecían la enfermedad en cuestión (1). Por todo ello, comprendemos que la salud de la población cada vez se ve más aminorada por una deficiente higiene oral, que provoca un estado sistémico desfavorable para el desarrollo de otras enfermedades como podría ser la enfermedad de Alzheimer, por lo que es primordial educar sobre la importancia de la salud oral que favorecería la calidad de vida de las personas y podría controlar el inicio de otras patologías sistémicas (17). Y no solo eso, sino que, también, habrá que valorar que, si existe una relación entre la enfermedad periodontal y el deterioro cognitivo como se deja traslucir en algunos artículos, el tratamiento periodontal podría ser una posible opción de tratamiento en la enfermedad de Alzheimer (15). 10 2. OBJETIVOS El objetivo principal es realizar una revisión bibliográfica para sintetizar la conexión entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer mediante el análisis de la literatura científica reciente de mayor impacto, conociendo los diferentes hallazgos encontrados y las hipótesis planteadas en los diversos estudios. Además, conocer el nexo de unión hallado entre este tipo de demencia y una deteriorada salud oral por habilidades mermadas de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los subobjetivos son conocer las limitaciones presentes en los diferentes artículos científicos para esclarecer la relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, otro subobjetivo es descubrir la importancia de esta asociación con objeto de entender el valor de conseguir una óptima salud oral para alcanzar un mejor y más favorable estado sistémico. 11 3. MATERIAL Y MÉTODO La metodología empleada para realizar esta revisión bibliográfica fue realizar una búsqueda bibliográfica en la base de datos de PubMed. La búsqueda electrónica se ha llevado a cabo mediante los términos MeSH periodontitis y alzheimer. Para unirlos se utilizó el operador boleano AND. Los límites establecidos en la base de datos de PubMed fueron los siguientes: 1) Estrategia de búsqueda: “periodontitis AND alzheimer”. 2) Tipos de artículos: clinical trial (ensayo clínico), meta-analysisis (metaanálisis), randomized controlled (prueba controlada aleatorizada) y systematic review (revisión sistemática). 3) Fecha de publicación: últimos 8 años. 4) Especies (species): humanos y ratones. 5) Idioma: español e inglés. Se excluyeron de las bases de datos los siguientes trabajos: –Títulos o resúmenes que no se centran en el tema a investigar. –Artículos duplicados. –Textos completos que no estaban disponibles. –Artículos que acogían el tema general a tratar pero no el tema específico. –Artículos en otro idioma que no fuera inglés o español. 12 4. RESULTADOS La búsqueda encontró un total de 482 artículos, entre los cuales se filtraron según los criterios mencionados con anterioridad, obteniendo un total de 37 artículos. Finalmente, de entre todos ellos, se eligieron 15. 13 Tabla 1. Resultados de los artículos consultados Título, revista, año Tipo de estudio Material y método Resultados Conclusiones Association of Alzheimer's disease and periodontitis - a systematic review and meta-analysis of evidence from observational studies. Med Pharm Rep. 2022 (18) Revisión sistemática y metaanálisis Búsqueda electrónica en MedLine vía PubMed, Google Scholar, Web of science, Embase y Scopus. Elección de 6 artículos Enfermedad periodontal grave asociación significativa con enfermedad de Alzheimer Asociación afirmativa entre la enfermedad periodontal y enfermedad de Alzheimer 14 Periodontitis and Cognitive Decline in Alzheimer's Disease. PLoS One. 2016 (15) Artículo de investigación 60 participantes no fumadores con demencia leve a moderada y un mínimo de 10 dientes que no habían recibido tratamiento para la periodontitis en los últimos 6 meses El mecanismo de la relación entre la periodontitis y el deterioro cognitivo aún no está claro, pero cada vez hay más pruebas que respaldan el papel de la inflamación sistémica Relación directa entre la periodontitis y el deterioro cognitivo, el tratamiento de la periodontitis podría ser una posible opción de tratamiento en la enfermedad de Alzheimer The Role of Periodontitis and Periodontal Bacteria in the Onset and Progression of Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Clin Med. 2020 (2) Revisión sistemática Búsqueda electrónica en PubMed y Scopus. Se eligieron 15 artículos Teoría inflamatoria, bacterias periodontopatógenas y aspectos genéticos como la presencia del gen APOE4ε relacionan la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer Se puede deducir una correlación entre la periodontitis y las enfermedades neurodegenerativas, pero no se puede probar definitivamente la posible asociación ni mecanismos a través de los cuales la periodontitis pueda inducir la aparición o la evolución de enfermedades neurodegenerativas 15 Is Periodontitis Associated with Age- Related Cognitive Impairment? The Systematic Review, Confounders Assessment and Meta-Analysis of Clinical Studies. Int J Mol Sci. 2022 (16) Revisión sistemática y metaanálisis Búsqueda electrónica en PubMed/MedLine, Embase, Scopus, Web of Science, y Cochrane. Elección de 17 artículos Solo se cumplieron 4 postulados de Bradford-Hill. 9 estudios cumplieron moderadamente los criterios de “consistencia” y “temporalidad”. No se pudo determinar el impacto potencial de la gravedad de la periodontitis sobre la magnitud de la asociación La evidencia clínica no es lo suficientemente sólida para apoyar la causalidad entre la periodontitis y la enfermedad de Alzheimer Association between Periodontal Disease and Cognitive Impairment in Adults. Int J Environ Res Public Health. 2023 (12) Revisión Búsqueda electrónica en PubMed, Web of Science y Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature. Elección de 11 artículos Asociación entre niveles de IgG de periodontitis y deterioro cognitivo y niveles de biomarcadores inflamatorios como IL-8 e IL-1β Quedó claro que existe una asociación entre periodontitis y demencia, y que los pacientes con periodontitis tienen mayor riesgo de sufrir demencia y enfermedades neurodegenerativas. Se necesitan más estudios en profundidad 16 Is There Any Association Between Neurodegenerative Diseases and Periodontitis? A Systematic Review. Front Aging Neurosci. 2021 (5) Revisión sistemática Búsqueda electrónica en PubMed, Scopus, Web of Science y The Cochrane Library, y una fuente de literatura gris (OpenGrey). Elección de 12 artículos P.gingivalis encontrada en el cerebro de pacientes con alzhéimer y mayor niveles de anticuerpos para bacterias periodontales en pacientes con ambas enfermedades. Asociación entre IL-6 y TNF-α en pacientes con enfermedad de Alzheimer y periodontitis Se puede concluir que existe una asociación entre las enfermedades neurodegenerativas y la periodontitis, pero no se puede afirmar que exista causalidad The Association between Tooth Loss and Alzheimer's Disease: a Systematic Review with Meta-Analysis of Case Control Studies. Dent J. 2019 (11) Revisión sistemática, metaanálisis y estudio de casos controles Búsqueda electrónica en PubMed, EBSCO y Web of Science. Elección de 15 artículos La pérdida de dientes provoca déficits masticatorios y peor dieta lo que puede alterar el estado del SNC y producir demencia. Relación etiopatogenia inflamatoria sistémica de la enfermedad de Alzheimer y local de la enfermedad periodontal y paso de las citoquinas y endotoxinas de la barrera hematoencefálica Diferentes especies de bacterias, endotoxinas y citoquinas pueden llegar al SNC. Papel protector cerebral de una buena masticación. La enfermedad de Alzheimer y la periodontitis comparten factores genéticos comunes: polimorfismo de la interleucina 1A-B 17 How Periodontitis or Periodontal Bacteria Can Influence Alzheimer's Disease Features? A Systematic Review of Pre-Clinical Studies. J Alzheimers Dis. 2023 (8) Revisión sistemática Búsqueda electrónica en PubMed/Medline, Scopus y Embase. Elección de 23 artículos Efecto patógeno periodontal sobre la barrera hematoencefálica, bacterias periodontales acceden al SNC y provocan daño cerebral, activación sistema NF-κB y participación CatB, secreción citoquinas proinflamatorias. Hiperfosforilación de tau por bacterias periodontales Inflamación sistémica e infecciones cerebrales inducidas por bacterias patógenas periodontales contribuyen a la neuroinflamación, amiloidosis e hiperfosforilación de tau provocando daño cerebral y deterioro cognitivo The impact of study factors in the association of periodontal disease and cognitive disorders: systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2023 (7) Revisión sistemática y metaanálisis Búsqueda electrónica en Medline, Embase y Cochrane. Elección de 49 artículos Prevalencia general de la enfermedad de Alzheimer y demencia 8 % mayor en pacientes con periodontitis. La gravedad de la enfermedad periodontal tiene mayor impacto en la prevalencia de deterioro cognitivo Mayor asociación de la enfermedad periodontal con el deterioro cognitivo que con la demencia/alzhéimer. Se requiere mayor evidencia observacional para establecer conclusiones 18 Confounding in observational studies evaluating the association between Alzheimer's disease and periodontal disease: A systematic review. Heliyon. 2023 (1) Revisión sistemática Búsqueda electrónica en Embase, Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS), LIVIVO, MedLine (a través de PubMed), SciELO, Scopus y Web of Science. Fuente de literatura gris: EASY, Google Scholar y Open Access Theses and Dissertations. Elección de 18 artículos Salud gingival de pacientes con enfermedad de Alzheimer peor que la de los controles y empeoraba cuando se agravaba la demencia. Mayor prevalencia de enfermedad periodontal y gingivitis en pacientes con alzhéimer. Asociación IL-6 y TNF-alfa en pacientes con ambas enfermedades. La infección periodontal y microbioma oral está relacionado con enfermedad de Alzheimer Existe asociación entre enfermedad de Alzheimer y periodontitis, pero no se puede afirmar la causalidad o roles específicos para ellos por el diseño observacional de los estudios 25 correlación, sino que también la salud gingival de pacientes con enfermedad de Alzheimer era peor que la de los controles e, incluso, empeoraba cuando se agravaba la demencia. Por último, hay que destacar la asociación de citoquinas como IL-6 y TNF-alfa en pacientes con ambas enfermedades. Sin embargo, a pesar de todo ello, se debe interpretar con precaución la asociación entre la periodontitis y el alzhéimer y más la relación de causalidad entre ambas patologías, por el diseño observacional de los estudios. Recientemente, en 2021, también se estudió si era positiva la respuesta a la relación entre las enfermedades neurodegenerativas y la periodontitis. Para ello, Paz Alverenga et al. (5) realizaron una revisión sistemática de doce artículos entre los cuales encontraron un nivel bajo de riesgo de sesgo e informaron la existencia de una asociación entre enfermedades neurodegenerativas y periodontitis. Los artículos mostraron que los grupos estudiados que tenían las dos enfermedades concomitantes tenían niveles más altos de marcadores inflamatorios, niveles de anticuerpos como IgG contra bacterias periodontales o parámetros clínicos de periodontitis en comparación con las condiciones aisladas. A pesar de ello, la heterogeneidad de los estudios tomados obstaculizó la exactitud de la evidencia y también hizo imposible la combinación de datos, por lo que se puede afirmar que existe relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer, pero no se puede confirmar con claridad y contundencia que exista causalidad entre ellas. Comparando dos artículos más, Ranjan et al. (6) en 2018 y Said-Saler et al. (12) cinco años más tarde, ambos concluyen que tener una buena salud oral es una parte integral y fundamental para conseguir una salud buena general y, además, que la boca podría ser el punto de partida de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, ya que es la puerta de acceso de patógenos al complejo oral-sistémico. Asimismo, añaden que la relación entre ambas enfermedades está adecuadamente respaldada y que, por ello, se deben priorizar tratamientos bucodentales y, más en concreto, periodontales para mejorar la salud mental. Finalmente, también apoyan estas aclaraciones Salhi et al. (8), por factores como la proliferación de citoquinas inflamatorias en la enfermedad periodontal como IL-1, IL- 6, IL-8, TNF-alfa y PCR, que aumentan la inflamación sistémica y contribuyen a la progresión de enfermedades sistémicas como la enfermedad de Alzheimer. Esto, sumado al papel de factores de virulencia como las gingipaínas, las cuales promueven la entrada 26 de las bacterias en células cerebrales, que alteran la función fagocítica del huésped, colaboran a la destrucción de los tejidos neuronales. De este modo, estos factores contribuyen a formar un complejo que ayuda a producir neuroinflamación, amiloidosis e hiperfosforilación de la proteína tau provocando, irremediablemente, daño cerebral y deterioro cognitivo posterior. 27 6. CONCLUSIONES Tras realizar esta revisión bibliográfica podemos esclarecer las siguientes conclusiones: 1. Existe relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer, aunque no se puede afirmar que exista relación de causalidad. 2. El tratamiento de la periodontitis podría ser una posible opción de tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. 3. La infección bucal podría contribuir a la etiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. 4. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen peor estado de salud bucodental y mayor prevalencia de periodontitis. 5. La enfermedad periodontal y la enfermedad de Alzheimer comparten factores genéticos comunes. 6. La enfermedad periodontal induce a un estado inflamatorio sistémico que propicia el desarrollo de neuroinflamación, provocando deterioro cerebral y cognitivo. 7. Se necesitan más estudios que demuestren la relación de causalidad y la asociación directa entre ambas enfermedades. 28 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Nascimiento GG, Leite FRM, Melo Mesquita C, Campos Vidigal MT, Borges GH, Renato Paranhos L. Confounding in observational studies evaluating the association between Alzheimer's disease and periodontal disease: A systematic review. Heliyon. 2023; 9(4). 2. Dioguardi M, Crincoli V, Laino L, Alovisi M, Sovereto D, Mastrangelo et al. The Role of Periodontitis and Periodontal Bacteria in the Onset and Progression of Alzheimer's Disease: A Systematic Review. 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The impact of study factors in the association of periodontal disease and cognitive disorders: systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2023; 52(2). 8. Salhi L, Al Taep Y, Salmon E, Van Hede D, Lambert F. How Periodontitis or Periodontal Bacteria Can Influence Alzheimer's Disease Features? A Systematic Review of Pre-Clinical Studies. J Alzheimers Dis. 2023; 96(3): 979-1010. 9. Elwishahy A, Antia K, Bhusari S, Ilechukwu NC, Horstick O, Winkler V. Porphyromonas Gingivalis as a Risk Factor to Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Alzheimers Dis Rep. 2021; 5(1):721-732. 29 10. Maldonado A, Laugisch O, Bürgin W, Sculean A, Eick S. Clinical periodontal variables in patients with and without dementia-a systematic review and metaanalysis. Clin Oral Investig. 2018; 22(7):2463-2474. 11. Dioguardi M, Di Gioia G, Apollonia Caloro G, Capocasale G, Zhurakivska K et al. 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