Efectos del ejercicio físico sobre el sistema inmune

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Grado en Farmacia TRABAJO FIN DE GRADO EFECTOS DEL EJERCICIO FÍSICO SOBRE EL SISTEMA INMUNE Revisión Bibliográfica Autor: Rocío Sánchez Ruiz Tutor: Rocío Martínez de Pablos Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Sevilla, 10 de julio de 2020 RESUMEN Y PALABRAS CLAVES El sistema inmune (SI) es el principal encargado de mantener la homeostasis del organismo frente a amenazas externas y también internas. Se conoce como inmunosenescencia al proceso de deterioro gradual del SI con el envejecimiento. Este proceso está relacionado con la aparición de patologías de diversidad etiológica y una decadencia del estado de salud. La práctica de ejercicio físico (EF) ejerce una influencia sobre muchos procesos fisiológicos de nuestro organismo. A lo largo de los últimos años muchos investigadores han indagado en la relación evidente que existe entre EF y SI. El objeto de este trabajo ha sido realizar una profunda búsqueda en la bibliografía científica que evidenciara esta conexión. La información procesada se ha organizado para facilitar su entendimiento en tres apartados: (1) efectos del EF sobre células inmunes, destacando los linfocitos, (2) impacto en la expresión de citoquinas pro y antiinflamatorias más importantes y (3) influencia en la liberación de inmunoglobulinas (Ig), principalmente de IgA en saliva. De forma general se puede afirmar que el EF agudo e intenso conlleva un impacto negativo sobre el SI, lo que conduce a un estado de deficiencia inmunológica denominado “ventana abierta” que se extiende durante las horas posteriores a la finalización del ejercicio y aumenta el riesgo de infecciones, especialmente respiratorias. Por el contrario, la literatura defiende que el EF moderado y regular tiene efectos beneficiosos sobre la función inmune. Por último, se ha llevado a cabo una revisión de las publicaciones existentes acerca de la influencia del EF en la infección por SARS-CoV-2 debido a la importancia de la pandemia por COVID-19 en la actualidad. Palabras clave: Inmunosenescencia, sistema inmune, ejercicio físico, linfocitos, citoquinas. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1 1.1. Inmunosenescencia ............................................................................................................ 1 1.2. Diferencia entre ejercicio y actividad física ........................................................................ 5 1.3. Breve resumen del sistema inmune ................................................................................... 5 2. OBJETIVOS Y LIMITACIONES ...................................................................................................... 9 3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................ 10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................... 11 4.1. CÓMO AFECTA EL EJERCICIO FÍSICO Y SU INTENSIDAD AL SISTEMA INMUNE ................ 11 4.1.1. Variación en la respuesta en función de la intensidad y periodicidad del ejercicio . 11 4.1.2. Influencia del ejercicio físico sobre células del sistema inmune ............................... 13 4.1.3. Influencia del ejercicio físico en la expresión de citoquinas ..................................... 17 4.1.4. Influencia del ejercicio físico en la expresión de inmunoglobulinas ......................... 21 4.2. CÓMO AFECTA EL EJERCICIO FÍSICO AERÓBICO AL RIESGO DE SUFRIR UNA INFECCIÓN VÍRICA RESPIRATORIA ............................................................................................................. 25 4.2.1. Infecciones respiratorias comunes y ejercicio físico ................................................. 25 4.2.2. Infección por coronavirus y ejercicio físico ............................................................... 28 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 31 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................... 32 1 1. INTRODUCCIÓN La edad cronológica no siempre se corresponde con la edad biológica de una persona. A la vista está que personas con la misma edad aparentan tener una muy distinta, o también podemos observar cómo algunas personas llegan a edades realmente avanzadas con relativamente un buen estado de salud y otras en edades tempranas ya comienzan a presentar diversas enfermedades. Es por tanto que no sería adecuado emplear una simple fecha de nacimiento para intuir el estado de salud de un individuo ni aproximar los años que le quedan de vida. Sí existen, sin embargo, otros parámetros bioquímicos y fisiológicos que pueden darnos información acerca del bienestar de una persona, como pueden ser valores de colesterolemia y trigliceridemia, presión arterial, índice cintura-cadera, situación hormonal, etc. Según Félix Pérez, catedrático de la Universidad Complutense de Madrid: “Hace unos años (1992), las investigaciones de Burkam Norris sirvieron de base para el establecimiento de los llamados test de envejecimiento, de singular interés para conocer la situación biológica del individuo (compañías aseguradoras, elección de candidatos, prevención de enfermedades, etc.). Los referidos test han sido desarrollados por el Instituto Nacional del Mayor de Nueva York (National Institute of Aging), y en especial por el Centro Nacional de Baltimore. Dichos test evalúan el nivel de las defensas celulares, hormonales, de la producción de hormonas de crecimiento, gasto cardiaco, niveles metabólicos, etc.” (Pérez-Pérez, 2003). Uno de los aspectos que más nos pueden orientar sobre la salud de una persona es el estado de su sistema inmune (SI), ya que el funcionamiento de éste está directamente relacionado con diferentes procesos como la capacidad de defenderse de posibles infecciones, la reactivación de patógenos que se encontraban de forma latente en el organismo o la posibilidad de poder frenar el desarrollo de patologías como el cáncer, la artritis y otras muchas (Simpson et al., 2016; Barry et al., 2016; Quevedo et al., 2019). 1.1. Inmunosenescencia Se conoce como inmunosenescencia al proceso de deterioro gradual de la función del SI con el transcurso de los años (Spielmann et al, 2011) que viene acompañado de un aumento en la morbilidad y mortalidad y que está regulado por factores intrínsecos y extrínsecos a la persona (Bauer y de la Fuente, 2016). Es un componente clave en la determinación del estado de salud de una persona y el cálculo de su esperanza de vida. Algunos de los parámetros que se utilizan 2 para dar una idea aproximada del estado del SI de un individuo, también conocido como “perfil de riesgo inmune” (Wikby et al., 2008; Simpson et al., 2012) son (Figura 1): • Bajo número de linfocitos inmaduros y alto de senescentes en sangre: algunos autores afirman haber comprobado que el número de linfocitos CD4+ y CD8+ senescentes en sangre aumenta con los años mientras que el número de linfocitos inmaduros disminuye (Spielmann et al., 2011; Fagnoni et al., 2000). Los linfocitos inmaduros tienen mayor capacidad para enfrentarse a nuevos retos inmunológicos y responder ante nuevos antígenos. Sin embargo, las células más maduras que a lo largo de la vida han sido expuestas a un exceso de expansión clonal van perdiendo esta función pero, en cambio, son capaces de producir grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, el interferón (IFN)-γ y el TNFγ, cuyo aumento en sangre puede dar lugar a diversas patologías (Minuzzi et al., 2018; Spielmann et al., 2011). Las características más destacables de estos linfocitos senescentes son la ausencia de CD27 y CD28 y la presencia de CD57, CD45RA y KLRG1, todos ellos receptores de membrana (Simpson et al., 2012; Saurwein-Teissl et al., 2002; Bauer y de la Fuente, 2016). • Ratio CD4:CD8 invertido: lo normal en adultos sanos es que esta proporción sea en torno a 2:1. Se ha visto que ratios menores a 1 a cualquier edad están asociados a un SI pobre y a un aumento en la morbilidad y mortalidad (Bauer y de la Fuente, 2016; Sato et al., 2019; Luz-Correa et al., 2014). Por ejemplo, en un estudio del 2008 se observó que el 8% de los adultos entre 20 y 59 años presentaban esta característica, mientras que en el rango de edad comprendido entre los 60 y 94 años el porcentaje aumentó hasta el 16% (Wikby et al., 2008). La principal causa de esta inversión es la disminución en el recuento total de linfocitos T CD4+ y la expansión de CD8+ en estado de diferenciación tardía junto a una disminución de los de fase temprana (Bosch et al., 2009; Roederer et al., 1995; Bauer y de la Fuente, 2016) • Desregulación del equilibrio entre la respuesta Th1 (respuesta celular) y Th2 (respuesta humoral): las citoquinas que promueven el primer tipo de respuesta son principalmente interleucina (IL)-2 e IFNγ, mientras que la segunda está regulada mayoritariamente por IL-4, IL-5 e IL-10. Pues bien, según la bibliografía, en la inmunosenescencia se produce un descenso de IL-2 (Simpson et al., 2012) y un aumento en IL-4, lo que puede conllevar un aumento de susceptibilidad a sufrir infecciones, procesos malignos o desórdenes autoinmunes (Navarro et al., 2012; Simpson et al., 2012). • Inflammanging: se trata de un término inglés que utilizan muchos autores para referirse al estado de inflamación crónica que se produce durante el envejecimiento por la 3 presencia constante de bajos niveles de citoquinas proinflamatorias y que está relacionado con muchas patologías que sufren las personas ancianas (Bauer y de la Fuente, 2016; Freidenreich y Volek, 2012; Franceschi y Campisi, 2014; Simpson et al., 2012). • Disminución de la actividad citotóxica de las células Natural Killer (NK): pese a que su número se ve aumentado con el envejecimiento, no es así con su actividad citotóxica, lo que juega un papel muy importante en el desarrollo de enfermedades típicas de la senectud como el cáncer o patologías autoinmunes (Camous et al., 2012; Bauer y de la Fuente, 2016; Solana et al., 2012). También disminuye la producción de citoquinas (Solana et al., 2012; Gayoso et al., 2011). • Disminución de las funciones de los neutrófilos: estas células ven disminuida su actividad fagocítica y su quimiotaxis, además de su capacidad para eliminar patógenos después de que hayan sido fagocitados (Shaw et al., 2013). Figura 1: Resumen de los principales cambios producidos en el SI durante la inmunosenescencia. TLR: toll-like receptor. NK: natural killer. CD: célula dendrítica. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad. CD28: receptor de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral. TCR: T-cell receptor. (Figura adaptada del artículo de Bauer y de la Fuente, 2016) • Infección por Citomegalovirus (CMV) latente: aunque en muchos casos la infección por CMV pasa inadvertida, personas seropositivas y con un alto título de IgG-antiCMV han 10 3. METODOLOGÍA Para este trabajo se ha realizado una búsqueda bibliográfica detallada de investigaciones y revisiones relacionadas con los temas incluidos en él. Para ello se han usado diferentes bases de datos científicas, principalmente Pubmed y Google Académico. Otras bases usadas han sido Scielo, manual MSD versión digital, bases de guías clínicas como MedlinePlus, Fisterra o Mayo Clinic, etc. Para intentar acceder a los artículos completos de forma gratuita se ha hecho uso del acceso directo a recursos electrónicos (a Pubmed concretamente) del portal Fama de la Universidad de Sevilla. Para iniciar la búsqueda se comenzó por insertar en Pubmed las palabras clave en inglés. Tras esto se seleccionaron los artículos cuyos títulos estaban más en concordancia con la línea de este estudio, alrededor de unos 20. Estos artículos iniciales son los que sirvieron de base para hacer la estructuración de este estudio. De ellos además se obtuvo mucha más bibliografía específica en la que se quiso profundizar por su interés. Posteriormente, también se hizo una búsqueda de aspectos más concretos de los que se percibió falta de información en las citadas bases de datos. Los criterios de inclusión seguidos han sido: • Publicaciones disponibles en inglés o español, aunque la mayoría de las seleccionadas están en lengua inglesa. • Artículos científicos o revisiones sobre investigaciones llevadas a cabo tanto en humanos como en animales. • Trabajos publicados como máximo en los últimos 30 años, aunque la gran parte de los incluidos tienen menos de 15. De todos los textos seleccionados se leyó minuciosamente el resumen y los apartados que resultaban de interés para esta revisión, que normalmente se correspondían a las secciones de “resultados”, “discusión” y “conclusiones” de los artículos de investigación, y apartados específicos, concretos de algún tema, de las revisiones. Además, también se realizaba una lectura ligera del documento completo, ya que en ocasiones se encontraba información relevante en la que se decidía ahondar en otros apartados. 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. CÓMO AFECTA EL EJERCICIO FÍSICO Y SU INTENSIDAD AL SISTEMA INMUNE 4.1.1. Variación en la respuesta en función de la intensidad y periodicidad del ejercicio Existen numerosos estudios en los que se ha podido observar que la realización de EF afecta de forma directa al SI, aunque no siempre positivamente. Sin embargo, pese a los numerosos intentos de esclarecer cuáles son los mecanismos bioquímicos y moleculares que conllevan estos cambios aún son poco conocidos debido a la alta complejidad de las vías de señalización del SI. Como se ha dicho, el EF no siempre resulta positivo y en muchas ocasiones puede ser perjudicial. Esto depende principalmente del tipo de ejercicio que realicemos en cuanto a intensidad y también de la frecuencia del entrenamiento (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012; Leandro et al., 2007). De hecho, el ejercicio de alta intensidad produce a nivel muscular un aumento del estrés oxidativo debido a un desequilibrio intracelular entre antioxidantes endógenos, como las enzimas superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa, y las especies reactivas de oxígeno (EROs) producidas en gran cantidad por el metabolismo aeróbico y consumo de oxígeno del músculo (Helmut, 1997). Esto conlleva a la aparición de daño tisular que desencadena una respuesta inflamatoria para la recuperación del tejido (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012). Esta premisa apoyaría los resultados obtenidos en un ensayo en ratones en el que se vio que la administración de clodronato, que a altas dosis y formulado en liposomas ha demostrado tener acción apoptótica sobre monocitos y macrófagos, influye negativamente en la recuperación del daño muscular (Summan et al., 2006). En otro estudio que también concuerda con esta afirmación, se contempló que la realización de un ejercicio agudo de resistencia conlleva un aumento en la transcripción de ARNm a partir de genes que codifican moléculas proinflamatorias como son el TNFα y la IL-1β, y un aumento en la extravasación de células inmunes al músculo esquelético (Pizza et al., 2002). Este aumento de sustancias inflamatorias en el organismo podría llevar a pensar en la posibilidad de una exacerbación de enfermedades inflamatorias en pacientes crónicos, aunque 12 por el momento se necesitan más estudios para confirmar esta suposición (Ploeger et al., 2009). Además, durante el ejercicio exhaustivo también se segregan grandes cantidades de catecolaminas (adrenalina principalmente) y glucocorticoides, que también juegan un papel importante en la inmunosupresión producida por el EF intenso, ya que las células del SI tienen receptores para estas moléculas (Leandro et al., 2007; Nunes et al., 2011). No obstante, dichos estudios se basaron en someter a individuos no entrenados a una actividad aguda e intensa. Por el contrario, el hecho de que el ejercicio moderado de forma regular puede ayudarnos a mejorar la función de nuestro SI es un hecho contrastado por una abundante bibliografía (Leandro et al., 2007). Por ejemplo, Ogawa y su equipo realizaron una investigación con 21 mujeres de edad avanzada que se sometieron a entrenamiento durante 12 semanas. Tras ese periodo, las mujeres presentaron niveles menores de marcadores inflamatorios en sangre (Ogawa et al., 2010). Otro estudio tomó como sujetos a personas con miopatía inflamatoria autoinmune y los sometió a 7 semanas de entrenamiento de resistencia, tras las cuales los individuos presentaron una mejora en la función del músculo cardíaco así como en el perfil inflamatorio, con una disminución de la transcripción de genes codificantes de proteínas proinflamatorias y un aumento de antiinflamatorias (Nader et al., 2010). Por otro lado, en otro estudio se evaluaron los niveles de expresión de genes relacionados con el reclutamiento de monocitos y la producción de moléculas antiinflamatorias por macrófagos en siete sujetos que previamente habían estado recibiendo durante 12 semanas sesiones de ejercicio de fuerza en un único brazo. Tras el transcurso de este periodo, una semana más tarde se sometía a prueba única ambos brazos, cada uno con la misma intensidad relativa, y 4 horas después se muestreaba una pequeña cantidad de tejido muscular mediante biopsia para someterlo a una determinación cuantitativa de los parámetros descritos. Los resultados obtenidos mostraron unos niveles menores de los primeros tipos de genes y mayores de los segundos del brazo entrenado con respecto al control. Los autores concluyeron que se había producido una respuesta adaptativa al ejercicio en el brazo entrenado y que por tanto el ejercicio periódico provee de un papel protector al músculo frente al estrés y daño tras un ejercicio agudo (Gordon et al., 2012). A la misma conclusión llegaron Leandro y colaboradores (2007), que recopilaron no sólo que deportistas sometidos a un entrenamiento continuado moderado presentan resistencia a infecciones con respecto a personas sedentarias, sino también que la inmunosupresión en 13 animales tras el ejercicio intenso u otros estímulos estresores (tales como térmico o psicológico) es menor en los que habían sido entrenados previamente. 4.1.2. Influencia del ejercicio físico sobre células del sistema inmune Las células inmunes más estudiadas en el ámbito del deporte son los linfocitos, ya que parece que el EF tiene un fuerte impacto sobre ellos. En el caso del ejercicio intenso el efecto, como cabría esperar tras leer el apartado anterior, es negativo. Así lo demuestra, por ejemplo, una investigación de Steensberg y colaboradores en la que sometieron a hombres sanos y entrenados a la realización de una prueba en cinta durante dos horas y media a intensidad alta. En el primer muestreo, a la media hora del inicio de la carrera, se observó un aumento en el recuento de linfocitos. Sin embargo, el número fue decreciendo ligeramente durante el resto de la prueba para después desplomarse por debajo del valor inicial al finalizar ésta. Se mantuvo significativamente por debajo hasta una hora después (Figura 3) (Steensberg et al., 2001). Además, estos investigadores quisieron comprobar si esta variación estaba relacionada con el aumento de adrenalina durante el ejercicio, por lo que también estudiaron los efectos de la infusión de esta catecolamina sobre la concentración de linfocitos. Los resultados demostraron que también aumentaba el número de células al principio y luego disminuían gradualmente de forma similar al ejercicio, pero posteriormente la linfopenia era menos acusada con la infusión de epinefrina que con el entrenamiento (Figura 3). Por lo tanto, concluyeron que la adrenalina liberada durante el EF sí tiene influencia en el número de linfocitos pero no es el único factor que intervendría, y que tal vez el cortisol, al ser inmunosupresor y liberarse en gran cantidad tras un largo periodo de actividad, juegue un papel importante en la caída de linfocitos observada post-ejercicio (Steensberg et al., 2001). Otra posible explicación a estos resultados es que la disminución de linfocitos en plasma se deba a la extravasación de estas células al tejido muscular para su recuperación (Minuzzi et al., 2018). Es amplia la literatura que defiende la linfopenia causada por el ejercicio exhaustivo. Muchos estudios, tanto en humanos como en animales, argumentan que este hecho se debe a un aumento en la apoptosis de células inmunológicas (Navalta et al., 2010; Góis-Leandro et al., 2007). Sin embargo, los valores medidos del índice apoptótico son bastantes dispares entre los estudios, debido principalmente al método de cuantificación usado. Tanto los métodos morfológicos como la observación de marcadores bioquímicos poseen desventajas, por lo que 14 sería conveniente la unificación de criterios para obtener resultados comparables entre sí (Navalta et al., 2010). Figura 3. Efectos del EF intenso y de la infusión de adrenalina sobre el recuento de linfocitos. Cada valor está representado con su error estándar. Los puntos de medición corresponden al momento preejercicio (Pre), a las 0´5, 1´5 y 2´5 horas de la prueba en cinta y a cada media hora durante la recuperación (+0´5, +1, +1,5 y +2h). Los cambios significativos con los valores pre-ejercicios están representados por un asterisco (*) y entre grupos con “§”. (Tabla adaptada del artículo de Steensberg et al., 2001) Por otro lado, el EF regular parece que ofrece un papel protector frente a la apoptosis de linfocitos producida por el EF exhaustivo. Asimismo, en un estudio realizado en maratonianos se midió una menor respuesta apoptótica a las tres horas tras una competición en aquellos sujetos con mejor estado de forma en comparación con los individuos peor entrenados (Mooren et al., 2004). Según la literatura científica, el envejecimiento afecta de forma ardua a células del SI (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012), especialmente a los linfocitos T (Minuzzi et al., 2018). Un estudio realizado en 2011 apuntó que el número de células CD4+ y CD8+ senescentes aumentan un 10 y 10´2% respectivamente cada 10 años de vida. Además, se observa una disminución del 10 y 9´9% de estas mismas células pero inmaduras en el mismo periodo. El aumento de células senescentes y la disminución de células inmaduras en sangre periférica es un indicador de un SI envejecido. En este estudio también se observó que personas con un VO2máx por encima de la media (personas que realizaban ejercicio con frecuencia) mejoraban estos valores, perdiéndose la relación directa que se había demostrado previamente entre la cantidad de células senescentes en sangre y la edad (Spielmann et al., 2011). 15 Estos resultados podrían ser explicados por una hipótesis bastante aceptada actualmente, que defiende que el EF promueve una apoptosis selectiva de las células senescentes y que por tanto, una mayor frecuencia en la práctica deportiva prevendría la acumulación de linfocitos T envejecidos en el organismo, que tienen una acción inflamatoria mayor. Se ha observado que durante la realización de EF las células inmunes, principalmente las más deterioradas, sufren una movilización masiva a la sangre periférica, posiblemente para intentar combatir el daño muscular que se ha mencionado anteriormente. Las células se extravasan a los tejidos inflamados una o dos horas después del ejercicio y se exponen a distintas EROs (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012; Leandro et al., 2007), glucocorticoides (Nunes et al., 2011; Steensberg et al., 2001) y citoquinas (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012), lo que conduce a una apoptosis de linfocitos. Esta eliminación de células conlleva la formación de un “hueco” o “vacío” del SI en la sangre y por tanto se promueve la salida de nuevos linfocitos T en sus últimas fases de maduración, los cuales ven incrementada su velocidad de diferenciación para terminar de madurar finalmente en la circulación. Por tanto, la realización frecuente de EF a lo largo de la vida conllevaría una mejora en la función del SI y por tanto un retraso en la inmunosenescencia (Minuzzi et al., 2018). Por otro lado, un estudio en Brasil se centró en medir el metabolismo de la glucosa y glutamina como indicadores de la actividad y proliferación de linfocitos en ratas para comprobar cómo afectaba el ejercicio crónico a estos procesos. Los animales fueron sometidos a ocho semanas de entrenamiento moderado durante cinco horas a la semana y transcurrido un día de la última sesión se analizó la sangre de los roedores, estudiando concentraciones de timina, actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hexoquinasa y glutaminasa. Los resultados mostraron que la proliferación de ambos tipos de linfocitos se vio aumentada en el grupo entrenado, aunque el aumento en la proliferación de linfocitos T no fue significativo con respecto al grupo de ratas sedentarias (Figura 4). Los autores concluyeron que los linfocitos de las ratas entrenadas presentaban un cambio hacia un perfil metabólico aeróbico y que esto favorecería tanto la función como la proliferación de estas células (Navarro et al., 2012). El EF también tiene efectos sobre otras células del SI. Por ejemplo, en células NK el ejercicio regular aumenta la actividad citotóxica, la cual se ve menguada en el envejecimiento (Simpson et al., 2012; Góis-Leandro et al., 2007). En monocitos y macrófagos la mejora del estado de forma gracias al entrenamiento aumenta la adherencia, producción de superóxido y la actividad fagocítica (Góis-Leandro et al., 2007). Sin embargo, el ejercicio intenso puede disminuir la producción de radical superóxido y 16 aumentar el número de monocitos en sangre (Góis-Leandro et al., 2007), lo cual provoca un aumento del perfil proinflamatorio y proaterosclerótico que es común que ocurra durante el envejecimiento (Simpson et al., 2012). En el caso de los neutrófilos ocurre lo mismo que con los monocitos, es decir, aumentan sus valores en sangre con la edad, además de disminuir su función fagocítica y quimiotaxis (Simpson et al., 2012). En un estudio en humanos se observó que el ejercicio intenso producía un aumento de 3 veces en el número de estas células en sangre, con las desventajas que esto conlleva (Steensberg et al., 2001). En cambio, el ejercicio moderado y crónico mejora las funciones y disminuye el número de neutrófilos (Simpson et al., 2012; Góis-Leandro et al., 2007). Aunque la mayoría de investigaciones y revisiones sobre estas células defienden el efecto beneficioso del entrenamiento periódico y el impacto perjudicial del ejercicio extenuante, hay mucha menos bibliografía disponible sobre ellas en comparación con los linfocitos. Figura 4. Proliferación de linfocitos en ratas en función de la realización de EF. En el gráfico están representados los valores medios de proliferación (nMh-1 mg-1) de linfocitos T (LT) y linfocitos B (LB) junto con su error estándar del grupo control (ratas no entrenadas) y del grupo entrenado. Los valores del grupo entrenado que mostraron cambios significativos con respecto al control están marcados con un asterisco (*) (Figura creada a partir de los datos obtenidos del artículo de Navarro et al., 2012). * 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 LT LB Proliferación de linfocitos (nMh-1 mg-1) Ratas no entrenadas Ratas entrenadas 17 4.1.3. Influencia del ejercicio físico en la expresión de citoquinas El ejercicio también ejerce su acción sobre la síntesis de citoquinas, moléculas muy importantes en la acción tanto del SI innato como del adaptativo. Como ya se ha dicho previamente, la realización de EF intenso provoca daño en el tejido muscular y apoptosis de células del propio SI. Esta apoptosis es debida al estrés oxidativo que se produce durante el ejercicio y al aumento de la concentración en plasma de citoquinas proinflamatorias tales como el TNFα, IL-6 e IL-1β (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012), como se ha podido demostrar en un estudio que midió sus concentraciones en atletas tras un maratón. Los resultados mostraron que las tres moléculas presentaban un pico de concentración justo después de la carrera, especialmente la IL-6, que se mostraba 128 veces por encima de los valores pre-ejercicio y se mantuvo por encima durante las cuatro horas en las que se estuvieron recogiendo muestras. Por su parte, el TNFα aumentó 2-3 veces y se mantuvo significativamente por encima de los valores iniciales durante 2,5 horas, mientras que la IL-1β fue la que menos incremento experimentó, aunque hubo mucha diferencia interindividual (Figura 5) (Ostrowski et al., 1999). Figura 5. Concentración de TNFα (A), IL-1β (B) e IL-6 (C) en plasma de maratonianos antes y después de una competición. Las muestras fueron recogidas antes de la prueba (Pre) y cada media hora durante las siguientes cuatro horas tras su finalización. Las diferencias significativas con los valores pre-ejercicio están marcadas con “*”,” †” y “¶”. (Figura tomada del artículo de Ostrowski et al., 1999) 18 Otro estudio del investigador Hoffman-Goetz y sus colaboradores (2010) también reportó un aumento de la expresión de TNFα en linfocitos del intestino de ratones tras el ejercicio agudo. Muy similares fueron los resultados de una investigación en varones jóvenes que se sometieron a una prueba de dos horas en cicloergómetro al 60% de VO2máx, donde se pudo observar que la concentración de IL-6 en plasma había aumentado 8 veces, en el grupo de individuos que habían tenido ingesta de carbohidratos, y 18 veces, en el grupo placebo, con respecto al control y a los valores iniciales (Figura 6) (Steensberg et al., 2006). Otro estudio del mismo autor también midió los valores de IL-6 en una prueba más larga (2´5 horas) y el aumento esta vez fue de 29 veces, cuyo pico coincidía con el fin del ejercicio (Steensberg et al., 2001). Figura 6. Concentración de IL-6 (pg/mL) en plasma durante la realización de dos horas de ejercicio en cicloergómetro. Los datos representados corresponden al grupo de individuos ejercitados con ingesta de carbohidratos (Ej-CHO), al grupo ejercitado con ingesta de un placebo (Ej-PLA) y al grupo no ejercitado (NE). Las diferencias significativas con los valores previos al EF están marcadas con un asterisco (*) y las diferencias con los datos del grupo control con una cruz (†). (Figura adaptada del artículo de Steensberg et al., 2006) Por otro lado, varios investigadores se han planteado la siguiente cuestión: ¿cómo afecta este aumento de citoquinas y del estrés oxidativo al sistema nervioso central (SNC)? En un estudio realizado con 63 ratones los autores compararon cómo variaba la expresión de estos mediadores del SI entre linfocitos del hipocampo y del intestino. Para ello dividieron la muestra en tres grupos: el control y otros dos conjuntos que eran ejercitados durante 90 minutos y luego eran sacrificados inmediatamente después del ejercicio o tras dos horas. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 2. Con respecto a los valores de TNFα, en intestino pudo apreciarse un aumento tanto en el grupo sacrificado inmediatamente después como a las dos horas, pero sólo significativo en el 19 primero. Sin embargo, en el hipocampo ambos grupos sufrieron una disminución significativa. En referencia a los valores de IL-6 en intestino, ésta tuvo un leve descenso no significativo en el primer grupo y un aumento significativo en el segundo, mientras que en el hipocampo se observó un aumento en los dos (significativo en el segundo). Y, por último, la IL-1β intestinal aumentó significativamente sus valores en ambos conjuntos mientras que en el hipotálamo no se observaron cambios con respecto al control (Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012). TNFα intestino (AU) IL-6 intestino (AU) IL-1β intestino (AU) TNFα hipotálamo (AU) IL-6 hipotálamo (AU) IL-1β hipotálamo (AU) No entrenados 1.0 ± 0.1 1.1 ± 0.1 0.9 ± 0.1 1.4 ± 0.1 0.9 ± 0.06 Sin diferencias Entrenados-0h 1.4 ± 0.1* 0.9 ± 0.1 1.2 ± 0.1* 1.1 ± 0.1* 1.0 ± 0.06 Entrenados-2h 1.3 ± 0.1 1.3 ± 0.1* 1.3 ± 0.1* 1.1 ± 0.1* 1.2 ± 0.06* Tabla 2. Valores de expresión de distintas citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL-6 e IL-1β) en Unidades Arbitrarias (AU) en linfocitos del intestino e hipotálamo de ratones. Los tres grupos de estudio corresponden al control (no entrenados), el grupo de ratones sometidos a un entrenamiento exhaustivo y sacrificados inmediatamente después del ejercicio (entrenados-0h) y el grupo de ejercitados y sacrificados tras dos horas (entrenados-2h). Todos los valores se corresponden a la media de los datos obtenidos con su error estándar. Los resultados que mostraron cambios significativos con respecto al control están marcados con un asterisco (*) (Tabla creada a partir de los datos obtenidos del artículo de Pervaiz y Hoffman-Goetz, 2012). Los autores concluyeron que el aumento de citoquinas proinflamatorias en el compartimento periférico era debido al estrés oxidativo mientras que los valores de éstas en el SNC se debían a la presencia de glucocorticoides, también segregados durante el EF (Nunes et al., 2011), aunque no llegaron a medir su presencia en el SNC por lo que no pudieron llegar a una conclusión clara. Según un estudio de 2005, los glucocorticoides pueden reducir los niveles de TNFα y aumentar los de IL-6 a nivel central (Cheng et al., 2005), lo que coincide con los resultados de la investigación mencionada. El incremento de IL-6 producido por los glucocorticoides puede parecer contradictorio teniendo en cuenta que son sustancias inmunosupresoras y antiinflamatorias, y que la IL-6 es proinflamatoria (Chen et al., 2005). Sin embargo, la IL-6 también tiene funciones 26 Figura 9. Modelo en “J” de la relación entre riesgo de ITRS y carga de trabajo durante el ejercicio (Figura adaptada del artículo de Nieman, 1997). Según Linde, largos periodos de ejercicio intenso sin la adecuada recuperación también afectan al número de veces que enfermamos en dicho periodo, como comprobó tras contabilizar los casos de ITRS durante un año en orientadores de élite daneses y los de un grupo control del mismo sexo, edad y ocupación, siendo 2´5 y 1´7 las veces que contrajeron la enfermedad, respectivamente (Linde, 1987). En contraposición a esto encontramos un artículo de Mackinnon y Hooper. En él se describió que de 24 nadadores que se expusieron a cuatro semanas de entrenamientos de alta intensidad, ocho de ellos presentaron síntomas específicos del síndrome de sobreentrenamiento. Pues bien, lo sorprendente es que de esos ocho solo uno (12´5%) sufrió ITRS, mientras que los 16 restantes que se encontraban en condiciones óptimas de entrenamiento, nueve (56%) enfermaron, haciendo un total de 10 los casos de ITRS. Los autores defendieron sus resultados alegando que realmente en ningún estudio se tenía en cuenta el posible estado o no de sobreentrenamiento en los deportistas, solo la carga de intensidad en el entrenamiento, y que, por tanto, no hay ninguna evidencia previa que justifique que el sobeentrenamiento aumente el riesgo de ITRS (Mackinnon y Hooper, 1996). Otra posible explicación a esos datos es la poca fiabilidad estadística debido a la pequeña muestra. Como siempre, el ejercicio moderado conduce a la obtención de resultados opuestos a los del ejercicio intenso. Por ejemplo, en un estudio de 273 personas que participaron en carreras más breves a las anteriormente nombradas (5, 10 y 21 Km) no se mostró aumento en la incidencia de ITRS en la semana posterior (Nieman et al., 1989). Nieman concluyó que el 27 aumento del riesgo de enfermedad depende por tanto de la distancia de la prueba y que solo aquellas competiciones verdaderamente arduas como los maratones o ultramaratones aumentan los casos de ITRS (Nieman, 1997). En esta misma investigación también se monitorizaron los casos de ITRS los dos meses previos a las pruebas. Los datos recogidos fueron que el 25% de los corredores que recorrían más de 25 Km a la semana (media 42 Km) presentaron al menos un episodio de la enfermedad frente al 34´3% de aquellos que corrían menos de 25 Km por semana (media 12 Km). Esto sugiere que los corredores más regulares sufren menos infecciones (Nieman et al., 1989). Igualmente, en una investigación de cinco meses en ciclistas y triatletas en la que se establecieron tres grupos de personas resultó que el grupo de élite presentó mayor incidencia de síntomas respiratorios (21 casos de 32 sujetos) seguido del grupo sedentario (9 de 20) y, por último, el conjunto de deportistas que realizaban ciclismo y triatlón por recreación (7 de 31) (Spence et al., 2007). Estos resultados están en concordancia con los de Linde y también reflejarían una curva en forma de “J” como la que defendía Nieman (Nieman, 1997; Linde, 1987). En una encuesta realizada a 750 atletas máster, el 76% de los individuos indicaron que se sentían menos vulnerables a infecciones víricas que sus compañeros sedentarios (Shephard et al., 1995). En una investigación que tuvo una duración de 15 semanas en mujeres que caminaron 45 minutos, cinco días a la semana, se recogió que la media de días con síntomas de estas mujeres (3´6 días) era menor que la del grupo control (7´0 días) (Nieman et al., 1990). Por otro lado, en 42 mujeres ancianas se estudió durante los meses de otoño el riesgo de ITRS y se obtuvo los siguientes resultados: en mujeres que ya hacían deporte previamente al estudio solo el 8% enfermó, en el grupo de mujeres que pasaron el periodo del análisis realizando rutinas de paseo el 21% desarrollaron síntomas y, por último, en el grupo sedentario el 50% de los sujetos enfermaron (Nieman et al., 1993). 28 4.2.2. Infección por coronavirus y ejercicio físico Debido a los recientes acontecimientos dados a nivel mundial relacionados con el nuevo coronavirus, apodado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como SARS-CoV-2, se le ha querido dedicar un apartado en este trabajo. El virus SARS-CoV-2 apareció por primera vez a finales del pasado 2019 en Wuhán, capital de Hubei, China. Es el agente causal de la enfermedad infecciosa del coronavirus (Coronavirus infectious disease, COVID)-19. Rápidamente se extendió por todo el país y acabó atravesando fronteras y expandiéndose por todo el mundo, llegando a ser declarada la COVID-19 como pandemia por la OMS el 11 de marzo de 2020 (www.who.int/es). Figura 10: El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 al microscopio electrónico de transmisión (coloreado artificialmente). Sus principales síntomas son fiebre, tos seca, disnea, cansancio, dolor de cabeza, dolor de garganta, anosmia, ageusia, diarrea, náuseas, mialgia y artralgia (Cipollaro et al., 2020; www.mscbs.gob.es). Sin embargo, en pacientes de riesgo los síntomas pueden agravarse conduciendo a una posible necesidad de hospitalización e incluso la muerte (Zbinden-Foncea et al., 2020). Algunos de los principales factores de riesgo para esta enfermedad son la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, entre otros (Zbinden-Foncea et al., 2020; Rahmati-Ahmadabad y Hosseini, 2020). Estas tres patologías tienen en común que suelen presentar un estado de baja inflamación continua en el individuo, con marcadores de inflamación elevados de forma constante (Zbinden-Foncea et al., 2020). Por otro lado, se ha comprobado que la mayoría de las hospitalizaciones ocurren durante el proceso que se conoce como “tormenta de citoquinas” (Zbinden-Foncea et al., 2020; Bhatia et al., 2020). Es un síndrome que tiene lugar entre el séptimo y décimo día del comienzo de los 29 síntomas y puede producir daños severos e irreparables en el pulmón. Se produce por la elevación de los niveles de IL-6, IL-10 y TNFα, cuyos picos además coinciden con el pico de los síntomas (Zbinden-Foncea et al., 2020). El mecanismo por el que se desencadena esta respuesta aún es desconocido, pero se cree que es debido al daño celular del virus en el pulmón (mediado por su unión con el receptor ACE2) y por la unión a toll-like receptors (TLR), lo que desencadenaría una respuesta inmunológica descontrolada (Zbinden-Foncea et al., 2020). El EF moderado regular mejora el perfil inflamatorio y disminuye el riesgo de infección vírica como ya se ha descrito anteriormente. Igualmente, también se ha explicado el efecto contrario del ejercicio intenso. Debido a todo esto, El Colegio Americano De Medicina Deportiva (American College of Sports Medicine, ACSM) y la Sociedad Brasileña De Medicina Del Ejercicio Y Del Deporte (Sociedade Brasileira de Medicina do Exercício e do Esporte, SBMEE) recomiendan la práctica de ejercicio moderado durante el brote para fortalecer el SI y disminuir la morbimortalidad asociada a la COVID-19. Sin embargo, instan a detener la práctica deportiva con la aparición de síntomas (Oliveira et al., 2020) (Tabla 4). Otras revisiones también coinciden en la recomendación de ejercicio regular previo a la infección como medida de prevención (Zbinden-Foncea et al., 2020; Rahmati-Ahmadabad y Hosseini, 2020). También algunos autores recomiendan evitar la práctica de EF intenso durante el brote para evitar el efecto perjudicial que supone para el SI (la “ventana abierta” anteriormente mencionada) y así disminuir el riesgo de infección o el desarrollo de una enfermedad más severa de lo esperado en el caso de que se hubiera estado en periodo de incubación durante la realización del ejercicio (Rahmati-Ahmadabad y Hosseini, 2020; Bhatia et al., 2020). Según la revisión de Bhatia y colaboradores (2020), los casos positivos que presenten síntomas deben cesar la práctica deportiva hasta trascurridos siete días de la desaparición de los síntomas y volver de forma gradual a los entrenamientos, lo que concuerda con las recomendaciones del ACSM y la SBMEE. También apoyan los beneficios del EF moderado regular. En el caso de los asintomáticos, aconsejan el reposo durante siete días o la realización de ejercicio muy suave que no implique un esfuerzo a nivel cardiopulmonar, como caminar o estirar, y obviamente el aislamiento del individuo (Bhatia et al., 2020). Lo mismo recomienda el ACSM (Oliveira et al., 2020). Al ser la enfermedad del SARS-CoV-2 tan reciente, todas estas recomendaciones se basan en revisiones de estudios previos en otras infecciones víricas. Por ejemplo, una investigación de la 30 epidemia de gripe en Hong Kong del año 1998 demostró un aumento de la supervivencia al brote en aquellas personas que realizaban ejercicio con una frecuencia baja-media con respecto a las sedentarias (Wong et al., 2008). Recomendaciones en el EF durante de pandemia de COVID-19 Positivos sintomáticos Cese de la actividad deportiva hasta 7 días posteriores de la remisión de los síntomas. Incorporación gradual a los entrenamientos, posterior a prueba con resultado negativo. Positivos asintomáticos Cese de la actividad deportiva durante 7 días o realización de ejercicio muy suave que no implique esfuerzo del sistema cardiopulmonar (andar, estirar, etc.). Negativos Realización de EF moderado de forma regular (varias veces a la semana). Evitar EF intenso. Tabla 4. Recomendaciones en el EF durante de pandemia de COVID-19. (Tabla creada a partir de la información obtenida de Zbinden-Foncea et al., 2020; Rahmati-Ahmadabad y Hosseini, 2020; Bhatia et al., 2020; Oliveira et al., 2020) 31 5. CONCLUSIONES La información incluida en este trabajo permite concluir los siguientes puntos. • El EF moderado y de forma regular actúa aportando efectos beneficiosos a las diversas partes del SI que contribuyen a una mejora de la salud, prevención de enfermedades y un retraso en el proceso de inmunosenescencia. • El EF intenso presenta grandes desventajas para la salud debido a que promueve una respuesta inflamatoria en el organismo provocada por el daño tisular generado en el músculo. Estos efectos producen un deterioro del SI que conducen a un estado de debilidad inmunológica denominado “ventana abierta” y que se extiende durante las horas posteriores a la práctica deportiva aumentando el riesgo de infección. Es necesario encontrar un equilibrio entre la carga de entrenamiento y el descanso de un deportista para preservar su salud. • Con respecto a la realización de EF durante la pandemia de la COVID-19 se aconseja la práctica de ejercicio moderado en personas sanas mientras que en sujetos infectados se recomienda el cese de toda actividad. En cualquier caso, se desaconseja el ejercicio intenso. • La gran variedad en los protocolos de entrenamiento en relación al tipo, duración e intensidad del ejercicio, además de las diferencias en el conjunto muestral hace muy difícil la comparativa entre los diversos estudios y sus resultados, y la obtención de conclusiones claras. En muchas líneas investigativas sería conveniente una unificación de criterios para seguir avanzando. 32 6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Acikgoz O, Aksu I, Topcu A, Muammer-Kayatekin B. 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