Farmcoterapia del cáncer de colon metastásico

0 FARMACOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA LUCÍA LAGUNA RASTROJO 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA FARMACOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO LUCÍA LAGUNA RASTROJO DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA TUTOR: MIGUEL LÓPEZ LÁZARO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Sevilla, Junio 2019 2 RESUMEN En España, más 37.000 personas son diagnosticadas de cáncer colorrectal al año. Es el cáncer con mayor incidencia teniendo en cuenta ambos sexos. La detección temprana de los pólipos favorece el pronóstico de la enfermedad. Este trabajo se centra en la terapia actual utilizada en el cáncer de colon, concretamente cuando hay metástasis en otros órganos o tejidos. También se recoge información de ensayos clínicos activos donde se estudia la eficacia y seguridad de nuevos fármacos. El cáncer de colon se clasifica en cuatro estadios en función de la afectación a ganglios linfáticos y a otros tejidos. El tratamiento es diferente según el estadio de la enfermedad y siempre que sea posible es con cirugía. Esto ocurre en los estadios iniciales porque el tumor está más localizado y es más fácil de extirpar, mientras que en estadios más avanzados el tratamiento se basa en el uso de fármacos citotóxicos: 5-fluorouracilo, capecitabina, oxaliplatino e irinotecan ya sea en monoterapia o terapia combinada (régimen FOLFOX o FOLFIRI). Estudios demuestran que estos regímenes mejoran la supervivencia del paciente. También se pueden usar junto con fármacos de terapia dirigida que suelen actuar sobre dianas específicas del cáncer y no sobre las células normales, por lo que reducen los efectos adversos. Bevacizumab (bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular), panitumumab y cetuximab (actúan sobre el factor de crecimiento epidérmico y solo son eficaces en tumores que no tengan mutaciones en los genes KRAS, NRAS o BRAF) junto con el régimen FOLFOX o FOLFIRI aumenta la supervivencia general del paciente. El desarrollo de fármacos en inmunoterapia se basa en los inhibidores de puntos de control inmunitario, proteínas que regulan la respuesta inmune. Nivolumab y pembrolizumab actúan sobre estas proteínas potenciando el sistema inmune y solo se utilizan en tumores de inestabilidad de microsatélite. Palabras claves: cáncer colorrectal, citotóxico, terapia dirigida, inmunoterapia. 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 4 1.1 Generalidades del cáncer .............................................................................................. 4 1.2 Generalidades del cáncer de colon ............................................................................... 6 1.2.1 Epidemiología del cáncer colorrectal .................................................................... 7 1.2.2 Pruebas diagnósticas del cáncer de colon............................................................. 7 1.2.3 Estadios de la enfermedad .................................................................................... 8 1.3 Generalidades del tratamiento del cáncer de colon ..................................................... 9 1.3.1 Tratamiento local .................................................................................................. 9 1.3.2 Tratamiento sistémico ......................................................................................... 10 1.3.3 Tratamiento metástasis hepáticas ...................................................................... 12 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 13 3. METODOLOGÍA .................................................................................................................... 13 4. RESULTADOS ....................................................................................................................... 13 4.1 Quimioterapia clásica .................................................................................................. 14 4.2 Terapias dirigidas ........................................................................................................ 20 4.3 Inmunoterapia ............................................................................................................. 21 4.4 Algoritmo para la farmacoterapia del cáncer de colon en etapas avanzadas ............ 22 4.5 Ensayos clínicos ........................................................................................................... 25 5. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 27 6. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 29 7. ABREVIATURAS .................................................................................................................... 29 8. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 30 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Generalidades del cáncer El cáncer es una enfermedad causada por cambios o mutaciones en los genes que controlan el crecimiento y división de las células normales de nuestro organismo. Los principales genes que son afectados son: - Proto-oncogenes: Regulan el crecimiento y división de las células de nuestro cuerpo. Si estos genes se alteran o se activan demasiado se convierten en oncogenes (genes del cáncer), que inducen la proliferación celular y permiten la supervivencia de las células cuando no deberían. Un proto-oncogen es por ejemplo el gen KRAS, que elabora una proteina llamada KRAS que participa en el envío de señales de crecimiento y muerte celular. - Genes supresores de tumores: Codifican proteínas que se encargan de inhibir el crecimiento descontrolado de las células y de promover la apoptosis. Estos genes son inhibidos durante el cáncer. - Genes reparadores del ADN: Corrigen los errores del ADN que inducen mutaciones en otros genes y pueden causar la formación de células cancerosas (National Cancer Institute, 2015). Los cambios genéticos hereditarios se asocian al 5-10% de casos de cáncer. Se producen en las células germinales (células que producen óvulos y espermatozoides) y se transmiten a la descendencia, aunque no siempre desarrollan cáncer. Se recomienda hacer pruebas genéticas para evaluar el riesgo de cáncer en personas con antecedentes familiares. Algunas mutaciones relacionadas con el cáncer hereditario son en los genes supresores tumorales TP53 (tumor protein 53) y PTEN (phosphatase and tensin homolog), y en los genes BRCA1 y BRCA2 (Breast Cancer) que están asociados al cáncer de seno y ovario. Los cambios adquiridos resultan de daños en el ADN producidos por la exposición a factores como el humo del tabaco y la radiación ultravioleta, que producen errores en el crecimiento y división de las células (National Cancer Institute, 2017). La división y el crecimiento de las células es controlada en función de la necesidad de nuestro organismo. Las células más viejas o dañadas sufren la muerte celular o apoptosis y de esta manera se mantiene el buen funcionamiento de los órganos. En el cáncer este crecimiento es descontrolado. Las células cancerosas no reciben señales de muerte celular o apoptosis, pueden inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para la supervivencia del tumor y pueden evadir el sistema inmunitario, que nos protege frente a infecciones y 5 enfermedades. Con el tiempo, esto derivará a unas masas llamadas tumores (National Cancer Institute, 2015). Figura 1: Comparación entre división celular normal y división de células cancerosas. (Figura tomada de la Agencia Española Contra el Cáncer, 2018a). En los tumores malignos o cancerosos las células pueden proliferar e invadir tejidos y órganos sanos. A través del sistema linfático o circulatorio pueden diseminarse a otras partes del cuerpo más lejanas, a esta diseminación se le denomina metástasis. El cáncer metastásico tiene el mismo nombre que el cáncer primario. Por el contrario, en los tumores benignos las células no se diseminan a otras partes del cuerpo, no tienen capacidad invasora y al extirparse normalmente no vuelven a aparecer. Antes de que se formen las células cancerosas, estas pasan por cambios en los tejidos que deben vigilarse: hiperplasia y displasia. La hiperplasia es un aumento anormal del tamaño de un órgano o tejido por el rápido crecimiento y acumulación de células aparentemente normales al microscopio. La displasia es más grave, hay acumulación de células pero éstas son anormales y hay más probabilidad de que deriven en cáncer (National Cancer Institute, 2015). Figura 2: Cambios que sufren las células normales de nuestro cuerpo hasta convertirse en células cancerosas (Figura tomada de National Cancer Institute, 2015). 6 1.2 Generalidades del cáncer de colon El cáncer de colon se produce generalmente por un crecimiento anormal en la mucosa interna del colon. A este revestimiento se le denomina pólipo no canceroso y con el tiempo puede derivar en cáncer (American Cancer Society, 2018a). Son frecuentes en personas mayores de 50 años y pueden ser de dos tipos: - Adematosos: Tienen aspecto de seta, tienen un tallo. Suelen ser precancerosos. - Inflamatorios e hiperplásicos: No tienen tallo, son más difíciles de detectar. Es muy poco probable que se conviertan en cáncer (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2018). Figura 3: Pólipo adematoso (NCCN, 2018) Figura 4: Pólipo inflamatorio (NCCN, 2018) Generalmente el tratamiento de los pólipos consiste en extirparlos mediante una colonoscopia (polipectomía). Si se observan células alteradas, no sería suficiente con la extirpación y necesitaría un tratamiento adicional (NCCN, 2018). Tipos histológicos de cáncer de colon: - Adenocarcinoma, es el más común, se da en el 96% de los casos. Se originan en las células que producen mucosidad en el interior del colon. - Tumores escirrosos. - Tumores neuroendocrinos. Algunos de los factores de riesgo asociados al cáncer de colon son consumir alcohol diariamente, fumar, ser obeso, tener más de 50 años, tener antecedentes de un familiar de primer grado con cáncer de colon o de recto, tener antecedentes personales de cáncer colorrectal o de ovario, presentar cambios en algunos genes que aumentan la probabilidad de poliposis adenomatosa familiar (PAF) o síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis) y ser afroamericano. Los síntomas y signos más comunes del cáncer de colon consisten principalmente en: - Cambios en los hábitos intestinales (diarrea o estreñimiento) 7 - Sangre en las heces. La sangre puede ser roja, más común en el cáncer de colon descendente o negra más común en el cáncer de colon ascendente. Cuando la hemorragia no se ha diagnosticado o no se acude al médico, esto puede derivar en anemia y pueden aparecer síntomas como cansancio y falta de aire. - Vómitos. - Pérdida de peso sin razón. Si existe alguno de estos síntomas se recomienda consultar con el médico lo antes posible. 1.2.1 Epidemiología del cáncer colorrectal El cáncer de colon es el tercero con mayor incidencia tanto en España como en Estados Unidos, teniendo en cuenta ambos sexos. Es el de mayor incidencia después del cáncer de próstata en hombres y el de mama en mujeres (SEOM, 2017). Supone 15.000 fallecimientos al año (AECC, 2018a). La tasa de mortalidad ha disminuido en las últimas décadas debido al avance en prevención y diagnóstico precoz. Estas pruebas se realizan con más frecuencia y es más probable detectar pólipos y extirparlos antes de que aparezca el cáncer (American Cancer Society, 2019). La supervivencia relativa a 5 años en España es de un 64%, mientras que la media europea es de un 57% (AECC, 2018b). ESTADIO SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS Estadio I 90 a 92% Estadio II 50 a 75% Estadio III 25 a 55% Estadio IV Menos del 8% Tabla 1. Supervivencia relativa a 5 años en pacientes con cáncer de colon por etapa (AECC, 2018b). En el primer estadio hay mayor porcentaje de supervivencia porque el cáncer se puede eliminar completamente con cirugía mientras que cuando hay afectación nodal se necesita quimioterapia, el tratamiento es más complicado y disminuye la supervivencia del paciente. 1.2.2 Pruebas diagnósticas del cáncer de colon Las pruebas de detección del cáncer de colon deben realizarse de forma habitual en adultos mayores de 50 años, especialmente si tienen antecedentes familiares de pólipos o cáncer colorrectal, de esta manera la probabilidad de curación es mayor. Este diagnóstico se puede realizar mediante diferentes pruebas: - El examen físico consiste en hacer un análisis del estado de salud del paciente examinando el cuerpo para identificar cualquier masa o tejido anormal. Mediante este 8 diagnóstico pocas veces se revelará algún problema, aunque el médico puede detectar protuberancias. - En el examen digital del recto el médico o enfermero introduce el dedo cubierto con un guante en el recto para palparlo. De esta manera se puede diagnosticar cáncer de recto pero no de colon. - La prueba de sangre oculta en heces consiste en analizar una muestra de heces al microscopio y determinar la presencia de sangre. Si es positiva puede ser señal de pólipos, cáncer u otra enfermedad. En este caso se procederá a realizar una colonoscopia o sigmoidoscopia para observar el interior del colon y evaluar la causa. La colonoscopia se realiza mediante un endoscopio (tubo largo y flexible que posee un sistema de iluminación) que se introduce por el ano. Durante la colonoscopia también se puede recoger una muestra de la mucosa (biopsia) o extirpar el pólipo si fuese necesario. Una vez realizado el diagnostico, se realizan pruebas para determinar si existe diseminación a otros órganos y clasificar el tumor dentro de los diferentes estadios de la enfermedad. Para ello se usan tomografías computerizadas para valorar el tumor, resonancias magnéticas, tomografías por emisión de positrones (TEP), radiografías de tórax para descartar metástasis en los pulmones, biopsia, recuento sanguíneo completo para observar si el funcionamiento de los órganos es correcto y ecografía abdominal para evaluar el estado del hígado (National Cancer Institute, 2019a). 1.2.3 Estadios de la enfermedad Los estadios o etapas del cáncer es una clasificación sobre la extensión del cáncer. Sirve para conocer mejor la gravedad del cáncer y por lo tanto la mejor manera de tratarlo. Para determinar el estadio se utiliza el sistema TNM, en el que T determina cuánto ha crecido el cáncer a través de la pared del colon (extensión), N hace referencia a la afectación de ganglios linfáticos y M a si existe metástasis. - Estadio 0: Carcinoma in situ, las células cancerosas solo se encuentran en las capas superiores del revestimiento interno del colon (mucosa) (Tis). No existe afectación de ganglios linfáticos (N0) ni metástasis (M0). - Estadio I: Existe invasión en la submucosa (T1) o en la capa muscular (T2). No existe afectación de los ganglios linfáticos (N0) ni existe metástasis (M0). - Estadio II: o A: Invasión de tejidos a través de la capa muscular (T3). N0, M0. 15 administración es intravenosa en forma de bolo, perfusión o perfusión continua siendo esta última la preferida y la que presenta mejor perfil de toxicidad. Inicialmente se administraba con levamisol pero estudios demuestran que la adición de leucovorina aumenta la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general del paciente por lo que actualmente es lo que se utiliza. También se demostró que la duración del tratamiento quimioterapéutico es de 6 meses ya que los pacientes tratados durante 12 meses no muestran beneficios adicionales (Kosmider, Lipton, 2007). Leucovorina es el metabolito activo del ácido fólico y su función es estabilizar la unión del fluorouracilo a sus dianas terapéuticas. Generalmente el 5FU y LV se usan en combinación con otros agentes quimioterapéuticos como el irinotecan (régimen FOLFIRI), oxaliplatino (régimen FOLFOX) o ambos (régimen FOLFOXIRI). Estudios demuestran que el uso de estas combinaciones es aceptado en el tratamiento de primera línea de cáncer de colon metastásico. El rango de dosis recomendado de 5FU está entre 200-600 mg/m2 y puede variar en función del régimen quimioterapéutico y según si la administración es por bolo IV o mediante perfusión IV. Los efectos secundarios más frecuentes son mielodepresión, neutropenia, leucopenia, anemia, inmunodepresión, hiperuricemia, trastornos gastrointestinales, alopecia y retraso en la cicatrización (CIMA, 2019). Antes del año 2000 era la única terapia citotóxica empleada como adyuvante en el cáncer de colon en estadio III y actualmente es muy empleada. A partir de ese año se desarrollaron fluoropirimidinas orales para vencer los inconvenientes asociados con la administración intravenosa de 5FU y así se descubrió la capecitabina (National Cancer Institute, 2019b).  Capecitabina: Es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico, es el profármaco del 5FU. Se activa por la enzima timidina fosforilasa, que se encuentra en tejidos tumorales preferentemente pero también en tejidos normales a niveles más bajos. La administración es vía oral lo que supone una ventaja porque es más cómodo que la inyección intravenosa y también es preferible en términos de eficacia y seguridad. Se usa en quimioterapia adyuvante después de la cirugía en cáncer de colon en estadio III y en cáncer de colon metastásico. Se puede usar en monoterapia mediante la administración de 1.250 mg/m2 dos veces al día (por la mañana y por la noche) durante 14 días seguidos de una semana de descanso, o en combinación con otros agentes quimioterápicos. En este caso la dosis inicial de capecitabina debe reducirse a 800-1000 mg/m2 si la administración es dos veces al día durante 14 días seguidos de 16 una semana de descanso o a 625 mg/m2 si la administración es de forma continua. Cuando se combina con irinotecan, la dosis inicial de capecitabina es de 800 mg/m2 y el primer día 200 mg/m2 de irinotecan. En combinación con cisplatino u oxaliplatino (CAPOX), hay que tener en cuenta la premedicación para proporcionar la hidratación y el tratamiento antiemético adecuado. Se recomienda que el tratamiento ya sea en monoterapia o en combinación dure 6 meses en pacientes con cáncer de colon en estadio III. Las RAM más frecuentes son trastornos gastrointestinales, síndrome manopie, fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad y trombosis. (CIMA, 2015).  Oxaliplatino Es un agente alquilante que actúa formando puentes intra e intercatenarios en el ADN interrumpiendo su síntesis. La administración es en forma de perfusión intravenosa. Se usa como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III y cáncer de colon metastásico. La dosis utilizada para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m2 cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses) y para el tratamiento de cáncer de colon metastásico se usa de la misma forma hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inadmisible. El oxaliplatino se utiliza principalmente en combinación con 5FU y debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas. Esta combinación (régimen FOLFOX) mejoró la supervivencia libre y global de la enfermedad frente a 5FU y LV solos. Las RAM más frecuentes del uso de oxaliplatino en combinación con 5FU son de carácter digestivo, hematológico y neurológico. (CIMA, 2019).  Irinotecan Es un derivado semisintético de la camptotecina, fármaco citotóxico que posee propiedades antiproliferativas. Inhibe a la enzima topoisomerasa I induciendo lesiones en el ADN monocatenario y por lo tanto bloqueando la replicación. El irinotecan es metabolizado por la enzima carboxilesterasa dando lugar a SN-38, metabolito que es más activo y citotóxico sobre las células tumorales. La administración de este fármaco es vía intravenosa mediante perfusión. Se puede usar en monoterapia en pacientes que han sido tratados previamente, en este caso la dosis recomendada es de 350 mg/m2 en forma de perfusión durante 30-90 minutos cada 3 semanas, o también se puede usar en combinación en pacientes sin tratamiento previo. La combinación con 5FU y LV (FOLFIRI) bien puede seguir un régimen de tratamiento cada dos semanas o semanal, si el tratamiento es cada dos semanas la dosis se reduce a 180 mg/m2, seguidos de una infusión de 5FU y LV. Cuando se administra con cetuximab, el 17 irinotecan debe administrarse hasta una hora después de la finalización de la infusión de cetuximab. Estudios sobre el uso de cetuximab con el régimen FOLFIRI en pacientes con cáncer de colon en estadio IV muestran un aumento de la supervivencia sin progresión de la enfermedad, mientras que con el régimen FOLFOX no hubo diferencias significativas. Cuando se administra bevacizumab con el régimen FOLFIRI o FOLFOX mejora la progresión de la enfermedad y la supervivencia general, por lo que se considera aceptable. Las RAM más frecuentes causadas por irinotecan son: neutropenia, anemia, disminución del apetito, trastornos gastrointestinales, síndrome colinérgico, alopecia y astenia. (CIMA, 2017).  Trifluridina y tipiracilo Trifluridina es un análogo del nucleósido timidina que es fosforilada por la timidina quinasa y metabolizada a un sustrato del ADN interfiriendo en la función de éste e inhibiendo la proliferación celular. El tipiracilo es un inhibidor de la encima ATPasa ya que esta enzima degrada rápidamente a la trifluridina e impide que lleve a cabo su acción (EMA, 2016).La administración es vía oral y la dosis inicial recomendada es de 35 mg/m2, sin exceder nunca los 80 mg por dosis, 2 veces al día del día 1 al 5 y del 8 al 12, repitiéndose cada 28 días (NCCN, versión 2.2019). Los efectos adversos que se dan con mayor frecuencia son diarrea, vómitos, nauseas, disminución del apetito, trastornos de la sangre y fatiga. FOLFOX-4 OXALIPLATINO LEUCOVORINA FLUOROURACILO Infusión de 85 mg/m2 durante 2 h el día 1. Infusión 200 mg/m2 durante 2 h los días 1 y 2. Bolo IV de 400 mg/m2 e infusión de 600 mg/m2 durante 22 h los días 1 y 2. 2 semanas 12 ciclos FOLFOX-6 OXALIPLATINO LEUCOVORINA FLUOROURACILO Infusión de 85–100 mg/m2 durante 2 h el día 1. Infusión 400 mg/m2 durante 2 h el día 1. Bolo IV de 400 mg/m2 seguido de 2 semanas 12 ciclos 18 infusión de 2400-3000 mg/m2 durante 46 h, el día 1 y 2. FOLFIRI IRINOTECAN LEUCOVORINA FLUOROURACILO Infusión de 180 mg/m2 durante 2 h el día 1. Infusión de 400 mg/m2 durante 2 h el día 1. Bolo IV de 400 mg/m2 el día 1 e infusión de 2400–3000 mg/m2 durante 46 h cada 2 semanas. 2 semanas 12 ciclos FOLFOXIRI IRINOTECAN OXALIPLATINO LEUCOVORINA 5FU Infusión de 165 mg/m2 durante 60 min. Infusión simultanea de 85 mg/m2 de oxaliplatino y 200 mg/m2 de LV durante 120 min. Infusión de 3200 mg/m2 durante 48 h. 2 semanas 12 ciclos CAPOX CAPECITABINA OXALIPLATINO 1000 mg/m2 2 veces al día los días 1 y 14. 70 mg/m2 los días 1 y 8 cada 3 semanas. 3 semanas 8 ciclos XELOX CAPECITABINA OXALIPLATINO 1250 mg/m2 vía oral, 2 veces al día durante 2 semanas. Infusión IV de 130 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas. 3 semanas 8 ciclos ROSWELL PARK 5FU LEUCOVORINA 500 mg/m2 mediante bolo IV durante 6 semanas. Infusión IV de 500 mg/m2 durante 2 h. 8 semanas 3-4 ciclos MAYO CLINIK 5FU LEUCOVORINA 400 mg/m2 mediante bolo IV los días 1-5. 20-25mg/m2 mediante bolo IV los 4 semanas 3-4 ciclos 19 días 1-5. Tabla 3. Regímenes quimioterapéuticos más usados actualmente (National Cancer Institute, 2019b). El régimen FOLFOX se puede combinar con bevacizumab (5 mg/kg), panitumumab (6 mg/kg) o cetuximab (500 mg/m2 durante 2 horas) el día 1 cada dos semanas. Cetuximab también se puede administrar cada semana 400 mg/m2 durante 2 horas y posteriormente 250 mg/m2 durante 60 min. El régimen FOLFIRI se puede combinar con los fármacos descritos anteriormente y además con aflibercept (4 mg/kg) o ramucirumab (8mg/kg), ambos durante 60 min el día 1 cada dos semanas. El régimen FOLFOXIRI también se puede combinar con 5 mg/kg de bevacizumab el día 1 durante dos semanas. Con el régimen CAPEOX se administran 7.5 mg/kg de bevacizumab el día 1 cada tres semanas (NCCN, versión 2.2019). La elección del régimen de tratamiento dependerá de varios factores: - Dependientes del paciente: edad, salud, condición física, nutrición, otras enfermedades, decisión del paciente. - Dependientes del tumor: localización del tumor, estadio de la enfermedad, estado de RAS, tipo de tumor. - Dependientes del tratamiento: Tolerancia y eficacia de la quimioterapia, estado de mutación de RAS (SEOM, 2017). Un análisis muestra que el uso de 5FU y LV no está aprobado en todos los pacientes con cáncer de colon en estadio II ya que no muestran beneficios significativos y la supervivencia general a 5 años es del 2% (International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators, 1999). En el ensayo intergrupal INT-0089 se asignaron al azar pacientes con cáncer de colon en estadio II y III en los grupos de tratamiento siguientes - Mayo Clinic: Consiste en LV a bajas dosis + 5FU, durante 6 ciclos. - Mayo Clinic con levamisol durante 6 ciclos. - Roswell Park: Consiste en LV a altas dosis + 5FU, durante 4 ciclos. - Levamisol solo durante 1 año. Los resultados demostraron que no hay diferencia significativa entre el régimen Mayo Clinic y Mayo Clinic con levamisol (Haller et al., 2005) mientras que si hay una mayor supervivencia en el régimen Mayo Clinic en comparación con el régimen de levamisol sólo. El régimen Roswell Park se convirtió en el preferido por la facilidad de uso y por tener un perfil de toxicidad más bajo. El tratamiento de 5FU y LV durante 6-8 meses es igual de eficaz que durante 12 meses. Un estudio también comparó la capecitabina con el 5FU y LV e indicó que era una opción 20 equivalente. Se observó que al añadir oxaliplatino mejoraba la supervivencia general (National Cancer Institute, 2019b). 4.2 Terapias dirigidas Son fármacos que actúan de forma preferente sobre genes o proteínas específicas del cáncer, por lo tanto suelen causar menos efectos adversos que los fármacos usados en quimioterapia. Algunas terapias dirigidas se encargan de detener la formación y crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) necesarios para la supervivencia del tumor. Actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular VEFG, bloqueándolo y por lo tanto reduciendo la vascularización del tumor e inhibiendo la proliferación de células endoteliales (NCCN guidelines for patients, 2018). Estos fármacos son: - Bevacizumab: anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado. - Ramucirumab: anticuerpo monoclonal totalmente humanizado. - Aflibercept: molécula anti VEFG. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos producidos por un solo tipo de linfocitos B. Se unen a cualquier célula con carácter antigénico, como son las células cancerosas y las destruyen. Pueden administrarse solos o para transportar medicamentos que ataquen a las células cancerosas. La administración de bevacizumab, ramucirumab y aflibercept es mediante infusión IV cada 2-3 semanas. Normalmente se administran con quimioterapia para aumentar la supervivencia del paciente en etapas avanzadas de cáncer. Los posibles efectos secundarios de estos medicamentos, aunque sean poco comunes, son: cansancio, HTA, sangrado, dolor de cabeza, pérdida de apetito, úlceras en la boca y diarrea (American Cancer Society, 2018d). Otros fármacos actúan uniéndose y bloqueando el factor de crecimiento epidérmico EGFR, proteína que contribuye a la proliferación de células cancerosas, angiogénesis e invasión celular. La afinidad de cetuximab a este factor es mayor que la de los ligandos endógenos. Los medicamentos usados en este tipo de terapia dirigida son: - Cetuximab: Es un anticuerpo IgG1 monoclonal (EMA, 2009). Hay tumores que causan mutaciones en KRAS, NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) o BRAF, provocando la activación de las vías descendentes de EGF y por lo tanto no serían sensibles a cetuximab. La administración es mediante perfusión intravenosa y una hora antes de la primera perfusión se debe administrar un antihistamínico y un corticoide. Requiere monitorización hasta una hora después de la administración. En caso de reacciones anafilácticas es necesario suspender el tratamiento de manera inmediata y permanente. Otras reacciones adversas son reacciones cutáneas, 21 enfermedad intersticial pulmonar, alteración de los electrolitos, neutropenia, transtornos cardiovasculares y oculares (American Cancer Society, 2018d). - Panitumumab: Es un anticuerpo humanizado IgG2 que impide la autofosforilación del EGFR inducida por los ligandos endógenos. Provoca la internalización de los receptores, inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis de las células cancerosas que expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EMA, 2015). La administración de cetuximab y panitumumab es por infusión IV 1 vez a la semana o cada 2 semanas y los efectos secundarios más habituales de ambos son problemas en la piel como erupciones y acné (American Cancer Society, 2018d). - Regorafenib es un inhibidor de las cinasas que bloquea varias vías de tirosina quinasa, como las implicadas en la angiogénesis, oncogénesis y en el microambiente tumoral. Se usa para tratar el cáncer de colon avanzado cuando otros tratamientos ya no son útiles. La administración es vía oral, en el primer ciclo 80 mg diarios del día 1 al 7, 120 mg del día 8 al 14 y 160 mg del día 15 al 21, en los ciclos posteriores se administra 160 mg diariamente del día 1 al 21 cada 28 días (NCCN, versión 2.2019). Entre los efectos secundarios de este fármaco se encuentran cansancio, pérdida de apetito y el síndorme de mano-pie (American Cancer Society, 2018d). 4.3 Inmunoterapia El sistema inmune es la defensa natural del cuerpo frente a infecciones y enfermedades. El objetivo de la inmunoterapia es incrementar la capacidad del sistema inmune para detectar y destruir células cancerosas. Inhibidores de puntos de control inmunitarios Se denominan puntos de control inmunitarios a las proteínas que regulan el funcionamiento normal del sistema inmune. Las células cancerosas también pueden expresar estas proteínas, evitando así el ataque de las células T del sistema inmune. Las células T tienen una proteína denominada PD1 (proteína de muerte celular programada 1) que cuando se une a su ligando evita que las células T actúen y destruyan otras células. Pembrolizumab y nivolumab son anticuerpos que bloquean la unión de la proteína PD1 con su ligando y por lo tanto aumentan la capacidad de las células T de destruir células cancerosas. Estos fármacos se utilizan en pacientes con tumores inestables de microsatélites (MSI-H). El fenotipo MSI-H está asociado a defectos en los genes MLH1 (mutL homolog 1), MSH2 (mutS homolog 2), MSH6 (mutS homolog 6) y PMS2 que participan en una ruta de reparación del ADN llamada Mismatch 22 Repair (reparación de desapareamiento de bases). Cuando esta ruta de reparación es deficiente, se generan errores al copiar las bases del ADN, generando mutaciones que pueden ser reconocidas por el sistema inmune. Se observa cuando uno de estos genes ha sido silenciado mediante metilación del ADN y en pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin pólipos. La administración de pembrolizumab es mediante infusión IV de 2 mg/kg cada 3 semanas y de nivolumab es de 3 mg/kg cada 2 semanas. Los efectos secundarios son cansancio, sarpullidos en la piel, dolor de las articulaciones, náuseas y diarrea. Estos fármacos actúan potenciando el sistema inmune, pudiendo actuar sobre células normales de nuestro cuerpo además de sobre células cancerosas y provocar efectos secundarios más graves en los pulmones, hígado u otros órganos. Estos son menos frecuentes. Ipilimumab aumenta la respuesta del sistema inmune bloqueando otra proteína presente en las células T: CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico), encargada de mantener las células T controladas. Se usa con nivolumab, no puede usarse solo. La administración es mediante infusión IV cada 3 semanas por 4 tratamientos. Se administran 3 mg/kg de nivolumab y 1 mg/kg de ipilimumab. Los efectos secundarios son similares a los de pembrolizumab y nivolumab pero los más graves pueden ocurrir más a menudo y poner en riesgo la vida del paciente. Es importante notificarlos con rapidez y si es necesario suspender el tratamiento (American Cancer Society, 2018c). 4.4 Algoritmo para la farmacoterapia del cáncer de colon en etapas avanzadas La primera consideración a la hora de elegir el tratamiento para un paciente de cáncer de colon con enfermedad avanzada es evaluar si el paciente puede o no puede ser tratado con una terapia intensiva. La terapia inicial empleada para pacientes apropiados para una terapia intensiva puede ser una de las siguientes, dependiendo del tipo de paciente y tipo de tumor: 1. FOLFOX +/- bevacizumab 2. CAPEOX +/- bevacizumab 3. FOLFOX + cetuximab o panitumumab en cáncer con KRAS, BRAF, NRAS no mutados. 4. FOLFIRI +/- bevacizumab 5. FOLFIRI + cetuximab o panitumumab en cáncer KRAS, BRAF, NRAS no mutados. 6. FOLFOXIRI +/- bevacizumab 7. 5FU + LV +/- bevacizumab 8. Capecitabina +/- bevacizumab 23 Si en alguno de los tres primeros casos, después de usar una terapia con oxaliplatino, hay progresión de la enfermedad se continuará el tratamiento de la siguiente manera: a) FOLFIRI o Irinotecan b) FOLFIRI o Irinotecan + bevacizumab, aflibercept o ramucirumab c) FOLFIRI o Irinotecan + cetuximab o panitumumab en tumores con KRAS, BRAF, NRAS no mutados. d) Irinotecan + (cetuximab/panitumumab)+ vemurafenib, en tumores con mutación BRAF V600E. e) Dabrafenib + trametinib + (cetuximab/panitumumab), en tumores con mutación BRAF V600E. f) Encorafenib+ binimetinib + (cetuximab/panitumumab), en tumores con mutación BRAF V600E. g) (Nivolumab +/- ipilimumab) o pembrolizumab, en tumores MSI-H. h) Trastuzumab + (pertuzumab/ lapatinib), para HER-2 amplificado y RAS no mutado. Después del tratamiento usado en los apartados a) o b) se procederá a la administración de Irinotecan + (cetuximab/ panitumumab) o regoragenib o trifluridine + tipiracil o (nivolumab + ipilimumab)/ pembrolizumab o por último trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib). Después del tratamiento usado en los apartados posteriores se procederá a la administración de regoragenib o trifluridine + tipiracil o (nivolumab + ipilimumab)/ pembrolizumab o por último trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib). Si después del tratamiento utilizado en los casos 4 y 5, tras usar una terapia con irinotecan, hay progresión de la enfermedad, se procederá al siguiente: a) FOLFOX o CAPEOX b) FOLFOX o CAPEOX + bevacizumab c) FOLFOX + (cetuximab/ panitumumab), en tumores KRAS, NRAS, BRAF no mutados. d) Irinotecan + (cetuximab/ panitumumab), en tumores KRAS, NRAS, BRAF no mutados. e) Irinotecan + (cetuximab/panitumumab)+ vemurafenib, mutación positiva BRAF V600E. f) Dabrafenib + trametinib + (cetuximab/panitumumab), mutación positiva BRAF V600E. g) Encorafenib+ binimetinib + (cetuximab/panitumumab), mutación BRAF V600E. h) (Nivolumab +/- ipilimumab) o pembrolizumab, en tumores MSI-H i) Trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib), para HER-2 amplificado y RAS no mutado. 24 Después de la terapia utilizada en los apartados a, b y c se continuará con: Irinotecan + cetuximab/ panitumumab o regoragenib o trifluridine + tipiracil o (nivolumab + ipilimumab)/ pembrolizumab y por último trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib). Si después del tratamiento con el régimen FOLFOXIRI + bevacizumab (caso 6), hay progresión de la enfermedad, se utilizará la siguiente terapia a) Irinotecan + (cetuximab/ panitumumab), en tumores KRAS, NRAS, BRAF no mutados. b) Irinotecan + (cetuximab/panitumumab)+ vemurafenib, mutación positiva BRAF V600E. c) Dabrafenib + trametinib + (cetuximab/panitumumab), mutación positiva BRAF V600E. d) Encorafenib+ binimetinib + (cetuximab/panitumumab), mutación positiva BRAF V600E. e) Regoragenib f) Trifluridine + tipiracil g) (Nivolumab + ipilimumab)/ pembrolizumab, en tumores MSI-H. h) Trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib), para HER-2 amplificado y RAS no mutado. Si después del tratamiento con 5FU/LV o capecitabina + bevacizumab (casos 7 y 8), hay progresión de la enfermedad, se procederá con la siguiente terapia: a) FOLFOX o CAPEOX b) FOLFOX o CAPEOX + bevacizumab c) FOLFIRI o irinotecan d) FOLFIRI o irinotecan + (bevacizumab, aflibercept o ramucirumab) e) Irinotecan + oxaliplatino +/- bevacizumab f) (Nivolumab + ipilimumab) o pembrolizumab, en tumores MSI-H. g) Trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib), para HER-2 amplificado y RAS no mutado. Después de los régimenes terapéuticos utilizados en los apartados a y b se procederá a administrar irinotecan +/- (cetuximab /panitumumab) o regoragenib o (nivolumab + ipilimumab)/ pembrolizumab o trastuzumab + (pertuzumab/lapatinib). Después del tratamiento usado en los apartados c y d se procede a administrar FOLFOX o CAPEOX continuando con el tratamiento descrito en el párrafo anterior. Para pacientes no apropiados para una terapia intensiva, inicialmente se puede administrar una de las siguientes terapias: 1. 5FU/LV +/- bevacizumab 2. Capecitabina +/- bevacizumab 31 1. AECC. Cáncer de colon [en línea]. 2018a [Consultado en marzo 2019]. Disponible en: https://www.aecc.es/es/todo-sobre-cancer/tipos-cancer/cancer-colon 2. AECC. Pronostico cáncer de colon [en línea]. 2018b [Consultado en marzo 2019]. Disponible en: https://www.aecc.es/es/todo-sobre-cancer/tipos-cancer/cancercolon/evolucion-cancer-colon 3. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Informacion Online de Medicamentos de la AEMPS [en linea]. [Consultado en abril 2019]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm 4. American Cancer Society. ¿Cómo se origina el cáncer de colon? 2018a [Consultado en abril 2019]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-colon-o- recto/acerca/que-es-cancer-de-colon-o-recto.html 5. 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