Prevalencia de disfunción sistólica y diastólica de ventrículo izquierdo en una cohorte de pacientes asintomáticos con infección por el VIH mediante evaluación por ecocardiografía y biomarcadores

PREVALENCIA DE DISFUNCIÓN SISTÓLICA Y DIASTÓLICA DE VENTRÍCULO IZQUIERDO EN UNA COHORTE DE PACIENTES ASINTOMÁTICOS CON INFECCIÓN POR EL VIH MEDIANTE EVALUACIÓN POR ECOCARDIOGRAFÍA Y BIOMARCADORES Guillermo Isasti Aizpurua Tesis Doctoral Director: Antonio León Justel Tutor: Juan Miguel Guerrero Montávez Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Universidad de Sevilla El Dr. D. Antonio León Justel, jefe de servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario Virgen Macarena, CERTIFICA que: D. Guillermo Isasti Aizpurua, Licenciado en Medicina y Médico Especialista en Cardiología, ha realizado bajo su supervisión y dirección el trabajo titulado “Prevalencia de disfunción sistólica y diastólica de ventrículo izquierdo en una cohorte de pacientes asintomáticos con infección por el VIH mediante evaluación por ecocardiografía y biomarcadores”, y que presenta para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Y para que así conste, firma el presente documento en Sevilla a 1 de julio de 2023. Fdo: Antonio León Justel A mi madre, Dolores Aizpurua, por haberme dado todo y apoyado siempre para alcanzar mis objetivos, enseñándome que con esfuerzo todo es posible. A mi compañero de vida, Fran, por hacer equipo y por el apoyo incondicional de todos estos años, demostrándome que lo bueno y lo malo, compartido es mucho mejor. AGRADECIMIENTOS Como dijo John F. Kenndy “Debemos encontrar tiempo para detenernos y agradecer a las personas que hacen la diferencia en nuestras vidas” y en mi caso tengo la fortuna de contar con personas a mi alrededor que me estimulan y apoyan siempre que lo que necesito y sin esperar nada a cambio. Sin ellos el resultado final de este trabajo hubiese sido imposible. Al Doctor Antonio León, por aceptar la propuesta de dirigir mi Tesis Doctoral, por ser un referente profesional y por contagiarme tu ilusión por los cambios. A la Doctora Nieves Romero, por tu sonrisa, tu amabilidad y tus palabras de apoyo, por ser ejemplo de compromiso y dignidad. A la Doctora Mª Jesús Pareja, por tu amistad, por tu corazón y por tu empatía en cada paso que das. A la Doctora Dolores Merino, por decir sí desde el principio a este proyecto, por tu ayuda incansable en el reclutamiento de pacientes y por tu colaboración en general en el camino. Al Doctor Miguel Raffo, por embarcarte en el reclutamiento de pacientes. Al Doctor Ignacio Vázquez, por ofrecerme toda tu ayuda desde el laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Juan Ramón Jiménez, facilitando la recepción de muestras y aportando tu visión en la metodología. A Jose A. Espinosa, mi enfermero de estudio, por la citación, la atención y esas extracciones de sangre indoloras para nuestros pacientes y por hacer divertidas esas tardes de tanto trabajo. Al Doctor José L. Gómez Reyes, cardiólogo del Hospital Infanta Elena, por ser mi referente en la especialidad de Cardiología incluso en mi época de estudiante de Medicina, por acompañarme en el camino profesional y aconsejarme en cada cambio de 2D: Dos dimensiones AI: Aurícula izquierda ARAII: Antagonista de los receptores de la angiotensina 2. ASC: Área de superficie corporal CV: Carga viral DD: Disfunción diastólica DE: Desviación estándar DM: Diabetes mellitus DTD: Diámetro telediastólico DTDVD: Diámetro telediastólico de ventrículo derecho DTS: Diámetro telesistólico DTDVI: Diámetro telediastólico de ventrículo izquierdo FE: Fracción de eyección FEVI: Fracción de eyección de ventrículo izquierdo FRCV: Factores de riesgo cardiovascular HDL: Lipoproteína de alta densidad HTA: Hipertensión arterial HVI: Hipertrofia ventricular izquierda HTP: Hipertensión pulmonar IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. II: Inhibidores de la integrasa IMC: Índice masa corporal Index: indexado IP: Inhibidores de la proteasa ISGLT2: Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos ITINAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos L: Leve LDL: Lipoproteína de baja densidad M: Moderado Max: Máximo NT-proBNP: Porción N-terminal del propéptido natriurético cerebral PAPs: Presión arterial pulmonar sistólica RIC: Rango intercuartílico S: Severo S’: Velocidad sistólica máxima del anillo tricúspideo SIDA: Síndrome de inmunodeficiencia adquirida SLG: Strain longitudinal global TAD: Tensión arterial diastólica TAS: Tensión arterial sistólica TAR: Tratamiento antirretroviral TFG: Tasa de filtrado glomerular TnTus: Troponina T ultrasensible VD: Ventrículo derecho VHB: Virus de hepatitis B VHC: Virus de hepatitis C VI: Ventrículo izquierdo VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana VTD: Volumen telediastólico VTS: Volumen telesistólico RESUMEN 1 RESUMEN RESUMEN 2 RESUMEN 3 INTRODUCCIÓN La generalización del tratamiento antirretroviral (TAR) ha supuesto una importante disminución de la morbi-mortalidad de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Con la cronificación de la enfermedad y disminución de eventos infecciosos oportunistas, han emergido las complicaciones cardiovasculares. Los hallazgos más frecuentes son la hipertensión arterial pulmonar (HTP), la disfunción sistólica y diastólica (DD) del ventrículo izquierdo (VI) pero los mecanismos no están del todo claros. Sin duda, el papel de la ecocardiografía en la detección de alteraciones estructurales es crucial. Además de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI), cada vez hay más evidencia del posible papel de los parámetros de deformación miocárdica (strain) en la detección precoz de la disfunción sistólica del VI y derecho (VD). Desafortunadamente, la mayoría de los estudios publicados utilizando este parámetro se focalizan en la comparación del strain entre pacientes con y sin VIH, pero son pocos los estudio que definen la disfunción sistólica con esta técnica utilizando claros puntos de corte y los factores relacionados con esta alteración subclínica. En la última década, son varias las publicaciones que comunican variaciones en distintos biomarcadores en la población VIH como el péptido natriurético cerebral (NT- proBNP) y la troponina T ultrasensible (TnTus). Por todo ello, nuestros objetivos son: 1) Conocer la prevalencia de disfunción sistólica, mediante FEVI y strain, y DD de VI en una cohorte de pacientes asintomáticos y sin cardiopatía conocida con infección por el VIH y los factores asociados a la misma. 2) Describir la prevalencia de HTP y otras alteraciones ecocardiográficas en nuestra muestra. 3) Relacionar estos datos ecocardiográficos con biomarcadores. MÉTODOS RESUMEN 4 Se realiza un estudio transversal en el que se incluyen pacientes con VIH con las características descritas a los que se les realiza un ecocardiograma transtorácico para la valoración morfológica y funcional del corazón con especial atención a función sistólica, mediante cálculo de FEVI y strain longitudinal global (SLG), y DD de VI y una analítica de sangre para el análisis de niveles de TnTus y NT-proBNP. RESULTADOS Se incluyen 206 pacientes con una mediana de edad es de 53 años, siendo hombres el 72,8%. Con respecto a los FRCV, el 48,1% padece hipertensión arterial (HTA), el 17,5% diabetes mellitus (DM), un 10,7% obesos y el 29,1% son dislipémicos. El 58,3% son fumadores activos. Hasta un 9,7% padecen insuficiencia renal. La mediana de tiempo de infección por VIH es de 276 meses. El 27,2% sufrió un evento SIDA y el 99,5% está en TAR con una mediana de tiempo de 222 meses bajo tratamiento. La mediana de recuento de CD4 es de 679 cel/mm3, con un nadir de 160. El 92,7% tiene carga viral (CV) indetectable. En el estudio ecocardiográfico, destaca una baja prevalencia de disfunción sistólica de VI por FEVI (1%) pero llamativa afectación subclínica puesta de manifiesto mediante SLG (57%). Así mismo, objetivamos una prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) del 30% y de DD del 27,9%. El resto de las alteraciones ecocardiográficas son muy poco frecuentes con una dilatación de VI del 3% y de aurícula izquierda (AI) del 1,5%. No encontramos ningún caso de HTP ni disfunción de VD. Los factores asociados a la disfunción sistólica de VI por SLG fueron la HTA (OR 3,2, p=0,002), el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) (OR 4,1, p=0,001) y la razón E/A (OR 0,15, p=0,009). En el caso de la HVI se asocian la HTA (OR 3,6, p=0,001), el uso de dolutegravir (OR 2,1, p=0,004) y la DD (OR 3,6, p=0,001). Por último, los factores RESUMEN 5 asociados a DD son la edad (OR 1,1, p=0,004), el espesor miocárdico (OR 1,5, p<0,001) y el SLG (OR 1,2, p=0,003). Con respecto a los biomarcadores cardiacos el 6,8% de la muestra tiene unos niveles de TnTus elevados y el 4,9% de NT-proBNP alterado. Observamos una mayor proporción de elevación de TnTus en el subgrupo de pacientes con HVI (11,5% frente a 5%, p=0,097) con unos valores más altos también (6,1 frente 5,2, p=0,064) pero sin alcanzar la significación estadística. De la misma manera ocurre en el análisis de subgrupo según función sistólica de VI y DD con una frecuencia mayor de TnT alterada en el subgrupo con disfunción sistólica (7,3% frente a 4,8%, p=0,485) y en el grupo con DD (10,9% frente a 4,9%, p=0,129) pero sin alcanzar de nuevo la significación estadística. No encontramos diferencias en este análisis en los niveles de NT-proBNP por subgrupos. La TnTus alterada está asociada directamente con la HTA (OR 9,7, p=0,03) y masa de VI (OR 1,04, p=0,027) y el NT-proBNP elevado se asocia al VTD indexado (OR 1,07, p=0,018) y el nadir de CD4 (OR 0,9, p=0,02) con una relación inversa con la FEVI y una relación directa de ambos biomarcadores con la razón E/E’. CONCLUSIÓN Estamos ante uno de los estudios con mayor tamaño muestra que utiliza SLG para valorar la función sistólica de VI en una población de pacientes con infección por VIH de larga evolución, con una alta tasa de FRCV, sobre todo tabaquismo y con un excelente control inmunológico. La prevalencia de HVI es del 30,3% y está asociada a HTA y DD y, como novedad en nuestro estudio, al uso de dolutegravir. La prevalencia de disfunción sistólica por SLG es elevada y se asocia a HTA, a los ITIAN y a un parámetro clásico de DD como la razón E/A, poniendo de manifiesto esta interrelación entre DD y disfunción sistólica. Por RESUMEN 6 último, una prevalencia de DD del 27,9% íntimamente asociada a la edad, al espesor miocárdico y al SLG. No encontramos diferencias estadísticamente significativas en la alteración de TnTus y NT-proBNP en los subgrupos de HVI, disfunción sistólica y DD pero la TnTus alterada está asociada directamente con la HTA y la masa de VI y el NT-proBNP elevado se asocia al VTD indexado y el nadir de CD4. Todo ello nos hace concluir que el SLG es un factor más precoz que los biomarcadores en la detección del daño miocárdico pero que estos a su vez tienen una correlación evidente con la FEVI y con un marcador tan sensible de DD como la razón E/E’. INTRODUCCIÓN 7 INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 14 celular conduciendo a una respuesta autoinmune a epítopos endógenos. En este sentido se encuentran con bastante frecuencia autoanticuerpos cardioespecíficos en pacientes con VIH en mayor medida que en pacientes sin dicha infección (Remick et al., 2014). El alcohol y otras sustancias como la cocaína y las metanfetaminas son causas conocidas de miocardiopatía. Sabemos que el uso concomitante de metanfetaminas y la infección de VIH refuerza la inmunosupresión e incrementa el riesgo de complicaciones cardiacas (Yu et al., 2003). También se ha demostrado que las metanfetaminas incrementan la actividad de la transcriptasa inversa del VIH y favoreciendo la expresión del correceptor CCR5 de entrada de VIH en los macrófagos. Con respecto a los fármacos antirretrovirales hay muchos datos contradictorios. En el caso de los IP, parecen regular a la baja la enzima ZMPSTE24 que es responsable de procesar la proteína prelamina A procardiomiopática (Brayson et al., 2019). Dado que la acumulación de la prelamina A se ha documentado en biopsias cardiacas de pacientes con VIH, la inhibición de la ZMPSTE24 se ha propuesto como mecanismo por el cual los IP podrían aumentar el riesgo de miocardiopatía. Sin embargo, parece que los IP de nueva generación como atazanavir y darunavir son más seguros. Algunos estudios sugieren que factores nutricionales como la caquexia o la deficiencia de selenio podría tener un papel en la miocardiopatía asociada a VIH, aunque no hay evidencia robusta al respecto. Hay un estudio de 8 pacientes con miocardiopatía asociada a VIH en el que 6 pacientes tenían un déficit de selenio. De los tres pacientes que reciben suplementos de selenio, dos tiene mejoría clínica y electrocardiográfica tras la normalización de los niveles de selenio (Chariot et al., 1999). Otro factor importante, aunque muy poco estudiado, es la salud mental. La influencia psicosocial en la enfermedad INTRODUCCIÓN 15 cardiovascular en población general es más que conocida, pero estudios cuantitativos en el impacto de las alteraciones del ánimo en insuficiencia cardiaca en pacientes con VIH no se han publicado hasta 2015. Un estudio con 81427 pacientes concluye que la depresión mayor fue un predictor independiente de insuficiencia cardiaca en pacientes con VIH tras un seguimiento medio de 5,8 años. Más importante aún es que el uso de antidepresivos redujo significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca (White et al., 2015). Por tanto, se considera que es el resultado final de la apoptosis y la inflamación del miocardiocito, la desregulación del sistema inmune y el déficit de micronutrientes (Belkin & Uriel, 2018). • La hipertensión pulmonar es una complicación vascular relativamente infrecuente asociada con la infección VIH. Esta asociación entre HTA y VIH se describió por primera vez en 1987 y se fue aceptando como complicación creciente a partir de esa fecha. Puede ocurrir en todas las fases de la infección, no parece estar relacionada con el grado de inmunodeficiencia y conlleva un mal pronóstico. En un metanálisis reciente con 42642 pacientes con VIH se demuestra una prevalencia de HTP del 8,3% en adultos y 14% en adolescentes basada en datos ecocardiográficos, aunque hay que poner de manifiesto una alta heterogeneidad entre los estudios publicados (Bigna et al., 2019). A nivel histopatológico, observamos proliferación endotelial, hipertrofia medial y lesiones plexiformes que conllevan obstrucción de la vasculatura pulmonar, signos todos ellos similares a los observados en la hipertensión pulmonar idiopática. El mecanismo de la HTP asociada a VIH no está claro, parece que el efecto viral directo en el endotelio vascular no es una opción dado que no se encuentra material genético en el tejido vascular pulmonar. Sin embargo, las INTRODUCCIÓN 16 proteínas virales como gp 120, la proteína Nef la proteína de transcirpción tat, podrían tener un papel en esta entidad favoreciendo la proliferación endotelial, la inflamación, el estrés oxidativo y la desregulación de la apoptosis (Dominick et al., 2020). Además, la inflamación crónica, el uso de cocaína intravenosa (que promueve la proliferación de las células del músculo liso arterial pulmonar sinérgicamente con la proteína Tat nombrada anteriormente), y el herpesvirus 8 también contribuirían en la patogénesis de la HTP. Los hallazgos más frecuentes son la HVI, la disfunción sistólica y DD del VI (Isasti, Pérez, et al., 2013) y en menor medida la HTP (Isasti, Moreno, et al., 2013). La DD es común y ocurre en edades tempranas en pacientes VIH, pero los mecanismos y consecuencias no están del todo claros (Butler et al., 2020). El diagnóstico de miocardiopatía en pacientes con infección VIH, como ocurre en la población general, se realiza a través de hallazgos característicos en electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiograma y cardioresonancia siempre que aparezcan síntomas o signos sugestivos de insuficiencia cardiaca. Actualmente el ecocardiograma de rutina en pacientes asintomáticos con infección por VIH no está indicado dado que no está claro el beneficio del diagnóstico de la enfermedad subclínica. No obstante, el hallazgo de una alteración, aunque sea subclínica, puede promover actuaciones como el tratamiento y control estricto de FRCV que frenen el desarrollo de la enfermedad. 3. El papel diagnóstico de la ecocardiografía Sin duda, el papel de la ecocardiografía en la detección de alteraciones estructurales es crucial por claras ventajas como son su seguridad, rapidez y el hecho de ser una técnica no invasiva. En la era del TAR, la miocardiopatía se expresa principalmente con DD y sistólica subclínica, por ello, cada vez más se están utilizando parámetros más sensibles INTRODUCCIÓN 17 para el estudio de la función sistólica y diastólica. Además de la FEVI, cada vez hay más evidencia del posible papel de los parámetros de deformación miocárdica (strain) en la detección precoz de la disfunción sistólica del VI y VD. De hecho, en este estudio (Karavidas et al., 2015) de 41 pacientes VIH comparados con 20 individuos sanos, se demuestra que, si bien los parámetros clásicos de función cardiaca eran normales entre grupos, se objetivaba una disfunción sistólica subclínica en los pacientes VIH desenmascarada por técnicas ecocardiográficas como el Doppler tisular y el strain rate. A esta misma conclusión llegan los autores de otro estudio de 68 pacientes VIH donde los parámetros de strain longitudinal global (SLG) son inferiores al grupo control, sin estar este hecho relacionado con el TAR (Rodrigues et al., 2019). Incluso en pacientes jóvenes, donde los parámetros habituales de función cardiaca son normales, se puede demostrar un strain alterado (Al-Naami et al., 2014; Sims et al., 2012). Más allá del VI, también encontramos un valor en el estudio del VD mediante strain apareciendo esta alteración de forma independiente a la HTP o disfunción sistólica del VI y no siendo reconocida por parámetros ecocardiográficos comunes (Deidda et al., 2018). Desafortunadamente, la mayoría de los estudios publicados en este sentido se focalizan en la comparación del strain entre pacientes con y sin VIH, pero escasos estudio definen la disfunción sistólica por este parámetro con puntos de corte claros y los factores relacionados con esta disfunción sistólica subclínica. Los hallazgos ecocardiográficos con mayor impacto clínicos son la HVI, la disfunción sistólica y la DD. Sabemos que la HVI es uno del os fenómenos implicados en la patogénesis de la cardiopatía. El incremento en la masa ventricular izquierda es un factor pronóstico para la mortalidad cardiovascular y global (riesgo relativo de 1.5-2 comparados con individuos con masa ventricular normal). Los factores que se han asociado al desarrollo INTRODUCCIÓN 18 de HVI son el sexo (mayor en mujeres), obesidad, edad, HTA y DM. Muchos son los estudios que demuestran una mayor prevalencia de HVI en pacientes con HVI, independientemente de los factores asociados en población no infectada. En población VIH se ha asociado este hallazgo ecocardiográfico a tratamientos antirretrovirales como los ITIAN y los IP (Pombo et al., 2013). La prevalencia de HVI en los estudios publicados difiere mucho desde el 10% (Majonga et al., 2020) al 31% (Okeke et al., 2018). Estas diferencias son atribuibles a la definición de HVI en base a espesor o masa e incluso al método de indexación de masa ventricular izquierda (mediante altura o ASC) y la inclusión de pacientes con mayor o menor perfil de riesgo en base a sus FRCV. La presencia de un estado inflamatorio crónico, característico en la infección por VIH, que no es totalmente reversible con el TAR, podría contribuir a la mayor presencia de HVI como ocurre con otros procesos inflamatorios crónicos (Pieretti et al., 2007). Más allá de las hipótesis inflamatorias, la posibilidad de infección directa del VIH sobre los miocardiocitos o el daño mitocondrial por el TAR, la mayoría de los estudios recalcan la importancia del síndrome metabólico en el desarrollo de HVI. Los pacientes con VIH tienen mayor resistencia insulínica y síndrome metabólico que la población no infectada. Ya sabemos que en la población no VIH el síndrome metabólico conduce a la HVI por mecanismos múltiples como la actividad simpática, los efectos tróficos de la insulina en los miocardiocitos, la inflamación crónica subclínica y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (Grandi et al., 2012). Como hemos comentado anteriormente, la insuficiencia cardiaca en pacientes con VIH se observó en los años 80 y 90 con las causas descritas (inmunosupresión, infecciones oportunistas, miocarditis secundaria y déficit nutricionales). Con la llegada del TAR, la presentación de insuficiencia cardiaca con FEVI reducida es menos frecuente y, junto con un aumento de esperanza de vida, los pacientes con VIH están más expuestos a los INTRODUCCIÓN 19 FRCV clásicos que conllevan enfermedad coronaria e insuficiencia cardiaca con FEVI normal. En un metaanálisis reciente con unos 125000 adultos con VIH la prevalencia de disfunción sistólica fue del 12,3% (Erqou et al., 2019). La tasa de incidencia de insuficiencia cardiaca fue de 0,9 por cada 100 pacientes al año. La disfunción sistólica por VIH se ha relacionado tradicionalmente con el efecto del VIH-1 sobre el miocardio. En experimentales animales donde ratones infectados por VIH desarrollan disfunción sistólica, se objetiva histopatológicamente obstrucción microvascular coronaria, fibrosis e infiltración por células inmunitarias en el miocardio (Dash et al., 2020). El papel ya comentado en el control inmunológico se pone de manifiesto de manera evidente en los pacientes “controladores de élite”, es decir, aquellos pacientes con infección VIH que a pesar de no tomar TAR tienen CV indetectable. En un estudio realizado por el Grupo de Trabajo de VIH de Estados Unidos, tras un ajuste por variables clínicas y demográficas, los pacientes controladores de élite tuvieron tasas superiores de hasta 3 veces de hospitalización cardiovascular frente a los pacientes controlados con TAR. Si bien las infecciones asociadas a SIDA fueron infrecuentes en este grupo de paciente (2,7%), las hospitalizaciones cardiovasculares ocurrieron en un 31,1% principalmente por insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria (Crowell et al., 2015). A pesar de este cambio de prevalencia de insuficiencia cardiaca con FEVI reducida a preservada, estudios de imagen cardiaca detalla demuestran cambios persistentes en el miocardio de los pacientes con VIH, independientemente de su adherencia a TAR. Las causas de estas alteraciones cardiacas no están establecidas definitivamente, siendo una posibilidad la inmunosupresión. En este sentido, pacientes con historia avanzada de VIH con inmunosupresión se asocian a un mayor riesgo de HVI y DD que personas infectadas con función inmunitaria preservada (Okeke et al., 2018). Unido a esto, el propio TAR tiene efectos secundarios que podría incrementar el riesgo de INTRODUCCIÓN 20 síndrome metabólico. Por ejemplo, algunos TAR se han asociado a cardiotoxicidad mitocondrial que podría incrementar la disfunción cardiaca (So-Armah et al., 2020). 4. El papel diagnóstico de los biomarcadores Aunque los mecanismos fisiopatológicos exactos no son del todo conocidos, la evidencia existente sugiere que varios biomarcadores de cambios sistémicos y miocárdicos que están presentes en la población general también están asociados a la disfunción cardiaca inducida por VIH. A pesar de la limitada aplicación clínica actual, un estudio ha categorizado a las personas con VIH según unos biomarcadores en base al papel que podrían jugar en la valoración pronóstica y en objetivos terapéuticos (Scherzer et al., 2018). La galectina 3 ha demostrado estar sobreexpresada en pacientes con VIH y un riesgo aumentado de insuficiencia cardiaca y mortalidad (de Boer et al., 2009). Otro marcador fibrótico es el factor de diferenciación de crecimiento 15 que es un predictor independiente de mortalidad global en pacientes VIH (Secemsky et al., 2015). Parece que la proteína supresora de tumorigenicidad tipo 2 (ST2) soluble en suero se asoció con DD en pacientes con VIH, pero no así en participantes sin VIH (Kingery et al., 2021); incluso esta elevación se asoció con mortalidad global postulándose como marcador de utilidad identificando pacientes en alto riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares (Secemsky et al., 2015). Los niveles de ST2 soluble parecen estar elevados en pacientes VIH en comparación con población no infectada (Miyagaki et al., 2011; Wu et al., 2018). Con respecto a los marcadores sistémicos, los pacientes con infección por VIH con DD presentan niveles más elevados del telopéptido de colágeno tipo 1 carboxi-terminal, interleucina 6, LDL oxidada y dímero D comparado con pacientes VIH sin DD (Butler et al., 2020). Otros marcadores útiles en este contexto son el NT-proBNP y la TnTus que parecen encontrarse elevados en pacientes con VIH y preceden a eventos cardiovasculares (Duprez et al., 2011; Masiá et al., 2019). En pacientes con infección INTRODUCCIÓN 21 aguda por VIH, los niveles de NT-proBNP y TnTus están elevados y el descenso de sus niveles tras el control del virus se siguen una normalización parcial de los marcadores de inflamación sistémica (Schuster et al., 2018). Algunos estudios sugieren que el NT- proBNP elevado se asocia a tasas mayores de HTP y muerte cardiovascular (Peterson et al., 2020; Scherzer et al., 2018). 5. Manejo terapéutico y pronóstico de la miocardiopatía asociada a VIH Con respecto al tratamiento de la insuficiencia cardiaca, no hay ensayos randomizados en población VIH y por tanto el tratamiento farmacológico óptimo para la miocardiopatía asociada a VIH permanece incierto. La piedra angular del tratamiento es el abordaje de la HTA, DM y dislipemia. Aunque los datos son escasos, sabemos que el VIH estimula la producción de renina por parte de las células T CD4 que contribuyen a la HTA mediada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona; por ello, la primera línea de tratamiento en los pacientes VIH son los IECA/ARAII. Parece que la respuesta de IECA/ARAII es similar en población VIH y no VIH (Abeya et al., 2018). En un estudio retrospectivo se detectó que el uso de betabloqueantes incrementaba el riesgo de enfermedad cardiovascular comparado con el uso de IECA/ARAII en pacientes VIH con HTA (Rethy et al., 2021). Actualmente, hay un estudio en marcha con fecha prevista de finalización en 2024 para investigar los efectos de sacubitril/valsartan con objetivos de imagen cardiaca con el objetivo a largo plazo de prevenir el paso de pacientes con VIH e insuficiencia cardiaca de estadio B a estadio C (NT: 04153136). Con respecto a la DM, si bien no existen guías de práctica clínica específicas en VIH, los tratamientos clásicos parece que tiene un efecto cardioprotector como la metformina y los iSLGT2 (Sinha & Feinstein, 2020). Las estatinas parecen tener un efecto inmunomodulador, sin embargo, no están estudiadas en la función cardiaca en pacientes INTRODUCCIÓN 22 con VIH. El TAR tiene efectos multifactoriales sobre el miocardio. Como hemos comentado antes, algunos estudios observan un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes en tratamiento con IP y otros artículos comunican una regresión de la miocardiopatía tanto en adultos como en niños. El ensayo START demuestra una reducción en mortalidad y morbilidad relacionada con VIH/SIDA en pacientes que comienzan con el TAR con recuento de células T CD4 iniciales por encima de 500 comparada con aquellos con recuento inicial más bajo (Hsue & Waters, 2019). Este dato revela el potencial beneficio de la inmunomodulación del TAR en la enfermedad cardiovascular. La administración de inmunoglobulinas intravenosas podría tener un efecto beneficioso al disminuir las citoquinas inflamatorias como se remarca en este estudio en el que se observa una reducción del grosor parietal miocárdico y contractilidad del VI en un grupo de niños con VIH que fueron tratados con este tratamiento (Lipshultz et al., 1995). No obstante, el papel de la terapia inmunológica en insuficiencia cardiaca relacionada con VIH está infraestudiada y ni si quiera sabemos el mecanismo de reversión de la miocardiopatía relacionada con VIH del TAR. El pronóstico de esta entidad tiene una evidencia limitada por la escasez de estudios al respecto. En un estudio retrospectivo que compara pacientes con insuficiencia cardiaca con VIH y sin VIH, se pone de manifiesto como los pacientes seropositivos tienen una mortalidad al año superior (30,7% frente a 20,3%), ingresos por insuficiencia cardiaca (21,2% frente a 18%) y por cualquier causa (50,2% frente al 38,5%) incluso tras el ajuste por variables demográficas. Estos resultados fueron peores para los pacientes VIH con recuento de CD4 menos, mayor CV y menor FEVI (Erqou et al., 2020). La evidencia ecocardiográfica de miocardiopatía e insuficiencia cardiaca sintomática se asocian con un aumento del riesgo de mortalidad de hasta 4 y 6,5 veces respectivamente (Tseng et al., 2012). De ahí la importancia de la detección de alteraciones ecocardiográficas en INTRODUCCIÓN 23 fases tempranas de la enfermedad. Sin embargo, los datos son muy escasos para definir claramente el papel de la imagen cardiaca en el despistaje y pronóstico de la miocardiopatía asociada a VIH. En definitiva, el conocimiento de la miocardiopatía asociada a VIH ha avanzado, pero todavía falta mucho por entender. El amplio uso de TAR ha cambiado el fenotipo de la insuficiencia cardiaca relacionada con el VIH de una forma severa de miocardiopatía dilatada a una disfunción sistólica de VI menos severa y varios grados de DD. Además, el significado de esta DD no está del todo definido aún y se necesitan estudios para determinar tanto el diagnóstico como el tratamiento. Aunque una evidencia cada vez mayor sugiere el papel cardioprotector del TAR, esos beneficios pueden ser neutralizados a largo plazo por efectos adversos sobre el miocardio o sobre FRCV como la dislipemia. Puede haber un efecto de clase por lo que es necesario el estudio de los eventos cardiovasculares de cada fármaco antirretroviral. Tanto el estudio diagnóstico como el manejo terapéutico de esta entidad no está claro todavía, por eso hay que diseñar estudios para esclarecer este tema. MATERIAL Y MÉTODOS 30 MATERIAL Y MÉTODOS 31 1. Diseño y ámbito del estudio Estudio transversal y observacional de una cohorte de pacientes con infección por el VIH en seguimiento ambulatorio regular en la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez de Huelva desde junio de 2021 a octubre de 2022. 2. Selección de sujetos Se revisaron los antecedentes y la clínica cardiovascular de todos los pacientes que fueron revisados en la consulta de Enfermedades Infecciosas desde junio de 2021 a octubre de 2022. A aquellos pacientes que cumplieron los siguientes criterios fueron invitados a participar en estudio: Criterios de inclusión - Pacientes con infección por VIH confirmada y mayores de 18 años. - Pacientes con seguimiento regular de forma ambulatoria. Criterios de exclusión - Pacientes con diagnóstico previo de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o valvulopatías significativas. - Pacientes con clínica cardiovascular (dolor torácico, disnea o síncope) - Pacientes que se hayan sometido a cualquier tratamiento cardiotóxico. - Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Una vez incluido el paciente por parte del infectólogo, es llamado en el plazo de una semana por el enfermero de estudio. Éste le explica el protocolo de estudio y si acepta participar es citado presencialmente con la consulta de Cardiología donde el cardiólogo le da todos los detalles del estudio y entrega el consentimiento informado. Una vez MATERIAL Y MÉTODOS 32 firmado, se procede a la extracción de la analítica y a la realización del ecocardiograma transtorácico. Se realiza un informe ecocardiográfico en el sistema informático hospitalario para que el infectólogo informe de su normalidad en la próxima revisión. En caso de detectar alguna cardiopatía significativa, el paciente es citado presencialmente en consulta de Cardiología para estudio etiológico y tratamiento si procede. 3. Tamaño muestral Los cálculos del tamaño muestral se han realizado en base a estudios previos. Se utiliza la fórmula de cálculo de tamaño muestra para estudio de prevalencias: n= (Zα2 x p x q)/d2. Para conseguir una precisión del 5,00% en la estimación de una proporción mediante un intervalo de confianza asintótico normal con corrección para poblaciones finitas al 95,00% bilateral, considerando que la proporción esperada de disfunción sistólica de VI es del 8,3% (Cerrato et al., 2013) será necesario incluir 117 unidades experimentales en el estudio. En el caso de la DD la proporción esperada es del 16% (Ello et al., 2021) y que el tamaño total de la población es de 500, será necesario incluir 206 unidades experimentales en el estudio. 4. Esquema, desarrollo y variables del estudio Se oferta participar en el estudio a los pacientes que cumplan criterios de inclusión conforme acudan a consulta monográfica de VIH entre junio de 2021 y octubre de 2022. Definición de variables analizadas en el estudio: Las variables demográficas son: - Sexo (masculino, femenino) - Raza (caucásica, negra, asiática y otras) - Edad (en años) MATERIAL Y MÉTODOS 33 Las variables sobre FRCV son: - HTA: Se considerará que el sujeto es hipertenso está diagnosticado como tal en base a su historia clínica teniendo en cuenta criterios de tensión arterial sistólica (TAS) ≥ 140 y/o tensión arterial diastólica (TAD) ≥ 90 mmHg. - DM: Se registrará la condición de DM en base a su diagnóstico en historia clínica y revisión del tratamiento. - Dislipemia: Consideramos que el paciente es dislipémico en base a su diagnóstico previo en historia clínica y su tratamiento hipolipemiante. - Hábitos tóxicos: - Tabaquismo: Se clasificará al paciente como fumador activo, no fumador o exfumador. Según la OMS, un fumador es una persona que ha fumado diariamente durante el último mes cualquier cantidad de cigarrillos, incluso uno. Exfumador será aquella persona que, habiendo sido fumadora, no ha consumido tabaco en los últimos 6-12 meses. - Alcohol: Se preguntará al paciente su consumo de alcohol siendo este cuantificado en gramos al día. - Otras drogas: Se considerará consumidor de otras sustancias además del tabaco y alcohol, si su consumo es continuado. - Antecedentes familiares de cardiopatía: Será positiva si el sujeto tiene familiares con cardiopatía isquémica prematura (menores de 50 años) o cualquier antecedente de cardiopatía familiar heredable (miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica y canalopatías) en familiares de primer grado (vivos o fallecidos). Las variables de exploración física serán: MATERIAL Y MÉTODOS 34 - Talla (cm), peso (kg): Se realizará una medida de talla y peso cercanas a la exploración ecocardiográfica. - Índice de masa corporal (IMC): Se calculará en base a la razón del peso (en kg) dividido por la altura al cuadrado (m2). Dando un valor cuya unidad se expresará en Kg/m2. Se definirá obesidad cuando el IMC sea ≥ 30 kg/m2. - Área de superficie corporal (ASC): Utilizaremos la fórmula de Mosteller para este cálculo según la cual el ASC es igual a la raíz cuadrada del peso (kg) por talla (cm) dividido por 3600. Las variables relativas a la infección VIH son: - Grupo de riesgo de contagio: usuarios de drogas por vía parenteral, homosexual, heterosexual y otras (vertical), en base a la historia recogida por la Unidad de enfermedades infecciosas. - Fecha de diagnóstico del VIH, expresando la duración de infección por VIH en meses. - Síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA): Se identificaron eventos SIDA en base a los criterios revisados de la CDC en 1993 (Kenneth G. Castro et al., 1992). - Nadir de CD4 (cel/mm3): El valor de CD4 más bajo recogido en las revisiones desde la fecha de su diagnóstico. - TAR: Fecha de inicio, expresando el tiempo en TAR en meses, y pauta actual. Tanto en los grupos terapéuticos: 1) ITIAN; 2) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN); 3) Inhibidores de la proteasa (IP); 4) Inhibidores de integrasas (II), como cada fármaco por separado. - Coinfección virus de hepatitis B (VHB) y/o C (VHC). MATERIAL Y MÉTODOS 35 - Otros fármacos concomitantes: Se registra todo tratamiento que haya demostrado un impacto en la remodelación ventricular izquierda o aumento de supervivencia cardiovascular. Se identifican a los pacientes que toman inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII), betabloqueantes, estatinas, antialdosterónicos e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2). Las variables analíticas son: - Glucosa (mg/dL), función renal mediante tasa de filtrado glomerular (TFG), definiendo la insuficiencia renal según los rangos de TFG y de manera dicotómica (TFG < 60), colesterol total y fracciones (mg/dL) (HDL y LDL), triglicéridos (mg/dL), en la analítica de control más reciente a la exploración ecocardiográfica. - Linfocitos CD4 (cel/mm3), carga viral de VIH (copias/mL), en la analítica de control más reciente a la exploración ecocardiográfica. - TnTus (ng/L) y NT-proBNP (pg/mL): Se realizará la extracción de una muestra de sangre venosa minutos antes de la exploración ecocardiográfica. Todas las determinaciones se realizan sobre muestra de suero obtenido por venopunción en tubo con gel separador según los procedimientos estándar establecidos para la conservación correcta de los especímenes y minimizar la hemólisis. Tras la coagulación de las muestras de sangre y su posterior centrifugación, siguiendo así mismo, procedimientos recomendados por el fabricante, las determinaciones de Troponina T Ultrasensible (Elecsys Troponin T hs) y de NT-ProBNP (Elecsys proBNP II), se realizan en un COBAS e-801 de Roche diagnostics previa comprobación de la calidad del ensayo MATERIAL Y MÉTODOS 36 mediante el control y calibración de las técnicas. El principio de ambos ensayos es la electroquimioluminiscencia. El ensayo Elecsys Troponin T hs emplea dos anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra la cTnT humana. Los anticuerpos reconocen dos epítopes (en los aminoácidos 125‑131 y 136‑147) situados en la parte central de la proteína troponina, que comprende un total de 288 aminoácidos. Las muestras con concentraciones de hemoglobina > 100 mg/dL producen una interferencia negativa dando lugar a resultados falsamente reducidos. Valores teóricos para: En los estudios realizados con el test Elecsys Troponin T hs con voluntarios sanos (de entre 20 y 71 años de edad), el límite superior de referencia (percentil 99) para la troponina T se determinó a 14 ng/L (pg/mL), el intervalo de confianza del 95 % fue de entre 12.7‑24.9 ng/L (pg/mL). El Límite de Cuantificación para la Toponina T Ultrasensible es de 13 pg/mL. Este límite se establece para esta técnica como la menor concentración de analito cuya medición puede reproducirse con un coeficiente de variación de la precisión intermedia del ≤ 10 %. El test Elecsys proBNP II contiene dos anticuerpos monoclonales que reconocen los epítopos situados en la parte N‑terminal (1‑76) del NT-proBNP (1‑108). Las muestras con concentraciones de hemoglobina > 1000 mg/dL producen una interferencia positiva dando lugar a resultados falsamente elevados. Para el NT-proBNP II, el Límite de Cuantificación se establece como la menor concentración de analito cuya medición puede reproducirse con un coeficiente de variación intermedio para la precisión de ≤ 20 %. Dicho límite para esta técnica es de 50 pg/mL. Puntos de corte: Para el diagnóstico de IC con inicio no agudo, una serie de estudios y las guías de la ESC respectivas proponen un límite de decisión de 125 pg/mL. Los valores de NT‑proBNP < MATERIAL Y MÉTODOS 37 125 pg/mL excluyen la disfunción cardíaca con un alto nivel de certeza en los pacientes con síntomas que sugieren la existencia de IC, como por ejemplo la disnea. Los valores de NT‑proBNP ≥ 125 pg/mL pueden indicar una disfunción cardíaca y están relacionados con un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas (infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, muerte). Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología indican que, en el punto de corte, los péptidos natriuréticos tienen un valor predictivo negativo muy elevado que oscila entre el 94 % y el 98 % y un valor predictivo positivo que oscila entre el 44 % y el 57 %. Por todo ello, consideraremos en nuestro estudio, un valor alterado de TnT por encima de 14 pg/mL y de NT-proBNP por encima de 300 pg/mL. Las variables demográficas, epidemiológicas, clínica, analíticas y terapéuticas se recogieron en la Hoja de recogida de datos (Anexo 1). Las variables ecocardiográficas: A todos los sujetos se les realizará un ecocardiograma doppler transtorácico que se realizará por un único ecocardiografista que interpretará los resultados a tiempo real siguiendo el protocolo descrito en las Guías de práctica clínica sobre ecocardiografía en ensayos clínicos de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. Se empleará un ecocardiógrafo EPIQ (Philips, USA) equipada con una sonda X5-1 Matrix y se medirán los siguientes parámetros: - Presión sistólica arterial pulmonar (PAPs), que en ausencia de obstrucción en el tracto de salida de VD o estenosis pulmonar, será igual a la presión sistólica del VD MATERIAL Y MÉTODOS 38 (PSVD) estimada por la velocidad máxima (V) de la regurgitación tricúspidea y la presión de la aurícula derecha (PAD) según la fórmula: PSVD = 4V2 + PAD. La PAD se estimará según el tamaño y el grado de colapso con la respiración de la vena cava inferior. En este sentido, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología para el diagnóstico y tratamiento de la HTP sugieren considerar (1) HTP improbable cuando la PSAP ≤ 36 mmHg (asumiendo la PAD de 5 mmHg) y sin signos ecocardiográficos adicionales de HTP; (2) HTP posible cuando la PSAP ≤ 36 mmHg pero hay signos ecocardiográficos adicionales de HTP o PSAP entre 37-50 mmHg con o sin signos de HTP; y (3) HTP probable cuando la PSAP > 50 mmHg con o sin signos adiciones para HTP(Galiè et al., 2004). - Función sistólica del ventrículo izquierdo, mediante cálculo de volúmenes y fracción de eyección (FE) mediante el método de Simpson biplano. Se considerarán los límites altos de la normalidad un volumen telediastólico (VTD) de 74 mL/m2 en hombres y 61 mL/m2 en mujeres, así como para el volumen telesistólico (VTS) de 31 mL/m2 en hombres y 24 mL/m2 en mujeres. Se define función sistólica global conservada (FE ≥ 52%), levemente deprimida (FE 41-51%), moderadamente deprimida (FE 30-40%) y severamente deprimida (FE < 30%). El tamaño ventricular izquierdo también se obtendrá mediante la valoración del diámetro telediastólico de VI (DTDVI) en 2D. En la tabla 1 se describen los rangos de normalidad y severidad de tamaño, función y masa de VI. MATERIAL Y MÉTODOS 39 Hombres Mujeres N L M S N L M S Diámetros VI - DTD (mm) - DTD index (mm/m2) - DTS (mm) - DTS (mm/m2) 42-58 22-30 25-40 13-21 59-63 31-33 41-43 22-23 64-68 34-36 44-45 24-25 >68 >36 >45 >25 38-52 23-31 22-35 13-21 53-56 32-34 36-38 22-23 57-61 35-37 39-41 24-26 >61 >37 >41 >26 Volúmenes VI - VTD (mL) - VTD index (mL/m2) - VTS (mL) - VTS index (mL/m2) 62-150 34-74 21-61 11-31 151-174 75-89 62-73 32-38 175-200 90-100 74-85 39-45 >200 >100 >85 >45 46-106 29-61 14-42 8-24 107-120 62-70 43-55 25-32 121-130 71-80 56-67 33-40 >130 >80 >67 >40 FEVI (%) 52-72 41-51 30-40 <30 54-74 41-53 30-40 <30 Espesor septo (mm) 6-10 11-13 14-16 >16 6-9 10-12 13-15 >15 Masa de VI - Masa (g) - Masa index (g/m2) 96-200 50-102 201-227 103-116 228-254 117-130 >254 >130 66-150 44-88 151-171 89-100 172-193 101-112 >193 >112 Tabla 1. Valores normales y puntos de corte de severidad de tamaño, función y masa de ventrículo izquierdo. Tabla adaptada de(Lang, Badano, Mor-Avi, et al., 2015). Aunque la FEVI es el parámetro más usado para valorar la mecánica del VI, el speckletracking bidimensional puede detectar disfunción de VI latente de manera precoz al descenso de la FEVI mediante la deformidad miocárdica. El miocardio de VI se divide en tres capas miocárdicas con fibras circunferenciales en la capa mesomiocárdica y longitudinales en las capas epicárdicas y endocárdicas (Ishizu et al., 2014). En la mayoría de las cardiopatías, la lesión miocárdica ocurre predominantemente en las fibras endocárdicas en las fases tempranas de la enfermedad (Sengupta et al., 2007). Por tanto, el strain endocárdico podría tener el potencial de ser más sensible para valorar función miocárdica comparado con el meso y epicárdico en diferentes enfermedades cardiovasculares (Huttin et al., 2017). RESULTADOS 46 RESULTADOS 47 1. Características basales de la muestra De los 715 pacientes revisados en la consulta de enfermedades infecciosas de nuestro centro entre junio de 2021 y octubre de 2022, cumplieron criterios de inclusión 246 pacientes y finalmente aceptaron participar en el estudio 206, como se representa en la figura 2. Figura 2: Reclutamiento de participantes en el estudio. La mediana de edad es de 53 años, siendo hombres el 72,8% y el 99% de raza caucásica. Con respecto a los FRCV, el 48,1% de la cohorte padecen HTA, el 17,5% tienen un diagnóstico de DM, un 10,7% obesos (peso medio 72kg) y el 29,1% son dislipémicos. En lo que se refiere a hábitos tóxicos, el 58,3% son fumadores activos en el momento del estudio y el 18,4% exfumadores. Consumían alcohol diariamente el 33% de la muestra y otras drogas el 13,6%, siendo el cannabis la droga principal y sólo en dos individuos, la cocaína. Hasta un 9,7% padecen insuficiencia renal definida como TFG inferior a 60. La vía de transmisión más frecuente es usuarios de drogas por vía parenteral con un 38,8%, seguido de la vía heterosexual con un 35% y homosexual con un 25,2% y teniendo sólo dos casos de vía vertical. La mediana de tiempo de infección por VIH es de 276 meses (23 años). El 27,2% sufrió un evento SIDA. El 46,1% sufre coinfección por 715 pacientes revisados 246 pacientes cumplen criterios 206 pacientes reclutados Criterios de exclusión: - 306 cardiopatía -152 síntomas - 9 cardiotoxicidad - 2 embarazadas 40 rechazan participar RESULTADOS 48 VHB y el 41,3% coinfección por VHC. El 99,5% está en TAR en el momento del estudio, con una mediana de tiempo de 222 meses bajo tratamiento (18,5 años). La mediana de recuento de CD4 es de 679 cel/mm3, con un nadir de 160. El 92,7% tiene CV indetectable. Con respecto a los biomarcadores cardiacos el 6,8% de la muestra tiene unos niveles de TnTus elevados y el 4,9% de NT-proBNP alterado. Todos los datos de las características basales de la muestra están representados en la Tabla 3 y los datos analíticos en la Tabla 4. Se resume en la tabla 5 el porcentaje de pacientes con uso de los distintos grupos terapéuticos como fármacos individualmente de TAR. Se realiza un análisis de todos aquellos fármacos que pueden intervenir en el remodelado cardiaco y la función ventricular. Un 27,2% toma IECA o ARAII, un 24,8% estatinas, un 2,9% betabloqueantes, un 0,5% antialdosterónicos y otro 0,5% ISGLT2. Todo ello esquematizado en la tabla 6. Variable Valor Edad (mediana, RIC, años) 55 (48-59) Sexo - Varón - Mujer 150 (72,8) 56 (27,2) Raza - Caucásica - Negra 204 (99) 2 (1) Peso (media, DE, Kg) 72,04±13,30 Talla (mediana, RIC, m) 1,70 (1,65-1,75) Índice de masa corporal (media, DE) 24,98±4,28 Obesidad 22 (10,7) TAS (mediana, RIC, mmHg) TAD (mediana, RIC, mmHg) 131 (122-138) 80 (71,75-86) Tabaquismo - Activo - Exfumador 120 (58,30) 38 (18,4) RESULTADOS 49 - No fumador 48 (23,3) Consumo de alcohol - Cantidad (mediana, RIC, g/día) 68 (33) 27 (18-36) Otras drogas - Cannabis - Cocaína 28 (13,6) 28 (100) 2 (7,1) Hipertensión arterial 99 (48,1) Diabetes mellitus 36 (17,5) Dislipemia 60 (29,1) Función renal - TFG (media, DE, mL/min) - Enfermedad renal crónica (TFG<60) 84,28±17,36 20 (9,7) Vía de contagio - Uso de drogas vía parenteral - Heterosexual - Homosexual - Vertical 80 (38,8) 72 (35) 52 (25,2) 2 (1) Tiempo medio de VIH (mediana, RIC, días) 276 (138,75-350) Evento SIDA 56 (27,2) CD4 nadir (mediana, RIC, cel/mm3) 160 (58-318,25) Coinfección VHB 95 (46,1) Coinfección VHC 85 (41,3) Tratamiento antirretroviral 204 (99) Tiempo en TAR (mediana, RIC, días) 222 (103,5-292,5) Tabla 3. Características básicas de la muestra Variable Valor Glucemia (mediana, RIC, mg/dL) 95 (86,75-105) Colesterol total (media, DE, mg/dL) - HDL (mediana, RIC, mg/dL) - LDL (media, DE, mg/dL) 195,29±38,93 49 (38-58) 118,8±32,2 RESULTADOS 50 Triglicéridos (mediana, RIC, mg/dL) 124,5 (86,75-176,25) CD4 actuales (medianta, RIC, cel/mm3) 679 (473,75-860,75) Carga viral (mediana, RIC, copias/mL) - Indetectable 19 (19-19) 191 (92,7) Troponina T (mediana, RIC, pg/dL) - Alterada 5,5 (3,8-7,7) 14 (6,8) NT-proBNP (mediana, RIC, pg/dL) - Alterado 46,35 (22,53-94,98) 10 (4,9) Tabla 4. Datos de análisis clínicos Fármaco Nº pacientes (%) ITIAN 161 (78,2) ITINN 40 (19,4) IP 74 (35,9) II 125 (60,7) Bictegravir (BIC) 32 (15,5) Emtricitabina (FTC) 77 (37,4) Tenofovir Ala (TAF) 76 (36,9) Cobicistat (COB) 88 (42,7) Darunavir (DRV) 72 (35) Rilpivirina (RPV) 35 (17) Lamivudina (3TC) 84 (40,8) Atazanavir (ATV) 2 (1) Dolutegravir (DTG) 78 (37,9) Elvitegravir (EVG) 14 (6,8) Doravirina (DOR) 4 (1,9) Abacavir (ABC) 25 (12,1) Raltegravir (RTG) 1 (0,5) Efavirenz (EFV) 1 (0,5) Tenofovir Diso (TDF) 1 (0,5) Tabla 5. Tratamiento antirretroviral Fármaco Nº pacientes (%) IECA/ARAII 56 (27,2) RESULTADOS 51 Estatina 51 (24,8) Betabloqueantes 6 (2,9) Antialdosterónicos 1 (0,5) ISGLT2 1 (0,5) Tabla 6. Tratamiento concomitante no VIH con potencial de remodelado cardiaco 2. Estudio ecocardiográfico: a. Hipertensión pulmonar, tamaño y función del ventrículo derecho Ningún paciente cumple criterios para el diagnóstico de HTP. Siendo posible la medida de la PAPs por regurgitación tricúspidea en 42 (20,4%) pacientes, con una media de PAPs de 26 mmHg en este grupo. El resto no mostraba signos de HTP (dilatación de cavidades, tiempo de aceleración pulmonar acortado, dilatación de tronco de la arteria pulmonar), sabiendo que la ausencia de insuficiencia tricúspide casi anula la posibilidad de tener HTP significativa. Se puede realizar una correcta medida del DTDVD basal en 199 (96,6%) pacientes con una media de 36,7 mm. Del total de individuos con esta medida ecocardiográfica disponible, 35 (17,6%) cumplían el criterio de dilatación de VD. El DTDVD basal tiene una correlación clara con el ASC (r=0,34, p<0,001), es decir, a mayor ASC mayor es el DTDVD basal. Por ello, al no ser una medida indexada, podría sobreestimar el diagnóstico de dilatación de VD. Se puede ver una representación en el gráfico 1. Con respecto a la función sistólica de VD, se pudo realizar en 196 (95,1%) y ninguno cumplía criterios de disfunción sistólica de VD, observando una mediana de velocidad sistólica máxima de VD de 13 cm/s. Los parámetros ecocardiográficos relacionados con las cavidades derechas están representados en la tabla 7. RESULTADOS 52 Parámetro Valor (n, casos perdidos) Hipertensión pulmonar - PAPs (media, DE, mmHg) 0 (0) 26,1±3,99 (n=42, perdidos 164) Ventrículo derecho - Diámetro telediastólico basal (media, DE, mm) - Dilatación de ventrículo derecho - S’ (mediana, RIC, cm/s) - Disfunción sistólica ventrículo derecho 36,71±5,19 (n=199, perdidos 7) 35 (17,6) 13 (12-15) (n=196, perdidos 10) 0 (0) Tabla 7. Parámetros ecocardiográficos relacionados con las cavidades derechas Gráfico 1. Correlación entre DTDVD basal y ASC. b. Tamaño y función de ventrículo izquierdo y dimensiones de aurícula izquierda Se han podido valorar las dimensiones de VI mediante diámetros a 202 (98%) pacientes y mediante volumen a 198 (96,1%). Un 6 (3%) de los individuos de nuestra muestra tiene dilatación de VI en base a medias volumétricas indexadas. RESULTADOS 53 Con respecto a la función ventricular calculada mediante técnica de Simpson, encontramos una mediana de FEVI de 64,5% y sólo dos pacientes (1%) tenían disfunción ventricular leve. El análisis de función sistólica mediante SLG se puedo realizar en 193 (93,7%) de los individuos de la muestra con una ventana adecuada para un análisis automático. La media de SLG fue de -18,14%, teniendo 110 (57%) individuos cifras de SLG inferiores al rango de normalidad. Con respecto a la masa, se pudo calcular en 201 (97,6%) sujetos de la muestra con una mediana de masa de 114 g e indexada de 62,88 g/m2. Seis pacientes (3%) presentaban HVI por criterios de masa. Siguiendo el criterio de espesor miocárdico, más extendido en la práctica clínica diaria, 140 (69,7%) pacientes tenían grosores normales y el 30,3% restante tenía HVI, siendo leve en 56 (27,9%) y moderada en 5 (2,4%). Se realiza el estudio de la función diastólica en 197 (95,6%). En base al esquema recomendado por las guías de 2016 para pacientes sin cardiopatía estructural, cumplen criterios para disfunción diastólica únicamente 3 (1,5%) individuos. Utilizando la tabla de gradación de función diastólica, hasta 55 (27,9%) cumplirían criterios de DD, siendo leve en 50 (25,4%) y moderada en 5 (2,5%). Se puede realizar cuantificación volumétrica de la aurícula izquierda 197 (95,6%) individuos. Se observa una mediana de volumen de 33 mL e indexados de 18,08 mL/m2, objetivando dilatación auricular izquierda en 3 (1,5%) pacientes de la muestra. Los parámetros ecocardiográficos relacionados con cavidades izquierdas se representan en la tabla 8. RESULTADOS 54 Parámetro Valor Ventrículo izquierdo - DTD (mediana, RIC, mm) - DTD indexado (media, DE, mm/m2) - VTD (media, DE, mL) - VTD indexado (media, DE, mL/m2) - VTS (mediana, RIC, mL) - VTS indexado (mediana, RIC, mL/m2) - Dilatación de ventrículo izquierdo - FE (mediana, RIC, %) - Disfunción sistólica por FE - Masa (mediana, RIC, g) - Masa indexada (mediana, RIC, g/m2) - Hipertrofia por masa - Espesor septal (mediana, RIC, mm) - Hipertrofia por espesor - Leve - Moderada 45 (41-49) (n=202, perdidos 4) 24,75±3 92,11±23,49 (n=198, perdidos 8) 50,09±10,96 31 (24-40) 17,21 (13,51-22,14) 6 (3) 64,5 (59-70) 2 (1) 114 (96,5-136,5) 62,88 (53,82-72,08) 6 (3) 9 (8-11) 61 (30,4) 56 (27,9) 5 (2,5) Función diastólica ventrículo izquierdo - Razón E/A (mediana, RIC) - TD (mediana, RIC, ms) - Razón E/E’ (mediana, RIC) - Disfunción diastólica (dicotómica) - Disfunción diastólica (grados) - Alteración relajación - Pseudonormal - Restrictivo 1,0 (0,8-1,1) (n=198, perdidos 8) 190 (170-220) 7 (6-8) (n=197, perdidos 9) 3 (1,8) 55 (27,9) 50 (25,4) 5 (2,5) 0 (0) Aurícula izquierda - Volumen (mediana, RIC, mL) - Volumen indexado (mediana, RIC, mL/m2) - Dilatación aurícula izquierda 33 (27-40) (n=197, perdidos 9) 18,08 (14,94-21,95) 3 (1,5) Strain Longitudinal Global (media, DE, %) - Disfunción sistólica -18,14±3,14 (n=193, perdidos 13) 110 (57) Tabla 8. Parámetros ecocardiográficos relacionados con las cavidades izquierdas. RESULTADOS 55 c. Factores asociados a la hipertrofia ventricular izquierda Teniendo en cuenta el porcentaje (30,4%) de pacientes con HVI por criterio de espesor septal, se procede a un análisis de este grupo para comparar las variables que pudiesen relacionarse con este hallazgo ecocardiográfico. En el análisis se objetivan diferencias estadísticamente significativas entre ambos subgrupos en las siguientes variables (ver detalle en tabla 9): - Edad - Peso - Obesidad e IMC - HTA, con TAS y TAD - Tratamiento con IECA/ARAII y estatinas - Tratamiento con inhibidores de la integrasa, concretamente dolutegravir - Tiempo de TAR - Dilatación de VD - DTDVI indexado - Disfunción sistólica por FEVI - Disfunción diastólica de VI con los tres parámetros más importantes (razón E/A, TD y razón E/E’) Para conocer los factores asociados a la disfunción sistólica y su fuerza de asociación realizamos una regresión logística binaria, con análisis univariado y multivariado, con la representación de los datos en la tabla 10 y gráfico 2. En el análisis univariado observamos una asociación significativa en la edad, el peso, el IMC, la obesidad, la HTA, la TAS y TAD, el tratamiento con IECA/ARAII y estatinas, así como el tratamiento con dolutegravir, la dilatación del VD y el DDTVI indexado, la RESULTADOS 62 Tratamiento antirretroviral 110 (100) 81 (97,6) 0,134 ITIAN 95 (86,4) 56 (67,5) 0,002 ITINN 20 (18,2) 18 (21,7) 0,544 IP 37 (33,6) 33 (39,8) 0,381 II 70 (63,6) 47 (56,6) 0,324 Bictegravir 21 (19,1) 7 (8,4) 0,037 Emtricitabina 47 (42,7) 26 (31,3) 0,106 Tenofovir Ala 46 (41,8) 26 (31,3) 0,136 Cobicistat 45 (40,9) 39 (47,0) 0,399 Darunavir 37 (33,6) 31 (37,3) 0,593 Rilpivirina 16 (14,5) 17 (20,5) 0,278 Lamivudina 48 (43,6) 30 (36,1) 0,294 Atazanavir 0 (0) 2 (2,4) 0,184 Dolutegravir 41 (37,2) 33 (39,8) 0,725 Elvitegravir 8 (7,2) 6 (7,2) 0,991 Doravirina 3 (2,7) 1 (1,2) 0,423 Abacavir 16 (14,5) 8 (9,6) 0,306 Raltegravir 0 (0) 1 (1,2) 0,430 Efavirenz 1 (0,9) 0 (0) 0,570 Tenofovir Diso 1 (0,9) 0 (0) 0,570 Tiempo en TAR (días) 249,0 (109,8-294,0) 189,5 (89,0-283,3) 0,058 CV indetectable 100 (90,9) 78 (94,0) 0,403 CV actual (copias/mL) 19,0 (19,0-19,0) 19,0 (19,0-19,0) 0,528 Troponina T alterada 8 (7,3) 4 (4,8) 0,485 Troponina T actual (pg/dL) 5,8 (3,8-8,1) 5,2 (3,5-7,3) 0,244 NT-proBNP alterado 5 (4,5) 4 (4,8) 0,594 NT-proBNP actual (pg/dL) 47,0 (21,7-91,9) 52,5 (25,0-104,3) 0,468 PAPs (mmHg) 25,8±3,7 26,3±4,2 0,723 Dilatación VD 11 (10,0) 24 (28,9) 0,000 DTD basal VD (mm) 36,4±4,8 37,6±5,6 0,113 S’ (cm/s) 13,0 (11,0-14,3) 13,0 (12,0-15,0) 0,164 Dilatación VI 5 (4,5) 1 (1,2) 0,191 DTDVI (index) (mm/m2) 45,2 (24,8) 45,3 (24,9) 0,888 VTD (index) (mm/m2) 91,6 (49,6) 93,5 (51,2) 0,587 VTS (index) (mm/m2) 17,0 (13,4-22,1) 18,0 (13,9-23,0) 0,456 RESULTADOS 63 Disfunción VI 1 (0,9) 0 0,574 FEVI (%) 64,0 (58,5-70,0) 65,0 (59,0-69,8) 0,997 Hipertrofia VI (masa) 4 (3,6) 1 (1,2) 0,290 Masa (index) (g/m2) 63,1 (52,9-71,9) 62,6 (55,8-73,9) 0,857 Hipertrofia de VI (espesor) 75 (68,2) 59 (71,1) 0,653 Grosor septo (mm) 9,0 (8,0-11,0) 9,0 (8,0-10,0) 0,459 Disf diastólica grados 36 (32,7) 13 (15,7) 0,028 Disf diastólica dicotómica 2 (1,8) 1 (1,2) 0,615 Razón E/A 1,0 (0,8-1,1) 1,0 (1,0-1,2) 0,000 Tiempo de desaceleración 190,0 (165,0-210,0) 190,0 (170,0-230,0) 0,346 Razón E/E’ 7,1 (6,0-8,0) 6,7 (6,0-8,0) 0,286 Dilatación AI 0 3 (3,6) 0,074 Volumen AI (index) 17,9 (13,9-21,2) 18,9 (15,7-23,3) 0,051 Tabla 11. Características por subgrupos en base a función sistólica de ventrículo izquierdo definida por SLG Factor Univariado OR (IC al 95%) Multivariado OR (IC al 95%) Edad 1,032 (1,002-1,063) p=0,039 Hipertensión arterial 2,939 (1,616-5,345) p<0,001 3,231 (1,566-6,666) p=0,002 TAS 1,047 (1,013-1,081) p=0,006 Dislipemia 1,968 (1,013-3,822) p=0,046 Tiempo de VIH 1,003 (1,001-1,006) p=0,009 Coinfección por VHB 1,971 (1,099-3,532) p=0,023 Tiempo de TAR 1,003 (1,000-1,006) p=0,047 ITIAN 3,054 (1,498-6,225) p=0,002 4,124 (1,766-9,630) p=0,001 Bictegravir 2,562 (1,033-6,455) p=0,042 Dilatación de VD 0,262 (0,119-0,575) p=0,001 0,304 (0,129-0,714) p=0,006 Razón E/A 0,090 (0,024-0,335) p<0,001 0,150 (0,036-0,626) p=0,009 Disfunción diastólica 2,542 (1,243-5,199) p=0,011 Volumen AI indexado 0,948 (0,903-0,996) p=0,035 Tabla 12. Factores asociados con la disfunción sistólica de VI medida por SLG. RESULTADOS 64 Gráfico 3. Odds ratios de factores asociados a disfunción sistólica de VI por SLG. e. Factores asociados a la disfunción diastólica cuantificada en grados de severidad El 27,9% de la muestra tiene DD de VI. Por ello, se realiza un análisis pormenorizado de este grupo de 197 pacientes para comparar características de ambos subgrupos en base a la función diastólica de ventrículo izquierdo definida por los criterios clásicos de gradación. Se agrupan la disfunción grado I y II como disfunción diastólica, para facilitar el análisis estadístico dado el escaso número de individuos con disfunción diastólica grado II. En el análisis se objetivan diferencias estadísticamente significativas entre ambos subgrupos en las siguientes variables: - Peso - Índice de masa corporal - Hipertensión arterial y TAS en el momento de la exploración. RESULTADOS 65 - Diabetes mellitus - Dislipemia - Tratamiento concomitante con IECA/ARAII y estatina. - Tasa de filtrado glomerular - Tiempo de VIH - Coinfección por VHB - Hipertrofia de VI definida por espesor parietal - Disfunción sistólica de VI definida por SLG Las variables en el análisis por subgrupos en base a función diastólica de VI definida por criterios de gradación, así como su significación estadística se expone en la Tabla 13. Para conocer los factores asociados a la disfunción diastólica realizamos una regresión logística binaria con la representación de los datos en la tabla 14. En el análisis univariado observamos una asociación de factores a la disfunción diastólica descritos en la tabla 14. Tras el modelo multivariado, esta asociación se reduce a la edad, el espesor miocárdico septal y el SLG. La edad aumenta la probabilidad de DD un 8% por unidad. Dentro de las medidas ecocardiográficas, el espesor septal es el factor de riesgo asociado a disfunción diastólica más potente, con un aumento de probabilidad de 1,5 veces más en este subgrupo. Por último, el SLG es un factor de riesgo que aumenta la probabilidad de padecer disfunción diastólica en 1,2 veces más. Todo ello representado en el gráfico 4. RESULTADOS 66 Disfunción diastólica (n=55) Función diastólica normal (n=142) p Sexo masculino 44 (80) 99 (69,7) 0,147 Edad (años) 58,0 (54,0-62,0) 53,0 (44,0-57,3) 0,096 Peso (kg) 75,6±13,0 70,7±13,3 0,021 Talla (m) 1,7 (1,7-1,8) 1,7 (1,7-1,8) 0,713 Obesidad 9 (16,4) 11 (7,7) 0,072 Índice de masa corporal 26,4±4,8 24,4±4,0 0,004 Tabaquismo 29 (52,7) 87 (61,3) 0,126 Consumo alcohol 14 (25,5) 54 (38,0) 0,096 Cantidad de alcohol 27,0 (18,0-36,0) 27,0 (18,0-36,0) 0,877 Hipertensión arterial 38 (69,1) 54 (38,0) 0,000 TAS (mmHg) 135,0 (125,0-139,0) 128,0 (121,8-137,0) 0,014 TAD (mmHg) 84,0 (78,0-88,0) 80,0 (70,0-83,0) 0,078 Diabetes mellitus 14 (25,5) 18 (12,7) 0,029 Glucemia 98,0 (87,0-109,0) 93,0 (86,0-102,0) 0,567 Dislipemia 22 (40,0) 34 (23,9) 0,025 Colesterol total (mg/dL) 196,4±32,5 195,2±40,9 0,840 HDL (mg/dL) 48,0 (36,0-55,0) 49,0 (39,8-58,5) 0,093 LDL (mg/dL) 119,1±28,9 119,2±32,9 0,987 Triglicéridos (mg/dL) 145,0 (89,0-198,0) 120,5 (86,0-157,3) 0,279 IECA/ARAII 22 (40,0) 31 (21,8) 0,010 Estatina 22 (40,0) 24 (16,9) 0,001 Betabloqueante 2 (3,6) 3 (2,1) 0,429 Enfermedad renal crónica 7 (12,7) 12 (8,5) 0,362 Tasa filtrado glomerular 79,9±17,5 86,0±17,3 0,027 Vía contagio VIH 29 (52,7) 46 (32,4) 0,050 Tiempo de VIH 307,0 (241,0-373,0) 261,5 (116,0-326,0) 0,004 Nadir CD4 116,0 (58,0-239,0) 180,0 (60,0-352,0) 0,494 CD4 actuales 681,0 (464,0-858,0) 696,5 (495,5-869,3) 0,489 Evento SIDA 15 (27,3) 37 (26,1) 0,862 Coinfección VHB 34 (61,8) 54 (38,0) 0,003 Coinfección VHC 28 (50,9) 52 (36,6) 0,067 Tratamiento antirretroviral 54 (98,2) 141 (99,3) 0,484 ITIAN 45 (81,8) 111 (78,2) 0,571 RESULTADOS 67 ITINN 6 (10,9) 33 (23,2) 0,051 IP 18 (32,7) 49 (34,5) 0,813 II 36 (65,5) 85 (59,9) 0,469 Bictegravir 10 (18,2) 20 (14,1) 0,473 Emtricitabina 21 (38,2) 53 (37,3) 0,911 Tenofovir Ala 21 (38,2) 52 (36,6) 0,839 Cobicistat 21 (38,2) 60 (42,3) 0,602 Darunavir 18 (32,7) 48 (33,8) 0,886 Rilpivirina 5 (9,1) 29 (20,4) 0,059 Lamivudina 24 (43,6) 58 (40,8) 0,721 Atazanavir 0 (0,0) 1 (0,7) 0,721 Dolutegravir 23 (41,8) 53 (37,3) 0,561 Elvitegravir 3 (5,5) 11 (7,7) 0,416 Doravirina 1 (1,8) 3 (2,1) 0,689 Abacavir 7 (12,7) 18 (12,7) 0,992 Raltegravir 0 (0,0) 1 (0,7) 0,721 Efavirenz 0 (0,0) 1 (0,7) 0,721 Tenofovir Diso 0 (0,0) 1 (0,7) 0,721 Tiempo en TAR (días) 262,5 (207,5-301,5) 172,5 (84,0-284,3) 0,058 CV indetectable 51 (92,7) 131 (92,3) 0,910 CV actual (copias/mL) 19,0 (19,0-19,0) 19,0 (19,0-19,0) 0,528 Troponina T alterada 6 (10,9) 7 (4,9) 0,129 Troponina T actual (pg/dL) 6,5 (4,3-8,7) 5,1 (3,4-7,4) 0,244 NT-proBNP alterado 2 (3,6) 7 (4,9) 0,518 NT-proBNP actual (pg/dL) 42,0 (24,5-86,6) 50,0 (21,7-95,1) 0,468 PAPs (mmHg) 25,8±2,8 26,2±4,3 0,791 Dilatación VD 8 (14,8) 27 (19,0) 0,493 DTD basal VD (mm) 37,0±4,6 36,7±5,4 0,693 S’ (cm/s) 13,0 (11,8-14,1) 13 (12,0-15,0) 0,164 Dilatación VI 2 (3,7) 4 (2,8) 0,528 DTDVI (index) (mm/m2) 24,0±3,3 25,1±2,8 0,019 VTD (index) (mm/m2) 48,6±12,0 50,5±10,6 0,243 VTS (index) (mm/m2) 14,8 (12,1-19,9) 18,2 (14,5-22,9) 0,456 Disfunción VI 1 (1,9) 0 (0,0) 0,276 FEVI (%) 67,5 (60,0-72,3) 63,0 (58,8-69,0) 0,997 RESULTADOS 68 Hipertrofia VI (masa) 4 (7,3) 2 (1,4) 0,052 Masa (index) (g/m2) 66,9 (58,5-78,8) 62,1 (52,8-70,4) 0,857 Hipertrofia de VI (espesor) 31 (56,4) 29 (20,4) 0,000 Grosor septo (mm) 11,0 (9,0-12,0) 9,0 (8,0-10,0) 0,459 Dilatación AI 2 (3,7) 1 (0,7) 0,185 Volumen AI (index) 17,9 (14,7-23,5) 18,2 (15,0-21,5) 0,051 Disfunción sistólica SLG - SLG (%) 36 (73,5) -16,7±3,3 73 (52,1) -18,6±3,0 0,009 0,000 Tabla 13. Características por subgrupos en base a función diastólica de VI Factor Análisis Univariado OR (IC al 95%) Análisis multivariado OR (IC al 95%) Edad 1,127 (1,071-1,185) p<0,001 1,083 (1,023-1.142) p=0,004 Peso 1,028 (1,004-1,053) p=0,023 IMC 1,112 (1,032-1,198) p=0,005 Hipertensión arterial 3,643 (1,874-7,081) p<0,001 TAS 1,058 (1,019-1,099) p=0,004 TAD 1,065 (1,023-1,109) p=0,002 IECA/ARAII 2,387 (1,221-4,667) p=0,011 Diabetes mellitus 2,352 (1,075-5,145) p=0,032 Glucemia 1,022 (1,002-1,042) p=0,027 Dislipemia 2,118 (1,091-4,110) p=0,027 Triglicéridos 1,005 (1,001-1,009) p=0,012 Estatinas 3,278 (1,635-6,571) p=0,001 Tasa filtrado glomerular 0,979 (0,961-0,998) p=0,029 Tiempo de VIH 1,006 (1,003-1,009) p<0,001 Coinfección por VHB 2,638 (1,390-5,008) p=0,003 Tiempo de TAR 1,006 (1,003-1,010) p<0,001 Masa VI 1,016 (1,006-1,027) p=0,001 Masa VI indexada 1,032 (1,011-1,054) p=0,003 Espesor septal VI 1,643 (1,365-1,978) p<0,001 1,513 (1,225-1,868) p<0,001 Hipertrofia VI por espesor 4,221 (2,120-8,405) p<0,001 Disfunción sistólica SLG 2,542 (1,243-5,199) p=0,011 SLG 1,217 (1,087-1,362) p=0,001 1,215 (1,067-1,384) p=0,003 Tabla 14. Factores asociados con la disfunción diastólica. RESULTADOS 69 Gráfico 4. Factores asociados a la disfunción diastólica. f. Factores asociados al evento combinado (HVI, disfunción sistólica por SLG y DD) El 69,9% de la muestra presenta el evento combinado. Por ello, se realiza un análisis pormenorizado para comparar características de ambos subgrupos en base a la presencia del evento combinado. En el análisis se objetivan diferencias estadísticamente significativas entre ambos subgrupos en las siguientes variables: - Edad - Obesidad (incluyendo peso e IMC) - HTA con TAS/TAD y el tratamiento con IECA/ARAII - Dislipemia y el tratamiento con estatinas - Tiempo de VIH y de TAR - Coinfección por VHB RESULTADOS 70 - Dilatación de VD y DTDVI index Las variables en el análisis por subgrupos en base a función diastólica de VI definida por criterios de gradación, así como su significación estadística se expone en la Tabla 15. Para conocer los factores asociados a la disfunción diastólica realizamos una regresión logística binaria con la representación de los datos en la tabla 16. En el análisis univariado observamos una asociación de factores a la disfunción diastólica descritos en la tabla 16. Tras el modelo multivariado, esta asociación se reduce a la HTA y la dilatación de VD. La HTA aumenta la probabilidad de evento combinado en 4,4 veces más. Curiosamente, la dilatación de VD parece ser un factor protector, es decir, reduce la probabilidad de tener el evento combinado en un 83%. Evento Combinado (n=144) Libre de eventos (n=62) p Sexo masculino 107 (74,3) 43 (69,4) 0,464 Edad (años) 55,0 (51,0-59,0) 53,0 (40,8-58,0) 0,024 Peso (kg) 73,4±13,8 69,0±11,7 0,029 Talla (m) 1,7 (1,7-1,8) 1,7 (1,6-1,8) 0,354 Obesidad 21 (14,6) 1 (1,6) 0,003 Índice de masa corporal 25,4±4,6 24,0±3,4 0,037 Tabaquismo 82 (56,9) 38 (61,3) 0,419 Consumo alcohol 44 (30,6) 24 (38,7) 0,254 Hipertensión arterial 81 (56,3) 18 (29,0) 0,000 TAS (mmHg) 132 (123-138) 125 (120-137) 0,002 TAD (mmHg) 80 (74-87) 80 (68-84) 0,024 Diabetes mellitus 25 (17,4) 11 (17,7) 0,947 Glucemia 97 (87-105) 92 (86-105) 0,512 Dislipemia 48 (33,3) 12 (19,4) 0,043 Colesterol total (mg/dL) 194,9±38,4 196,3±40,4 0,815 HDL (mg/dL) 48 (36-58) 49 (42-58) 0,318 LDL (mg/dL) 119,2±30,9 117,9±35,2 0,802 RESULTADOS 71 Triglicéridos (mg/dL) 127 (89-180) 114 (82-173) 0,315 IECA/ARAII 46 (31,9) 10 (16,1) 0,019 Estatina 42 (29,2) 9 (14,5) 0,025 Enfermedad renal crónica 15 (10,4) 5 (8,1) 0,601 Tasa filtrado glomerular 83,9±17,8 85,1±16,3 0,641 Tiempo de VIH 288 (155-357) 244 (97-295) 0,004 Nadir CD4 148 (64-305) 176 (49-353) 0,806 CD4 actuales 690 (485-869) 641 (461-844) 0,663 Evento SIDA 40 (27,8) 16 (25,8) 0,771 Coinfección VHB 73 (50,7) 22 (35,5) 0,045 Coinfección VHC 64 (44,4) 22 (35,5) 0,232 Tratamiento antirretroviral 143 (99,3) 62 (100) 0,511 ITIAN 117 (81,3) 44 (71,0) 0,101 ITINN 27 (18,8) 13 (21,0) 0,712 IP 49 (34,0) 25 (40,3) 0,388 II 91 (63,2) 34 (54,8) 0,260 Bictegravir 22 (15,3) 10 (16,1) 0,877 Emtricitabina 56 (38,9) 21 (33,9) 0,495 Tenofovir Ala 55 (38,2) 21 (33,9) 0,555 Cobicistat 61 (42,4) 27 (43,5) 0,874 Darunavir 48 (33,3) 24 (38,7) 0,458 Rilpivirina 23 (16,0) 12 (19,4) 0,553 Lamivudina 61 (42,4) 23 (37,1) 0,481 Dolutegravir 57 (39,6) 21 (33,9) 0,438 Tiempo en TAR (días) 243 (113-294) 166 (84-284) 0,037 CV indetectable 134 (93,1) 57 (91,9) 0,777 CV actual (copias/mL) 19 (19-19) 19 (19-21) 0,360 Troponina T alterada 10 (6,9) 4 (6,5) 0,582 Troponina T actual (pg/dL) 5,9 (4,0-8,1) 5,2 (3,4-7,3) 0,105 NT-proBNP alterado 7 (4,9) 3 (4,8) 0,649 NT-proBNP actual (pg/dL) 48,1 (22,6-92,6) 41,0 (22,1-106,0) 0,934 Dilatación VD 16 (11,3) 19 (32,8) 0,000 DTD basal VD (mm) 36,5±4,7 37,2±6,3 0,370 S’ (cm/s) 13 (11-14) 13 (12-15) 0,099 DTDVI (index) (mm/m2) 24,4±3,1 25,7±2,5 0,003 RESULTADOS 78 Cuando calculamos el área bajo la curva (ABC) de ambos biomarcadores para el diagnóstico de disfunción sistólica por SLG o DD, no obtenemos un buen punto de corte para considerarlos parámetros diagnósticos con suficiente sensibilidad y especificidad en población asintomática con FEVI normal. Representamos en el próximo gráfico el ABC de TnTus y DD (ABC 0,597, p=0,035). Gráfica 10. Curva ROC de DD y TnTus DISCUSIÓN 79 DISCUSIÓN DISCUSIÓN 80 DISCUSIÓN 81 1. Características basales de la muestra Con respecto al tamaño muestral (n=206), nos encontramos ante el segundo trabajo realizado hasta la fecha con mayor número de pacientes incluidos que utiliza parámetros de deformación miocárdica (SLG) mediante ecocardiografía para la valoración de la función sistólica del VI en pacientes adultos con VIH. En la tabla 19 se resumen los principales estudios realizados hasta la fecha. Referencia Tamaño muestral (Onur et al., 2014) 21 (Capotosto et al., 2019) 21 (Karavidas et al., 2015) 45 (Mendes et al., 2014) 50 (Cetin et al., 2018) 65 (Rodrigues et al., 2019) 79 (Mirea et al., 2022) 85 (Athanasiadi et al., 2022) 103 (Cincin et al., 2021) 128 (Liao et al., 2023) 181 (Alenezi et al., 2019) 253 Tabla 19. Tamaños muestrales de los principales estudios con uso de SLG en población VIH. Analizando las características basales de la muestra, realizamos una comparación con el mayor metaanálisis publicado hasta la fecha sobre manifestaciones cardiacas en pacientes VIH (Erqou et al., 2019). Este estudio recoge un total de 54 publicaciones con un tamaño muestral total de 125382 pacientes. La mediana de edad de nuestra población es de 53 años, siendo ligeramente superior al histórico de estudios publicados (47 años) pero congruente con los estudios más recientes con medias de edad de 55 años (Chattranukulchai et al., 2020) y 57 años (Doria de Vasconcellos et al., 2021) dada la mayor supervivencia de estos pacientes. El porcentaje de hombres en nuestra población es del 72,8% y el 99% de raza caucásica. El aspecto racial es un punto DISCUSIÓN 82 diferenciar de nuestro estudio dado que la mayoría de los estudios están publicados en series norteamericanas con una representación de afroamericanos de entre un 64% (Mansoor, Golub, et al., 2009) y un 76%(Berg et al., 2023). Con respecto a los FRCV, el 48,1% de la cohorte son hipertensos, el 17,5% tienen un diagnóstico de DM, un 10,7% obesos (peso medio 72kg) y el 29,1% son dislipémicos. Esta distribución de FRCV es muy compatible a las comunicadas en series recientes con edad similar (Berg et al., 2023). En lo que se refiere a hábitos tóxicos, el 58,3% son fumadores activos en el momento del estudio y el 18,4% exfumadores y esto es un punto diferenciador con respecto a los porcentajes de tabaquismo publicados en series importantes que alcanzan el 36% (Hsue et al., 2010) y el 31% (Hu et al., 2023) pero siendo reproducible a los hábitos tabáquicos descritos en series andaluzas (Isasti, Moreno, et al., 2013). Consumían alcohol diariamente el 33% de la muestra y otras drogas el 13,6%, siendo el cannabis la droga principal y sólo en dos individuos, la cocaína. Hasta un 9,7% padecen insuficiencia renal definida como TFG inferior a 60. La vía de transmisión más frecuente es USVP con un 38,8%, seguido de la vía heterosexual con un 35% y homosexual con un 25,2% teniendo sólo dos casos de vía vertical. La mediana de tiempo de infección por VIH es de 276 meses (23 años) siendo por tanto pacientes de larga evolución de enfermedad. El 27,2% sufrió un caso SIDA, dato comparable a otras series españolas (Isasti, Pérez, et al., 2013). El 46,1% sufre coinfección por VHB y el 41,3% coinfección por VHC. El 99,5% está en TAR en el momento del estudio, con una mediana de tiempo de 222 meses (18 años) bajo tratamiento. La mediana de recuento de CD4 es de 679 cel/mm3, con un nadir de 160. El 92,7% tiene CV indetectable. En este sentido nuestra muestra tiene un altísimo control inmunológico en comparación la mayoría de las series publicadas donde el porcentaje de pacientes en TAR ronda entre el 73% (Liao et al., 2023) y el 92% (Doria de Vasconcellos et al., 2021). Así mismo ocurre con la tasa de CV DISCUSIÓN 83 indetectable, siendo en nuestra serie de las más altas comunicadas con un amplio intervalo en la literatura desde el 58% de (Woldeyes et al., 2022) hasta el 86%(Berg et al., 2023) siendo la más cerca la publicada por (Isasti, Pérez, et al., 2013) de un 92%. Esto se traduce en unas cifras de CD4 también superiores al resto de series con una media de 380 cel/mL (con rango entre 42 y 670) reportado en el metaanálisis de (Erqou et al., 2019) siendo únicamente superado por (Majonga et al., 2018) con 727 cel/mL en su población. En definitiva, estamos ante una población de pacientes con infección por VIH de larga evolución, con una alta tasa de FRCV, sobre todo tabaquismo y con un excelente control inmunológico. 2. Estudio ecocardiográfico a. Hipertensión pulmonar. Dimensiones y función sistólica de VD En nuestra población ningún paciente cumple criterios para el diagnóstico de hipertensión pulmonar. La medida de la PAPs por regurgitación tricúspidea pudo realizarse en 42 (20,4%) pacientes, con una media de PAPs de 26 mmHg en este grupo. La primera dificultad de comparación entre estudios con respecto a este parámetro ecocardiográfico es la variedad en la definición del punto de corte de PAPs para identificar la HTP (30, 35 y 40 mmHg). En base a esta clasificación la prevalencia estimada según la literatura es de un 20,3%, 12,2% y 11,3% respectivamente (Erqou et al., 2019). Es notable que las publicaciones más recientes reportan prevalencias mucho menores, del 1,3% (Wubayehu et al., 2020) en población de edad pediátrica y del 3,6% de (Woldeyes et al., 2022) en población adulta. Dado que nuestra población está muy filtrada (sin antecedentes de cardiopatía, tratamiento cardiotóxico previo y totalmente asintomáticos cardiovasculares), la probabilidad de aparición de HTP por otras causas (secundarias a cardiopatías o neumopatías) es muy poco probable. La ausencia de DISCUSIÓN 84 pacientes con HTP en nuestra muestra nos hace pensar en que esta patología únicamente asociada a VIH es muy infrecuente. Otro factor podría ser la asociación de HTP y coinfección de VHC y VIH. En este artículo (Sangal et al., 2014) se reporta una tasa de HTP del 19% relacionada directamente con el factor de riesgo coinfección con VHC. En nuestro estudio a pesar de tener un porcentaje de coinfección de VHC del 41%, todos los pacientes se han sometido a terapia erradicadora. Esto podría tener un efecto directo en la reducción de incidencia de HTP en este subgrupo de pacientes. Podemos llevar a cabo una correcta medida del DTDVD basal en 199 (96,6%) pacientes con una media de 36,7 mm. Del total de individuos con esta medida ecocardiográfica disponible, 35 (17,6%) cumplían el criterio de dilatación ventricular derecha. Este dato es congruente con la publicada en la literatura del 20,4% (Çetin Güvenç et al., 2018), si bien, en algunas series este hallazgo ecocardiográfico puede variar, con prevalencias en torno al 7% (Majonga et al., 2020). En nuestro estudio hemos utilizado una medida ecocardiográfica y sencilla como es el DTDVD basal, pero tiene una gran limitación. Al no ser una medida indexada puede sobreestimar el diagnóstico de dilatación de VD en muestras de pacientes con ASC elevada. En nuestro estudio, el DTDVD basal tiene una correlación clara con el ASC (r=0,34, p<0,001), es decir, a mayor ASC mayor es el DTDVD basal (ver gráfico 1). Por ello, en nuestro caso, la dilatación de VD podría estar sobreestimada. Con respecto a la función sistólica de VD, se pudo realizar en 196 (95,1%) y ninguno cumplía criterios de disfunción sistólica de VD, observando una mediana de velocidad sistólica máxima de VD de 13 cm/s. Como en el resto de los parámetros ecocardiográficos, las tasas de disfunción sistólica de VD es muy variable siendo del 8% en el metaanálisis de (Erqou et al., 2019), pero de nuevo, en series más actuales ese porcentaje baja al 1% (Majonga et al., 2020). La ausencia de casos de disfunción sistólica DISCUSIÓN 85 de VD en nuestra serie tiene las mismas bases que en la HTP, una población de bajo riesgo de HTP, cardiopatías y neumopatías que afecten al VD. b. Dimensiones y función de VI. Dimensiones de AI Observamos un 3% (6) de dilatación de VI en base a medias volumétricas indexadas. Como los parámetros ecocardiográficos comentados anteriormente, hay una gran variabilidad de prevalencias de dilatación de VI publicadas. Si bien en estudios más antiguos se reportaban tasas de dilatación de VI del 10% (Reinsch et al., 2011) y 12% (Erqou et al., 2019), esto no es muy frecuente actualmente. Nuestra serie es bastante compatible con los datos actuales que rondan el 1,1%(Ello et al., 2021) y el 4% (Majonga et al., 2020). Con respecto a la función ventricular calculada mediante técnica de Simpson, encontramos una mediana de FEVI de 64,5% y sólo dos pacientes (1%) tenían disfunción ventricular leve. Afortunadamente encontramos una baja prevalencia de disfunción sistólica de VI en nuestra serie. Ambos pacientes han comenzado estudio, aunque la etiología no parece ser secundaria a VIH en ninguno de los casos (un prolapso mitral y una sospecha de miocardiopatía no compactada). Con la disfunción sistólica de VI por FEVI ocurre algo similar a la HTP y la dilatación de VI. En series más antiguas reportar una tasa en torno al 8%(Cerrato et al., 2013) y en estudios más actuales está en torno a 0,7% (Chattranukulchai et al., 2020), 1% (Majonga et al., 2020)y 2% (Wubayehu et al., 2020). También podemos encontrar un factor asociado a la territorialidad, ya que, en estudios de nuestro entorno, se reportan prevalencias similares a las nuestras, del 1% (Isasti, Pérez, et al., 2013). Otro factor podría ser la asociación de disfunción sistólica de VI y coinfección de VHC. En este artículo (Shitole et al., 2021) se reporta una tasa del 20,9% concluyendo que la coinfección VHC podría aumentar el riesgo de disfunción DISCUSIÓN 86 ventricular izquierda tanto sistólica como diastólica. Como hemos comentado en el apartado de HTP, en nuestro estudio todos los pacientes con infección por VHC se han sometido a terapia erradicadora. Esto podría tener un efecto directo en la reducción de incidencia de disfunción sistólica en este subgrupo de pacientes. El análisis de función sistólica mediante SLG se puedo realizar en 193 (93,7%) de los individuos de la muestra con una ventana adecuada para un análisis automático. La media de SLG fue de -18,14%, teniendo 110 (57%) individuos cifras de SLG inferiores al rango de normalidad. La mayor parte de estudios analizados que utilizan SLG para detectar disfunción sistólica de VI en población VIH, no utilizan un punto de corte para establecer la disfunción sistólica, simplemente comparan los valores de SLG entre distintos grupos. Uno de los estudios con mayor tamaño muestral que sí define este diagnóstico en base a SLG es (Alenezi et al., 2019) objetivando una alta prevalencia de disfunción sistólica por SLG en pacientes con FEVI normal llegando al 66% de la muestra con valores de SLG por debajo de la normalidad. Este otro estudio más recientemente publicado (Athanasiadi et al., 2022), fija un punto de corte de disfunción sistólica de VI por SLG superior a -18% sin diferenciar en cuestiones de sexo. Ellos reportan una tasa de disfunción sistólica de VI del 34% en el subgrupo de paciente VIH siendo significativamente superior a la observada en el subgrupo de pacientes noVIH del 15,4%. Nuestra tasa de disfunción sistólica de VI por SLG es ligeramente (del 57%) superior a este estudio en muy probable relación nuestras características de la muestra en comparación con el perfil clínico de sus pacientes. En nuestro caso tenemos una edad superior (55 vs 47) y unas tasas de tabaquismo (58% vs 46%), de HTA (48% vs 23%) y DM (17,5% vs 6%) también superiores. En cualquier caso, nuestra serie se sitúa en el intervalo de prevalencia de ambos estudios comentados. DISCUSIÓN 87 Con respecto a la masa, se pudo calcular en 201 (97,6%) sujetos de la muestra con una mediana de masa de 114 g e indexada de 62,88 g/m2. Seis pacientes (3%) presentaban hipertrofia ventricular izquierda por criterios de masa. Siguiendo el criterio de espesor miocárdico, 140 (69,7%) pacientes tenían grosores normales y el 30,3% restante tenía hipertrofia ventricular, siendo leve en 56 (27,9%) y moderada en 5 (2,4%). Es interesante valorar nuestro criterio de utilización de dos métodos diferenciados en la definición de HVI tanto mediante masa como por espesor miocárdico objetivando una diferencia importante en la clasificación de nuestra muestra de un 3% por masa indexada a un 30% por espesor miocárdico. Es importante tener en cuenta que en la práctica clínica diaria es el espesor miocárdico a la hora de llevar a cabo este diagnóstico. A la hora de revisar la bibliografía de nuevo encontramos una gran variabilidad en la prevalencia de este hallazgo ecocardiográfico, desde el 6,5% (Mondy et al., 2011) descrito por al 37-42% descrito por (Chattranukulchai et al., 2020). Nuestra tasa de HVI del 30,3% es comparable con varios estudios de nuestro entorno (Isasti, Pérez, et al., 2013). Tanto (Okeke et al., 2018) como (Chattranukulchai et al., 2020) describen un 31% y 35% en varones 42% en mujeres, respectivamente. Las muestras de ambos estudios tienen en común a la nuestra una distribución elevada de FRCV que impactan directamente en la HVI como son la HTA y la DM. Se realiza el estudio de la función diastólica en 197 (95,6%). En base al esquema recomendado por las guías de 2016 para pacientes sin cardiopatía estructural, cumplen criterios para disfunción diastólica únicamente 3 (1,5%) individuos. Utilizando la tabla de gradación de función diastólica, hasta 55 (27,9%) cumplirían criterios de disfunción diastólica, siendo leve en 50 (25,4%) y moderada en 5 (2,5%). Probablemente el punto más importante a tener en cuenta con respecto a la comparación de las distintas tasas de DD publicadas es el cambio de criterios en su definición a partir de 2016 (Nagueh et DISCUSIÓN 94 podría estar asociado a este hallazgo ecocardiográfico. Sólo un estudio publicado en 2021 relaciona el uso de ITINN con valores disminuidos de strain de VD (Cincin et al., 2021). Por último, en nuestro estudio hay una clara relación entre la razón E/A y la disfunción sistólica medida por SLG. En este sentido, sabemos que la disfunción diastólica suele preceder a la disfunción sistólica. No es de extrañar que uno de los parámetros ecocardiográficos más sensibles de disfunción diastólica como es la razón E/A, se relacione con una fase muy precoz y subclínica de disfunción sistólica. Aunque los mecanismos de la enfermedad cardiaca relacionada con VIH no están del todo claro, parece que la inflamación crónica es la característica básica de esta entidad que contribuye a la disfunción diastólica, insuficiencia cardiaca y muerte súbita en el peor de los casos. Toda la cascada de citoquinas proinflamatorias, profibróticas y procoagulantes conllevan disfunción endotelial y fibrosis miocárdica el principal mediador de la enfermedad cardiaca relacionada con VIH (Teer et al., 2022). e. Factores asociados a la disfunción diastólica de VI En nuestro estudio la DD se asocia a la edad, el espesor miocárdico septal y el SLG. La edad aumenta la probabilidad de DD un 8% por unidad. Al igual que en nuestro estudio, son muchas las publicaciones que asocian la edad como un factor de riesgo independiente para la DD tanto en población VIH (Butler et al., 2020; Hu et al., 2023; Isasti, Pérez, et al., 2013; Woldeyes et al., 2022) como en población general (Jeong & Dudley, 2015). Dentro de las medidas ecocardiográficas, el espesor septal es el factor de riesgo asociado a disfunción diastólica más potente, con un aumento de probabilidad de 1,5 veces más en este subgrupo. El espesor miocárdico es el parámetro ecocardiográfico DISCUSIÓN 95 más ligado a la HVI y es alteración tiene una asociación directa con la DD fisiopatológicamente hablando. Toda la cascada proinflamatoria que conlleva aumento de espesores miocárdicos y a su vez DD va en correlación con esta asociación. Por último, el SLG es un factor de riesgo que aumenta la probabilidad de padecer disfunción diastólica en 1,2 veces más. Como ya comentábamos en el apartado de los factores asociados a la disfunción sistólica, aquí nos encontramos de nuevo esta interrelación entre DD y un parámetro de detección muy precoz de disfunción sistólica como el SLG. Ya sabemos que la DD precede a la disfunción sistólica y es considerada un hallazgo temprano de enfermedad miocárdica. Por tanto, es pacientes asintomáticos y con FEVI normal, es lógico que cohabiten la disfunción sistólica subclínica medida por SLG y grados leves de DD como ocurre en nuestro estudio. Si bien, en nuestro estudio no encontramos diferencias estadísticamente significativas con respecto a los CD4, otros estudios si han comunicado una asociación entre niveles bajos de CD4 y desarrollo de DD (Hu et al., 2023; Isasti, Pérez, et al., 2013; Mishra et al., 2019; Shitole et al., 2023). En definitiva, estamos ante un estudio con uno de los mayores tamaños muestrales que utilizan SLG para la detección de daño miocárdico en una población de pacientes con infección por VIH de larga evolución, con una alta tasa de FRCV, sobre todo tabaquismo y con un excelente control inmunológico. En los hallazgos ecocardiográficos destaca la ausencia de pacientes con HTP y disfunción ventricular derecha con una baja prevalencia de dilatación de VI, de AI y de disfunción sistólica por FEVI. Sin embargo, es llamativa una prevalencia del 30,3% de HVI asociada a HTA y DD, siendo factores clásicamente asociados, pero como novedad en nuestro estudio encontramos una asociación potente con el uso de doltegravir. También hay una prevalencia de disfunción sistólica por SLG elevada (57%) con asociación a HTA, a los ITIAN y a un parámetro DISCUSIÓN 96 clásico de DD como la razón E/A, poniendo de manifiesto esta interrelación entre DD y disfunción sistólica. Por último, una prevalencia de DD del 27,9% íntimamente asociada a la edad, al espesor miocárdico y al SLG. f. Factores asociados al evento combinado (HVI, disfunción sistólica por SLG y DD) En nuestro estudio encontramos una alta tasa del evento combinado (69,9%) y este se asocia a la HTA y la dilatación de VD. La HTA aumenta la probabilidad de evento combinado en 4,4 veces más. Este dato no es de extrañar dado que la HTA ha sido factor de riesgo relacionado con el desarrollo de HVI y de disfunción sistólica de VI medida con SLG. 3. Biomarcadores En nuestra serie de pacientes VIH asintomáticos, sin antecedentes personales de cardiopatía y con FEVI predominantemente conservada, encontramos una prevalencia de alteración de TnTus del 6,8% y de NT-proBNP del 4,9%. Cuando observamos el comportamiento de la TnTus en el subgrupo según HVI, objetivamos una mayor proporción de elevación de TnTus en el subgrupo de pacientes con HVI (11,5% frente a 5%, p=0,097) con unos valores más altos también (6,1 frente 5,2, p=0,064) pero sin alcanzar la significación estadística. De la misma manera ocurre en el análisis de subgrupo según función sistólica de VI y DD con una frecuencia mayor de TnT alterada en el subgrupo con disfunción sistólica (7,3% frente a 4,8%, p=0,485) y en el grupo con DD (10,9% frente a 4,9%, p=0,129) pero sin alcanzar de nuevo la significación estadística. Tras el análisis multivariado, son tres los factores que se relacionan con la TnTus alterada, la HTA de forma muy potente y elevando el riesgo de presentar una TnTus alterada en 9,7 veces. Esta asociación ya está descrita en población DISCUSIÓN 97 general (Madan et al., 2019). La TFG con una relación inversa, es decir, al disminuir la TFG, aumentan los niveles de TnTus. Este hallazgo es conocido y tenido en cuenta a la hora de interpretar los niveles de TnTus (Coppolino, 2011), afortunadamente en nuestra serie la insuficiencia renal es poco prevalente (9,7%) y como variable cualitativa no hay diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos de alteración de TnTus (21,4% frente 8,9%, p=0,142). Y por último la masa de VI indexada, a mayor masa ventricular, mayor probabilidad de presentar TnTus alterada. En población general y contexto clínico diferente ya se ha encontrado esta asociación entre TnTus y masa de VI (Quesada et al., 2022) o espesor miocárdico (Legrand et al., 2020). Así mismo, objetivamos una correlación positiva débil entre TnTus y razón E/E’, un parámetro de DD. Esta correlación ha sido reportada en un estudio con pacientes obesos (El Saiedi et al., 2018). Con respecto al NT-proBNP no encontramos diferencias estadísticamente significativas en los subgrupos analizados (HVI, disfunción sistólica y DD). Tras el análisis multivariado, son dos los factores que se relacionan con el NT-proBNP alterado, el nadir de CD4 de forma inversa, es decir, a medida que disminuyen el nadir de CD4 aumenta la probabilidad de tener el NT-proBNP alterado. En este sentido no encontramos ningún estudio previamente publicado que relacione estos dos parámetros, aunque la asociación entre el nadir de CD4 y la disfunción sistólica sí está estudiada y comunicada (Capotosto et al., 2019). El VTD indexado se relaciona de forma directa, es decir, por cada unidad de elevación del VTD indexado aumenta la probabilidad de tener el NT-proBNP alterado en un 7,4%. Este hallazgo tiene un sentido fisiopatológico ya que la dilatación ventricular izquierda precede en muchos casos al desarrollo de insuficiencia cardiaca. En este sentido, sabemos por este metaanálisis que la dilatación de VI aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca hasta en 3 veces (Georgiopoulos et al., 2021). Así DISCUSIÓN 98 mismo objetivemos una correlación negativa débil entre NT-proBNP y FEVI y una correlación positiva débil entre NT-proBNP y razón E/E’. Esto nos indica que a medida que el NT-proBNP aumenta, la FEVI disminuye y la razón E/E’ aumenta. Esta asociación entre NT-proBNP elevado y aumento de un marcador de presiones de llenado de VI como la razón E/E’ se ha descrito en pacientes con ataxia de Friedreich (Legrand et al., 2020). La elevación de determinados biomarcadores en población VIH se ha descrito incluso en edad infantil, encontrando diferencias entre población infectada y no infectada (Majonga et al., 2022). Algunos estudios asocian la elevación de NT-proBNP a un mayor riesgo de HTP (Scherzer et al., 2018; Secemsky et al., 2015), enfermedad cardiovascular (Duprez et al., 2011; Masiá et al., 2019)e incluso mortalidad (Gingo et al., 2015; Scherzer et al., 2018). En un estudio se asocia la elevación de NT-proBNP con anemia, insuficiencia renal y en el límite de la significación estadística con la coinfección con VHC pero no claramente con factores asociados a la infección por VIH (Mansoor, Althoff, et al., 2009). Un dato muy interesante es la asociación de NT-proBNP con la masa de VI descrita por (Kipke et al., 2021). Como ocurre en nuestro estudio, (Athanasiadi et al., 2022) tampoco encuentran una asociación entre la disfunción sistólica de VI definida por SLG y los niveles de NT- proBNP y TnTus. La explicación más plausible para este hecho es que el SLG es un parámetro ecocardiográfico tan extremadamente sensible en la detección de pequeñas reducciones en la función sistólica de VI que todavía los biomarcadores no se encuentran elevados en esta fase del daño. De hecho, esta hipótesis ya ha sido demostrada en algún estudio donde se objetiva una alteración significativa del SLG en paciente con enfermedad coronaria tipo angina inestable y con TnTus negativa (Marques-Alves et al., 2018). DISCUSIÓN 99 En resumen, si bien en nuestro estudio no encontramos diferencias estadísticamente significativas en la alteración de TnTus y NT-proBNP en los subgrupos de HVI, disfunción sistólica y DD, la TnTus alterada está asociada directamente con la masa de VI y el NT-proBNP elevado se asocia al VTD indexado y el nadir de CD4 con una relación inversa con la FEVI y una relación directa de ambos biomarcadores con la razón E/E’. Todo ello nos hace concluir que el SLG es un factor más precoz que los biomarcadores en la detección del daño miocárdico pero que estos a su vez tienen una correlación evidente con la FEVI y con un marcador tan sensible de DD como la razón E/E’. 4. Limitaciones La limitación principal del estudio es el diseño transversal del mismo que no permite detectar cambios en los parámetros analizados en el mismo individuo a lo largo del tiempo. Así mismo los estudios transversales puede conllevar un sesgo de selección de pacientes. Para disminuir este sesgo nos proponemos analizar un 40% de la población VIH atendida en nuestro centro, lo que favorece la representatividad de la muestra con respecto a la población. Esto también impacta en la inferencia de la relación causal de las variables analizadas que requerirían de un diseño longitudinal para ver la evolución de estos pacientes con y sin alteraciones en los parámetros ecocardiográficos. Otra limitación sería la no inclusión de un grupo control de pacientes sin infección por VIH. No obstante el objetivo de este estudio la prevalencia de distintas alteraciones ecocardiográficas en población VIH y no comparar estos parámetros con población sana dado que esta comparación ya ha sido realizada en numerosos estudios y ya demostrada la hipótesis de unos valores de SLG son inferiores en población VIH con respecto a población no infectada, al igual que la prevalencia de HVI y DD son mayores (Al-Naami et al., 2014; Athanasiadi et al., 2022; Karavidas et al., 2015; Mahtab et al., 2020; Mansoor, DISCUSIÓN 100 Golub, et al., 2009; Marsico et al., 2019; Oliviero et al., 2010; Robbertse et al., 2023; Rodrigues et al., 2019). Si bien los parámetros ecocardiográficos son complejos y pueden llevar a error, se ha minimizado esta limitación reduciendo a un único ecocardiografista experto, el análisis de todos los estudios ecocardiográficos, anulando así la potencial variabilidad interindividual. La calidad de imagen para calcular el SLG es una limitación en la mayor parte de los estudios de estas características (Kleijn et al., 2012), sin embargo, en nuestro caso el uso de un ecocardiógrafo de alta gama y un ecocardiografista experto, redujo este problema a 13 (6,7%) de los pacientes. Por último, aunque presentamos el segundo estudio publicado hasta la fecha con mayor tamaño muestral en el uso de SLG en esta población, la baja prevalencia hallada de alteraciones en los biomarcadores conlleva una limitación en la comparación de factores asociados en este subgrupo. CONCLUSIONES 101 CONCLUCIONES CONCLUSIONES 102 CONCLUSIONES 103 1. Nuestra población de pacientes con infección por VIH destaca por su larga evolución, una alta tasa de FRCV, sobre todo tabaquismo y un excelente control inmunológico. 2. Es uno de los estudios con mayor tamaño muestral que utilizan SLG para la detección de daño miocárdico en una población con infección por VIH. 3. En nuestra serie no encontramos pacientes con HTP y disfunción ventricular derecha y una baja prevalencia de dilatación de VI, de AI y de disfunción sistólica por FEVI. 4. La prevalencia de HVI es del 30,3% y se asocia a HTA y DD, siendo factores clásicamente asociados, pero como novedad en nuestro estudio encontramos una asociación potente con el uso de doltegravir. 5. La prevalencia de disfunción sistólica por SLG es elevada (57%) con asociación a HTA, a los ITIAN y a un parámetro clásico de DD como la razón E/A, poniendo de manifiesto esta interrelación entre DD y disfunción sistólica. 6. La prevalencia de DD es del 27,9% íntimamente asociada a la edad, al espesor miocárdico y al SLG. 7. No encontramos diferencias estadísticamente significativas en la alteración de TnTus y NT-proBNP en los subgrupos de HVI, disfunción sistólica y DD. 8. La TnTus alterada está asociada directamente con la masa de VI y el NT-proBNP elevado se asocia al VTD indexado y el nadir de CD4 con una relación inversa con la FEVI y una relación directa de ambos biomarcadores con la razón E/E’. 9. El SLG es un factor más precoz que los biomarcadores en la detección del daño miocárdico y estos a su vez tienen una correlación evidente con la FEVI y con un marcador tan sensible de DD como la razón E/E’. BIBLIOGRAFÍA 110 Gingo, M. R., Zhang, Y., Ghebrehawariat, K. B., Jeong, J.-H., Chu, Y., Yang, Q., Lucht, L., Hanna, D. B., Lazar, J. M., Gladwin, M. T., & Morris, A. (2015). 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