Interacciones potenciales entre fitoterápicos y fármacos de síntesis. Detección en farmacias comunitarias de la provincia de Sevilla

Directores: Dra. María Dolores García Giménez Dra. Ana María Quílez Guerrero Sevilla, 2020 TESIS DOCTORAL INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE FITOTERÁPICOS Y FÁRMACOS DE SÍNTESIS. DETECCIÓN EN FARMACIAS COMUNITARIAS DE LA PROVINCIA DE SEVILLA Fernando Caballero Barbero Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Memoria presentada por Fernando Caballero Barbero para aspirar al grado de Doctor Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE FITOTERÁPICOS Y FÁRMACOS DE SÍNTESIS. DETECCIÓN EN FARMACIAS COMUNITARIAS DE LA PROVINCIA DE SEVILLA Directores: Dra. María Dolores García Giménez Dra. Ana María Quílez Guerrero Sevilla, 2020 A mi familia y amigos La finalización de este trabajo supone una gran recompensa tras tanto esfuerzo, y no quisiera dejar de agradecer a todas las personas que, de una forma u otra, han hecho que sea posible. En primer lugar, me gustaría agradecer a la Dra. Mª Dolores García Giménez y a la Dra. Ana María Quílez Guerrero por animarme a realizar esta Tesis. La pasión que le ponéis al estudio de las plantas medicinales y vuestra permanente disposición a ayudarme en todo lo que necesitara han sido claves para que siguiera adelante en este proyecto, incluso en los momentos de más dudas y cuando tenía que sacar tiempo de donde no lo había. Habéis sido un gran ejemplo para mí y siempre recordaré nuestras reuniones en el despacho del Departamento. A todos los farmacéuticos que han participado activamente en este trabajo, realizando las encuestas a los pacientes de sus respectivas Oficinas de Farmacia. Sin vuestra colaboración y disponibilidad nada de esto hubiera sido posible. Al Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla, especialmente a la Vocalía de Fitoterapia y Homeopatía y a su vocal Milagros Olías Valdés. A mis padres, por ser mis referentes e inculcarme los valores de la constancia, la humildad y el trabajo diario. Por no dejar nunca de ayudarme en mi vida diaria y por motivarme para creer que soy capaz de hacer lo que me proponga. A mi compañera, por ser mi apoyo más incondicional y aguantarme en los momentos difíciles, dándome siempre motivación y confianza para seguir con este proyecto. El éxito es la suma de pequeños esfuerzos repetidos día tras día AGRADECIMIENTOS Resumen Interacciones potenciales entre fitoterápicos y fármacos de síntesis. Detección en Farmacias Comunitarias de la Provincia de Sevilla Introducción El uso de la fitoterapia en el tratamiento de patologías menores es muy frecuente y sigue una tendencia ascendente en nuestra sociedad. Los fitomedicamentos no están exentos de interaccionar con otros fármacos de síntesis, pudiendo generar problemas en su resultado terapéutico o en la salud de los pacientes. Este hecho supone una preocupación tanto para los profesionales de la salud como para los laboratorios comercializadores, representando una de las consultas más frecuentes en los Centros de Información del Medicamento y en las empresas del sector. Aunque actualmente se conocen muchos de los factores predisponentes y de protección que determinan que una interacción se produzca o no, en la práctica es muy difícil predecir lo que sucederá cuando un paciente toma dos medicamentos que potencialmente interaccionan, debido a la gran variabilidad de los pacientes y, en el caso que tratamos, de los medicamentos fitoterápicos, ya que estos también están sujetos a un grado de variabilidad. Las publicaciones más recientes en relación a las interacciones entre plantas medicinales y medicamentos a menudo ofrecen resultados contradictorios debido a la disparidad de criterios en relación con el grado de evidencia que se considera adecuado para establecer una posible interacción. En cuanto a la incidencia real de estas interacciones, se desconoce, posiblemente porque raras veces llegan a verse en la práctica clínica y por la falta de comunicación al médico del uso de estas terapias. No obstante, muchos datos muestran que los productos fitoterápicos pueden interaccionar con otros medicamentos, que el consumo de éstos está creciendo y que muchos pacientes todavía piensan erróneamente que todos son seguros por el hecho de que son naturales. Ante esta situación, se hace necesario el conocimiento por parte de los profesionales de la salud acerca del uso racional de plantas medicinales y de posibles interacciones con otros fármacos de prescripción. RESUMEN 1. INTRODUCCIÓN Introducción 3 1.1 CONSIDERACIONES GENERALES En el presente trabajo se ha realizado una revisión exhaustiva sobre la bibliografía disponible acerca de interacciones entre fármacos de síntesis y plantas medicinales (PM) o fitoterápicos, por lo que a continuación, se pasan a definir algunos de los conceptos básicos de dicho tema: o Fitoterapia: se define actualmente como la utilización de productos de origen vegetal con finalidad terapéutica, para prevenir, aliviar o curar un estado patológico, o con el objetivo de mantener la salud (Vanaclocha et al., 2007). o Medicamento fitoterápico: aquel cuyos ingredientes activos están constituidos por productos de origen vegetal convenientemente preparados para la administración al paciente, que presentan una potencia farmacológica y una toxicidad media o baja, así como un margen terapéutico relativamente amplio (Vanaclocha et al., 2007). o Interacción farmacológica: se habla de interacción farmacológica cuando el efecto de un fármaco es modificado cualitativa o cuantitativamente por la administración simultánea o sucesiva de otro, de plantas medicinales, de un alimento, e incluso por la presencia de un agente ambiental (López y Salvador, 2007). o Interacción potencial: aquella que puede producirse debido a las características farmacológicas de los preparados implicados, siendo ésta una mera especulación teórica (López y Salvador, 2007). o Interacción clínicamente relevante: aquella que se presenta en el proceso de la atención clínica y obliga a la intervención del profesional, ya sea mediante modificación de dosis o mediante cualquier otra actuación (López y Salvador, 2007). Las interacciones de medicamentos fitoterápicos con fármacos de síntesis suponen una preocupación tanto para el profesional de la salud como para el personal de los departamentos técnicos de laboratorios comercializadores, representando una de las consultas más frecuentes en los Centros de Información del Medicamento de los colegios profesionales y al personal de atención al cliente de las empresas del sector, sobre todo en el caso de medicamentos que disponen de un margen terapéutico estrecho (Vanaclocha et al., 2014). I- INTRODUCCIÓN Introducción 4 Aunque actualmente se conocen muchos de los factores predisponentes y de protección que determinan que una interacción se produzca o no, en la práctica es muy difícil predecir lo que sucederá cuando un paciente toma dos medicamentos que potencialmente interaccionan, debido a la gran variabilidad de los pacientes y, en el caso que tratamos, de los medicamentos fitoterápicos, ya que estos también están sujetos a un grado de variabilidad (Williamson et al., 2013). Las publicaciones más recientes en relación a las interacciones entre plantas y fármacos a menudo ofrecen resultados contradictorios debido a la disparidad de criterios en relación con el grado de evidencia que se considera adecuado para establecer una posible interacción. Además, no siempre se tienen en cuenta otros factores que pueden influir en la observación de una posible interacción, como la posología, calidad del producto o idiosincrasia de los pacientes (Vanaclocha et al., 2014). 1.2. MARCO LEGAL DE LOS PRODUCTOS FITOTERÁPICOS Actualmente, la normativa en vigor que regula el mercado de los medicamentos con plantas medicinales es la siguiente: a) Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. En su artículo 51, se establece el marco general de los medicamentos a base de plantas medicinales (Tabla 1). b) Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. En su artículo 51, se establecen los requisitos para el registro de Medicamentos Tradicionales a base de Plantas (MTP) (Tabla 2). A esta legislación nacional hay que añadir la Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, disposición europea que fue transpuesta a la legislación española mediante los artículos 50 a 54 del Real Decreto 1345/2007 (CGCOF, 2011). Como se expone en la Tabla 1, muchos productos a base de plantas medicinales están comercializados como Complementos Alimenticios (CA), que se definen en la Directiva 2002/46/CE del Parlamento Europeo (transpuesta a nuestro ordenamiento jurídico por el Real Decreto 1487/2009) como “los productos alimenticios cuyo fin sea complementar la dieta normal y consistentes en fuentes concentradas de nutrientes o de otras sustancias que tengan Introducción 5 un efecto nutricional o fisiológico, en forma simple o combinada, comercializados en forma dosificada, es decir cápsulas, pastillas, tabletas, píldoras y otras formas similares, bolsitas de polvos, ampollas de líquido, botellas con cuentagotas y otras formas similares de líquidos y polvos que deben tomarse en pequeñas cantidades unitarias” (BOE, 2009). Existe una amplia gama de nutrientes y otros elementos que pueden estar presentes en los CA, incluyendo las vitaminas, minerales, aminoácidos, ácidos grasos esenciales, fibra, diversas plantas o extractos de estas. A pesar de que no se les atribuya la propiedad de prevenir, tratar o curar una enfermedad humana, se deben tomar a las dosis diarias recomendadas en el etiquetado del producto, que no deben ser excedidas. Resulta posible comercializar en España, en aplicación del principio de reconocimiento mutuo, CA que contengan ingredientes distintos de las vitaminas y minerales recogidos en las listas autorizadas, únicamente en el caso de que se acredite que el producto se comercializa legalmente en otro Estado miembro de la Unión Europea. Además, la autorización previa no es un requisito necesario para poder comercializar los CA. No obstante, para facilitar el control eficaz de estos complementos, el responsable de la comercialización del producto en España deberá notificar su puesta en el mercado nacional a las autoridades competentes, enviándoles un ejemplar de la etiqueta del producto con carácter previo o simultáneo a la primera puesta en el mercado (AECOSAN, 2019). MEDICAMENTOS TRADICIONALES A BASE DE PLANTAS (MTP) PRODUCTOS TRADICIONALES A BASE DE PLANTAS (PTP)  Autorizados por la AEMPS.  No son competencia de la AEMPS.  Son medicamentos, con garantías de calidad, seguridad y eficacia.  Se comercializan como complementos alimenticios o productos con plantas medicinales.  Con indicaciones terapéuticas, diagnósticas o preventivas.  Sin referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas.  Venta exclusiva en Farmacia.  Venta libre.  Se acogen al RD 1345/2007.  No se acogen al RD 1345/2007. Tabla 1. Resumen de las dos posibles consideraciones legales de planta medicinal (CGCOF, 2011). Introducción 6 REQUISITOS DE LOS MEDICAMENTOS TRADICIONALES A BASE DE PLANTAS 1. Tener indicaciones apropiadas exclusivamente para MTP, que por su composición y finalidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin control médico a efectos de diagnóstico, prescripción o seguimiento de un tratamiento. 2. Administración de acuerdo a dosis o posología determinada. 3. Uso por vía oral, externo o por inhalación. 4. Que haya transcurrido un periodo de uso de treinta años, al menos quince en la UE. 5. Información sobre uso tradicional suficiente y que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso establecidas y la acción farmacológica o la eficacia se pueda deducir de la experiencia en la utilización tradicional. 6. Podrán contener vitaminas o minerales, siendo la acción de las mismas secundaria respecto a las sustancias activas vegetales. 1.3. DATOS SOBRE EL CONSUMO DE PRODUCTOS FITOTERÁPICOS Se calcula que del 60 al 80% de la población mundial utiliza fitoterapia en algún momento de su vida, y que en los países desarrollados el porcentaje de ciudadanos que lo hace de forma habitual sigue un ritmo creciente. En Europa, las ventas de medicamentos OTC (Over The Counter) a base de plantas en 2003 supusieron más de 5000 millones de dólares (De Smet, 2005), y representan el 25% del mercado global de los medicamentos OTC, con un crecimiento anual estimado del 10 % (López y Salvador, 2007). No obstante, el mercado europeo de plantas medicinales muestra grandes diferencias entre países. En Alemania existe una gran tradición fitoterapéutica, siendo casi el 33% de los productos de automedicación dispensados a través de Oficinas de Farmacia de origen vegetal, seguida de Francia con valores algo superiores al 25%, y más atrás, otros países entre los que se incluye España, donde las PM constituyen alrededor del 15-17% de las dispensaciones de productos de automedicación (Fundación Salud y Naturaleza, 2007). Un trabajo que recopiló los datos de prevalencia de consumo de fitoterápicos en la población europea de diferentes países según los artículos publicados (Vargas-Murga et al., 2011), mostró que el perfil mayoritario de los consumidores eran mujeres de mediana edad y Tabla 2. Requisitos para el registro de Medicamentos Tradicionales a base de Plantas (RD 1345/2007). Introducción 7 con un nivel alto de educación, aunque hubo grandes diferencias entre los estudios, que pueden deberse a las distintas metodologías empledas así como a las variaciones en los hábitos de salud de cada país, obteniéndose un amplio rango de datos de prevalencia que van del 0,8% en Reino Unido (Thomas y Coleman, 2004), al 49 % en Suecia (Hanssen et al., 2005) y al 70% en España (Fundación Salud y Naturaleza, 2007). Otros trabajos han mostrado un claro gradiente norte-sur, con un mayor consumo en países del norte, como Dinamarca (51% entre hombres, 65,8% entre mujeres) y menor en países del sur, como Grecia (2% entre hombres, 6,7% entre mujeres) (Skeie et al., 2009). A pesar de estos resultados, algunos autores consideran que los datos de consumo de productos fitoterápicos en los distintos países europeos son escasos y de difícil acceso, realizándose la mayoría en países escandinavos y en el Reino Unido, pero la heterogeneidad a la hora de definir los fitoterápicos (muchos estudios se centran en el consumo de Complementos Alimenticios o Dietéticos, los cuáles incluyen una gama de terapias como la Naturopatía o la Homeopatía) y el diseño del estudio (se emplean diferentes metodologías para evaluar el consumo de estos productos a nivel individual) dificultan alcanzar estimaciones fiables de la prevalencia de consumo (Vargas-Murga et al., 2011). Sin embargo, un estudio financiado por la Comisión Europea, que se denominó proyecto “PlantLIBRA” (Garcia-Alvarez et al., 2014), abordó las limitaciones antes mencionadas aplicando metodologías armonizadas para la estimación del uso de “suplementos alimenticios de origen vegetal”, lo que en inglés denominan como “Plant Food Supplements” (PFS), siendo su objetivo proporcionar una visión general de las características y patrones de consumo, para lo que realizaron una encuesta en 6 países europeos: Alemania, Finlandia, Italia, Rumanía, Reino Unido y España. Se estimó que el 18,8% de los encuestados utilizó al menos un PFS, consiguiendo una muestra de 2359 consumidores. Las tasas por países fueron las siguientes: Finlandia 9,6%, Alemania 16,9%, Italia 22,7%, Rumania 17,6%, España 18,0% y Reino Unido 19,1%. Los resultados varían considerablemente entre países, pero los datos generales indicaron un mayor porcentaje de mujeres que de hombres (51,6% vs 48,4%), y que el grupo etario con mayor índice de consumo fue ≥ 60 años (25,2%). En Estados Unidos se realizan de forma más frecuente estudios sobre la ingesta de suplementos a base de plantas medicinales, por lo que también encontramos resultados muy variados: las Encuestas NHIS (National Health Interview Survey) de 2002 y 2007 reportaron tasas del 18.9% y 17.9% respectivamente (Wu et al., 2011), la Encuesta de Slone (Kaufman et al., 2002) un 12,1%, y la Encuesta de Health and Diet 2002 un 42% (Timbo et al., 2006). Al igual Introducción 8 que en Europa, la prevalencia fue mayor en las mujeres que en los hombres (56,7% vs. 46,9%) (Radimer et al., 2004). Centrándonos en España, algunos estudios manifestaron datos interesantes desde el punto de vista de las posibilidades de interacción entre fármacos y fitoterápicos, tales como que el 37,5% de los pacientes encuestados toman estos preparados como complemento del tratamiento prescrito por su médico (Reoyo et al., 2006), o que un 86,4% de los pacientes consumidores de fitoterápicos en un área de atención primaria no comunicaron dicho consumo al personal sanitario (Baulies et al., 2014). Asimismo, desde una oficina de farmacia se obtuvo un porcentaje de consumo de plantas medicinales en pacientes crónicos de un 43%, tomándolas para la misma enfermedad crónica para la que estaban siendo tratados el 41% de los pacientes, e iniciando el tratamiento por iniciativa propia o recomendación de terceros en dos terceras partes de los casos (Alonso y Capdevilla, 2005). Otro estudio mostró que los mayores consumidores de fitoterápicos son mujeres de entre 41-65 años, que solo el 15,4% de los pacientes encuestados asoció el uso de éstos a otros fármacos y que, de ellos, el 29,03% los emplea para la misma indicación que el fármaco asociado, siendo los productos con indicaciones relativas al sistema nervioso, aparato digestivo y aparato cardiovascular los más empleados de forma conjunta (Quílez et al., 2011) (Figuras 1 y 2). Los medicamentos fitoterápicos con propiedades laxantes, adelgazantes y sedantes son los más consumidos en España según los datos disponibles (Figura 3). Otro trabajo a nivel nacional mostró que 1 de cada 3 españoles consume plantas medicinales con fines terapéuticos, siendo 3 de cada cuatro consumidores mujeres, y que la frecuencia de consumo es mayor a medida que aumenta la edad. En cuanto al consejo del farmacéutico en la dispensación de plantas medicinales, el 53% de encuestados lo recibió siempre y el 46% a veces (Centro de Investigación sobre Fitoterapia, 2007). Introducción 9 Figura 3. Relación de productos fitoterápicos más consumidos en España (Organización Farmacéutica Colegial, 2012). Figura 1. Distribución de tipos de dispensación de plantas medicinales en una oficina de farmacia. Se observó prevalencia de indicación farmacéutica frente a la prescripción y automedicación (Quílez et al., 2011). Figura 2. Fármacos de síntesis asociados al tratamiento fitoterápico en pacientes de oficina de farmacia, distribuidos según grupo terapéutico. A: aparato digestivo. B: sangre y órganos hematopoyéticos. C: aparato cardiovascular. D: dermatológico. M: locomotor. R: respiratorio. N: nervioso (Quílez et al., 2011). Introducción 16 El metabolismo de los fitoterápicos, por lo general, se produce por las mismas vías que los fármacos sintéticos. Las interacciones farmacocinéticas mediadas por enzimas metabolizadoras del citocromo P450 o proteínas transportadoras son las más frecuentes, y dado que las concentraciones del activo vegetal y del fármaco pueden determinar el grado de la interacción, los polimorfismos en los genes de estas enzimas que alteran la exposición sistémica de los fármacos, o los componentes activos de las plantas medicinales, pueden afectar al riesgo de interacción (Hu et al., 2012). Asimismo, el metabolismo y el transporte de fármacos tienen vías alternativas. Un genotipo "metabolizador lento" puede dar lugar al metabolismo del fármaco por otra ruta que quizás utilicen los activos de la PM, lo que puede causar una competición metabólica y diferencias individuales en las interacciones (Mou-Ze et al., 2015). 1.8. GRADOS DE EVIDENCIA A menudo, la calidad de los estudios acerca de interacciones entre fármacos y plantas no es la adecuada, o existe una falta de información en la descripción del producto fitoterápico, por lo que es necesaria una evaluación crítica (Posadzki et al., 2012). Algunos autores clasifican las interacciones en las categorías: confirmadas, basadas en un único caso clínico, potenciales o teóricas y no conocidas (Williamson et al., 2013). En numerosas ocasiones, a pesar de la ausencia de una evidencia clínica robusta, los datos experimentales in vitro e in vivo pueden utilizarse para realizar predicciones razonables sobre el potencial clínico de una interacción, si bien es imprescindible una correcta interpretación y valoración de los resultados para no establecer afirmaciones poco fiables sobre el potencial de una interacción (Vanaclocha et al., 2014). Actualmente se puede afirmar que existen interacciones bien establecidas con efectos clínicamente significativos, pero algunas revisiones sistemáticas y críticas descartan también algunas de las interacciones previamente publicadas, ya que las consideran no significativas (Posadzki et al., 2012). Para la identificación de posibles interacciones se disponen de modelos in vitro e in vivo, a menudo utilizados en combinación, además de los llamados métodos in silico (modelos de simulación a través de herramientas bioinformáticas). No obstante, la European Medicines Agency (EMA) únicamente considera interacciones relevantes las evidenciadas clínicamente en humanos y en estudios de calidad (Anon, 2014). 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Justificación y Objetivos 19 JUSTIFICACIÓN La automedicación y la demanda creciente de medicamentos fitoterápicos para el tratamiento de patologías tratadas en atención primaria, hace necesario el conocimiento por parte del farmacéutico y otros profesionales de la salud acerca de posibles interacciones con otros fármacos. Dada la escasez de casos de interacciones reales reportados y la dificultad para prever que éstas ocurran, cobra importancia la realización de un análisis de los datos y evidencias científicas disponibles en la actualidad para conocer cuáles son las más importantes y las de mayor riesgo potencial. Conociendo la posibilidad de que estas interacciones aparezcan en la práctica clínica, se debe fomentar la atención farmacéutica de los productos fitoterápicos que cumplan con las garantías de calidad, seguridad y eficacia que se requieren. Estudios realizados en oficina de farmacia, así como en otros centros sanitarios como centros de atención primaria u hospitales, indican que un número significativo de usuarios de medicamentos fitoterápicos emplean simultáneamente fármacos sintéticos, pero no ahondan en el análisis de estas asociaciones de medicamentos. Dado que la Oficina de Farmacia es un punto de venta habitual de productos fitoterápicos, y el farmacéutico, como único profesional del medicamento, tiene acceso a conocer el tratamiento farmacológico de los pacientes, desde este establecimiento sanitario se puede realizar un análisis de la situación de dispensación de los productos fitoterápicos, para conocer las necesidades más inmediatas y tomar medidas para mejorar la calidad asistencial. IIJUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Justificación y Objetivos 20 OBJETIVOS El farmacéutico, como profesional del medicamento que es, debe dar respuestas a las demandas que la sociedad hace de las plantas medicinales. Por lo tanto, no puede quedar impasible ante la pretendida inocuidad que se le atribuye a los fitoterápicos ni a su posible interacción cuando se administran conjuntamente con otros medicamentos. Como consecuencia, en esta Tesis Doctoral, hemos pretendido los siguientes objetivos: 1) Realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre las interacciones de mayor relevancia entre plantas medicinales fármacos de síntesis en base a las evidencias científicas disponibles. 2) Valorar y discutir el manejo clínico de dichas interacciones, aportando una visión crítica y práctica para los profesionales de la salud. 3) Realizar un estudio para detectar estas interacciones potenciales en farmacias comunitarias del Área Metropolitana de Sevilla, proporcionando información sobre el estado de dispensación de los fitoterápicos, y así poder incrementar su seguridad y efectividad, así como la racionalidad de estas asociaciones en la atención farmacéutica de los pacientes. 3. MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 23 3.1. ENTORNO ASISTENCIAL 3.1.1. Área de estudio El artículo 28.1 de la Ley 22/2007, de 18 de diciembre, de Farmacia de Andalucía señala que el instrumento básico para la planificación territorial de las Oficinas de Farmacia (OF) será la unidad territorial Farmacéutica. De conformidad con el artículo único de la Orden de 23 de Octubre de 2008, por la que se establecen las unidades territoriales farmacéuticas (UU.TT.FF) para la planificación de Oficinas de Farmacia, la provincia de Sevilla consta de 37 UU.TT.FF. (Consejería de Salud Junta de Andalucía, 2008). De igual forma, en el artículo 2 de la Ley 16/1997, de 25 de Abril, de Regulación de Servicios de las Oficinas de Farmacia, se establece que las Comunidades Autónomas, a efectos de la ordenación territorial de las OF, determinarán los módulos de población teniendo en cuenta la densidad demográfica, características geográficas y dispersión de la población, para garantizar una adecuada Atención Farmacéutica a toda la población de acuerdo con sus características específicas. En el presente estudio de Tesis Doctoral, la inclusión de los pacientes y la recogida de datos se ha llevado a cabo en Oficinas de Farmacia ubicadas en la provincia de Sevilla. Han participado un total de 14 OF, pertenecientes a 6 UU.TT.FF. diferentes (Servicio Andaluz de Salud, 2003). La distribución geográfica de las mismas se muestra a continuación en las Figuras 4 y 5: IIIMATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 24 Figura 4. Distribución de las áreas con Oficina de Farmacia en la Provincia de Sevilla. Figura 5. Distribución geográfica de las Oficinas de Farmacia que participaron en el estudio. Material y Métodos 25 3.1.2. Oficina de Farmacia La ley 22/2007, de 18 de diciembre, de Farmacia de Andalucía, recoge en su Artículo 20 la importancia de las Oficinas de Farmacia para este tipo de estudios, ya que se incluye entre las funciones del farmacéutico la realización de actividades relativas a la información sanitaria y la correcta utilización de los medicamentos y productos sanitarios, pudiendo participar en programas y actividades relacionadas con la promoción de la salud. En la citada ley, también se atribuye al farmacéutico la obligación de realizar farmacovigilancia, definiéndose ésta como la actividad de salud pública destinada a la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamentos y productos sanitarios (Junta de Andalucía, 2007). 3.1.3. Personal de la Oficina de Farmacia El personal técnico-farmacéutico de las Oficinas de Farmacia se regula en los artículos 2 y 24 de la ley 22/2007, de 18 de diciembre, de Farmacia de Andalucía. Éste también se clasifica en razón de las aptitudes profesionales, titulaciones y contenido general de la prestación en diferentes grupos y subgrupos profesionales (B.O.E., 2014) que se muestran en la Tabla 5. El personal de la OF juega un papel clave en la identificación de interacciones potenciales entre fitoterápicos y fármacos de síntesis, puesto que es en este establecimiento donde los pacientes adquieren generalmente los tratamientos farmacológicos prescritos por el médico, y el farmacéutico, en su obligación de realizar un seguimiento farmacoterapéutico, debe estar al tanto de todos los medicamentos, productos sanitarios, complementos alimenticios o cualquier otro producto con fines terapéuticos que consuman los pacientes, independientemente de donde lo hayan adquirido, a fin de identificar posibles beneficios o riesgos de su uso conjunto. En el presente estudio han colaborado los farmacéuticos titulares, cotitulares, adjuntos, sustitutos y facultativos pertenecientes al grupo primero de la clasificación anterior. Sus funciones han sido identificar a los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, proponerles participar en el estudio, y explicarles el cuestionario que tenían que completar, haciéndolo conjuntamente. Material y Métodos 32 3.5. VARIABLES DEL ESTUDIO A continuación, se detallan las variables recogidas en los formularios, indicándose su significado y naturaleza. 3.5.1. Variables independientes Las variables independientes medidas se clasifican en variables sociodemográficas y variables clínicas y farmacológicas. 3.5.1.1. Variables sociodemográficas Estas variables no son por sí mismas las causas principales de las interacciones potenciales entre fitoterápicos y fármacos de síntesis, pero sí que pueden aumentar o disminuir de manera importante el riesgo de aparición de las mismas. A continuación se detallan:  Edad: variable cuantitativa discreta. Se agrupó en 4 franjas etarias expresadas en años.  Sexo: variable cualitativa. Se diferenció entre hombre y mujer.  Nivel de estudios: variable cualitativa. Las categorías fueron básicos, intermedios o superiores. 3.5.1.2. Variables clínicas y farmacológicas Las variables clínicas y farmacológicas que se han determinado para todos los pacientes participantes en el estudio fueron las siguientes:  Problemas de salud: variable cualitativa que identifica los problemas de salud que padece el paciente. Se proporcionan varias opciones con las patologías más frecuentes así como un espacio para rellenar con otras no indicadas.  Consumo de plantas medicinales: variable cualitativa que identifica si el paciente consume o ha consumido fitoterápicos alguna vez, mediante un Sí o No.  Frecuencia de consumo: variable cualitativa que identifica la frecuencia en el uso de los fitoterápicos por parte del paciente, estableciéndose tres niveles, diariamente, semanalmente y ocasionalmente.  Nombre de la planta medicinal o el producto fitoterápico: variable cualitativa que identifica la/s planta/s medicinales que consume el paciente. A partir de este dato, se determinan de manera indirecta otras 3 variables: Material y Métodos 33  Actividad de la planta medicinal o el producto fitoterápico: variable cualitativa que indica la actividad farmacológica de la/s planta/s medicinales que consume el paciente.  Tipo de registro de la planta medicinal o el producto fitoterápico: variable cualitativa que indica el tipo de registro sanitario que tiene la/s planta/s medicinales que consume el paciente.  Grupo terapéutico de la planta medicinal o el producto fitoterápico: variable cualitativa que indica a qué grupo terapéutico de la Clasificación de Plantas Medicinales de Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos pertenece la/s planta/s medicinales que consume el paciente.  A quién pide consejo: variable cualitativa que identifica la fuente de consulta acerca del consumo de fitoterápicos por parte del paciente. Se proporcionaron las siguientes opciones: Nadie, médico, farmacéutico, personal de herboristería o supermercado, y otros como Internet o amigos.  Lugar de adquisición: variable cualitativa que determina en que canales de venta adquiere el paciente las plantas medicinales que consume. Se proporcionaron las siguientes opciones: Farmacia, parafarmacia, herboristería, supermercado e internet.  Motivo del consumo: variable cualitativa que identifica el motivo por el que el paciente consume los fitoterápicos. Se proporcionaron las siguientes opciones: para tratar algún problema de salud menor, por falta de efectividad del tratamiento prescrito por el médico o para tratar un efecto adverso del tratamiento prescrito por el médico, así como la opción de indicar otras causas.  Eficacia del tratamiento: variable cualitativa que indica la percepción de eficacia del tratamiento fitoterápico por parte del paciente, con un Si, No o Regular.  Reacciones adversas o alergias: variable cualitativa que indica la aparición de algún efecto adverso o alergia en el paciente, derivada del consumo de plantas medicinales, indicándose mediante un Sí o No, y en caso afirmativo, describiendo dicho efecto adverso.  Consumo de fármacos de síntesis: variable cualitativa que identifica el consumo concomitante de fitoterápicos y fármacos de síntesis por parte del paciente. Se indicó mediante un Sí o No, y en caso afirmativo, nombrando todos los fármacos que consumía el paciente en ese momento. A partir de este dato, se determinan de manera indirecta otras dos variables: Material y Métodos 34  Polimedicados: variable cualitativa que indica si el paciente es o no polimedicado. Se consideró polimedicado a aquellos pacientes que consumen 4 o más fármacos simultáneamente.  Misma indicación: variable cualitativa que indica con un Sí o No si el/los fitoterápico/s y el/los fármaco/s de síntesis que consume el paciente tienen la misma indicación farmacéutica. 3.5.2. Variables dependientes La única variable dependiente que se determina es la Interacción Potencial entre el fitoterápico y el fármaco sintético. Esta interacción potencial se clasificó posteriormente según su mecanismo. 3.6. TRATAMIENTO DE DATOS Para el cálculo del tamaño de la muestra, se tuvo en consideración un estudio realizado a nivel nacional sobre el consumo de plantas medicinales en España, en el que participaron 4.444 personas (CGCOF, 2016). Teniendo en cuenta los datos de población nacional en el año de dicho estudio y los datos de población del área metropolitana de Sevilla durante la realización del presente trabajo (INE, 2017), se estimó que la muestra debía ser como mínimo de 145 personas. No obstante, para poder contar con un número más representativo de pacientes, se marcó el objetivo de conseguir una muestra de entre 250-300 personas. Accedieron a participar en el estudio 14 Oficinas de Farmacia del Área Metropolitana de Sevilla, por lo que se extrapoló el número de pacientes requeridos, obteniéndose una media de 20 pacientes por OF aproximadamente. El tiempo establecido para la recogida de datos fue de 11 meses, iniciándose en Mayo de 2016 y terminando en Abril de 2017. Los datos obtenidos en las encuestas se introdujeron en Microsoft Office Excel para su posterior análisis descriptivo (Figura 6). Este análisis se mostró utilizando tablas de frecuencia y porcentajes, gráficos de barras y de sectores circulares. Para la identificación de interacciones potenciales, en primer lugar se seleccionaron los pacientes “consumidores de otros fármacos”, y se seleccionaron aquellos pacientes que consumían de manera concomitante un fitoterápico y un fármaco de síntesis cuya posible interacción farmacológica hubiese sido recogida previamente en las Tablas de Resultados obtenidas de la búsqueda bibliográfica. Cada interacción potencial fue descrita por su mecanismo de acción y clasificada Material y Métodos 35 en grupos según las drogas vegetales de las que se trataban. Además, se analizaron los Factores de Riesgo para la Interacción (FRI): edad avanzada, polimedicación y frecuencia de consumo del fitoterápico. 3.7. CUESTIONES ÉTICAS La participación de los pacientes fue solicitada de manera voluntaria por parte de los farmacéuticos pertenecientes al grupo 1 anteriormente descrito, y el consentimiento se realizó por escrito, autorizando los pacientes que los datos fueran tratados de forma anónima, marcándo una casilla al respecto y firmando, como se muestra en el Anexo 1. A cada una de las Oficinas de farmacia que participaron en el estudio se le asignó un número y a cada paciente que participó se le asignó un código formado por: - Número de la farmacia correspondiente - Número relacionado con su orden de inclusíon Ejemplo: Paciente 01-01: paciente de la farmacia nº 1 que fue incluido el primero. Durante el transcurso del estudio, los cuestionarios han estado localizados en cada una de las Oficinas de Farmacia, siendo custodiados por los farmacéuticos del grupo 1. Ninguno de Figura 6. Análisis de los datos obtenidos en los cuestionarios mediante Microsoft Office Excel Material y Métodos 36 estos documentos, ni la base de datos que se generó a partir de ellos ha llevado datos personales ni identificativos de los pacientes. Todos los farmacéuticos participantes garantizaron el cumplimiento de la normativa de la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de carácter personal en España, en relación a la confidencialidad de los datos aportados por los pacientes. 4. RESULTADOS Resultados 39 Se han obtenido resultados correspondientes a la Fase I del estudio, que fue la Revisión bibliográfica de interacciones entre plantas medicinales y fármacos de síntesis, y a la Fase IV, mediante el estudio a nivel de Oficinas de Farmacia de la Provincia de Sevilla para la detección de interacciones potenciales. 4.1. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA DE INTERACCIONES ENTRE PLANTAS MEDICINALES Y FÁRMACOS DE SÍNTESIS. Los resultados han sido expresados en tablas en las que se agruparon las drogas vegetales según la Clasificación de Plantas Medicinales del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF, 2010). 4.1.1. Interacciones de drogas vegetales grupo A: aparato digestivo Se seleccionaron 30 plantas medicinales pertenecientes a este grupo terapéutico (Tabla 6), siendo el más numeroso del presente trabajo. Entre las plantas mencionadas, destacan de forma importante las laxantes. Podríamos dividir las plantas laxantes en dos grandes grupos: laxantes hidroxiantracénicos (estimulantes), como el caso de las hojas de sen (Figura 7), cuyo riesgo de interacción reside en la hipopotasemia que produce su uso continuado, viéndose afectados fármacos como digoxina o quinidina; y laxantes ricos en mucílagos (mecánicos), cuyo riesgo de interacción reside en la capacidad gelificante de éstos y el consiguiente efecto en la absorción de fármacos y glúcidos. También destacan drogas como el fruto de cardo mariano (Figura 8), por sus efectos sobre el citocromo P-450, o la raíz de regaliz (Figura 9) por su posible interacción con antihipertensivos y el riesgo de hipokalemia en su abuso. En cuanto a las plantas tónicas, su contenido en cafeína las hace interferir en la acción de fármacos sedantes, y otras como la raíz de ginseng (Figura 10) pueden interaccionar con anticoagulantes. IVRESULTADOS Resultados 40 Figura 7. Hojas de sen (Cassia angustifolia Vahl.) Foto: www.fitoterapia.net Figura 8. Fruto de cardo mariano (Silybum marianum L.) Foto: www.fitoterapia.net Figura 10. Raíz de ginseng (Panax ginseng C.A. Mey) Foto: https://shenclinic.com/ Figura 9. Raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra L.) Foto: https://www.naturaldublanc.com/ Resultados 41 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente A02: ANTIFLATULENTOS HINOJO AMARGO Foeniculum vulgare M. var. vulgare (Apiaceae) Droga: Aceite esencial -Anticonceptivos orales o terapia hormonal: debido a su actividad estrogénica, dosis excesivas pueden afectar a su actividad. (EMA-HMPC, 2007). No se han descrito. Administrar después de las comidas. Si toma otros medicamentos, debe consultar al médico. A03: ANTIULCEROSOS REGALIZ Glycyrrhiza glabra L. (Leguminosae) Droga: Raíz -Antihipertensivos: puede contrarrestar su acción. -Diuréticos, cardiotónicos, corticoides, laxantes estimulantes: puede agravar el desequilibrio electrolítico. No asociar (EMA-HMPC, 2012). -Cardiotónicos, antiarrítmicos o fármacos que inducen una reversión a ritmo sinusal (quinidina): ↑ su efecto por la hipokaliemia resultante de un uso prolongado. -Diuréticos, corticoides y laxantes hidroxiantracénicos: pueden agravar el desequilibrio electrolítico al producir hipopotasemia (ESCOP, 2003). -Anticonceptivos orales: ↑ riesgo de reacciones adversas como edemas, hipopotasemia, o HTA. -Antihipertensivos: podría ↓ sus efectos. -Diuréticos tiazídicos, laxantes estimulantes o corticoides: podría ↑ riesgo hipopotasemia y ↑ toxicidad de digoxina, quinidina o loratadina. -Administrar media hora antes de las comidas, buena hidratación. -Evitar la asociación con antihipertensivos o vigilar la eficacia controlando frecuentemente la PA. -Evitar asociación con fármacos hipokalemiantes. A04: ANTIEMÉTICOS JENGIBRE Zingiber officinale R. (Zingiberaceae) Droga: Rizoma -Anticoagulantes orales y Antiagregantes plaquetarios: se han publicado casos de ↑ de INR y sangrado en pacientes tratados con warfarina o fenprocumón (EMAHMPC, 2012). -Anticoagulantes orales y Antiagregantes plaquetarios: ha demostrado in vitro actividad antiagregante plaquetaria por posible inhibición de la COX, posible riesgo de hemorragias. - Evitar asociar en pacientes tratados con ACOs o AAPs. GRUPO A: APARATO DIGESTIVO Tabla 6. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo A: Aparato Digestivo. Resultados 48 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo de Plantas Medicinales Consejos al paciente A12: TÓNICOS Y RECONSTITUYENTES COLA Cola nítida Schott&Endl (Malvaceae) Droga: Semilla Ídem que TÉ VERDE. Precaución uso junto IMAOs (EMA-HMPC, 2011). -Digitálicos: puede ↑ toxicidad por posible hipopotasemia. -Teofilina y drogas con bases xánticas: podría ↑ hiperexcitabilidad. Tomar después de las comidas. Precaución si se asocian iMAOs. No usar junto a fármacos sedantes ni digitálicos. ELEUTEROCOCO Eleutherococcus senticosus Maxim. (Araliaceae) Droga: Raíz y rizoma Se ha relacionado con casos de ↑ en niveles plasmáticos de Digoxina (EMA-HMPC, 2014). -ACOs y AAPs: posible ↑ de efectos y riesgo de hemorragias, por actividad antiagregante in vitro. -Antidiabéticos: posible ↑ de efectos. -Digoxina: se han observado ↑ de niveles plasmáticos. -Evitar asociar a ACOs y AAPs -Precaución si se asocia a Digoxina o Antidiabéticos. Controlar glucemia y niveles plasmáticos de digoxina para posible reajuste de dosis. GINSENG Panax ginseng C.A. Mey (Araliaceae) Droga: Raíz No se han descrito (EMA-HMPC, 2014). Se ha relacionado con un caso de posible interacción con warfarina, pero se desconoce el posible mecanismo de acción de esta interacción (no se ha evidenciado en ratas)(ESCOP, 2003). -ACOs, heparina y antiagregantes: Podría ↑ los efectos, riesgo de hemorragias. -Antidiabéticos: podría ↑ los efectos de insulina o sulfonilureas, riesgo de hipoglucemia. -Digoxina: posible ↑ de niveles plasmáticos. -Estrógenos, corticoides: puede ↑ sus efectos y toxicidad. -Furosemida: posible ↓ de su efecto. -IMAOs: puede ↑ sus efectos y riesgo de crisis hipertensivas. -Evitar asociar a ACOs, heparina o antiagregantes. -Precaución si se asocia a Antidiabéticos o Digoxina, posible reajuste de dosis. -Precaución si se asocia a Estrógenos, corticoides, furosemida o IMAOs. GRUPO A: APARATO DIGESTIVO Tabla 6. Continuación Resultados 49 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo de Plantas Medicinales Consejos al paciente A12: TÓNICOS Y RECONSTITUYENTES GUARANÁ Paullinia cupana Kunth (Sapindaceae) Droga: Semilla Ídem que COLA (EMAHMPC, 2013). La cafeína, puede ↑ el efecto de drogas psiconalépticas o de otras bebidas con cafeína (ESCOP, 2009). Ídem que COLA. Ídem que COLA. MATE Ilex paraguarensis A.St.- Hil (Aquifoliaceae) Droga: Hoja Ídem que COLA (EMAHMPC, 2010). Ídem que COLA. Ídem que COLA. A13: ESTIMULANTES DEL APETITO FENOGRECO Trigonella foenumgraecum L. (Leguminosae) Droga: Semilla No se han descrito (EMA-HMPC, 2011). Los mucílagos pueden ↓ la absorción de medicamentos administrados concomitantemente (ESCOP, 2003). Antidiabéticos orales e insulina: podría ↑ efectos. Riesgo de hipoglucemia. -Distanciar 2 h toma de otros fármacos. -Diabéticos: control de glucemia y reajuste de dosis de antidiabéticos. GRUPO A: APARATO DIGESTIVO Tabla 6. Continuación Resultados 50 4.1.2. Interacciones de drogas vegetales grupo B: sangre y órganos hematopoyéticos Solo el rizoma de hidrastis o “sello de oro” (Figura 11) fue seleccionado en este grupo terapéutico (Tabla 7), por sus efectos sobre el citocromo P-450 o los anticoagulantes. FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente B01: HEMOSTÁTICAS HIDRASTIS ó SELLO DE ORO Hydrastis canadienses L. (Ranunculaceae) Droga: Rizoma Se reveló una significativa interacción con fármacos metabolizados por CYP3A4/5 (midazolam) y CYP2D6 (debrisoquina) (ESCOP, 2013). -Heparina: hidrastis contiene berberina, alcaloide que in vitro presenta efecto antagonista de la heparina. -Vitamina B: se han descrito casos de ↓ de su absorción tras altas dosis de hidrastis. Controlar efectividad del tratamiento anticoagulante. Figura 11. Rizoma de hidrastis (Hydrastis canadienses L.) Foto: http://rootbuyer.com/ GRUPO B: SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS Tabla 7. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo B: Sangre y Órganos Hematopoyéticos. Resultados 51 4.1.3. Interacciones de drogas vegetales grupo C: aparato cardiovascular Las plantas seleccionadas en este grupo (Tabla 8) destacan por sus posibles interacciones con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes, que podrían traducirse en un aumento del riesgo de hemorragias. Las evidencias disponibles son casos reportados de aumentos de INR o riesgos de sangrado, así como inhibiciones in vitro de factores de agregación plaquetaria. En el caso de la hoja de ginkgo (Figura 12) se han observado además efectos sobre glicoproteína-P o la isoenzima CYP3A4. Destacan también las drogas pertenecientes al subgrupo C03: Diuréticas, como la sumidad aérea de cola de caballo (Figura 13), por su potencial riesgo de desequilibrio electrolítico al asociarse a fármacos diuréticos. Figura 12. Hojas de Ginkgo biloba L. Foto: http:// phytomedchile.blogspot.com Figura 13. Partes aéreas de cola de caballo (Equisetum arvense L.) Foto: https://es.123rf.com Resultados 52 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente C01: COADYUVANTES TRATAMIENTO HIPERTENCIÓN OLIVO Olea europaea L. (Oleaceae) Droga: Hoja No se han descrito (EMA-HMPC, 2013). Antihipertensivos: podría ↑ efectos -Controlar PA y función cardíaca, valorar reajuste posológico del antihipertensivo. C03: DIURÉTICOS BARDANA Arctium lappa L. (Compositae) Droga: Raíz y Hoja No se han descrito (EMA-HMPC, 2010) Antidiabéticos: podría ↑ efectos, dio lugar a reducción importante y prolongada de glucemia en estudios en animales. Precaución si se asocia a insulina o antidiabéticos orales. ESPÁRRAGO Asparagus officinalis L. (Asparagaceae) Droga: Raíz y rizoma ACOs: podría ↓ sus efectos, por su contenido en Vitamina K. Monitorizar INR si se asocia a ACOs. ORTIGA Urtica dioica L. (Urticaceae) Droga: Hoja No se han descrito (EMA-HMPC, 2010). No se han descrito (ESCOP, 2003). Ídem que Espárrago Ídem que Espárrago Todas las plantas medicinales pertenecientes a este subgrupo terapéutico: No se han descrito (EMA-HMPC, 2008) No se han descrito (ESCOP, 2003) Podrían ↑ los efectos diuréticos de otros fármacos como diuréticos del asa o tiazídicos. Evitar asociar a diuréticos tiazídicos o del asa por riesgo de desequilibrio electrolítico. ABEDUL, ACEBO, ACEDERA, ARENARIA, BARDANA, CARDO CORREDOR, CEREZO, COLA DE CABALLO, ESCROFULARIA, ESPARRAGO, ESTEVIA, GATUÑA, GRAMA DE LAS BOTICAS, HERNIARIA, HIGO CHUMBO, JUDIO, LEPIDIO, LEVISTICO, LICOPODIO, MAÍZ, MIJO DEL SOL, NEBEDA, ORTIGA, ORTOSIFÓN, PEREJIL, RUBIA, SANGUINARIA MENOR, VARA DE ORO, VELLOSILLA, YEZGO, ZARZAPARRILLA. APARATO VASCULAR: C Tabla 8. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo C: Aparato Cardiovascular. Resultados 53 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente C04: MEJORADORES DE FUNCIONES COGNITIVAS GINKGO Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae) Droga: Hoja -Anticoagulantes, antiagregantes: puede ↑ efectos. -Glicoproteína P: posible (-) a nivel intestinal. ↑ exposición a fármacos como dabigatrán (EMAHMPC, 2014). Sin interacciones con anticoagulantes en estudios clínicos controlados, aunque no es descartable (ESCOP, 2003). Anticoagulantes y antiagregantes: ↑ efectos por (-) del factor activador de plaquetas (PAF). Riesgo hemorragias. -Supervisar índices de coagulación al iniciar tratamiento con warfarina o si cambia dosis o suspende G. biloba. -Precaución uso concomitantemente con dabigatrán. C05: TÓNICOS VENOSOS CASTAÑO DE INDIAS Aesculus hippocastanum L. (Sapindaceae) Droga: Semilla, hoja y corteza No se han descrito (EMA-HMPC, 2012). No se han descrito (ESCOP, 2003). -Antibióticos beta-lactámicos: podrían ↑ la toxicidad de la escina. -ACOs: la escina podría ↑ efectos, riesgo de hemorragia. Vigilar INR si se asocia a ACOs. MELILOTO Melilotus officinalis Pall. (Fabaceae) Droga: Sumidad aérea Se han descrito interacciones con anticoagulantes (EMAHMPC, 2008). Anticoagulantes: ↑ efectos (ESCOP, 2003). Notificados algunos casos con ↑ efecto de ACOs, probablemente por el contenido en cumarinas. Debido al contenido variable en cumarinas, evitar uso en pacientes anticoagulados. C06: HIPOLIPEMIANTES AJO Allium sativum L. (Liliaceae) Droga: Bulbo Warfarina: ↑ de INR observado en 2 casos (ESCOP, 2003). Anticoagulantes: ↑ INR comunicado en casos puntuales. Vigilar periódicamente el INR. ALGARROBO Ceratonia siliqua L. (Leguminosae) Droga: Fruto, semilla y corteza La presencia de mucílagos podría retrasar la absorción oral de otros p.a. administrados conjuntamente. Se aconseja distanciar la toma de otros p.a. al menos 2 h. * * Tabla 8. Continuación. *Droga cuyas interacciones pueden estar influenciadas por polimorfismos genéticos. APARATO VASCULAR: C Resultados 54 4.1.4. Interacciones de drogas vegetales grupo G: aparato genitourinario y hormonas sexuales En este grupo terapéutico fueron seleccionadas seis drogas (Tabla 9), algunas muy frecuentemente usadas como la soja (Figura 14), por la actividad estrogénica de sus isoflavonas, o el fruto de arándano rojo (Figura 15) por sus efectos a nivel del tracto urinario. Respecto a éste último, resultó de interés su posible interacción genotipodependiente con warfarina (Mou-Ze et al., 2015). También destaca la actividad dopaminérgica y estrogénica del fruto de sauzgatillo y su influencia en el efecto de fármacos que actúan sobre estas vías. Figura 15. Fruto de Arándano rojo (Vaccinium macrocarpon Aiton) Foto: http:// www.farmaciaribera.es Figura 14. Semillas de soja (Glycine max (L.) Merr.) Foto: http:// http://semillaencasa.es/ Resultados 55 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente G01: FITOESTRÓGENOS ALFALFA Medicago sativa L. (Leguminosae) Droga: sumidad aérea -ACOs: podría ↓ efectos anticoagulantes por su contenido en Vit. K -Ciclosporina: se notificó un posible caso de ↓ efectos. -Antidiabéticos: posible ↑ del efecto por sus efectos hipoglucemiantes. -Monitorizar INR si se asocia a ACOs. -Evitar asociación con ciclosporina. -Precaución en diabéticos mal controlados SAUZGATILLO Vitex agnus-castus L. (Lamiaceae) Droga: Fruto -Agonistas o antagonistas de dopamina, estrógenos y antiestrógenos: no es descartable la interacción debido a sus posibles efectos dopaminérgicos y estrogénicos (EMA-HMPC, 2010). No se han descrito. Es posible que la toma concomitante con antagonistas dopaminérgicos pueda ↓ el efecto de ambos (ESCOP, 2003). -Agonistas/antagonistas dopaminérgicos: presenta compuestos con actividad dopaminérgica. Podría ↑ el riesgo de toxicidad por agonistas dopaminérgicos, o ↓ efecto de antagonistas dopaminérgicos. -Agonitas/antagonistas estrogénicos: presenta compuestos con actividad estrogénica. Podría ↑ el riesgo de toxicidad por agonistas estrogénicos, o ↓ el efecto de antagonistas estrogénicos. Vigilar asociación con agonistas/antagonistas dopaminérgicos y estrogénicos. SOJA Glycine max (L.) Merr. (Fabaceae) Droga: semilla (Isoflavonas) -Estrógenos y Tamoxifeno: podría modificar sus efectos. No asociar con estrógenos ni con tamoxifeno. GRUPO G: APARATO GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES Tabla 9. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo G: Aparato Genitourinario y Hormonas sexuales. Resultados 56 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente G03: ANTISÉPTICOS URINARIOS ARÁNDANO ROJO Vaccinium macrocarpon Aiton (Ericaceae) Droga: Fruto En estudios clínicos se ha sugerido una posible interacción del jugo de arándano rojo con warfarina (↑ del efecto). Aunque la interacción se considera farmacocinéticamente muy poco probable, en un estudio se ha vinculado con la posibilidad de una interacción VKORC1 (subunidad 1 de la vit K epóxido reductasa) genotipodependiente, que aumentaría la sensibilidad de ciertos individuos a la warfarina (ESCOP, 2009). No se han descrito. La ingesta prolongada de preparados de arándano rojo podría producir nefrolitiasis por oxalato cálcico. GAYUBA Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng (Ericaceae) Droga: Hoja No se han descrito (EMA-HMPC, 2011). No se han descrito en estudios clínicos (ESCOP, 2012). AINEs: podría ↑ el efecto ulcerogénico por su contenido en taninos. Cualquier medicamento que acidifique la orina podría ↓ la efectividad de la gayuba. No usar más de una semana, riesgo de hepatotoxicidad por efecto de las hidroquinonas. PLANTAS EMPLEADAS EN EL SÍNDROME PREMENSTRUAL ONAGRA Oenothera biennis L. (Onagraceae) Droga: Aceite de semillas No se han descrito (EMA-HMPC, 2018). -ACOs y AAPs: posible del efecto por (-) la agregación plaquetaria. -Precaución si se asocia a ACOs o AAPs. * GRUPO G: APARATO GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES Tabla 9. Continuación. *Droga cuyas interacciones pueden estar influenciadas por polimorfismos genéticos. Resultados 57 4.1.5. Interacciones de drogas vegetales grupo M: aparato locomotor Se seleccionaron 3 plantas medicinales en este grupo (Tabla 10), que destacan por sus posibles interacciones con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, ya que, en el caso de la corteza de sauce (Figura 16) o la sumidad florida de ulmaria (Figura 17), son usadas como antiinflamatorias por sus contenidos en derivados salicílicos. En el caso del fruto de cápsico (Figura 18), además de por su actividad trombolítica, su gran efecto rubefaciente vía tópica hace posible la interacción con otros fármacos aplicados simultáneamente en el mismo lugar. Figura 17. Sumidad florida de ulmaria (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) Foto: http:// www.fitoterapia.net Figura 18. Fruto de cápsico (Capsicum annuum L.) Foto: http:// www.fitoterapia.net Figura 16. Corteza de sauce (Salix alba L.) Foto: https://www.misohinutricion.com/ Resultados 64 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente R02: ANTITUSIVOS AMAPOLA Papaver rhoeas L. (Papaveraceae) Droga: Pétalo BZPs, analgésicos opioides y antiH1: podría ↑ efectos sedantes. Precaución si se asocia a fcos sedantes del SNC. MALVAVISCO Althaea officinalis L. (Malvaceae) Droga: Raíz No se han descrito (EMAHMPC, 2009). ↓ absorción de fcos administrados simultáneamente (ESCOP, 2003). Al ser muy rica en mucílagos podría retrasar y/o ↓ absorción intestinal de fcos. administrados conjuntamente. Distanciar las tomas de otros fcos orales. MALVA Malva sylvestris L. (Malvaceae) Droga: Flor No se han descrito (ESCOP, 2009). Ídem que MALVAVISCO. Ídem que MALVAVISCO. R03: EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS EUCALIPTO Eucalyptus globulus Labill. (Myrtaceae) Droga: aceite esencial No se han descrito (EMAHMPC, 2013). Enzimas microsoma hepático: In vitro e in vivo puede inducir su actividad. Puede ↓ actividad de otros fcos (ESCOP, 2003). Es inductor de enzimas hepáticas. Posibles interacciones con fármacos eliminados por metabolismo hepático. Posible hepatotoxicidad y neurotoxicidad. No usar prolongadamente. MARRUBIO Marrubium vulgare L. (Lamiaceae) Droga: sumidad aérea No se han descrito (EMAHMPC, 2013). Glibenclamida: en ensayo clínico su consumo se vinculó con síntomas leves de náuseas, sequedad bucal o salivación, y mareos (ESCOP, 2013). No se han descrito. Tomar media hora antes de las comidas. R04: ANTICATARRALES SAÚCO Sambucus nigra L. (Adoxaceae) Droga: Fruto Teóricamente podría interferir con terapia inmunosupresora por su posible actividad inmuno_ estimulante (EMA-HMPC, 2013). No se han descrito. No prolongar el tratamiento más de una semana. TUSÍLAGO Tussilago fárfara L. (Compositae) Droga: Hoja Es rica en mucílagos, podría retrasar y/o ↓ absorción intestinal de fcos administrados conjuntamente. Distanciar las tomas de otros fcos orales. Tabla 12. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo R: Aparato Respiratorio. GRUPO R: APARATO RESPIRATORIO Resultados 65 FITOMEDICAMENTO (Planta, especie, familia y droga) EMA ESCOP Catálogo Plantas Medicinales Consejos al paciente V01: PLANTAS INMUNOMODULADORAS EQUINÁCEA Echinacea purpurea (L.) Moench. (Asteraceae) Droga: raíz y sumidad aérea No se han descrito (EMAHMPC, 2009). No se han descrito en estudios clínicos. Se han observado efectos suaves in vitro sobre las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 del cit-P450 (ESCOP, 2009). Podría ↓ los efectos clínicos de inmunosupresores como corticoides, ciclosporina, sirolimus, o tacrolimus. Evitar asociación con inmunosupresores y fármacos hepatotóxicos como Metotrexato. PELARGONIUM Pelargonium sidoides DC. (Geraniaceae) Droga: Raíz No se han descrito (EMA-HMPC, 2012). ACOs: podría ↑ sus efectos -Evitar asociación con ACOs. * GRUPO V: SISTEMA INMUNE Tabla 13. Interacciones de drogas vegetales con fármacos de síntesis reportadas por EMA, ESCOP y CPM. Grupo V: Sistema inmune. *Droga cuyas interacciones pueden estar influenciadas por polimorfismos genéticos. Resultados 66 4.1.8. Interacciones entre drogas vegetales y agentes antineoplásicos orales Como se ha comentado en la introducción del presente trabajo, los pacientes con cáncer suponen un grupo especial de población en cuanto al riesgo de interacciones entre plantas medicinales y otros fármacos, debido al auge en el consumo de productos fitoterápicos por parte de los mismos, así como por el estrecho margen terapéutico que presentan los Agentes Antineoplásicos Orales (OAA) (Carcelero et al. 2013; Haefeli y Carls 2014). Recientes revisiones han mostrado un importante número de interacciones farmacológicas entre drogas vegetales y OAA (Collado et al., 2016) que se muestran a continuación (Tabla 14), como por ejemplo con la hoja de té verde (Figura 25) o el rizoma de jengibre (Figura 26). Figura 25. Hojas de té verde (Camellia sinensis (L.)Kuntze.) Foto: https://es.123rf.com Figura 26. Rizoma de jengibre (Zingiber officinale Roscoe) Foto: https://plantamus.com/ Resultados 67 DROGA VEGETAL FÁRMACO RESULTADO DE LA INTERACCIÓN GRADO DE SEVERIDAD RAÍZ DE ASTRAGALO Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge (Leguminosae) CICLOFOSFAMIDA Podría ↓ la inmunosupresión inducida por ciclofosfamida ND RIZOMA DE CIMICIFUGA Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (Ranunculaceae) MERCAPTOPURINA Podría ↓ su efectividad inmunosupresora 2 RAÍZ DE EQUINACEA Echinacea purpurea (L.) Moench. (Compositae) ETOPOSIDO Podría ↑ la exposición 1 BULBO DE AJO Allium sativum L. (Liliaceae) ANAGRELIDA Podría ↑ el riesgo de sangrado 2 RAÍZ DE GINSENG Panax ginseng CA Mey. (Araliaceae) IMATINIB Podría ↑ el riesgo de hepatotoxicidad 1 PROCARBAZINA Podría producir insomnio, temblor, dolor de cabeza, agitación y empeoramiento de la depresión 2 HOJA DE TE VERDE Camellia sinensis (L.)Kuntze. (Theaceae) TAMOXIFENO Podría ↑ la biodisponibilidad ND RIZOMA DE JENGIBRE Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae) ANAGRELIDA Podría ↑ el riesgo de sangrado ND Tabla 14. Interacciones entre drogas vegetales y Agentes Antineoplásicos Orales (OAA) (Carcelero et al., 2013; Nowack, 2008; Klasco, 2012; EMA: Summary of Product Characteristics, 2015; Zhou et al., 2009). Grado de severidad de la interacción: 1. "Importante": podría causar la muerte o requerir una intervención médica para minimizar efectos adversos graves. 2. "Moderada": podría agravar el estado de salud del paciente o requerir una modificación de la terapia. 3. "Leve": no requiere una modificación importante de la terapia. ND: no se dispone de datos sobre la gravedad de la interacción. Resultados 68 Tabla 14. Continuación DROGA VEGETAL FÁRMACO RESULTADO DE LA INTERACCIÓN GRADO DE SEVERIDAD SUMIDAD DE HIPÉRICO Hypericum perforatum L. (Hypericaceae) ABIRATERONA Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 AFATINIB Podría ↓ la exposición 1 AXITINIB Podría ↓ la exposición 1 CRIZOTINIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 CICLOFOSFAMIDA Podría ↓ la efectividad 1 DABRAFENIB Podría ↓ la exposición 1 DASATINIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 ENZALUTAMIDA Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 ERLOTINIB Podría ↓ la exposición 1 ETOPOSIDO Podría ↓ la efectividad 1 EVEROLIMUS Podría ↓ la exposición 1 EXEMESTANO Podría ↓ la exposición 1 GEFITINIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 IDELALISIB Podría ↓ la exposición 1 IMATINIB Podría ↓ el aclaramiento 1 LAPATINIB Podría ↓ la exposición o concentraciones plasmáticas 1 MEDROXIPROGESTERONA Podría ↓ la concentración plasmática de estrógenos y la efectividad anticonceptiva 2 NILOTINIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 PAZOPANIB Podría ↓ la exposición 1 POMALIDOMIDA Podría ↓ la exposición 1 PROCARBAZINA Podría ↑ el riesgo de síndrome serotoninérgico y/o el riesgo de crisis hipertensivas 1 REGORAFENIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 RUXOLITINIB Podría ↓ la exposición 2 SORAFENIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 SUNITINIB Podría ↓ las concentraciones plasmáticas 1 TAMOXIFENO Podría ↓ la efectividad 1 VANDETANIB Podría ↓ la exposición o concentraciones plasmáticas 1 VEMURAFENIB Podría ↓ la exposición 1 Resultados 69 Figura 27. Drogas como el bulbo de ajo, la sumidad de hipérico o la hoja de ginkgo presentan interacciones con fármacos dependientes de polimorfismos genéticos. 4.1.9. Influencia de los polimorfismos genéticos en el resultado de interacciones entre drogas vegetales y fármacos De todas las especies vegetales seleccionadas en esta revisión, un total de 6 drogas han sido previamente estudiadas mediante ensayos clínicos por producir resultados en la interacción con fármacos sintéticos dependientes de polimorfismos genéticos (Tabla 15). Los genes implicados en estas diferencias son en su mayoría los que codifican isoenzimas del citocromo P-450, distinguiéndose por lo general un genotipo mayoritario (“wild-type”) y un genotipo expresado con menor frecuencia. Las diferencias entre éstos residen básicamente en la actividad metabólica desarrollada por las enzimas que codifican, de ahí la denominación de “Extensive metabolizer” (aquellos que presentan una alta actividad enzimática) y “Poor metabolizer” (los que presentan una baja actividad enzimática). Consecuentemente, el efecto de inducción o inhibición enzimática será diferente en los distintos genotipos. También destacan los polimorfismos en el gen VKORC1 (Vitamin K Epoxide Reductase Complex, Subunit 1), que codifica dicha enzima, y que resulta clave en el proceso de la coagulación sanguínea, por lo que sus variantes polimórficas están implicadas en interacciones con fármacos anticoagulantes. Resultados 70 DROGA VEGETAL FÁRMACO GEN POLIMORFISMOS EFECTOS EN LA INTERACCIÓN BULBO DE AJO WARFARINA VKORC1 Alelos C>C ("wild-type") Alelos C>T y T>T ("less functional variants") Los pacientes con genotipo VKORC1 C>C mostraron aumento significativo de la EC50 de S- warfarina al administrarse conjuntamente con bulbo de ajo (Mohammed et al., 2008). JUGO DE ARÁNDANO ROJO WARFARINA VKORC 1 Alelos C>C ("wild-type") Alelos C>T y T>T ("less functional variants") Los pacientes con genotipo VKORC1 C>T y T>T tuvieron una reducción significativa de la EC50 de S-warfarina (22% y 11% respectivamente) cuando se administró conjuntamente warfarina y jugo de arándano rojo (Mohammed et al., 2008). HOJA DE GINKGO OMEPRAZOL CYP2C19 "Extensive metabolizer" homocigótico (1*/1*) "Extensive metabolizer" heterocigótico (1*/2*) "Poor metabolizer" (2*/2*) Tras administrar hoja de ginkgo, los descensos en el valor de AUC de omeprazol fueron del 42%, 27% y 40% en los genotipos 1*/1*, 1*/2* y 2*/2*, mientras que el incremento en la concentración plasmática del metabolito inactivo hidroxiomeprazol fue del 38%, 100% y 232% respectivamente (Yin et al., 2004) RAÍZ DE EQUINÁCEA DEXTROMETORFANO CYP2D6 "Extensive metabolizer" "Poor metabolizer" La raiz de equinácea incrementó el AUC de dextrometorfano un 42% y su vida media un 31% en el genotipo "Poor metabolizer", mientras que en el genotipo "Extensive metabolizer" no se observaron cambios (Gorski et l., 2004). FRUTO DE CARDO MARIANO (SILIMARINA) LOSARTÁN CYP2C9 CYP2C9 1*/1* CYP2C9 1*/3* El AUC de losartán aumentó significativamente tras tratamiento con silimarina en el genotipo 1*/1*, así como disminuyó el AUC del metabolito activo E-3174 (Han et al., 2009). Tabla 15. Interacciones entre fitomedicamentos y fármacos de síntesis dependientes de polimorfismos genéticos. Resultados 71 DROGA VEGETAL FÁRMACO GEN POLIMORFISMOS EFECTOS EN LA INTERACCIÓN SUMIDAD DE HIPÉRICO NIFEDIPINO PXR CYP3A4 Haplotipos de PXR: H1 y H2 La administración de hipérico se produjo un mayor aumento de la actividad metabólica de CYP3A4 en el genotipo H1/H1 que en los H1/H2 y H2/H2, con un aumento en el AUC del metabolito dehidronifedipino del 106,7%, 20,2% y 33% respectivamente (Wang et al., 2009). GLICLAZIDA CYP2C9 1*/1* 1*/2* 2*/2* 1*/3* La sumidad de hipérico aumentó significativamente el aclaramiento aparente de gliclazida hasta un 50%, pero en los genotipos de CYP2C9 portadores del alelo 2*, el incremento fue ligeramente menor (Xu et al., 2008). VORICONAZOL CYP2C19 1*/1* 1*/2* 2*/2* El AUC de voriconazol disminuyó un 59%, con un aumento del aclaramiento de 144% tras la administración prolongada de hipérico. Los genotipos portadores del alelo 2* tuvieron un menor aclaramiento (Rengelshausen et al., 2005). OMEPRAZOL CYP2C19 1*/1* 2*/2* 2*/3* La sumidad de hipérico produjo un aumento mayor de la actividad de CYP2C19 en genotipo "wild-type" (1*/1*) que en los "poors metabolizers" (2*/2* y 2*/3*), por lo que produce una disminución en los niveles de omeprazol de manera genotipodependiente (Wang et al., 2004). FENITOÍNA CYP2C19 1*/1* 2*/2* 2*/3* La sumidad de hipérico produjo un aumento significativo en la excreción de metabolitos de fenitoína en genotipo 1*/1* en comparación con 2*/2* y 2*/3* (Wang et al., 2004). Tabla 15. Continuación. Resultados 72 4.2. RESULTADOS DEL ESTUDIO EN OFICINAS DE FARMACIA El número total de cuestionarios recogidos fue de 270, de los cuales 18 fueron excluidos al estar incompletos algunos de los datos que se solicitaban. Los cuestionarios fueron realizados por los pacientes en las diferentes Oficinas de Farmacia que han participado en el estudio según se explica en el apartado de Material y Métodos, quedando la siguiente distribución (Tabla 16): Nº de Farmacia Cuestionarios recogidos Cuestionarios excluidos Total Cuestionarios incluidos 001 22 2 20 002 21 1 20 003 22 2 20 004 33 0 33 005 11 1 10 006 8 0 8 007 2 0 2 008 23 2 21 009 25 2 23 010 29 2 27 011 21 2 19 012 6 1 5 013 22 2 20 014 12 1 11 015 13 0 13 TOTAL 270 17 252 Como se explicó en el apartado de Material y Métodos, las variables que han sido evaluadas en el estudio se clasifican en variables independientes y variables dependientes (Tabla 17). Tabla 16. Distribución de los pacientes propuestos para el estudio. Resultados 73 CLASIFICACIÓN TIPO DE VARIABLE NOMBRE DE VARIABLE VARIABLES INDEPENDIENTES VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS Edad Sexo Nivel de estudios VARIABLES CLÍNICAS Y FARMACOLÓGICAS Problemas de salud Nombre de PM:  Actividad farmacológica de PM  Grupo Terapéutico de PM  Tipo de registro de PM Frecuencia de consumo de PM A quién pide consejo sobre PM Lugar de adquisición de PM Motivo de consumo de PM Eficacia tratamiento con PM RAM o alergias Consumo de otros fármacos:  Polimedicados  PM y fármacos con misma indicación VARIABLE DEPENDIENTE VARIABLE DE INTERACCIÓN POTENCIAL Interacción potencial entre PM y fármaco 4.2.1. Variables Independientes 4.2.1.1. Variables sociodemográficas Tal y como se ha indicado en la Tabla 17, las variables sociodemográficas que se han analizado en la población de estudio son el sexo, la edad, y el nivel de estudios, y los resultados se muestran a continuación (Tablas 18 y 19). La mayoría de los participantes (80%) fueron mujeres de entre 20-50 años y 50-70 años, y más del 40 % de la población de estudio indicó tener un nivel de estudios de graduado escolar. Tabla 17. Variables evaluadas en el estudio. Resultados 80 ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Porcentaje ANTICATARRALES 2,9 % ANTIDEPRESIVOS 0,2 % ANTIFLATULENTOS 2,6 % ANTIINFLAMATORIOS 0,7 % COADYUVANTES TRATAMIENTO OBESIDAD 7,4 % ANTISÉPTICOS 0,2 % ANTISÉPTICOS URINARIOS 2,9 % ANTITUSIVOS 2,4 % ANTIULCEROSOS 1,0 % COLAGÓGOS 3,1 % DIGESTIVOS 5,0 % DIURÉTICOS 4,5 % ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Porcentaje EMOLIENTES Y PROTECTORES 0,7 % FITOESTROGÉNICA 0,5 % EXPECTORANTES 0,5 % HIPOLIPEMIANTES 2,1 % LAXANTES 20,0 % MEJORADORES DE LA FUNCIÓN COGNITIVA 1,0 % OREXÍGENOS 0,5 % OTRAS 3,1 % TÓNICOS 1,4 % HIPNÓTICOS Y SEDANTES 37,3 % VENOTÓNICOS 0,2 % 20% 37,30% 7,40% 11,70% 4,50% 19,10% LAXANTES HIPNÓTICOS Y SEDANTES COADYUVANTES TRATAMIENTO OBESIDAD DIGESTIVAS (INCLUYENDO DIGESTIVAS, ANTIFLATULENTOS, ANTIULCEROSOS Y COLAGOGOS) DIURETICOS RESTO Figura 30. Distribución de PM según su actividad farmacológica Tabla 22. Distribución de PM según su actividad farmacológica Resultados 81 4.2.1.2.3. Frecuencia de consumo de plantas medicinales Respecto a la frecuencia de consumo de los productos a base de PM, el 48,4% de los encuestados los tomaban diariamente, seguido del 38,5% que lo hacían con una frecuencia ocasional (Tabla 23 y Figura 33). Se observa un mayor porcentaje de consumo diario en las mujeres (51,5%) que en los hombres (36%), donde prevalece el uso ocasional (46%). Analizando los dos grupos terapéuticos más numerosos, se ha observado que la ingesta diaria de PM que actúan sobre el aparato digestivo es ligeramente mayor que el de PM que actúan sobre el sistema nervioso, siendo estas últimas más empleadas de forma semanal u ocasional (Figura 34). 8,6 42,2 1,2 37,9 3,3 6,7 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 GENITOURINARIO DIGESTIVO LOCOMOTOR NERVIOSO VASCULAR RESPIRATORIO Porcentaje Figura 31. Distribución de PM según su Grupo Terapéutico 17% 83% ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA (MTPs, EF, Medicamento Publicitario...) PTPs, COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS… Figura 32. Distribución de PM según su Registro sanitario Resultados 82 55,7 14,2 30,2 41,6 13,5 44,9 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 Diario Semanal Ocasional % de pacientes Nervioso Digestivo FRECUENCIA DE CONSUMO TOTAL DE PACIENTES Hombres Mujeres Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa DIARIO 122 48,4 % 18 36 % 104 51,5 % SEMANAL 33 13,1 % 9 18 % 24 11,9 % OCASIONAL 97 38,5 % 23 46 % 74 36,6 % Figura 33. Distribución de la población del estudio según la frecuencia de consumo de PM Figura 34. Distribución de PM que actúan sobre aparato digestivo y sistema nervioso, según su frecuencia de consumo. 97 122 33 0 50 100 OCASIONAL DIARIO SEMANAL Frecuencia absoluta Tabla 23. Distribución de la población del estudio según la frecuencia de consumo de PM Resultados 83 4.2.1.2.4. A quién pide consejo El principal asesor en cuanto al consumo de PM para los encuestados fue el farmacéutico (51,2 %), aunque se ha observado que este porcentaje es menor en los hombres (38 %), en los que obtuvieron mayor resultado otras fuentes de consulta o la automedicación frente a las mujeres (Tabla 24 y Figura 35). FUENTE DE CONSULTA SOBRE PM TOTAL HOMBRES MUJERES Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa AUTOMEDICACIÓN 42 16,7 % 11 22 % 31 15,3 % FARMACÉUTICO 129 51,2 % 19 38 % 110 54,5 % MÉDICO 47 18,7 % 11 22 % 36 17,8 % HERBORISTERO 13 5,2 % 2 4 % 11 5,4 % OTROS (INTERNET, SUPERMERCADO…) 21 8,3 % 7 14 % 14 6,9 % 16,7% 51,2% 18,7% 5,2% 8,3% AUTOMEDICACIÓN FARMACÉUTICO MÉDICO HERBORISTERO OTROS (INTERNET, SUPERMERCADO…) Figura 35. Distribución de la población del estudio según la fuente de consulta sobre PM Tabla 24. Distribución de la población del estudio según la fuente de consulta sobre PM Resultados 84 4.2.1.2.5. Lugar de adquisición de plantas medicinales El lugar de adquisición de productos a base de PM para la población encuestada fue mayoritariamente la Oficina de Farmacia (Tabla 25), dato poco relevante debido a que el estudio fue realizado desde este establecimiento. LUGAR DE ADQUISICIÓN DE PM TOTAL HOMBRE MUJERES Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa FARMACIA 224 88,9 % 43 86 % 181 89,6 % PARAFARMACIA 6 2,4 % 0 0 % 6 3,0 % HERBORISTERIA 11 4,4 % 1 2 % 10 5,0 % SUPERMERCADO 10 4,0 % 5 10 % 5 2,5 % INTERNET 1 0,4 % 1 2 % 0 0,0 % 4.2.1.2.6. Motivo de consumo de plantas medicinales En cuanto al motivo de consumo de los productos fitoterápicos, la mayoría de los participantes (69,8%) declaró usarlos para tratar un problema de salud menor (Tabla 26), y no se han encontrado diferencias significativas entre hombres y mujeres. MOTIVO DE CONSUMO DE PM TOTAL HOMBRE MUJERES Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa TRATAR PROBLEMA SALUD MENOR 176 69,8 % 31 62 % 145 71,8 % FALTA EFECTIVIDAD TRATAMIENTO PRESCRITO 38 15,1 % 8 16 % 30 14,9 % EFECTO 2º TRATAMIENTO 8 3,2 % 2 4 % 6 3,0 % OTROS MOTIVOS 30 11,9 % 9 18 % 21 10,4 % Tabla 25. Distribución de la población del estudio según el lugar de adquisición de la PM Tabla 26. Distribución de la población del estudio según el motivo de consumo de la PM Resultados 85 4.2.1.2.7. Eficacia del tratamiento con plantas medicinales Respecto a la percepción de eficacia del tratamiento con PM, la mayoría de los participantes afirmó que le era eficaz (73,8 %), no hallándose diferencias significativas entre sexos (Tabla 27). EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON PM TOTAL HOMBRE MUJERES Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa SI 186 73,8 % 40 80 % 146 72,3 % REGULAR 59 23,4 % 9 18 % 50 24,8 % NO 7 2,8 % 1 2 % 6 3,0 % 4.2.1.2.8. R.A.M. o alergias por consumo de plantas medicinales Del total de pacientes encuestados, 8 declararon haber sufrido una reacción adversa al medicamento a base de plantas medicinales (Tabla 28), que en la mayoría de los casos fue diarrea como consecuencia del consumo de PM con actividad laxante. FRANJA ETARIA SEXO FRECUENCIA CONSUMO PM RAM 20-50 M Ocasional Aloe vera Diarrea >70 H Diario Aloe vera Diarrea 50-70 M Diario Harpagofito Diarrea >70 H Diario Cáscara sagrada Diarrea 20-50 M Diario Cola de caballo Poliuria 50-70 M Diario Valeriana Falta de apetito 50-70 H Semanal Estevia Diarrea 20-50 H Ocasional Cola de caballo Hipotensión Tabla 27. Distribución de la población del estudio según la eficacia del tratamiento con PM Tabla 28. Pacientes que declararon haber sufrido una RAM al tratamiento con PM Resultados 86 4.2.1.2.9. Consumo concomitante de plantas medicinales y otros fármacos Se ha detectado un alto porcentaje de pacientes que consumen de forma concomitante productos fitoterápicos y otros fármacos (73,4 %) (Tabla 29 y Figura 36). Se analizaron estas asociaciones, identificando los casos en los que la PM y el fármaco tienen la misma indicación terapéutica; así como los pacientes polimedicados (Figuras 36 y 37). Analizando a los pacientes con tratamiento combinado fitoterápico – fármaco, se ha observado un porcentaje importante (23,2 %) que son mayores de 70 años, así como un 33 % de pacientes polimedicados, hechos que podrían ser factores de riesgo para una interacción potencial. El 24,9 % de los pacientes con tratamiento concomitante consumen una PM y un fármaco con la misma indicación terapéutica. Las asociaciones más frecuentes se realizan entre fitoterápicos y fármacos con actividad sobre el sistema nervioso (52,2 %) y el aparato digestivo (17,4 %) (Figura 37). CONSUMO CONCOMITANTE PM Y FÁRMACO TOTAL HOMBRE MUJERES Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa Frecuencia absoluta Frecuencia relativa SI 185 73,4 % 39 78 % 146 72,3 % NO 67 26,6 % 11 22 % 56 27,7 % Tabla 29. Distribución de la población del estudio según el consumo concomitante de PM y otros fármacos. Resultados 87 Figura 36. Distribución de la población del estudio según el consumo concomitante de PM y otros fármacos. Porcentaje de asociación de PM y fármaco con misma indicación y de pacientes polimedicados. Resultados 88 4.2.2. Variable dependiente 4.2.2.1. Interacción potencial entre Planta Medicinal y fármaco Tal y como se explicó en el apartado de material y métodos, se han identificado las interacciones potenciales seleccionando aquellos pacientes que consumían de manera concomitante un fitoterápico y un fármaco cuya posible interacción farmacológica hubiese sido recogida previamente en las Tablas de Resultados obtenidas de la búsqueda bibliográfica; y además se analizaron los Factores de Riesgo para la Interacción (FRI): edad avanzada, polimedicación y frecuencia de consumo. 17,4 8,7 6,5 6,5 52,2 8,7 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 A C G M N R Porcentaje Figura 37. Tratamiento fitoterápico asociado a otro fármaco para la misma indicación, distribuidos según grupo terapéutico. A: aparato digestivo, C: cardiovascular, G: genitourinario, M: Locomotor, N: nervioso, R: respiratorio. Resultados 89 Los resultados obtenidos fueron los siguientes: se han identificado 83 pacientes en los que podrían darse interacciones potenciales, esto supone un 32,9 % del total de los participantes del estudio. Dentro de este grupo, el 53 % de los pacientes son polimedicados, y el 32,5 % son mayores de 70 años, factores que podrían aumentar el riesgo de interacción farmacológica (Figura 38). El mayor porcentaje de estas interacciones potenciales se dio con fitoterápicos laxantes (30,8 %) y sedantes (41,1 %) (Tabla 30), y en algunos casos la asociación se consideró como interacción positiva (13%); las PM más frecuentemente implicadas fueron el aloe vera (Aloe ferox M.), la valeriana (Valeriana officinalis L.) y la tila (Tilia cordata Mill.) (Tabla 31). Las diferentes interacciones potenciales han sido clasificadas según la composición de las drogas vegetales de las que se trataban y descritas por su mecanismo de acción. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA PORCENTAJE ANTICATARRAL 0,9 % ANTIFLATULENTO 1,9 % ANTIINFLAMATORIO 1,9 % ANTISÉPTICO URINARIO 0,9 % ANTITUSIVO 2,8 % ANTIULCEROSO 1,9 % COADYUVANTE TTO OBESIDAD 2,8 % COLAGOGO 0,9 % DIGESTIVO 3,7 % DIURÉTICO 1,9 % EXPECTORANTE Y MUCOLITICO 1,9 % HIPNÓTICO Y SEDANTE 41,1 % HIPOLIPEMIANTE 1,9 % LAXANTE 30,8 % MEJORADOR FUNCIÓN COGNITIVA 3,7 % TONICO 0,9 % Tabla 30. Distribución de PM implicadas en interacciones potenciales con fármacos según su actividad farmacológica Resultados 96 4.2.2.1.2. Interacciones de plantas medicinales ricas en mucílagos El 6,7 % (n=17) de los encuestados consumía alguna PM rica en mucílagos, de los cuáles, 10 tenían asociados otros fármacos. La PM más habitual en este grupo ha sido Fucus vesiculosus L. (n=5), y las interacciones potenciales detectadas (Tabla 34) se basaban en: - La disminución de la absorción intestinal de otros principios activos administrados concomitantemente (n=3), como consecuencia de la capacidad gelificante de los mucílagos. - El riesgo de obstrucción intestinal por el efecto anticolinérgico de otros fármacos asociados (n=3), oponiéndose a la acción laxante de los mucílagos. - El riesgo de hipoglucemia por la disminución en la absorción de glúcidos que provocan los mucílagos, y la toma de antidiabéticos orales (n=2). - El riesgo de agravamiento de patologías cardíacas como la hipertensión arterial, como consecuencia del contenido en yodo del Fucus (n=2). - El riesgo de hipertiroidismo por la toma concomitante de fucus y tiroxina (n=1). 4.2.2.1.3. Interacciones de plantas medicinales que contienen cafeína El 6,3 % (n=16) de los encuestados consumía alguna PM que contiene cafeína, de los cuáles 10 tomaban concomitantemente otros fármacos. Las distintas variedades de Camelia sinensis L. (té verde, rojo, negro) son la PM más habitual en este grupo de pacientes, entre los que se detectaron 3 interacciones potenciales (Tabla 35), basadas en la disminución de efectos antihipertensivos y efectos sedantes de otros principios activos como consecuencia de la acción vasoconstrictora, diurética y estimulante del SNC que presenta la cafeína. Resultados 97 N FRANJA ETARIA SEXO F.C. REG. PLANTA MEDICINAL CONSEJO FÁRMACO/S CON INTERACCIÓN POTENCIAL DESCRIPCIÓN INTERACCIÓN N 1 50-70 H O CA TE VERDE NADIE LOSARTAN, LORAZEPAM RIESGO HTA Y DISMINUYE SEDACIÓN 0 2 50-70 M S CA TE VERDE FARMACEUTICO ENALAPRIL RIESGO HTA 0 3 50-70 M D CA TE NEGRO NADIE LORAZEPAM DISMINUYE SEDACIÓN 1 Nº FRANJA ETARIA SEXO F.C. REG. PLANTA MEDICINAL CONSEJO FÁRMACO/S CON INTERACCIÓN POTENCIAL DESCRIPCIÓN INTERACCIÓN N 1 50-70 M O EF FUCUS NADIE METFORMINA, CAPTOPRIL (Polimed) RIESGO HIPOGLUCEMIA Y HTA 1 2 20-50 H D CA FUCUS OTROS TIROXINA RIESGO DE HIPERTIROIDISMO 1 3 20-50 M D EF FUCUS NADIE VENLAFAXINA, CLONAZEPAM, ALPRAZOLAM RIESGO OBSTRUCCIÓN INTESTINAL 1 4 20-50 M D EF FUCUS FARMACEUTICO BACLOFENO RIESGO OBSTRUCCIÓN INTESTINAL 1 5 50-70 M D EF FUCUS MEDICO VALSARTAN RIESGO HTA 1 6 >70 M O CA ZARAGATONA NADIE METFORMINA, GLIPIZIDA (Polimed) RIESGO HIPOGLUCEMIA 2 7 20-50 M O CA MALVAVISCO FARMACEUTICO TIROXINA, CLOPIDOGREL DISMINUCIÓN ABSORCIÓN P.A. 0 8 50-70 M S EF MALVAVISCO FARMACEUTICO PAROXETINA, LORMETAZEPAM, METFORMINA, SIMVASTATINA (Polimed) DISMINUCIÓN ABSORCIÓN P.A. 1 9 50-70 H O EF MALVAVISCO FARMACEUTICO ENALAPRIL, CETIRIZINA DISMINUCIÓN ABSORCIÓN P.A. 0 10 >70 M S EF PLANTAGO OVATA NADIE MORFINA, TRAMADOL, BROMAZEPAM, TOLTERODINA (Polimed) RIESGO OBSTRUCCIÓN INTESTINAL 2 Tabla 34. Información obtenida a través de los cuestionarios sobre los pacientes en los que se identificaron interacciones potenciales entre PM ricas en mucílagos y otros fármacos. Tabla 35. Información obtenida a través de los cuestionarios sobre los pacientes en los que se identificaron interacciones potenciales entre PM que contienen cafeína y otros fármacos. Resultados 98 4.2.2.1.4. Interacciones de plantas medicinales con anticoagulantes y antiagregantes El 21,4 % (n=54) de los encuestados consumía alguna PM que podría interaccionar con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, según los resultados de la búsqueda bibliográfica. Se han detectado 4 casos de interacciones potenciales con estos fármacos, basadas en un posible aumento del INR y riesgo de hemorragias (Tabla 36). Además, en 3 pacientes se ha dado asociación de una PM y fármaco con posible sinergia: dos de ellos entre Ginkgo biloba L. y betahistina, para el tratamiento del tinnitus o síndrome de Ménière, y uno entre Allium sativum L. y atorvastatina, para el tratamiento de la hipercolesterolemia. N FRANJA ETARIA SEXO F.C. REG. PLANTA MEDICINAL CONSEJO FÁRMACO/S CON INTERACCIÓN POTENCIAL DESCRIPCIÓN INTERACCIÓN N 1 >70 M D EF GINKGO MEDICO, BETAHISTINA SINERGIA + 0 2 20-50 M D CA GINKGO MEDICO BETAHISTINA SINERGIA + 0 3 >70 M D CA GINKGO MEDICO WARFARINA (Polimed) RIESGO HEMORRAGIA 3 4 >70 H D EF GINKGO BILOBA MEDICO AAS (Polimed) RIESGO HEMORRAGIA 3 5 >70 H S EF AJO NADIE ATORVASTATINA SINERGIA + 0 6 50-70 M D CA ARANDANO ROJO FARMACEUTICO AAS (Polimed) RIESGO HEMORRAGIA 2 7 >70 H D CA GINSENG MEDICO AAS, GLIBENCLAMIDA (Polimed) RIESGO HEMORRAGIA Y RIESGO HIPOGLUCEMIA 3 4.2.2.1.5. Interacciones de plantas medicinales y fármacos sedantes Se han agrupado las interacciones potenciales de PM que tienen una actividad farmacológica hipnótica y sedante. El 34,5 % de los pacientes encuestados (n=87) consumía algún producto fitoterápico de este tipo, entre los que destacan los productos a base de raíz de valeriana (Valeriana officinalis L.), inflorescencias de tila (Tilia cordata Mill.) o sumidad aérea de pasiflora (Passiflora incarnata L.). Por ser uno de los más relevantes del presente estudio, del análisis de datos de este grupo de pacientes se obtuvo la siguiente información: Tabla 36. Información obtenida a través de los cuestionarios sobre los pacientes que consumían PM con riesgo de interacción con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Resultados 99 - Los mayores consumidores de estos sedantes son las mujeres de 20-50 años y de 50-70 años de edad (Tabla 37). El 43,7 % de estos pacientes consumen productos fitoterápicos que contienen más de una PM con actividad hipnótica y sedante. - El 63 % de los pacientes que consumían estos sedantes lo hacían por recomendación de un profesional sanitario (el 49 % por parte de un farmacéutico y el 14 % por prescripción médica). El resto de encuestados utilizaba canales alternativos como herboristerías (6 %) o directamente se automedicaban (23 %). - En la distribución del tipo de registro sanitario, se observa una mayoría de complementos alimenticios (CA) con un 96 %. - El 41 % de los pacientes tomaban estos productos diariamente; el resto, con una frecuencia semanal (14 %) u ocasional (45 %). Sólo 1 paciente manifestó sufrir algún efecto adverso, que fue la falta de apetito. - En cuanto al motivo de consumo, el 77 % los tomaba para tratar un problema de salud menor, que en este caso era el insomnio o la ansiedad; y el 62 % consideraba que el tratamiento a base de estos sedantes le era eficaz. - El 70 % (n=61) consumían de forma concomitante otros fármacos, identificándose interacciones potenciales en el 39 % (n=34) de los pacientes que tomaban estos sedantes. Entre estos pacientes se detectaron factores que podrían aumentar el riesgo de interacción (Figura 41). En muchos casos se detectó la existencia de un Factor de Riesgo para la Interacción (FRI), y en algunos casos concurrían 2 o 3 FRI (Figura 42). En 7 de estos pacientes se identificó el uso de dos fármacos depresores del SNC junto con la PM sedante. - Las interacciones potenciales se basaban en la asociación del fitoterápico sedante con fármacos que provocan un efecto depresor del SNC (benzodiazepinas, analgésicos opioides, antihistamínicos) (Tabla 38). En los casos en que se asocia la PM sedante a fármacos ansiolíticos, podría considerarse una interacción positiva o sinergia, dependiendo de los FRI que concurran. Resultados 100 Rango de edad (años) Hombres Mujeres < 20 años 1 2 20-50 años 7 24 50-70 años 5 32 > 70 años 2 14 Total 15 (17 %) 72 (83 %) 30 Total pacientes consumidores de PM sedantes (n=87) Pacientes en los que se identificaron interacciones potenciales Factor de riesgo % pacientes Nº pacientes Consumo diario 54,4% 16 >70 años 40% 12 Polimedicados 56,6% 17 Tabla 37. Distribución de los pacientes consumidores de PM sedantes por sexo y rango de edad. Figura 41. Proporción de pacientes consumidores de PM sedantes en los que se identificaron interacciones potenciales y factores de riesgo. Resultados 101 Figura 42. Prevalencia de Factores de Riesgo para la Interacción (FRI) entre los pacientes en los que se identificaron interacciones potenciales entre el fitoterápico sedante y otro/s fármaco/s. 13,3 % 40 % 33,3 % 13,3 % Prevalencia de Factores de Riesgo para la Interacción (FRI) % pacientes con 0 FRI % pacientes con 1 FRI % pacientes con 2 FRI % pacientes con 3 FRI Resultados 102 Nº FRANJA ETARIA SEXO F.C. REG. PLANTA MEDICINAL CONSEJO FÁRMACO/S CON INTERACCIÓN POTENCIAL DESCRIPCIÓN INTERACCIÓN N 1 20-50 H O CA VALERIANA, AMAPOLA CALIFORNIA, PASIFLORA NADIE LORATADINA SEDACIÓN 0 2 >70 M D CA ESPINO BLANCO FARMACEUTICO CLORAZEPATO SEDACIÓN 1 3 50-70 M S CA MELISA, PASIFLORA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 1 4 >70 M O CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR FARMACEUTICO ALPRAZOLAM SEDACIÓN 1 5 >70 M O CA AZAHAR FARMACEUTICO DIAZEPAM, CODEINA (Polimed) SEDACIÓN 2 6 50-70 M D CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 2 7 >70 M D CA VALERIANA NADIE LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 3 8 >70 M D CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR FARMACEUTICO LORAZEPAM, TRAMADOL (Polimed) SEDACIÓN 3 9 >70 M O CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR MEDICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 2 10 50-70 M D CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR FARMACEUTICO LORAZEPAM, ZOLPIDEM (Polimed) SEDACIÓN 2 11 50-70 M D CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR NADIE LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 2 12 50-70 M D CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR FARMACEUTICO LORAZEPAM, TEPAZEPAN (Polimed) SEDACIÓN 2 13 20-50 M O CA VALERIANA FARMACEUTICO CODEINA SEDACIÓN 0 14 >70 M S CA AMAPOLA Y PASIFLORA MEDICO LORAZEPAM, TRAMADOL (Polimed) SEDACIÓN 2 15 50-70 M O CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 1 16 >70 H S CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM, BETAHISTINA, TIZANIDINA (Polimed) SEDACIÓN 2 17 >70 M O CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 2 18 50-70 M O CA VALERIANA MEDICO LORAZEPAM SEDACIÓN 0 19 >70 M D CA VALERIANA, ESPINO BLANCO, PASIFLORA FARMACEUTICO LORMETAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 3 20 50-70 M D CA VALERIANA, PASIFLORA, AMAPOLA CALIFORNIA FARMACEUTICO BROMAZEPAM SEDACIÓN 1 21 50-70 M D CA VALERIANA NADIE ZOLPIDEM,TRAMADOL SEDACIÓN 1 22 50-70 H D CA VALERIANA, ESPINO BLANCO, PASIFLORA FARMACEUTICO CLONAZEPAM SEDACIÓN 1 23 50-70 M D CA TILA NADIE LORAZEPAM SEDACIÓN 1 24 50-70 M S CA TILA NADIE LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 1 25 >70 H D CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 3 26 <20 H D EF PASIFLORA MEDICO METILFENIDATO, HIDROXIZINA SEDACIÓN 1 27 50-70 M D CA TILA, ESPINO BLANCO, AZAHAR FARMACEUTICO ALPRAZOLAM SEDACIÓN 1 28 >70 M S CA TILA FARMACEUTICO TRAMADOL SEDACIÓN 1 29 50-70 M O CA TILA HERBORISTERO CICLOBENZAPRIDA SEDACIÓN 0 30 50-70 M D CA VALERIANA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 2 31 50-70 H O CA MANZANILLA NADIE LORAZEPAM SEDACIÓN 0 32 50-70 H S CA MANZANILLA NADIE LORMETAZEPAM SEDACIÓN 0 33 50-70 H O EF MENTA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 1 34 50-70 M O CA MENTA FARMACEUTICO LORAZEPAM (Polimed) SEDACIÓN 1 Tabla 38. Información obtenida a través de los cuestionarios sobre los pacientes que consumían PM con actividad hipnótica y sedante. Resultados 103 4.2.2.1.6. Resto de interacciones potenciales identificadas Finalmente, se muestran el resto de interacciones potenciales identificadas entre los participantes del estudio (Tabla 39). En la mayoría de estos casos se trata de interacciones positivas o de sinergias, dado que el fármaco y la PM asociada tenían la misma actividad farmacológica. El resto, se basan en: -La variación del efecto del tratamiento anticonceptivo oral por la actividad estrogénica del aceite esencial de hinojo (Foeniculum vulgare M.) (n=1). -El riesgo de desequilibrio electrolítico al asociar diuréticos del asa o tiazídicos a la toma de cola de caballo (Equisetum arvense L.) (n=2). -La disminución del tratamiento antihipertensivo y el riesgo de desequilibrio electrolítico por el consumo de productos con raíz de regaliz (Glycyrrhiza glabra L.) en pacientes hipertensos o que consumen diuréticos (n=2). -Además, dos de los pacientes encuestados manifestaron haber sufrido alguna RAM derivada del consumo de PM: en un caso, diarrea tras el consumo de un producto a base de raíz de harpagofito (Harpagophytum procumbens Burch.); en otro, un cuadro de hipotensión tras el consumo de cápsulas de cola de caballo. Nº FRANJA ETARIA SEXO F.C. REG. PLANTA MEDICINAL CONSEJO FÁRMACO/S CON INTERACCIÓN POTENCIAL DESCRIPCIÓN INTERACCIÓN N 1 20-50 M O EF HARPAGOFITO NADIE IBUPROFENO (Polimed) SINERGIA + 1 2 50-70 M D CA HARPAGOFITO FARMACEUTICO NAPROXENO SINERGIA + 1 3 <20 H O CA LLANTEN MEDICO DEXTROMETORFANO SINERGIA + 0 4 50-70 H D CA PELARGONIUM (GOTAS NASALES) FARMACEUTICO FLUTICASONA (NASAL) SINERGIA + 1 5 50-70 M O CA DIENTE DE LEON MEDICO FUROSEMIDA(Polimed) SINERGIA + 1 6 20-50 H S CA HINOJO MEDICO SIMETICONA SINERGIA + 0 7 20-50 M O CA HINOJO FARMACEUTICO LEVONORGESTREL / ETINILESTRADIOL VARIACIÓN EFECTO ANTICONCEPTIVO 0 8 20-50 H O CA COLA DE CABALLO MEDICO FUROSEMIDA HIPOKALEMIA 0 9 20-50 H O CA COLA DE CABALLO NADIE HCTZ HIPOKALEMIA 0 10 50-70 M D CA REGALIZ FARMACEUTICO TELMISARTAN, HCTZ HIPOKALEMIA, HIPERTENSION 1 11 50-70 H O EF REGALIZ FARMACEUTICO ENALAPRIL (Polimed) HIPERTENSION 1 12 >70 H S EF AJO NADIE ATORVASTATINA SINERGIA + 1 13 50-70 M S EF TOMILLO FARMACEUTICO ACETILCISTEÍNA SINERGIA + 0 Tabla 39. Información obtenida a través de los cuestionarios sobre el resto de pacientes en los que se identificaron interacciones potenciales entre PM y fármacos. 5. DISCUSIÓN Discusión 112 intestino, ejercen una potente acción estimulante del peristaltismo intestinal al inhibir la actividad de la ATPasa Na/K de los enterocitos, provocando una inhibición de la absorción de agua, sodio y cloro y un aumento de la secreción de potasio a nivel de la mucosa intestinal (Castillo y Martínez, 2015), de manera que su uso prolongado o abuso puede producir un desequilibrio electrolítico, que podría verse agravado además si los pacientes están en tratamiento con fármacos que favorecen la eliminación de potasio como corticoides orales o diuréticos. Esta hipokalemia puede potenciar la acción de heterósidos cardiotónicos como la digoxina, e interaccionar con fármacos antiarrítmicos y fármacos que inducen una prolongación del intervalo QT (Celaya y Martínez, 2013). El síndrome de QT largo es una alteración de la actividad eléctrica del corazón, de origen hereditario o que puede estar inducido por ciertos medicamentos mediante el bloqueo de los canales de potasio cardíacos. Esto predispone a la aparición de arritmias ventriculares malignas del tipo de “Torsión de puntas” (TdP) que, en algunos casos, desencadena fibrilación auricular o muerte súbita (Medeiros et al., 2007). Entre los medicamentos más conocidos que prolongan el intervalo QT están los antiarrítmicos, pero se ha observado que hay más fármacos que presentan este efecto secundario como algunos antihistamínicos, antibióticos, antivirales, antimicóticos, antieméticos, neurolépticos y antidepresivos, entre otros (Woosley, 2013). La incidencia de la TdP producida por medicamentos se presupone que es muy baja, pero podría aumentar por la combinación de fármacos que prolongan el intervalo QT y por factores predisponentes en el paciente, entre los que se incluye el sexo (mayor en las mujeres 2-3:1) y la hipopotasemia (Potasio sérico <3,5 mg/dl) (Kallergis et al., 2012). A pesar de que existan pocos informes en los que se describan casos de toxicidad digitálica derivada del abuso de laxantes antracénicos (Harada et al., 2002), como hemos visto anteriormente, es probable que ocurra, por lo que se debe tener precaución en pacientes digitalizados, siguiendo las recomendaciones mencionadas para evitar riesgos (Tabla 6). En el caso de la hoja sen se ha comprobado que algunos de sus derivados antraquinónicos disminuyen la absorción de digoxina (Laitinen et al., 2007). Con los corticoides orales y diuréticos nos encontramos en la misma situación de escasas evidencias clínicas descritas, aunque probablemente también pudieran manifestarse por el parecido estructural de algunos de estos compuestos con los heterósidos digitalicos (como por ejemplo la espironolactona). Otros autores consideran estas interacciones como dudosas, pero en todo caso sería necesario informar a los pacientes sobre posibles efectos adversos y/o considerar algún seguimiento (Williamson et al., 2013). Discusión 113 Por norma general, recomendando el uso de dosis bajas y evitando tratamientos de más de una semana, no se espera que aparezcan interacciones clínicamente relevantes. Pero los datos obtenidos en el estudio de Oficinas de Farmacia en relación a la frecuencia de consumo muestran que más de la mitad (58 %) de los pacientes consumidores de estos laxantes lo hacen de forma diaria, y en 19 de los 26 posibles casos de interacción potencial también. Este dato cobra especial importancia en nuestro análisis, ya que es el uso continuado de los derivados antracénicos lo que aumenta el riesgo de hipopotasemia y las consiguientes interacciones farmacológicas. En este sentido, se debe hacer mayor hincapié desde las OF en que estos fitoterápicos son seguros y eficaces cuando se emplean durante cortos periodos de tiempo (evitando tratamientos superiores a una semana), pero que su utilización sin el debido control sanitario puede originar dependencia, atonía intestinal o, por el contrario, la llamada «enfermedad de los laxantes» (diarreas, náuseas, dolores abdominales, etc.) (CGCOF, 2010). En nuestro estudio, el número de pacientes que ha experimentado algún efecto adverso tras la ingesta de laxantes antracénicos fue bajo, tan solo 3 y con síntomas de diarrea, pero pone de manifiesto que los riesgos del abuso de estos productos existen. También se ha observado mediante las encuestas que el motivo de consumo en la mayoría de los pacientes fue tratar un problema de salud menor, que presumiblemente sería el estreñimiento. Sin embargo, en muchos casos los productos demandados hacen referencia a propiedades adelgazantes y antiobesidad. Estos son productos fitoterápicos registrados como Complementos Alimenticios (CA), cuya venta es libre, y que en nuestro estudio fueron los que mayoritariamente usaban los participantes encuestados frente a las consideradas Especialidades Farmacéuticas. Esto podría traducirse en que hay pacientes que consumen estos fitoterápicos para tratar problemas de salud en los que no están indicados y no son seguros. Su empleo en tratamientos para el sobrepeso está desaconsejado puesto que, por lo general, son tratamientos muy prolongados. El consejo farmacéutico debe ser emplearlos siempre de forma ocasional, limitando su uso a casos puntuales de estreñimiento o cuando se requiere una evacuación del intestino con heces blandas (postoperatorios, hemorroides etc.) (INFITO, 2009). Analizando las interacciones potenciales detectadas, el 50% se basan en el riesgo de hipopotasemia y desequilibrio electrolítico que podría presentarse al administrar de forma conjunta el fitoterápico antracénico y un fármaco diurético. Los diuréticos son en muchos casos el tratamiento de primera línea para una de las patologías más frecuentes, la hipertensión arterial, y su administración suele ser diaria. Por tanto, es coherente que este tipo Discusión 114 de interacciones sean las que más frecuentemente podamos detectar desde las Oficinas de Farmacia. Respecto a las posibles interacciones con fármacos que prolongan el intervalo QT, se debe considerar que estos se agrupan en tres grupos según el nivel de evidencia disponible de prolongación del intervalo QT y del riesgo de producir TdP (Woosley, 2013). Así, de fármacos antiarrítmicos como amiodarona y flecainida, o antidepresivos como citalopram y escitalopram, las evidencias disponibles apoyan la conclusión de que aumentan los intervalos QT y tienen un riesgo de TdP cuando se utilizan en las indicaciones autorizadas. Otros principios activos como risperidona o venlafaxina pueden causar prolongación del intervalo QT, pero no hay pruebas suficientes de que tengan riesgo de causar TdP cuando se utilizan en las indicaciones autorizadas. En el caso de fármacos como trazodona, fluoxetina o tolterodina, los estudios disponibles concluyen que aumentan el intervalo QT y tienen un riesgo de desarrollar TdP, pero sólo cuando se dan concurrencia de factores de riesgo. En nuestro estudio se han detectado pacientes en los que concurren estos factores de riesgo, como el sexo (el riesgo de prolongación de QT es mayor en las mujeres en una proporción 2-3:1), la polimedicación (aumenta el riesgo de que se produzcan más interacciones o de inhibición del metabolismo enzimático del citocromo P450), la edad (la función hepática y renal puede estar disminuida) o una posible hipopotasemia por administración prolongada de laxantes antracénicos y fármacos diuréticos. La información recogida avala que el consejo farmacéutico en pacientes que sufran estreñimiento y que estén digitalizados y/o tratados con diuréticos/corticoides o con fármacos que puedan prolongar el intervalo QT debería ser evitar el consumo de estos laxantes o limitar su uso a momentos puntuales de necesidad, recomendando el uso de alternativas fitoterápicas más seguras en estos casos, tales como los laxantes mecánicos u osmóticos como las semillas de ispágula (Plantago ovata Forssk.) o el fruto de ciruelo (Prunus domestica L.).  Drogas con mucílagos Los mucílagos son capaces de retener gran cantidad de agua por sus numerosos grupos hidroxilo, formando geles viscosos que incrementan el volumen de las heces y aumentan el peristaltismo intestinal, además de ejercer un efecto hidratante y calmante sobre la mucosa respiratoria, inhibiendo el reflejo de la tos. Ese gel tiene la capacidad de retener gran cantidad de principios activos, por lo que este tipo de drogas (Tabla 6: Laxantes mecánicos y Semilla de Fenogreco; Tabla 12: Antitusivas), tienen un alto riesgo de disminuir o retrasar la absorción de otros fármacos administrados concomitantemente vía oral. Así, se han identificado 10 pacientes del estudio en los que podría darse esta situación, al consumir alguna Discusión 115 PM con mucílagos y otros fármacos. Es por ello que el consejo farmacéutico general en cuanto a este tipo de productos fitoterápicos debe ser siempre distanciar las tomas de otros fármacos 1-2 horas, así como acompañar con una gran ingesta diaria de agua para mejorar los efectos laxantes y evitar una posible obstrucción intestinal. Analizando casos concretos, en 3 pacientes se ha observado la asociación con fármacos como benzodiacepinas, ISRS u opioides, cuya actividad anticolinérgica podría oponerse al efecto laxante de estas PM y producir una obstrucción intestinal, por lo que bajo estas circunstancias el farmacéutico podría recomendar laxantes con otros mecanismos de acción: laxantes estimulantes como el acíbar de aloe (Aloe spp.) o las hojas de sen (Cassia angustifolia Vahl.) de forma puntual y si no existen contraindicaciones, o bien laxantes osmóticos como el fruto de ciruelo (Prunus domestica L.). En cuanto a los efectos hipoglucemiantes de los mucílagos, son de sobra conocidos y se han observado en estudios clínicos en la semilla de ispágula (Giner y Castillo, 2003) o en la de zaragatona (Anderson et al., 1999). Otras drogas como la semilla de lino no parecen tener un efecto significativo sobre la glucemia en pacientes diabéticos tipo 2 en tratamiento con antidiabéticos orales, quizás por su menor contenido en mucilagos (Pan et al., 2007). La semilla de alholva o fenogreco además podría tener efectos antidiabéticos adicionales en el tratamiento con sulfonilureas, debido a que las saponinas que contiene podrían afectar a una vía de señalización de la insulina (Lu et al., 2008). De hecho, algunas fuentes consideran la interacción entre las semillas de fenogreco o de ispágula con los hipoglucemiantes como positiva, debido a la posible reducción en la dosis de estos fármacos consecuencia del efecto hipoglucémico de los mucílagos (Braun y Cohen, 2010). En 2 pacientes del estudio se detectó la asociación de alguna PM con mucílagos y un antidiabético oral, pero el consumo de PM era ocasional. En general, los efectos hipoglucémicos de estas drogas no serán bruscos, por lo que más allá de restringir su uso en diabéticos, el consejo farmacéutico debería ser consultar y consensuar con el médico el uso de algunos de estos productos, controlando con mayor frecuencia la glucemia, y en caso de detectarse una pérdida de control, evaluar el reajuste posológico de los antidiabéticos. Mención aparte merece el uso de productos con fucus (Fucus vesiculosus L.). Su contenido en yodo aumenta el riesgo de agravamiento de patologías cardíacas como la hipertensión arterial, o de afecciones tiroideas. En 2 pacientes del estudio que padecían hipertensión arterial y en otro tratado con levotiroxina se identificó su consumo. En estos Discusión 116 casos, ante las múltiples alternativas de otros laxantes mecánicos, y en evitación de riesgos, el farmacéutico debería desaconsejar su uso.  Drogas con taninos Este tipo de drogas (Tabla 6: Antidiarreicas) podrán también retrasar la absorción de otros fármacos administrados vía oral conjuntamente. Parece que la ingesta crónica de taninos puede inhibir enzimas digestivos e interferir con la absorción de iones metálicos de determinados fármacos y algunas vitaminas (Mills y Bone, 2000). En este caso, no se identificó el consumo de ninguna de estas PM entre los participantes del estudio. La recomendación farmacéutica deberá ser, como se ha comentado anteriormente, distanciar la toma de estos productos y otros medicamentos al menos una hora, además de tomar tras las comidas para disminuir la gastrolesividad de los taninos.  Drogas con cafeína La cafeína presenta efectos estimulantes del sistema nervioso central que podrían antagonizar los efectos de otros fármacos sedantes, hecho que se ha puesto de manifiesto con benzodiazepinas (Mattila y Nuotto, 1983) o con zopiclona (Cysneiros et al., 2007). Por su actividad antagonista de los receptores de adenosina, la cafeína produce vasoconstricción, por lo que su uso prolongado puede producir ligeros aumentos de presión arterial que serían relevantes en pacientes hipertensos (Noordzij et al., 2005). Su asociación a fármacos simpaticomiméticos como fenilpropanolamina ha dado lugar a crisis hipertensivas (Brown et al., 1991) y podría aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal secundaria a hipertensión (Lake et al., 1989), debido a la sinergia en los efectos farmacológicos. También presenta efectos diuréticos y podría producir sinergia con otros diuréticos, dando lugar a hipopotasemia y a un mayor riesgo de toxicidad digitálica (Williamson et al., 2013). Por otra parte, el contenido en cafeína de las distintas drogas seleccionadas (Tabla 6: Hoja de Té verde, semilla de Cola, semilla de Guaraná y hoja de Mate) puede ser muy variable, y en las fuentes consultadas siempre se habla de interacciones teóricas que podrían darse tras el consumo a largo plazo de grandes cantidades (por ejemplo más de 4 tazas de té verde al día) y cuya relevancia clínica es desconocida (Braun y Cohen, 2010). Así, 3 pacientes del estudio asociaban alguno de estos fitoterápicos con fármacos sedantes o antihipertensivos, aunque solo uno de ellos afirmó consumir diariamente té negro. En estos casos, al igual que con la toma de laxantes estimulantes, la frecuencia de consumo podría ser determinante para que se acabe dando una interacción farmacológica. Con estos datos, parece lógica la Discusión 117 recomendación de evitar el uso frecuente de fitoterápicos que contengan cafeína en los pacientes tratados con benzodiazepinas, simpaticomiméticos o IMAO, así como en hipertensos o pacientes con problemas cardiovasculares en general.  Drogas con efecto estrogénico Este grupo (Tabla 9: Fitoestrógenos y Tabla 6: aceite esencial de Hinojo) fue utilizado en 14 participantes del estudio. Existen evidencias clínicas de que el fruto de sauzgatillo presenta actividad dopaminérgica, específicamente los diterpenos que contiene podrían unirse a los receptores D2, así como actividad estrogénica por su contenido en flavonoides (Jarry et al., 2006). Parece claro, por tanto, que podrá potenciar los efectos de agonistas dopaminérgicos como bromocriptina, o disminuir los de antagonistas dopaminérgicos como metoclopramida. En cuanto a su interacción con estrógenos, no está claro si podría potenciar u oponerse a sus efectos, al igual que los antiestrógenos (Williamson et al., 2013). Respecto a las isoflavonas de soja, su efecto sobre el tejido mamario es complejo, y es posible que dependa de la dosis utilizada y de los niveles de estrógeno del paciente (Liu et al., 2005). En un estudio prospectivo de gran tamaño se observó que las isoflavonas de soja, consumidas a niveles comparados con los de las poblaciones asiáticas, pueden reducir el riesgo de recurrencia de cáncer en mujeres que reciben terapia con tamoxifeno, y no parece que interfirieran con la eficacia de este fármaco (Braun y Cohen, 2010). Estudios in vivo indican que la isoflavona genisteína puede mejorar la efectividad del tamoxifeno contra el cáncer de mama (Mai et al., 2007). Sin embargo, en otro estudio en mujeres que padecían un tumor mamario, la ingesta de suplementos con soja produjo un aumento en la proliferación de células tumorales (McMichael-Phillips et al., 1998). En cuanto al aceite esencial de hinojo, como se ha mencionado, su uso excesivo puede interferir con terapias anticonceptivas orales por su actividad estrogénica. Mediante las encuestas realizadas se identificó una paciente en tratamiento con levonorgestrel/etinilestradiol que consumía cápsulas de aceite esencial de hinojo, aunque de forma ocasional, pero cuyo uso podría variar el efecto anticonceptivo. La evidencia disponible sobre el efecto de estos suplementos sobre otros fármacos con actividad estrogénica no es concluyente, por lo que siguiendo las recomendaciones que dan los organismos sanitarios, debemos desaconsejar el uso de plantas con estrógenos en pacientes tratados con los fármacos mencionados. Discusión 118  Drogas que interaccionan con anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios Un total de 21 drogas de las seleccionadas en los resultados de la búsqueda bibliográfica podrían interaccionar con fármacos anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios. El 21,4 % de los pacientes encuestados consumía alguna de éstas, pero solo en 4 de ellos se identificó una interacción potencial, basada en un posible aumento del INR o de la actividad antiagregante con el consiguiente riesgo de hemorragia. Las drogas vegetales pertenecientes al grupo C: aparato vascular (Tabla 8) han sido muy estudiadas al respecto y se dispone de muchas evidencias, como es el caso de la hoja de Ginkgo biloba L. Se ha comprobado mediante ensayos in vitro que el ginkgólido B, y en menor medida otros ginkgólidos, son potentes inhibidores del Factor Activador de Plaquetas (PAF) por antagonismo con su receptor plaquetario (CGCOF, 2010). Este efecto podría ser aditivo al de los antiagregantes plaquetarios (AAPs), aunque en raras ocasiones daría lugar a complicaciones hemorrágicas (Beckert et al., 2007). Así, a pesar de los casos reportados de hemorragia por la ingesta de extracto de ginkgo en pacientes tratados con acido acetilsalicílico (Rosenblatt y Mindel, 1997), algunas revisiones sistemáticas y ensayos clínicos realizados no muestran cambios significativos en el sangrado o la actividad plaquetaria, y consideran esta interacción como improbable (Aruna & Naidu, 2007). De igual forma, aunque los ensayos clínicos muestran que la hoja de ginkgo no parece alterar los parámetros de coagulación ni el metabolismo de Anticoagulantes Orales (ACOs) como warfarina, se han reportado casos aislados de sangrado (Vaes & Chyka, 2000). Las recomendaciones dadas respecto a estos resultados deben ser controlar de forma especial a los pacientes de alto riesgo, debido a la potencial gravedad de la interacción. Así, en dos de los pacientes de nuestro estudio se identificó esta posible interacción: en uno de ellos con ácido acetilsalicílico y Tanakene® (Especialidad Farmacéutica a base de extracto de Ginkgo biloba L.) y en otro con Aldocumar® (warfarina) y Acutil® (complemento alimenticio que contiene Ginkgo biloba L.). Si analizamos estos casos, se trata de pacientes mayores de 70 años, que consumían estos productos diariamente y que son polimedicados, pero cuyo consejo sobre el uso de PM venía del médico. Ante estas situaciones, el consejo farmacéutico fue informar al paciente de la importancia de realizar controles periódicos sobre el INR así como de vigilar cualquier síntoma de alarma como hematomas o hemorragias. En otros dos pacientes se encontró una sinergia, al asociar en su tratamiento productos con ginkgo y betahistina, empleados para disminuir la frecuencia y gravedad de los ataques propios de la enfermedad de Menière, que cursa con vértigos y acúfenos. No obstante, todavía no hay evidencia sobre la eficacia de Ginkgo biloba L. en estos Discusión 119 casos, por lo que se debe informar al médico del uso de estas terapias complementarias, ya que a veces pueden afectar la eficacia o la seguridad de los medicamentos convencionales (NIDCD, 2010). En el caso del bulbo de ajo, teóricamente podría disminuir la agregación plaquetaria inducida por colágeno y fibrinógeno, aunque solo a altas dosis (>7 g/día) al tomarse como suplemento o en cantidades excesivas en la dieta habitual (Rahman y Billington, 2000). Los diferentes ensayos clínicos ponen en duda su interacción con ACOs y sus efectos sobre la función plaquetaria (Mohammed Abdul et al., 2008). El extracto de Allium sativum L. está indicado como tratamiento coadyuvante en pacientes con hipercolesterolemia (Feras Q. et al., 2017), y en nuestro estudio encontramos un caso de sinergia en un paciente que consumía concomitantemente perlas de ajo y atorvastatina. En cuanto al meliloto y el castaño de indias, contienen cumarinas naturales, pero éstas no poseen los requisitos mínimos estructurales necesarios para la actividad anticoagulante (Marejus y Tollefsen, 2005), por lo que el mecanismo de interacción se desconoce y solo se dispone de informes de casos aislados (Williamson et al., 2013). En el caso del rizoma de jengibre (Zingiber officinale R.) (Tabla 6: Antieméticas) produjo inhibición de la agregación plaquetaria y sangrados en individuos sanos aunque a dosis muy elevadas (>10 g/día) (Lumb, 1994), pero se ha evidenciado que no tiene efectos significativos sobre la farmacodinámica y farmacocinética de warfarina, por lo que administrado a las dosis habituales no serían necesarias precauciones excepcionales (Jiang et al., 2005). Otras PM muestran resultados más contradictorios. Así, existen informes de casos que describen una disminución de los efectos de warfarina atribuida al uso de raíz de Panax ginseng C.A. Mey (Tabla 6: Tónicos y reconstituyentes) (Janetzky & Morreale, 1997) (Rosado, 2003), pero en un estudio realizado en adultos sanos no se encontraron efectos del ginseng sobre el metabolismo o la actividad de warfarina (Jiang et al., 2004). Otros estudios in vitro e in vivo han mostrado que esta droga contiene componentes que inhiben la agregación plaquetaria y la formación de tromboxano (Beckert et al., 2007). También hay registrados casos tanto de aumento como de disminución de INR en pacientes anticoagulados que tomaron preparados de fruto de arándano rojo (Tabla 9: Antisépticos urinarios) como consecuencia de una posible interacción farmacodinámica (Suvarna et al., 2003), aunque podrían estar implicados factores farmacogenómicos (Mou-Ze et al., 2015). Dos pacientes Discusión 120 encuestados que eran tratados con ácido acetilsalicílico consumían estas PM recién mencionadas. En el caso del arándano rojo no parece probable la interacción con AAS excepto en casos de ingesta elevada (>170 mg de antocianidinas), mientras que en el caso del ginseng no es descartable, pero como ya se ha comentado, dada la potencial gravedad de la interacción y teniendo en cuenta otros factores de riesgo, ante estos casos el consejo farmacéutico será informar al paciente de la importancia de vigilar cualquier síntoma de alarma como hematomas o hemorragias. En el paciente mencionado que tomaba suplementos con ginseng también se identificó una posible interacción con glibenclamida, por adición de los efectos hipoglucemiantes. Esta interacción no está contemplada por EMA ni ESCOP, solo se basa en ensayos clínicos donde se ha observado que pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales y preparados de Panax ginseng C.A. Mey mostraron pequeñas reducciones en la glucemia posprandial, aunque los valores de hemoglobina glicosilada no sufrieron cambios tras 12 semanas (Vuksan et al. 2008). Al compararse los resultados en pacientes sin tratamiento antidiabético no se observaron cambios significativos, lo que sugiere que no es probable una interacción clínicamente relevante en pacientes con diabetes bien controlada (Vuksan & Sievenpiper, 2000). No obstante, la labor del farmacéutico debe ser informar a los pacientes diabéticos de los efectos hipoglucemiantes de la raíz de ginseng y advertirles de la importancia de un buen control glucémico, más si cabe en insulino-dependientes, y ante cualquier incidencia comunicar al médico para un posible reajuste posológico. Estas advertencias se podrían hacer extensibles a aquellos pacientes que tomen productos con eleuterococo o ginseng siberiano (Eleutherococcus senticosus Maxim.), el cual también tiene efectos hipoglucemiantes (Sievenpiper et al., 2004). Los fitomedicamentos antiinflamatorios mencionados (Tabla 10) tienen igualmente potencial de interaccionar con fármacos antiagregantes y anticoagulantes por su contenido en salicilatos. La corteza de sauce contiene salicina, glucósido del alcohol salicílico, cuya estructura es diferente a la del AAS, ya que tiene una glucosa en lugar de un grupo acetilo y un grupo carbinol en lugar del carboxilo, por lo que su acción antiagregante y el riesgo de interacción con fármacos antiagregantes y anticoagulantes es mínimo (Meyer, 2002). Así, se ha comprobado clínicamente que el consumo de 240 mg/día de salicina produjo efectos mínimos sobre la agregación plaquetaria, pero en dosis mayores podría tener un efecto significativo, por lo que se deberían extremar las precauciones (Krivoy et al., 2001). El uso concomitante de preparados de corteza de sauce o sumidad de ulmaria ("Reina de los prados") Discusión 121 con estos fármacos debería ser supervisado por el médico, controlando la aparición de hematomas o hemorragias. Desde la Oficina de Farmacia pueden ofrecerse alternativas de drogas antiinflamatorias más seguras para estos pacientes, como flor de árnica (Arnica montana L.) o el fruto de grosellero negro (Ribes nigrum L.). Otras PM seleccionadas no tienen interacciones con ACOs y/o AAPs mencionadas en EMA o ESCOP, pero sí se dispone de casos reportados o posibles evidencias clínicas. Por ejemplo, en el caso de la hoja de té verde (Camellia sinensis L.) (Tabla 6: Coadyuvantes en el tratamiento de la obesidad) existe un caso reportado de inhibición del efecto de warfarina y disminución del INR tras la ingesta excesiva (más de 2 L/día) (Taylor y Wilt, 1999), pero se requieren más investigaciones para confirmar la interacción, por lo que únicamente debemos recomendar evitar la ingesta de grandes cantidades (>4 tazas/día) en pacientes tratados con ACOs. Recientemente también se describió un caso de hemorragia profusa en una paciente quirúrgica, por posible interacción de escitalopram con té verde (Echeverría et al., 2017). El principal grupo activo de esta droga son las epigalocatequinas (EGC), que en estudios in vivo mostraron inhibición significativa de la agregación plaquetaria, produciendo además alargamiento de los tiempos de sangrado y tiempos de tromboplastina parcial activada (Chen et al., 2013). Aunque no existe evidencia de que el té verde interaccione con escitalopram, es posible que la combinación produzca un efecto sinérgico incrementando el riesgo de sangrado. Con la semilla de fenogreco (Trigonella foenum-graecum L.) (Tabla 6: Estimulantes del apetito) existe un caso reportado de sangrado en un paciente tratado con warfarina (Lambert y Cormier, 2001), probablemente por su contenido en cumarinas naturales, pero un estudio no encontró efectos de esta droga sobre la agregación plaquetaria ni los factores de coagulación (Bordia et al., 1997). Ante la duda deberíamos evitar el uso concurrido o extremar las precauciones en pacientes anticoagulados. Recientemente se comunicó un posible caso de interacción entre semillas de chía (Salvia hispanica L.) y sintrom® (González et al., 2018). La raíz de pelargoium (Pelargonium sidoides DC.) (Tabla 13) también contiene cumarinas naturales, pero estas no poseen la estructura requerida para tener actividad anticoagulante (Williamson et al., 2013). De una PM muy consumida como es la manzanilla común (Matricaria chamomila L.) también se reportó un caso de aumento de INR con hemorragia interna en un paciente anciano tratado con warfarina que comenzó a usar preparados tópicos y orales de dicha PM (Segal et Pilote, 2006). Los componentes cumarínicos naturales presentes en la manzanilla, como son umbeliferona y heniarina, no poseen los requisitos estructurales (un sustituyente hidroxilo C-4 y un sustituyente de carbono no polar C-3) requeridos para la actividad Discusión 128 produce el ácido glicirretínico (metabolito obtenido por hidrólisis del ácido glicirrícico), que causa retención de agua y sodio e hipopotasemia (Hammer y Stewart, 2006), lo que se opondría a los efectos de fármacos antihipertensivos, además de incrementar el riesgo de hipokalemia junto con diuréticos del asa o tiazídicos. Estos efectos mineralcorticoides se basan en la inhibición de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, responsable de la inactivación de cortisol y otros fármacos como prednisolona o hidrocortisona (Whorwood et al., 1993), por lo que el uso conjunto con corticoides podría causar un cuadro importante de hipopotasemia por adición de efectos mineralcorticoides. La asociación a laxantes estimulantes o antracénicos también ha supuesto la aparición de toxicidad digitálica en otros casos (Harada et al., 2002). Analizando los dos casos identificados en el estudio, uno de ellos era tratado con enalapril 20 mg y tomaba de forma ocasional unas gotas orales para tratar problemas digestivos que contienen raíz de regaliz entre otras drogas (Iberogast®). Se trata de un producto registrado como especialidad farmacéutica del que no se han reportado interacciones con otros fármacos, por lo que parece poco probable que pudiera darse una interacción con enalapril, más si cabe al tratarse de un consumo ocasional. El otro paciente sí consumía de forma diaria pastillas de regaliz, y además estaba en tratamiento con telmisartán e hidroclorotiazida, por lo que el riesgo de una posible hipopotasemia o disminución del efecto antihipertensivo era mayor. Disponemos de suficientes evidencias para recomendar un uso moderado de preparados a base de raíz de regaliz en cualquier paciente, en evitación de cuadros de hipopotasemia, y más firmemente evitar su uso en pacientes hipertensos, digitalizados o en tratamiento con corticoides, limitando su toma a ocasiones muy puntuales si fuese necesario. Ante la falta de otras alternativas fitoterápicas en terapia antiulcerosa, el consejo farmacéutico debería ser el uso de fármacos sintéticos más seguros.  Sumidad de Hipérico Las interacciones farmacológicas de la "Hierba de San Juan" han sido las más estudiadas, siendo una de las pocas PM que han sido sometidas a estudios controlados para determinar la relevancia de las mismas, y de las que mayor número de evidencias se disponen (Braun et Cohen, 2010). Desde que en el año 2000 una interacción farmacocinética entre sumidad de hipérico y ciclosporina causó un rechazo agudo en dos pacientes con trasplante de corazón (Ahmed et al., 2001), numerosas investigaciones posteriores han demostrado las interacciones farmacocinéticas de la hierba de san Juan con medicamentos como digoxina, tacrolimus, indinavir, warfarina, alprazolam, simvastatina o anticonceptivos orales. Las Discusión 129 interacciones farmacocinéticas de la sumidad de hipérico son causadas por la activación del receptor pregnano-X (PXR), lo que produce un aumento en la transcripción y expresión de enzimas del citocromo P450 (CYP3A4 la más importante) y glicoproteína P, siendo la hiperforina principalmente el componente responsable de dicho efecto (Moore et al., 2000). Esto hace que este fitomedicamento pueda tener numerosas interacciones farmacocinéticas con fármacos que sean metabolizados por estas vías, teniendo en cuenta que los CYP son responsables de la biotransformación de la mayoría de los xenobióticos, incluyendo más del 50% de todos los medicamentos de uso clínico (Zanger y Schwab, 2013). Asímismo, la sumidad de hipérico tiene una actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina y agonista de receptores 5-HT1A y 5-HT2A, por lo que el uso concomitante con fármacos que elevan los niveles de serotonina, como los antidepresivos tricíclicos o los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), podría tener un efecto sinérgico y un incremento del riesgo de síndrome serotoninérgico (Wurglics y Schubert, 2006). Ahondando en el mecanismo de la interacción, el PXR es un miembro de la familia de receptores nucleares que está implicado en la regulación de procesos metabólicos en respuesta a xenobióticos, el cual tiene un dominio de unión a ligando y un dominio de unión a ADN, actuando como un factor de transcripción (Hyrsova et al., 2019). Es decir, PXR funciona como un receptor de fármacos, que tras su unión al ligando, se transloca al núcleo, modulando la transcripción de genes y la actividad de CYP3A4 así como de otras enzimas metabolizadoras de fase I o fase II y transportadores de fármacos (Tolson y Wang, 2010). La regulación de las enzimas del citocromo P450 por PXR es uno de los mecanismos que contribuyen a la variabilidad interindividual en el metabolismo de los fármacos (Zanger y Schwab, 2013). La inducción de CYP3A4 en las células intestinales así como la activación de PXR se correlaciona directamente con el contenido de hiperforina (Schäfer et al., 2019). Así, las interacciones debidas a la inducción de CYP450 y glicoproteína-P no resultan relevantes clínicamente con extractos de hierba de san Juan bajos en hiperforina (ZE117), hecho confirmado en un estudio clínico en el que se mostró una inducción leve de CYP3A (Mueller et al 2009), por lo que las distintas fuentes consultadas recomiendan estos extractos para uso terapéutico, con una dosis máxima diaria de 1 mg de hiperforina (EMA-HMPC, 2018; ESCOP, 2018; Zahner et al., 2019). Por el contrario, se han publicado muchos estudios de interacción clínica e informes de casos en los que se utilizaron extractos de sumidad de hipérico con alto contenido de hiperforina (Chrubasik- Hausmann et al., 2019). Discusión 130 Las diferentes presentaciones comerciales de sumidad de hipérico difieren significativamente en su contenido en hiperforina, por lo que la EMA recomienda declarar la cantidad de hiperforina en el etiquetado de los productos. Sin embargo, tanto en los medicamentos a base de plantas medicinales como en los complementos alimenticios rara vez se sigue esta recomendación (Nicolussi et al., 2020). En este sentido, desde la Oficina de Farmacia, para cualquier dispensación o consulta sobre productos a base de esta droga, se deben proporcionar advertencias y precauciones de uso, así como recomendar evitar su ingesta en pacientes en tratamiento con los fármacos mencionados (Tabla 11: Antidepresivos), advirtiendo de los riesgos que conlleva su uso junto a cualquier otra medicación.  Fruto de Cardo Mariano A pesar de que los resultados in vitro indican que tiene efectos sobre citocromo P450 y glicoproteína P, otros estudios in vitro e in vivo informan de efectos limitados o nulos sobre la farmacocinética de varios fármacos (Wu et al., 2009), no mostrándose cambios significativos en el perfil farmacocinético de varios sustratos de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 o glicoproteína P (Gurley et al., 2004). Se trata de una droga empleada en trastornos biliares y hepáticos (Tabla 6: Colagogos), y por tanto, debemos aconsejar su ingesta media hora antes de las comidas para incrementar la secreción de bilis inducida por alimentos. Es importante hacer un uso moderado y no abusar de su ingesta antes de comidas copiosas para evitar complicaciones, ya que el aumento excesivo en la producción de bilis podría desencadenar cólicos biliares (CGCOF, 2010). A pesar de la baja probabilidad de interacción, sí se debe tener en cuenta su importante contenido en tiramina, por lo que en pacientes tratados con iMAO o hipertensos deberíamos recomendar la hoja de alcachofa (Cynara scolimus L.) u otra alternativa como la raíz y hojas de diente de león (Taraxacum officinale L.).  Drogas que interaccionan con Agentes Antineoplásicos Orales En la revisión bibliográfica realizada (Tabla 14), observamos que no hay muchas PM que interaccionen con Agentes Antineoplásicos Orales (OAA), pero las que sí lo hacen, pueden interaccionar con una gran cantidad de estos fármacos. La mayoría de las evidencias disponibles se basan en casos aislados o estudios in vitro, por lo que la relevancia de la mayoría de estas posibles interacciones aún no está clara y no se pueden afirmar sus consecuencias clínicas (Carcelero et al. 2013; Haefeli y Carls 2014). De los 58 OAAs aprobados por la EMA a Discusión 131 fecha de Abril de 2015, más de la mitad (60,3%) podrían presentar interacciones con PM, siendo el CYP3A4 el principal sistema enzimático implicado, seguido de Glicoproteína-P, CYP2D6, CYP2C9, UGT (uridinadifosfato glucuroniltransferasa) y BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) (Collado et al., 2016). Las interacciones más relevantes por sus efectos sobre la eficacia y la seguridad son las producidas por la hierba de San Juan y la raíz de ginseng. Estudios realizados en pacientes han mostrado un aumento del 43% en el aclaramiento y una disminución del 30% en el AUC de imatinib tras administrarles preparaciones con hipérico (Frye et al., 2004). Varios informes de casos también mostraron un posible aumento en la hepatotoxicidad de este OAA como consecuencia de la acción inhibitoria sobre CYP450 de varios ginsenósidos contenidos en preparados con raíz de ginseng (Bilgi et al. 2010). Los efectos estrogénicos de esta droga también contraindican su uso en pacientes con tumores dependientes de hormonas (Lee et al. 2003); y también se ha observado que podría aumentar el metabolismo de GABA, lo que explicaría una posible interacción moderada con procarbazina detectada en un paciente, causándole insomnio, temblor, dolor de cabeza, agitación y empeoramiento de la depresión (Brinker 2010). Otras de no menos importancia podrían ser las causadas por el bulbo de ajo. A pesar de los resultados in vitro, donde se muestra su actividad inhibitoria sobre varias familias de CYP450, así como un aumento en la actividad de transportadores celulares como glicoproteína-P, no se disponen de evidencias suficientes en humanos como para concluir si está contraindicado su uso con OAA (Haefeli y Carls, 2014). Mención aparte merece que el uso junto a fármacos con actividad antiplaquetaria como anagrelida debe monitorizarse, ya que conocidos son los efectos de esta droga sobre la actividad fibrinolítica (Collado et al., 2016). Por su actividad de inhibición enzimática sobre CYP450, otras PM como la equinácea han mostrado interacciones con OAAs como el etopósido, desencadenando trombocitopenia (Bossaer y Odle 2012); o el té verde con el tamoxifeno, aumentando su biodisponibilidad oral (Wanwimolruk et al., 2009). El uso de la fitoterapia en pacientes oncológicos y el riesgo asociado a posibles interacciones ha aumentado en los últimos años (Bindler, 2015), y resulta fundamental conocer que PM son consumidas por los pacientes, hecho que no es siempre posible, ya que algunos estudios han mostrado que entre el 50-70 % no informan a sus médicos al respecto, bien porque no se les preguntó, o bien porque no consideraron esta información relevante (Haefeli y Carls, 2014). Además, a pesar de que el uso de PM aumenta hasta un 30 % tras el Discusión 132 diagnóstico de cáncer, existe aún una falta de conocimiento sobre medicamentos fitoterápicos entre la mayoría de los sanitarios (Molassiotis et al. 2005). Teniendo en cuenta que los pacientes adquieren las PM en Oficinas de Farmacia u otros canales, el manejo seguro del tratamiento quimioterápico oral necesita de la colaboración de todos los profesionales de la salud, interviniendo médicos, enfermeros y farmacéuticos en la detección de posibles interacciones entre PM y OAAs (Collado et al., 2016).  Drogas con interacciones genotipodependientes De las interacciones mostradas (Tabla 15), destacamos en primer lugar aquellas que son genotipodependientes de VKORC1 (Vitamin K Epoxide Reductase Complex, Subunit 1). Esta enzima es responsable de la reducción de Vitamina K-2,3-epóxido a su forma activa, encargada de la gamma carboxilación de proteínas precursoras de factores activos de coagulación; y es la diana terapéutica de fármacos anticoagulantes como warfarina (Oldenburg et al., 2007). Se han identificado dos formas genéticas: el genotipo mayoritario en la población (Alelos C>C) o "wild-type", y un genotipo minoritario (Alelos C>T y T>T) que codifica isoformas de la enzima VKORC1 menos activas ("less functional variants"). Por este motivo, en pacientes con genotipo minoritario se han obtenido valores de EC50 (Effective Concentration 50) para S-warfarina menores que en los "wild-type". En el caso del bulbo de ajo, se ha evidenciado una disminución significativa de los efectos de S-warfarina sólo en el genotipo "wild-type", mientras que con el fruto de arándano rojo se obtuvo un aumento de efectos de dicho anticoagulante sólo en los genotipos minoritarios (Mohammed et al., 2008). Este ejemplo muestra las repercusiones que tiene la existencia de polimorfismos en genes implicados en vías farmacodinámicas. En cuanto a las variaciones en genes de enzimas del citocromo P450, resultó llamativa aquella que afecta al gen PXR. El receptor X de Pregnano (PXR) o NR 1/2 (Nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2) es un factor de transcripción nuclear, cuya función es detectar la presencia de sustancias tóxicas o extrañas en la célula y, en respuesta, activar la expresión de proteínas encargadas de la detoxificación y eliminación de dichas sustancias (Kliewer et al., 2002). Es decir, es un regulador transcripcional del gen CYP3A4, que es activado por diversos compuestos induciendo la expresión de dicha isoenzima. En este sentido, se han descrito varios genotipos para PXR, y la administración de sumidad de hipérico produjo una inducción de CYP3A4 más potente en el H1/H1, lo que se reflejó en el aumento de AUC (Area Under the Curve) de un metabolito de nifedipino. Curiosamente, antes de la administración de hipérico, Discusión 133 la actividad metabólica en ese mismo genotipo fue la más baja. Luego, la transcripción basal en H1/H1 es la más baja, pero es la más inducible por este fitomedicamento (Wang et al., 2009). Los datos reflejados son una muestra más del grado de complejidad que supone predecir interacciones farmacológicas y de la importancia de un uso prudente de los fitomedicamentos, ya que la combinación con otros fármacos que, a priori parezca segura o que no se espera que provoque efectos adversos, podría resultar lo contrario según diferencias individuales en los pacientes. 6. CONCLUSIONES Conclusiones 137 6.CONCLUSIONES 1) En el presente trabajo de investigación hemos observado que, de todas las drogas vegetales descritas en las monografías EMA (European Medicines Agency) y ESCOP (European Scientific Cooperative On Phytotherapy), menos del 25% interaccionan con fármacos de síntesis, presentando estas interacciones, en la mayoría de los casos, un grado de severidad moderado o menor. 2) El potencial de interacción de los fitomedicamentos con otros fármacos, así como la pretendida inocuidad de los mismos, es actualmente una de las principales preocupaciones para los profesionales de la salud, ya que el incremento en el consumo de plantas medicinales en las últimas décadas, algunas de ellas no validadas por EMA o ESCOP, ha supuesto un riesgo de uso indiscriminado o sin valoración científica. 3) Los tratamientos administrados por vía oral y de forma crónica suelen ser los más reportados como susceptibles de interaccionar con tratamientos fitoterápicos, produciéndose el mayor número de potenciales interacciones con medicamentos anticoagulantes, corticoides, cardiotónicos, antiarrítmicos, benzodiazepinas, inmunosupresores, terapia hormonal e IMAO. Por otro lado, los grupos de población en los que existe un mayor riesgo son los pacientes geriátricos polimedicados, los pacientes oncológicos o quirúrgicos y los pacientes en procesos de pérdida de peso. 4) Las drogas vegetales que presentan un mayor número de estudios sobre su capacidad de interacción con fármacos son el bulbo de ajo (Allium sativum L.), la hoja de ginkgo (Ginkgo biloba L.), la raíz de ginseng (Panax ginseng C.A. Mey.), el fruto de cardo mariano (Silybum marianum L.) y la sumidad de hipérico (Hypericum perforatum L.). 5) Las diferencias farmacogenéticas entre los pacientes pueden determinar la concurrencia de una interacción entre un fitoterápico y otro medicamento, debido a los polimorfismos en genes de ezimas metabolizadoras, proteínas transportadoras o receptores celulares implicados en vías farmacocinéticas o farmacodinámicas, lo que VICONCLUSIONES