Abordaje terapéutico del asma bronquial

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA ABORDAJE TERAPÉUTICO DEL ASMA BRONQUIAL JULIA FRANZONI GÓMEZ 2 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia ABORDAJE TERAPÉUTICO DEL ASMA BRONQUIAL Julia Franzoni Gómez Fecha: 18 de Junio 2024, Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia Tutor: Francisco Javier Ávila Román Revisión Bibliográfica 3 RESUMEN El asma es una patología crónica que se caracteriza por una obstrucción de los bronquios, dificultando el paso de aire a través de los mismos. Puede cursar con frecuentes episodios de crisis en los que se requiere la administración inmediata de fármacos. El tratamiento farmacológico en el manejo del asma, se divide en broncodilatadores y antiinflamatorios, diferenciando a su vez los empleados para paliar las crisis de aquellos utilizados para mantener la remisión de los síntomas. Todos ellos, se administran mediante el uso de dispositivos denominados inhaladores. La importancia de un adecuado abordaje del asma radica en que es una enfermedad distribuida mundialmente que afecta a una gran cantidad de la población, sin excepción de la edad. Además, al estar fomentada por otras enfermedades puede ocasionar una elevada mortalidad. Por tanto, es imprescindible no solo un adecuado abordaje farmacológico sino también una buena adherencia a este tratamiento por parte del paciente, así como un correcto cumplimiento de una serie de medidas no farmacológicas con el objetivo de garantizar un buen control del mismo. Para que todo esto se lleve a cabo, resulta de gran interés la participación de todos los profesionales sanitarios, que entre sus funciones se encuentran: seleccionar el inhalador más apropiado para cada paciente, dar consejos y recomendaciones sobre cómo usarlo, hacer un seguimiento de la adherencia del paciente al tratamiento y poner en conocimiento de éste los cambios que puede hacer en su rutina habitual para no sufrir empeoramientos y poder tener una buena calidad de vida. PALABRAS CLAVE: asma, broncoconstricción, antiinflamatorios, broncodilatadores, inhaladores. 4 ÍNDICE DE SIGLAS AAS ácido acetilsalicílico ADN ácido desoxirribonucleico AINES antiinflamatorios no esteroideos AMPc adenosín monofosfato cíclico ARLT antagonistas de los receptores de los leucotrienos CCDA citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica FEM flujo espiratorio máximo FEV1 volumen espiratorio forzado en el primer segundo FiO2 fracción inspirada de oxígeno FVC capacidad vital forzada GCI glucocorticoides inhalados GEMA Guía Española para el manejo del Asma GINA Global Iniciative for Asthma HRB hiperrespuesta bronquial ICP inhalador de cartucho presurizado IECA inhibidores de la enzima convertidora de la Angiotensina IgE inmunoglobulina E IgG1k/4k inmunoglobulina G 1k/4k IL interleucina IPS inhalador de polvo seco ITA inmunoterapia con alérgenos IVS inhalador de vapor suave LABA agonistas beta-2-adrenérgicos de acción prolongada LAMA antagonistas muscarínicos de acción larga LTD4 leucotrienos D4 MART tratamiento de mantenimiento y rescate NK células Natural Killer NO óxido nítrico NO2 dióxido de nitrógeno O3 ozono PAF factor de agregación plaquetaria pDMI inhaladores presurizados de dosis medida PEF flujo espiratorio máximo PGE2/ PGF2- alfa prostaglandina E2/ prostaglandina F2-alfa SABA agonistas beta-2-adrenérgicos de acción corta SAMA anticolinérgicos inhalados de acción corta SITT triple terapia en único dispositivo SO2 dióxido de azufre Th17 linfocitos T helper tipo 17 Th2 linfocitos T helper tipo 2 TSLP Thymic Stromal Lymphopoietin VIH virus de la inmunodeficiencia humana 5 ÍNDICE RESUMEN ............................................................................................................................. 3 ÍNDICE DE SIGLAS ............................................................................................................. 4 Ⅰ . INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 6 1.1. ASMA ................................................................................................................. 6 1.1.1. Fisiopatogenia ............................................................................................. 6 1.1.2. Factores de riesgo ....................................................................................... 9 1.1.3. Diagnóstico ............................................................................................... 11 II. OBJETIVOS ....................................................................................................................12 III. MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................................................13 IV. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ......................................................................................14 4.1. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO ....................................................... 14 4.1.1. Medidas no farmacológicas ....................................................................... 14 4.1.2. Inmunoterapia con alérgenos..................................................................... 15 4.1.3. Vacunación antigripal y antineumocócica ................................................. 16 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO.............................................................. 17 4.2.1. Tipos de fármacos empleados en el asma ................................................... 17 4.2.1.1. Fármacos de alivio o de "rescate"............................................................................... 18 4.2.1.2. Fármacos de mantenimiento o control ........................................................................ 19 4.2.1.3. Tratamineto biológico ................................................................................................ 22 4.2.2. Abordaje farmacológico del asma según el escalón terapéutico ................. 24 4.2.3. Triple terapia inhaladaRIPLE TERAPIA INHALADA ................................ 28 4.2.4. Tipos de crisis asmáticas y abordaje .......................................................... 29 4.2.4.1. Crisis leves ................................................................................................................. 29 4.2.4.2. Crisis moderadas y graves .......................................................................................... 30 4.2.5. Técnica de inhalación y tipos de inhaladores ............................................. 31 4.2.5.1. Selección y tipos de inhaladores ................................................................................. 32 V. CONCLUSIONES .............................................................................................................37 VI. BIBLIOGRAFÍA.............................................................................................................38 6 Ⅰ . INTRODUCCIÓN 1.1. ASMA El asma bronquial es un trastorno inflamatorio crónico de la mucosa bronquial caracterizado por episodios recurrentes de hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable del flujo aéreo total o parcialmente reversible, ya sea por una acción medicamentosa o de manera espontánea (García Pérez, 2016; GEMA, 2023). Se caracteriza por la aparición de sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos; siendo esta última más notable en el periodo nocturno (López-Sánchez et al., 2020), aunque no todos los pacientes presentan todas estas características ni en la misma medida (Lötvall et al., 2011). Teniendo en cuenta la etapa infantil y la adulta, el asma bronquial tiene una alta prevalencia en la población general, siendo de entre el 1 al 18% a nivel mundial y su mortalidad es de aproximadamente 250.000 personas por año. Por todo ello, es considerado como un problema de salud pública teniendo una importante repercusión clínica y social-económica (López-Sánchez et al., 2020; Blanco-Aparicio et al., 2023). En la actualidad, su abordaje terapéutico tiene como objetivo mantener la remisión clínica de los síntomas previniendo las exacerbaciones, puesto que pueden poner en riesgo la vida del paciente (GEMA, 2023). 1.1.1. FISIOPATOGENIA Para poder entender la fisiopatología del asma, se deben diferenciar las dos principales formas de asma identificadas: asma alérgica y asma no alérgica (Hammad Lambrecht, 2021; Domingo, 2017; Yanagibashi et al., 2017). El principal hecho fisiológico de una crisis asmática es el estrechamiento de la vía aérea (Figura 1), es decir, la obstrucción al flujo aéreo que se caracteriza por la aparición de edema, por un engrosamiento de las paredes bronquiales y por la hipersecreción de la mucosa. También, es muy característico la hiperrespuesta bronquial (HRB) que es el estrechamiento de la vía aérea en respuesta a estímulos. Ambas pueden revertir con el uso de fármacos (GEMA, 2023). 7 Figura 1. Diferencia fisiológica entre los bronquios de un paciente asmático y uno no asmático (MedlinePlus, 2023) El asma alérgica suele desarrollarse en la infancia y está relacionado con respuestas de los linfocitos T helper 2 (Th2). Esta forma de asma puede estar mediada o no por la inmunoglobulina E (IgE) y se da por exposiciones tempranas con alérgenos ambientales (ácaros del polvo, polen, caspa de animales) o en edades más tardías por encuentros con un nuevo alérgeno que va a acabar atravesando la barrera formada por el epitelio de la vía aérea. Cuando se produce el primer contacto con el alérgeno, este va a ser captado por las células dendríticas del árbol bronquial y transportado hasta los ganglios linfáticos donde va a ser presentado ante linfocitos T inmaduros. En respuesta a la inhalación del alérgeno, el epitelio libera citocinas como Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), IL- 25 e IL-33 que son fundamentales para la activación del sistema inmune innato tipo 2. Estas van a activar a linfocitos Th2 para fomentar la activación de linfocitos B que son los responsables de liberar anticuerpos IgE específicos frente a las moléculas alergénicas. Estas IgE se van a unir a sus receptores expresados en la superficie de mastocitos y basófilos, por lo cual el paciente al tener sus células efectoras cargadas de IgE se va a encontrar sensibilizado. En exposiciones posteriores al alérgeno, se va a producir el sobrecruzamiento de las IgE presentes en las células efectoras. A los pocos minutos de iniciarse este proceso (fase inmediata), se van a secretar mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos) que son responsables de los broncoespamos y sibilancias agudas. Si el contacto con el alérgeno se prolonga en el tiempo, se da la fase tardía donde los mediadores lipídicos y linfocitos T activados colaboran para liberar interleucinas. Entre estas, destacan la interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 que van a estimular la activación de células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) responsables de la inflamación y aparición de los síntomas. No obstante, los mastocitos también se pueden activar a través de mecanismos que no implican la participación de IgE tales como proteasas, citocinas, adenosina, el complemento o hiperosmolaridad; y puede estar 8 regulado por ligandos o por una gran cantidad de receptores que se expresan en la superficie de los mismos (Pazmiño Navarrete-Jiménez, 2014). Por tanto, la inflamación crónica aparece como resultado de una compleja interacción de múltiples células, entre las cuales destacan los procesos mediados por los eosinófilos (asma eosinofílico), que favorecen la disfunción de la barrera epitelial, la eosinofilia bronquial, la hipersecreción de moco y la hiperreactividad bronquial (HRB). El asma no alérgica suele aparecer de forma más tardía, sobre todo en mujeres y en pacientes obesos, y puede resultar más difícil de tratar. Es provocado por los factores desencadenantes de los síntomas (contaminación, humo del tabaco, ejercicio) en los cuales profundizaremos más adelante. Estos producen una alteración del epitelio bronquial, estimulando la liberación de citocinas que actúan sobre los linfocitos inmaduros para que liberen IL-5 e IL-13. Algunos pacientes también pueden tener predominio de interferón gamma, que se asocia con una destrucción del epitelio bronquial o incluso de linfocitos Th17 que puede estar relacionado con asma neutrofílico. Además, la IL-17 activa al epitelio para producir IL-8, que se encarga de reclutar a los eosinófilos de las vías respiratorias. En cuanto a sus fenotipos, existen dos diferentes, el asma de aparición tardía Th2 y el no Th2. La forma Th2 suele ir acompañada de rinosinusitis crónica, de frecuentes pólipos nasales y de un elevado número de eosinófilos. Sin embargo, la forma no Th2 suele estar asociada con la obesidad, el envejecimiento y el tabaquismo. En resumen, podría decirse que la IgE y las citocinas pro-inflamatorias como la IL-4, IL- 5 o IL-13, van a ser las encargadas de dirigir y modificar la respuesta inflamatoria asmática y van a determinar su gravedad (Hammad Lambrecht, 2021; Domingo, 2017; Yanagibashi et al., 2017). Figura 2. Representación gráfica del proceso que ocurre en el asma alérgica y no alérgica (Domingo, 2017) 9 Por otra parte, el asma se puede clasificar según su gravedad permitiendo determinar la intensidad de las anomalías fisiopatológicas y la respuesta al tratamiento. En base a todo esto y en función de parámetros clínicos y funcionales, se han establecido 4 categorías (GEMA, 2023)(Tabla 1). Tabla 1. Clasificación del asma bronquial con su respectiva sintomatología y diagnóstico (Calvo, 2006). Asma intermitente Asma persistente leve Asma persistente moderado Asma persistente grave Clínica -Síntomas de baja intensidad, corta duración y nocturnos poco frecuentes -Largos períodos asintomáticos -Sin visitas a Urgencias -Buena tolerancia al ejercicio -Frecuentes síntomas diurnos y nocturnos (más de uno/semana) -Exacerbaciones agudas (más de una/mes) -Visitas a Urgencias por exacerbaciones -Asma inducido por ejercicio -Síntomas diarios y nocturnos predominantes -Exacerbaciones agudas (más de una/mes) - Visitas a Urgencias por exacerbaciones -Asma inducido por ejercicio -Continuos síntomas diarios y nocturnos -Frecuentes exacerbaciones -Continuas visitas a Urgencias y hospitalizaciones -Realización de actividad física muy limitada -Puede existir deformación torácica y problemas psicológicos Función pulmonar -PEF -VEF1 -PEF< 20% -VEF1> 80% -Normal en períodos intercrisis -Reversible con broncodilatadores -PEF entre 20- 30% -VEF1> 80% -PEF> 30% -VEF1> 60% y < 80% -PEF> 30% -VEF1< 60% 1.1.2. FACTORES DE RIESGO El asma es una enfermedad multifactorial, en la que se deben diferenciar: Factores causantes del desarrollo del asma Por un lado, tenemos los factores dependientes del huésped, destacando una susceptibilidad genética, con controles poligénicos, en la que un grupo de individuos presenta un componente atópico que favorecerá la producción de 16 mediante la realización de pruebas intraepidérmicas (Prick test) o técnicas de laboratorio. Debe ser prescrita por facultativos especializados y administrada en centros que dispongan de los medios necesarios para tratar de forma inmediata cualquier reacción adversa que aparezca, tales como lesiones inflamatorias en el lugar de inyección (eritema, dolor, edema y prurito) o esofagitis eosinofílica. En su mecanismo de acción participan tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa, las cuales van a dar lugar a una cascada de cambios inmunológicos que permiten restablecer la tolerancia del sistema inmune a los alérgenos. El alcance de dicha tolerancia va a producir: - Cambios en las respuestas de linfocitos T y B de memoria específicas de alérgenos. - Una disminución de la IgE libre. - Un aumento de la producción de IgG4 por parte de los linfocitos B. - La regulación del proceso de activación de mastocitos y basófilos. La ITA presenta ventajas adicionales respecto al tratamiento farmacológico que han sido demostradas por una serie de ensayos clínicos elaborados tanto con extractos de alérgenos nativos como modificados. Entre ellas destacan la capacidad para mantener los beneficios clínicos que se obtuvieron tras la retirada de los fármacos y la capacidad para disminuir el riesgo de desarrollar asma en pacientes con rinitis alérgica (enfermedad crónica que cursa con una inflamación de la mucosa nasal y con síntomas similares a los del resfriado). Incluso consigue modificar el transcurso natural de la enfermedad; hecho que no se alcanza con ninguno de los fármacos indicados en el asma. Está contraindicada en caso de pacientes con asma grave y no controlada, neoplasia maligna activa, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en niños menores de 2 años y en embarazadas. No obstante, sí se puede considerar su uso en pacientes con asma parcialmente controlado, en tratamiento con betabloqueantes, inmunosupresores o inhibidores de la enzima convertidora de la Angiotensina (IECA), con enfermedades cardiovasculares, inmunodeficiencias y con trastornos mentales, siempre que los beneficios sean superiores a los riesgos (GEMA, 2023; Guardia et al., 2023; Farraia et al., 2022). 4.1.3. VACUNACIÓN ANTIGRIPAL Y ANTINEUMOCÓCICA Las vacunas antigripales y antineumocócicas, aunque no han demostrado que sean totalmente eficaces en la prevención de las exacerbaciones asmáticas, sí que se consideran 17 una buena estrategia coste-efectiva. Por ello, la vacunación antigripal debería ser considerada un tratamiento preventivo en pacientes con asma moderado y grave tanto en niños como adultos; y la vacuna antineumocócica en pacientes con asma grave puesto que la población asmática tiene un alto riesgo de padecer una enfermedad neumocócica invasiva (enfermedad producida por un tipo de bacteria estreptocócica denominada neumococo (MedlinePlus, 2021)) (GEMA, 2023). 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO El abordaje farmacológico del asma se realiza siguiendo un escalonado establecido por la GEMA (Guía Española para el Manejo del Asma) y por la GINA (Global Initiative for Asthma). Para la elección de un escalón u otro, se debe valorar la gravedad del asma que presente el paciente. Su propósito es revertir la base fisiopatológica del asma caracterizada por la broncoconstricción, el edema y la producción de moco (Rojas et al., 2022; Guardia et al., 2023). Entre sus objetivos principales se distinguen (GEMA, 2023; Guardia et al., 2023):  Alcanzar y mantener el control de la enfermedad en el menor tiempo posible.  Prevenir la aparición de exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo.  Reducir al máximo la mortalidad y mejorar la calidad de vida del paciente.  Disminuir los costes socio-sanitarios. Cabe destacar que cada paciente tiene su propio tratamiento, es decir, es individualizado y requiere una adecuada supervisión por parte del facultativo para garantizar que el asmático lleva a cabo un correcto cumplimiento del mismo (GEMA, 2023). Se considera que está dominado cuando los síntomas y los factores que condicionan la aparición de las exacerbaciones o la pérdida de la función pulmonar en el paciente están controlados (Guardia et al., 2023). 4.2.1. TIPOS DE FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL ASMA La medicación empleada para tratar esta patología se basa fundamentalmente en fármacos broncodilatadores y antiinflamatorios. Los broncodilatadores producen la relajación del músculo liso bronquial en las vías aéreas, por lo que se usan para aliviar el broncoespasmo. Por el contrario, los antiinflamatorios permiten solucionar la inflamación bronquial persistente y/o impedir su posterior desarrollo (GEMA, 2023; Barnes, 2011). A su vez, estos fármacos se pueden clasificar según sean fármacos de alivio/“de rescate” 18 o fármacos de mantenimiento/control. Los primeros se utilizan a demanda para tratar las crisis asmáticas de forma rápida o para prevenir la broncoconstricción; por tanto, son los que actúan en la fase inicial del asma. Sin embargo, los de mantenimiento se administran de forma continua durante largos periodos de tiempo para tratar la fase tardía (GEMA, 2023). 4.2.1.1. FÁRMACOS DE ALIVIO O “DE RESCATE” Esos fármacos tienen como objetivo impedir que se produzca el estrechamiento de las vías aéreas (broncoconstricción); por lo que se administran a demanda cuando el paciente esté sufriendo un ataque de asma. Dentro de este grupo se incluye a los siguientes fármacos: Los agonistas beta-2-adrenérgicos de acción corta (SABA) inhalados son los más destacados. Actúan estimulando de forma selectiva a los receptores beta-2 presentes en los bronquios. Esta unión va a activar a la adenilato-ciclasa, enzima encargada de producir un nucleótido que actúa como segundo mensajero (AMPc) en procesos biológicos, aumentando la secreción de AMPc. Como consecuencia, se va a inhibir la fosforilación de miosina y va a disminuir la cantidad de calcio intracelular. Por todo ello, producen broncodilatación o relajación de la musculatura lisa bronquial. Otra de sus funciones, es que consiguen reducir el edema característico de la fisiopatología del asma. Además, como no ejercen ninguna acción sobre macrógafos y eosinófilos pulmonares, solo se pueden usar en la fase inicial. Se aconseja usar la dosis mínima efectiva, son de rápida acción y su efecto tiene una duración de entre 4-6 horas. No obstante, pueden dar lugar a efectos secundarios como taquicardias y temblores que suelen ser rápidamente tolerados. Ejemplos de estos, son el salbutamol (Ventolin®) y la terbutalina. Los anticolinérgicos inhalados de acción corta (SAMA) también forman parte de este grupo de fármacos. Son compuestos de amonio cuaternario derivados de la N-isopropil- atropina. Su uso viene justificado con que la inervación nerviosa de las vías aéreas es de tipo parasimpático; por ello, se necesitan estos antagonistas colinérgicos que actúan a través de receptores parasimpaticomiméticos. Más concretamente, estos se unen al receptor M3 bronquial, produciendo una disminución del tono muscular bronquial, y con ello, un efecto broncodilatador. Entre sus ventajas, destaca la rapidez para conseguir una mejora del FEV1 (a los 15 min de su administración). Al igual que los SABA, su efecto tiene una duración de entre 4-6 horas; sin embargo, su eficacia es inferior y pueden producir efectos adversos como sabor amargo y sequedad de boca. El bromuro de 19 ipratropio es el más usado (Botplus, 2023; CIMA, 2023; GEMA, 2023; Rojas et al., 2022) (Tabla 2). 4.2.1.2. FÁRMACOS DE MANTENIMIENTO O CONTROL Los fármacos que forman parte de este grupo, tienen como propósito lograr el control de la enfermedad lo antes posible. Para ello, se utilizan de forma constante por periodos de tiempo prolongados. Aquí se encuentran: Los glucocorticoides inhalados (GCI), son los de mayor importancia y los de primera elección en el control del asma debido a que mejoran la función pulmonar con la reducción de los síntomas. Incluso son capaces de disminuir el número de exacerbaciones, hospitalizaciones y la mortalidad. Su mecanismo de acción se basa en inhibir la activación y migración de células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos y linfocitos T), en estabilizar la membrana celular y en disminuir la liberación de citocinas, prostaglandinas y leucotrienos con el fin de aumentar la respuesta de los receptores beta-2 del músculo liso bronquial. Adicionalmente, disminuyen la hiperreactividad bronquial y la producción de óxido nítrico (NO) por lo que habrá menos extravasación y vasodilatación, y se reducirá el edema. Se recomienda usar la dosis mínima efectiva para evitar la aparición de efectos adversos; entre los que destacan: hiperglucemia, hipocalemia, hipertensión, miopatía, candidiasis orofaríngea y disfonía. En este grupo, se encuentran: budesonida, beclometasona, fluticasona, mometasona y ciclesonida. Su uso es posible tanto en monoterapia como en combinación con un LABA (Budesonida/Formoterol, Fluticasona/Salmeterol, Fluticasona/Vilanterol, etc). Los agonistas beta-2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA) constituyen también uno de los pilares básicos en el tratamiento del asma. Son idénticos a las SABA (ya mencionados) en cuanto a mecanismo de acción y efectos adversos. Sin embargo, difieren en la duración de su acción, que en este caso suele ser de unas 12 horas. Además, es inviable su uso a demanda y en monoterapia, siempre deben in acompañados de un GCI. Este grupo engloba a: formoterol, salmeterol, indacaterol y vilanterol. Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT) como Montelukast o Zafirlukast, son antagonistas reversibles, competitivos y selectivos del receptor de leucotrienos cisteinílicos LTD4 (CysLT1), uno de los agentes broncoconstrictores más potentes que existe en el organismo. Tienen la capacidad de revertir el broncoespasmo inducido por los distintos estímulos tales como alérgenos, ejercicio físico, frío, aire seco o dióxido de azufre. Por tanto, tienen un efecto broncodilatador y pueden reducir la 20 hiperreactividad pulmonar, la inflamación y el número de eosinófilos presentes en sangre y pulmones. Se utilizan principalmente en niños con episodios de sibilancias desencadenados por virus y en el tratamiento del asma severo ya que ayudan a reducir los síntomas. Aún así, resultan ser menos efectivos que los GCI y los LABA. Los antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA) son similares a los SAMA (ya mencionados anteriormente) salvo en la duración de su acción puesto que estos son de acción prolongada. Ejemplos de estos, son el tiotropio y glicopirronio. Los glucocorticoides sistémicos son de utilidad en pacientes con asma persistente grave en los que no hay respuesta a un tratamiento previo con GCI + LABA. Actúan estimulando la síntesis de lipocortina-1 que va a impedir la activación de la fosfolipasa A2, enzima encargada de liberar mediadores inflamatorios como ácidos grasos poliinsaturados, precursores de prostaglandinas y leucotrienos, y el factor de agregación plaquetaria (PAF). Su uso prolongado puede ocasionar un aumento de la glucosa, problemas gastrointestinales, cataratas, glaucoma, síndrome de Cushing y osteoporosis, entre otras. Además, su uso en mujeres embarazadas puede estar asociado a teratogenia, por lo que habrá que valorar la relación beneficio/riesgo. Pueden administrarse por vía oral, intramuscular y/o intravenosa; y los principales fármacos destacados son los siguientes: dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona y deflazacort. Por otro lado, se encuentran las cromonas (cromoglicato) que son estabilizadores de mastocitos e inhiben tanto la respuesta broncoconstrictora como la inflamatoria. Su frecuencia de uso hoy en día es baja debido a que no se encuentran comercializadas en España. Las metilxantinas como la teofilina de liberación retardada son relajantes musculares que ejercen una acción broncodilatadora y vasodilatadora sobre los vasos sanguíneos pulmonares. Actualmente, no se conoce a ciencia cierta su mecanismo de acción pero se cree que actúan inhibiendo fosfodiesterasas y bloqueando a los receptores adenosínicos y a las prostaglandinas PGE2 o PGF2-alfa. También, pueden producir alteraciones en el calcio intracelular. Al igual que las anteriores, están en desuso como consecuencia de su baja eficacia y estrecho margen de seguridad (Botplus, 2023; CIMA, 2023; GEMA, 2023; Rojas et al., 2022) (Tabla 2). 21 Tabla 2. Fármacos empleados para el control del asma, mecanismos de acción y efectos que producen. FÁRMACOS EFECTO FASE MECANISMO DE ACCIÓN EJEMPLOS Agonistas beta-2 adrenérgicos de acción corta (SABA) Broncodilatador Fase inicial Estimulan a los receptores beta-2 bronquiales y activan a la adenilatociclasa, aumentan la secreción de AMPc que va a inhibir la fosforilación de miosina y a disminuir la cantidad de calcio intracelular, produciendo broncodilatación Salbutamol, Terbutalina Anticolinérgicos inhalados de acción corta (SAMA) Broncodilatador Fase inicial Se unen al receptor parasimpaticomimético M3 bronquial, produciendo una disminución del tono del músculo liso bronquial Bromuro de ipratropio Agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada (LABA) Broncodilatador Fase tardía Estimulan a los receptores beta-2 bronquiales y activan a la adenilatociclasa, aumentan la secreción de AMPc que va a inhibir la fosforilación de miosina y a disminuir la cantidad de calcio intracelular, produciendo broncodilatación Formoterol, Salmeterol, Vilanterol, Indacaterol Glucocorticoides inhalados (GCI) Antiinflamatorio Fase tardía Inhiben la activación y migración de las células inflamatorias (eosinófilos, mastocitos y linfocitos T), estabilizan la membrana celular y disminuyen la liberación de citocinas, prostaglandinas y leucotrienos aumentando la respuesta de los receptores beta 2 del músculo liso bronquial Budesonida, Beclometasona, Fluticasona, Mometasona, Ciclesonida Glucocorticoides sistémicos Antiinflamatorio Fase tardía Estimulan la síntesis de lipocortina- 1 que impide la activación de la fosfolipasa A2; y con ello, la liberación de mediadores inflamatorios como ácidos grasos poliinsaturados, precursores de prostaglandinas y leucotrienos, y el factor de agregación plaquetaria (PAF) Dexametasona, Betametasona, Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona, Hidrocortisona, Deflazacort Antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT) Antiinflamatorio Fase tardía Son antagonistas reversibles, competitivos y selectivos del receptor de leucotrienos cisteinílicos LTD4 (CysLT1) Montelukast, Zafirlukast Antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA) Broncodilatador Fase tardía Se une al receptor parasimpaticomimético M3 bronquial, produciendo una disminución del tono del músculo liso bronquial Tiotropio, Glicopirronio 22 Metilxantinas Broncodilatador Fase tardía Inhiben fosfodiesterasas (producen un aumento de AMPc), bloquean a los receptores adenosínicos y a las prostaglandinas PGE2 o PGF2-alfa, y producen alteraciones en la movilización del calcio intracelular Teofilina Cromonas Broncodilatador y antiinflamatorio Fase inicial y tardía Son estabilizadores de mastocitos que inhiben la respuesta inflamatoria y broncoconstrictora Cromoglicato (no comercializado en España) 4.2.1.3. TRATAMIENTO BIOLÓGICO Los fármacos biológicos se clasifican dentro del grupo de los fármacos de mantenimiento o control. Constituyen un abordaje muy novedoso y de gran utilidad hoy en día en el manejo del asma severo. Los fármacos biológicos son aquellos que se obtienen a partir de material biológico, como microorganismos, fluidos u otros tejidos de origen animal o humano (Rodríguez Asensio, 2018). Pueden ser de distintos tipos, pero para el manejo del asma lo que interesan son los anticuerpos monoclonales. Para situarnos, existen dos tipos de anticuerpos: monoclonales y policlonales. La principal diferencia entre ambos viene definida por la cantidad de determinantes antigénicos o epítopos del antígeno con los que tenga afinidad (se entiende como epítopo a cada una de las regiones de una molécula que van a ser reconocidas por un anticuerpo, el cual se acabará uniendo a ellas) y por su especificidad. Los monoclonales únicamente van a reaccionar contra un epítopo del antígeno por lo que son más específicos. A su vez, los monoclonales pueden ser humanizados cuando están constituidos mayoritariamente por parte humana (90% del anticuerpo) o quiméricos cuando tienen una parte animal y otra humana. La parte animal o hipervariable, permite que el anticuerpo tenga afinidad frente al antígeno; y la parte humana es la que posibilita que el sistema inmune tolere al receptor evitando así su rechazo posterior. Existen distintas posibilidades de anticuerpos monoclonales y se continúan desarrollando otros nuevos. Se considera el empleo de todos ellos cuando el paciente se encuentre en el sexto escalón terapéutico. El Omalizumab es el biológico más empleado en la terapia del asma alérgico. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE. Para llevar a acabo su acción, se une de forma selectiva a la inmunoglobulina E humana (IgE) impidiendo que ésta se incorpore a su receptor expresado en la superficie de mastocitos y basófilos. Con ello, se consigue disminuir la cantidad de IgE libre y por tanto, evitamos que se desencadene la cascada alérgica. Está autorizado como tratamiento adicional en pacientes mayores de 6 años con 23 asma alérgico persistente moderado o grave que no puede ser totalmente controlado con dosis altas de GCI+LABA, puesto que resulta muy efectivo en la reducción de las exacerbaciones y mejora la calidad de vida. Por otro lado, en pacientes con asma eosinofílico de inicio tardío se pueden emplear los siguientes: Mepolizumab, Reslizumab y Benralizumab. Mepolizumab y Benralizumab, son anticuerpos monoclonales humanizados IgG1k (inmunoglobulina G1k) (obtenidos por la tecnología del ADN recombinante) que actúan frente a la IL-5 circulante (citocina responsable del crecimiento, activación, diferenciación y supervivencia de eosinófilos) inhibiendo la unión de ésta a su receptor expresado en la superficie de los eosinófilos, y reduciendo así la cantidad de los mismos. En concreto, Benralizumab se une a la subunidad alfa del receptor de la IL-5 y además, hace que los eosinófilos y basófilos sufran apoptosis como resultado de la afinidad que presentan por receptores presentes en células efectoras inmunitarias como las células Natural Killer (NK) mediante un refuerzo de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) que reduce la inflamación eosinofílica. En cuanto a Reslizumab, se caracteriza por ser un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4k (obtenido por tecnología del ADN recombinante en células de mieloma de ratón) frente a la IL-5 que al igual que los anteriores disminuye la producción y supervivencia de los eosinófilos. Todos estos, se emplean como tratamiento adicional en el asma eosinofílico grave y no controlado con GCI+LABA a dosis altas. Reslizumab y Benralizumab se recomiendan a partir de los 18 años de edad; mientras que Mepolizumab puede ser utilizado a partir de los 6 años. Otro biológico a destacar es Dupilumab, un anticuerpo monoclonal recombinante que inhibe la señalización de IL-4 e IL-13 por unión al receptor alfa de la IL-4. Está indicado en pacientes mayores de 6 años con asma grave no controlado con GCI+LABA a dosis altas y que cursa con recuentos elevados de eosinófilos. Finalmente, como nuevo candidato se encuentra Tezepelumab, un anticuerpo monoclonal humano IgG2 que tiene como fin bloquear a Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), una citocina inflamatoria epitelial que se ubica dentro del grupo de las alarminas. Está indicado como tratamiento adicional a partir de los 12 años en pacientes con asma grave no controlado con dosis elevadas de GCI+LABA. (GEMA, 2023; CIMA, 2023; Botplus, 2023) (Tabla 3). 24 Tabla 3. Tipos de fármacos biológicos, mecanismo de acción e indicación. FÁRMACOS TIPO DE ANTICUERPO MECANISMO DE ACCIÓN INDICACIÓN TERAPÉUTICA Omalizumab Anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE Se une selectivamente a la IgE e impide que ésta se incorpore a su receptor expresado en la superficie de mastocitos y basófilos; por lo que va a disminuir la IgE libre y va a evitar la cascada alérgica Como tratamiento adicional en pacientes mayores de 6 años con asma alérgico persistente moderado/grave no controlado con dosis altas de GCI+LABA Mepolizumab Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1k anti-IL-5 Se une con elevada afinidad a IL-5 disminuyendo la producción y supervivencia de los eosinófilos Como tratamiento adicional en pacientes mayores de 6 años con asma eosinofílico grave y no controlado con dosis altas de GCI+LABA Reslizumab Anticuerpo monoclonal humanizado IgG4k anti-IL-5 Se une con gran afinidad a IL-5 disminuyendo la producción y supervivencia de los eosinófilos Como tratamiento adicional en pacientes mayores de 18 años con asma eosinofílico grave y no controlado con dosis altas de GCI+LABA Benralizumab Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1k anti-IL-5Rα Se une con alta afinidad a la subunidad alfa del receptor de IL-5 expresado en la superficie de eosinófilos y basófilos. Además, tiene gran afinidad por receptores de células efectoras inmunitarias como las células NK causando apoptosis de eosinófilos y basófilos Como tratamiento adicional en pacientes mayores de 18 años con asma eosinofílico grave y no controlado con dosis altas de GCI+LABA Dupilumab Anticuerpo monoclonal recombinante anti-IL-4/IL-13 Se une al receptor alfa de la IL-4 e inhibe la señalización de la misma y de la IL-13 En pacientes mayores de 6 años con asma grave no controlado con dosis altas de GCI+LABA y con recuentos altos de eosinófilos Tezepelumab Anticuerpo monoclonal humana IgG2 anti-TSLP Se una a TSLP, evitando que ésta se una a su receptor y dificultando la activación del sistema inmune innato tipo 2 Como tratamiento adicional en pacientes mayores de 12 años con asma grave no controlado con dosis altas de GCI+LABA 4.2.2. ABORDAJE FARMACOLÓGICO DEL ASMA SEGÚN EL ESCALÓN TERAPÉUTICO El uso de fármacos para el control del asma, se rige por seis escalones terapéuticos (Figura 3). Además, como la terapéutica del asma precisa un ajuste continuo, cuando sea necesario se va subiendo o bajando el tratamiento según los escalones con el fin de que 25 la enfermedad esté siempre controlada (GEMA, 2023). A continuación, vamos a ir desglosando los distintos escalones que existen. Figura 3. Escalones terapéuticos para el tratamiento del asma en adultos (GEMA, 2023). Escalón 1: se incluye a pacientes que presenten de forma ocasional síntomas diurnos leves. También, a pacientes sin síntomas nocturnos, con una función pulmonar normal y que no hayan sufrido crisis en el año anterior ni hayan tenido riesgo de sufrirlas. Sobre el tratamiento, se caracteriza por el uso a demanda de SABA inhalados (salbutamol o terbutalina), que además resultan de elección para prevenir la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Para ello, deben ser administrados con 10-15 min de antelación. En caso de que el paciente experimente una intolerancia a los SABA, se aconseja el uso de anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio) o el uso a demanda de la combinación GCI (budesonida)/formoterol. Esto es lo que se conoce como terapia MART (Tratamiento de Rescate y Mantenimiento), la cual ha demostrado ser mucho más efectiva en la prevención de las crisis que el uso exclusivo de un SABA y debe ser administrada en un único dispositivo de inhalación. Otra opción sería la asociación de dipropionato de beclometasona (GCI)/salbutamol (SABA) para un uso a demanda. No obstante, todavía no se ha analizado su relación coste-beneficio (GEMA, 2023). Escalón 2: se incluye a pacientes con asma persistente que nunca antes han recibido tratamiento. El abordaje de elección consiste en administrar diariamente dosis bajas (entre 32 - La no coordinación pulsación-inhalación requerida por algunos dispositivos, que hace que no llegue la cantidad óptima de fármaco al lugar de acción. - La realización de pulsaciones múltiples, que afectan a la técnica debido a que minimizan el tiempo de llenado de la cámara dosificadora haciendo que en posteriores administraciones se libere una menor cantidad de principio activo. - La no ejecución de la apnea tras la administración del fármaco. - No levantar la cabeza ligeramente hacia atrás antes de realizar la inhalación (Martínez Martínez, 2001). 4.2.5.1. SELECCIÓN Y TIPOS DE INHALADORES Existen distintos dispositivos, cada uno con características específicas. Para elegir el más adecuado para cada paciente, se debe tener en cuenta varios criterios. En primer lugar, hay que considerar la edad, destreza, estado cognitivo, comorbilidades y preferencias del paciente. Para ello, se debe evaluar su capacidad para coordinar pulsación-inhalación, su maniobra de inhalación, si puede llevar a cabo la apnea y si es capaz de recordar todos los pasos para un correcto empleo del inhalador (CADIME, 2019). Una vez valorados los aspectos anteriores, se selecciona el dispositivo más conveniente para cada paciente. Tras esto, se debe consultar qué medicamentos están comercializados en España con el/los fármacos necesarios para tratar al paciente y que puedan ser administrados con dicho dispositivo, teniendo en cuenta también el coste de los mismos. Además, con el fin de hacer un bueno uso de los mismos alcanzando el máximo beneficio, resulta fundamental que el profesional sanitario tenga conocimientos acerca del funcionamiento de estos, evalúen y eduquen al paciente correctamente y hagan un seguimiento periódico del tratamiento del paciente para verificar si se alcanza o no los resultados esperados (CADIME, 2019). 33 4.2.5.1.1. TIPOS DE INHALADORES A. Inhaladores de cartucho presurizado (ICP) B. Inhaladores de vapor suave (IVS) C. Inhaladores de polvo seco (IPS) - Fármaco en forma de solución o suspensión en un gas propelente. - Liberan una dosis exacta de fármaco y no requieren flujo inspiratorio alto. - Se debe coordinar pulsación-inspiración. - Hay que agitarlos antes de usarlos. - Se puede emplear una cámara espaciadora para facilitar la técnica de inhalación, que puede ir adherida a una mascarilla facial (en caso de niños o adultos inconscientes). (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) - Fármaco en forma de disolución depositado en un cartucho, y es liberado a través de la fuerza ejercida por un muelle (no necesita propelentes). - No requiere un flujo inspiratorio alto. - Precisa una inhalación lenta y constante. -Requiere coordinar pulsación-inspiración. (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) - No contienen propelentes. El fármaco se encuentra en forma de polvo y se activa por la inhalación del paciente. - Inconveniente: generan humedad por lo que pueden dar lugar a una aglomeración de las partículas, dificultando que el fármaco llegue al paciente. - Necesitan un flujo inspiratorio alto para realizar una inhalación rápida y profunda. - No requieren coordinar pulsación-inspiración. (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) 34 C.1. Unidosis C.2. Multidosis C.3. Sistemas de depósito - Se debe introducir una cápsula de gelatina dura con el principio activo en el lugar de depósito del fármaco cada vez que se vaya a usar. - Cuando el depósito se cargue, la cápsula va a ser perforada y con la inhalación del paciente, el fármaco alcanzará su lugar de acción. - Tipos: Breezhaler®, Aerolizer®, Handihaler®, Zonda® o Spinhaler®. (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) - Contienen pequeños depósitos (alvéolos) que se cargan con el fármaco permitiendo administrar múltiples dosis de éste. - Se debe cargar el dispositivo para que se perforen los alvéolos y se libere el fármaco, que llegará al paciente a través de la inhalación que realice. - Tipos: Accuhaler®, Diskhaler®, Easyhaler®, Ellipta®, Forspiro®, Genuair®, Handihaler®, Nexthaler®, Spiromax®, Turbuhaler® y Twisthaler® - Son los más novedosos y los de mayor uso. (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) - El fármaco está almacenado en un depósito situado en el interior del dispositivo. - Para emitir una única dosis, hay que poner en funcionamiento el dispositivo dosificador. - Ventaja con respecto a los dos anteriores: contienen mucha más cantidad de fármaco (disponen de un mayor número de dosis). - Inconveniente: el fármaco no va a estar tan protegido frente a la humedad ambiental. - Ejemplo: Turbuhaler® (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) 35 D. Nebulizadores Figura 4. Tipos de inhaladores. A) Dispositivo Ventolin®. B) Dispositivo Respimat®. C.1) Dispositivo Breezhaler®. C.2) Dispositivo Nexthaler®. C.3) Dispositivo Turbuhaler®. D) Nebulizador. (CIMA, 2023). La técnica común inhalatoria de todos ellos es la siguiente: 1. El paciente debe posicionarse de forma erguida con la cabeza ligeramente levantada hacia atrás. 2. A continuación, se prepara el dispositivo. Si se trata de un cartucho presurizado hay que agitarlo y se le incorpora la cámara espaciadora cuando sea necesario. En caso de ser un inhalador de vapor suave, debemos cebarlo, es decir, se agita y se rocía al aire para asegurarnos de que se libera fármaco. Por último, si hablamos de un inhalador de polvo seco, si es monodosis se inserta una cápsula con el fármaco y si es multidosis se carga el dispositivo. 3. Una vez hecho esto, hay que realizar una espiración completa lejos de la boquilla del dispositivo. 4. Ahora llega el momento de la inhalación. Para ello, se debe colocar el dispositivo en la boca con los labios alrededor de la boquilla que se cierran de forma hermética. Es importante no presionar la boquilla con los dientes y que la lengua no obstaculice el paso del fármaco. Dependiendo del tipo de dispositivo habrá que realizar una inhalación lenta y constante (ICP e IVS) o rápida y profunda (IPS), y coordinarla con la pulsación o no. 5. Tras esto, se retira el dispositivo de la boca y se realiza una apnea cuya duración recomendada es de unos 5-10 segundos. Seguidamente, se lleva a cabo de forma lenta una espiración por la nariz. - Transforma un líquido en un aerosol. - Permiten administrar suspensiones-soluciones de uno o más fármacos a través de mascarillas o boquillas. - No requieren coordinar pulsación-inhalación. - Su eficacia es variable. - Pueden ser una fuente de contaminación por lo que precisan de un adecuado mantenimiento para evitar riesgos en la salud del paciente. - Se usan principalmente en hospitales. (CADIME, 2019; Guardia et al., 2023) 36 6. Si se requiere administrar una segunda dosis de fármaco, se debe repetir todo el proceso descrito anteriormente tras una espera de unos 30-60 segundos. 7. Finalmente, se cierra el inhalador y se limpia el material; sin olvidar enjuagarse la boca para evitar infecciones en caso de que el dispositivo contenga corticoides (CADIME, 2019). 37 V. CONCLUSIONES - El asma bronquial es una patología que afecta a un gran número de individuos, independientemente de la edad, que cursa con síntomas característicos y que para su control requiere un adecuado abordaje terapéutico. - Existen multitud de factores que pueden condicionar la aparición y desarrollo de los síntomas del asma, por lo que el conocimiento de estos factores resulta imprescindible para el correcto manejo de la enfermedad. - El abordaje terapéutico del asma bronquial implica la combinación de medidas no farmacológicas con el uso de fármacos. Entre las medidas no farmacológicas, se encuentran: I) evitar la exposición a los factores de riesgos, II) la realización de ejercicio físico para prevenir patologías, como la obesidad, que pueden potenciar el desarrollo del asma, III) entrenar la técnica respiratoria. Además, de considerar la IV) vacunación y otras nuevas estrategias como la V) inmunoterapia con alérgenos. Por otro lado, el tratamiento farmacológico se elegirá en función del escalón terapéutico (gravedad e intensidad de los síntomas) en el que se encuentre el paciente. - La administración de los fármacos se lleva a cabo por vía inhalatoria. Existe una gran variedad de inhaladores por lo que es necesario un estudio adecuado del paciente con el fin de escoger el que le resulte óptimo. - El papel de los profesionales sanitarios es crucial en el control de la enfermedad. Por un lado, el médico es quien prescribe y debe realizar un seguimiento del tratamiento llevado a cabo por el paciente. Y por otro lado, el farmacéutico en la farmacia comunitaria debido a su cercanía con el paciente debe comprobar que éste sabe utilizar correctamente su dispositivo o enseñarle en caso contrario. 38 VI. BIBLIOGRAFÍA - Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Enero 2024]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html - Armstrong M, Vogiatzis I. Personalized exercise training in chronic lung diseases. Respirology (Carlton, Vic). 2019; 24(9): 854-862. - Barnes PJ. Biochemical basis of asthma therapy. J Biol Chem. 2011; 286(38): 32899- 32905. - Blanco-Aparicio M, García-Río FJ, González-Barcala FJ, Jiménez-Ruiz CA, Muñoz X, Plaza V, et al. Estudio de prevalencia de asma en población general en España. Open Respir Arch. 2023; 5(2): 1-10. - Cabeza Serrano A, Castillo Otero DD. Triple terapia inhalada en asma bronquial. Rev asma. 2022; 7(3): 110-114. - Calvo M. Clasificación del asma bronquial. Neumol Pediatr, 2006; 1(2): 42-94. - Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME). Dispositivos de inhalación para asma y EPOC [en línea]. [Consultado en Febrero 2024]. Disponible en: https://cadime.es/bta/bta/348-dispositivos-de-inhalación-para-asma-y- epoc.html - Chapman KR, Balter M, Bhinder S, Kaplan A, Mcivor A, Papadopoulos P, et al. Triple inhaled therapy for asthma in Canada. Can J Respir Crit Care Sleep Med. 2023; 7(5): 250- 257. - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOTPLUS [en línea]. [Consultado en Enero 2024]. Disponible en: https://botplusweb.farmaceuticos.com/ - Domingo C. Overlapping Effects of New Monoclonal Antibodies for Severe Asthma. Drugs. 2017; 77(16): 1769-1787. - Durán R. Fisiopatología del asma: una mirada actual. Rev Colomb Neumol. 2015; 27(3): 226-230. - Farraia M, Paciencia I, Castro Mendes F, Cavaleiro Rufo J, Shamji M, Agache I, et al. Allergen immunotherapy for asthma prevention: A systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized controlled studies. Allergy. 2022; 77(6): 1719-1735. - García de la Rubia S, Pérez Sánchez S. Asma: concepto, fisiopatología, diagnóstico y clasificación. Pediatr Integral. 2016; 20(2): 80-93. 39 - Global Iniciative for Asthma (GINA 2023). Global Strategy for Asthma Management and Prevention [en línea]. [Consultado en Enero 2024]. Disponible en: https://ginasthma.org/ - Gordo F. Noninvasive mechanical ventilation in emergency departments. Emergencias. 2021; 33(1): 3-4. - Guardia Martínez P, Miranda Páez A, Habernau Mena A, Carrillo Colmenero AM, Escobedo Araque CM, Ortiz Pegalajar M del C, et al. Optimizando el abordaje del asma bronquial. 1ª edición. Sevilla: Universidad Internacional de Andalucía; 2023. - Guía española para el manejo del asma. GEMA 2023 [en línea]. [Consultado en Enero 2024]. Disponible en: https://www.gemasma.com/ - Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021; 184(6): 1469-1485. - Hiles SA, Urroz PD, Gibson PG, Bogdanovs A, McDonald VM. A feasibility randomised controlled trial of Novel Activity Management in severe ASthma-Tailored Exercise (NAMASTE): yoga and mindfulness. BMC Pulm Med. 2021; 21(1): 1-18. - Institutos Nacionales de Salud. Manejando el asma: Aprenda a respirar mejor [en línea]. [Consultado en Abril 2024]. Disponible en: https://salud.nih.gov/articulo/manejando-el- asma/ - Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to combination long-acting and inhaled corticosteroids (LABA/ICS) versus LABA/ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2016(1): 1-42. - Kim LHY, Saleh C, Whalen-Browne A, O’Byrne PM, Chu DK. Triple vs Dual Inhaler Therapy and Asthma Outcomes in Moderate to Severe Asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2021; 325(24): 2466-2479. - Le Brun M, Justet A, Taillé C. Asma (a excepción del asma aguda). EMC-Tratado de Medicina. 2023; 27(1): 1-11. - López-Sánchez I, Casado-Méndez P, González-González A, Santos-Fonseca R, Enamorado-Piña G. Prevalencia del asma bronquial alérgica y sus factores de riesgo en población pediátrica. Multimed. 2020; 24(1): 153-166. - Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127(2): 355–360. 40 - Lugogo NL, Hollingsworth JW, Howell DL, Que LG, Francisco D, Church TD, et al. Alveolar Macrophages from Overweight/Obese Subjects with Asthma Demonstrate a Proinflammatory Phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186(5): 404-411. - Martínez L, Martínez A. Uso correcto de la vía inhalatoria en el tratamiento del asma bronquial. Rev Cubana Med Gen Integr. 2001; 17(5): 413-417. - MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina. [en línea]. [Consultado en Enero 2024]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ - Mehta S, Hill NS. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(2): 540-577. - Osadnik CR, Gleeson C, McDonald VM, Holland AE. Pulmonary rehabilitation versus usual care for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 8(8): 1-86. - Pazmiño FA, Navarrete-Jiménez ML. Mecanismos inmunológicos implicados en la patología del asma alérgica. Rev Fac Med. 2014; 62(2): 265-277. - Rodríguez Cumplido D, Asensio Ostos C. Fármacos biológicos y biosimilares: aclarando conceptos. Aten Primaria. 2018; 50(6): 323-324. - Rodríguez-Rodríguez M, Antolín Amérigo D, Barbarroja-Escudero J, Sánchez- González MJ. Protocolo diagnóstico del asma. Medicine. 2013; 11(29): 1829-1834. - Rojas DL, Alemán BZ, Gordillo JS, Palacios GA, Jara JAR. El Abordaje terapéutico del asma desde su base fisiopatologica.: Abordaje del asma basado en fisiopatología. Rev Ciencia y Salud. 2022; 6(3): 27-33. - Torrego A, Solá I, Muñoz AM, Roqué I, Figuls M, Yepes-Núñez JJ, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2014(3): 1-34. - Tyson L, Hardeman W, Marquette M, Semlyen J, Stratton G, Wilson AM. A systematic review of the characteristics of interventions that promote physical activity in adults with asthma. J Health Psychol. 2022; 27(12): 2777-2796. - Yanagibashi T, Satoh M, Nagai Y, Koike M, Takatsu K. Allergic diseases: From bench to clinic - Contribution of the discovery of interleukin-5. Cytokine. 2017; 98: 59-70.