Avances recientes en la construcción de conjugados anticuerpo-fármaco hacia el trastuzumab deruxtecan

1 AVANCES RECIENTES EN LA CONSTRUCCIÓN DE CONJUGADOS ANTICUERPO-FÁRMACO: HACIA EL TRASTUZUMAB DERUXTECAN Marina José Pineda Chacón Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla 2 TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Farmacia, Universidad de Sevilla AVANCES RECIENTES EN LA CONSTRUCCIÓN DE CONJUGADOS ANTICUERPO-FÁRMACO: HACIA EL TRASTUZUMAB DERUXTECAN Marina José Pineda Chacón Sevilla, 01/07/2024 Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Tutor: José Manuel Vega Pérez Trabajo de Revisión Bibliográfica 3 ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................................................................ 1 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................... 2 1.1. Conjugado anticuerpo-fármaco. .................................................................................................. 4 1.1.1. Partes del anticuerpo-fármaco (ADC). .................................................................................. 5 1.1.2. Mecanismo de acción de los ADC en la célula tumoral. ........................................................ 8 1.2. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). ............................................ 9 1.2.1. Terapias Dirigidas contra HER2. .......................................................................................... 10 1.2.2. HER2 y el cáncer de mama. ................................................................................................. 11 1.2.3. HER2 en Otros Tipos de Cáncer. .......................................................................................... 12 1.3 Evolución de los ADCs. ................................................................................................................ 13 1.3.1 Primeros ADCs. ..................................................................................................................... 13 1.3.2. Primer AC-FCO destinado para el Tratamiento de cáncer de mama. ................................. 13 1.4. Trastuzumab Deruxtecan. .......................................................................................................... 15 1.4.1. Estructura de Trastuzumab Deruxtecan. ............................................................................. 15 1.4.2. Mecanismo de acción del Trastuzumab Deruxtecan. ......................................................... 16 2. OBJETIVO .......................................................................................................................................... 18 3. METODOLOGÍA .................................................................................................................................. 19 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................................ 20 4.1. Trastuzumab Deruxtecan frente al cáncer de mama HER2-Positivo. ........................................ 20 4.2. Trastuzumab Deruxtecan frente al cáncer gástrico. .................................................................. 25 4.3. Trastuzumab Deruxtecan frente al cáncer de pulmón. .............................................................. 28 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 29 6. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................... 30 Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 1 RESUMEN Los avances de la ciencia entorno a los nuevos tratamientos hacia el cáncer están revolucionando el campo de la investigación. Con el desarrollo de las terapias dirigidas hacia ciertos tipos de cáncer, se están obteniendo resultados prometedores que están mejorando la calidad de vida de los pacientes. Estas terapias dirigidas como son los conjugados anticuerpo-fármaco, son más específicos y selectivos en el reconocimiento y destrucción de las células cancerígenas. Esto es debido a que los anticuerpos monoclonales tienen la capacidad de localizar e identificar biomarcadores que se sobreexpresan en las células cancerígenas como es el HER2. Una vez unido el conjugado a este biomarcador se produce la internalización de él en la célula objetivo y gracias a la diseminación del enlace que une al anticuerpo con el fármaco citotóxico, este destruye la célula cancerígena, evitando las células sanas. El conjugado anticuerpo-fármaco objeto de esta revisión bibliográfica es el Trastuzumab Deruxtecan, que es una de las terapias más recientes y prometedora destinada principalmente para hacer frente al cáncer de mama HER2-positivo. Tras una serie de estudios realizados en pacientes, se obtuvieron resultados significativos donde se observó una mejora con respecto a las quimioterapias tradicionales. Es por ello por lo que fue aprobado por la FDA en 2019 para tratar a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, no resecable o metastásico, y posteriormente en 2022, fue aprobada por la FDA para el tratamiento de cáncer de mama metastásico de baja expresión de HER2. Sin embargo, sigue siendo necesario una investigación más profunda acerca del efecto de esta terapia para que los pacientes que sufren estas enfermedades tenga mejor calidad de vida y una mayor tasa de supervivencia a la enfermedad. Además, nuevos conjugados anticuerpofármaco están siendo estudiados, lo que supondrá una evolución en las terapias dirigidas frente al cáncer. Palabras clave: cáncer de mama, conjugado anticuerpo-fármaco, HER2, terapias dirigidas, Trastuzumab Deruxtecan. Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 2 1. INTRODUCCIÓN El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado de células (tumor) que pueden invadir y destruir tejidos u órganos sanos del cuerpo (metástasis). Este crecimiento descontrolado es producido por mutaciones en los genes que regulan la proliferación y la muerte celular. Estas mutaciones pueden ser causadas por factores genéticos, ambientales y el estilo de vida. Paul Ehrlich, médico y científico alemán, fue el primero que describió el término quimioterapia a principios del siglo XX como agentes químicos para el tratamiento de enfermedades principalmente el cáncer. Pero sin embargo no fue hasta mediados del siglo XX cuando se introdujo la aplicación de la quimioterapia (De Vita & Chu, 2008; Peters & Brown, 2015) en la cual se usaban unas sustancias químicas citotóxicas anticancerígenas para el tratamiento del cáncer, como taxanos, metotrexato (MTX), mostaza nitrogenada, 6‐mercaptopurina (6-MP), alcaloides, y antraciclinas, que se dirigía a las células cancerosas que se dividían rápidamente. (De Vita & Chu, 2008). Pero estas terapias convencionales no sólo tienen un pequeño índice terapéutico, sino que también afectan tanto a las células sanas como a las cancerosas, provocando mayor número de reacciones adversas en pacientes que reciben el tratamiento, lo que conlleva a ser un inconveniente y una limitación en su uso (Kim & Kim, 2015). Desde entonces, una gran cantidad de investigaciones se han dedicado a buscar nuevos fármacos capaces de luchar contra el cáncer y mejorar la vida del paciente, y así superar las limitaciones de las terapias convencionales, dando lugar a las terapias dirigidas contra el cáncer (Kim & Kim, 2015). Las terapias dirigidas son un tipo de tratamiento contra el cáncer que actúa sobre las proteínas que controlan la forma en que las células cancerosas se multiplican, dividen y diseminan. Las terapias dirigidas se pueden dividir en dos tipos: Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 3 1) Medicamentos micro-moleculares: Caracterizados por ser capaces de entrar en las células con mayor facilidad gracias a su bajo peso molecular. Una vez dentro de la célula, afectan a otras moléculas, como las proteínas, y es posible que destruya las células cancerosas (https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/terapia-dirigida) (https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionariocancer/def/medicamento-micromolecular). 2) Anticuerpos monoclonales: son proteínas desarrolladas en laboratorio. Estas proteínas son diseñadas para unirse a antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas. Algunos anticuerpos monoclonales marcan las células cancerosas para que el sistema inmunitario las identifique mejor y las destruya. También existen otros tipos de anticuerpos monoclonales que son capaces de actuar de forma directa, frenando la multiplicación de las células cancerosas o incluso forzando su autodestrucción (https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionariocancer/def/medicamento-micromolecular). De esta forma, la terapia dirigida con anticuerpos ha revolucionado el tratamiento de diferentes enfermedades, mayoritariamente al cáncer. Entre estas terapias dirigidas, destacan aquellas basadas en anticuerpo monoclonal como son los llamados conjugados anticuerpofármaco que han surgido como una estrategia prometedora para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los fármacos citotóxicos convencionales. Este modelo innovador de tratamiento farmacológico tiene tres componentes clave: anticuerpo monoclonal, fármaco citotóxico (carga útil) y enlazador (Senter & Sievers, 2012). Esta combinación permite un enfoque más dirigido, más selectivo sobre las células cancerígenas, consiguiendo una reducción de los efectos secundarios en comparación con la quimioterapia tradicional. A lo largo de los años, los investigadores han mejorado la eficacia de los anticuerpos monoclonales con la formación de conjugados como: los conjugados anticuerpos-radionúclido (ARC), anticuerpoenzima, anticuerpo-fármaco (ADC), siendo estos últimos los que han Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 4 logrado resultados clínicos más exitosos (Winston, et al., 2001; Choudhary et al., 2011; Kreitman & Pastan, 2011; Teicher & Chari, 2011). Entre estos nuevos ADC, se destaca el conjugado Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) el cual ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2019 aprobó el Trastuzumab Deruxtecan para el tratamiento contra el cáncer de mama HER2-positivo (factor de crecimiento epidérmico humano), proteína que se ha visto sobreexpresada en una gran variedad de cánceres, como son el cáncer de mama, cáncer gástrico o cáncer de pulmón, entre otros (Iqbal & Iqbal, 2014). Además, DS-8201a también ha demostrado ser eficaz contra el cáncer de mama resistente a T-DM1 Trastuzumab emtansine (Kadcyla), otro conjugado aprobado por la FDA previamente, y usado como anticuerpo-fármaco para tratar el cáncer de mama metastásico HER2-positivo. 1.1. Conjugado anticuerpo-fármaco. El conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) es un modelo innovador de tratamiento farmacológico antitumoral de administración dirigida. El ADC es sintetizado químicamente por un anticuerpo monoclonal y un fármaco citotóxico utilizando un enlazador para su conjugación, estas partes son cruciales para su acción. (Sievers & Senter, 2013). El ADC circula por todo el cuerpo hasta que puede encontrar y unirse al antígeno especifico de la célula tumoral y ahí ejercer su acción, minimizando así el daño a las células sanas y, por consiguiente, reduciendo los efectos secundarios. Los ADC presentan unas ventajas con respecto a la quimioterapia tradicional:  Especificidad: son capaces de dirigirse específicamente a las células tumorales, disminuyendo el daño a las células sanas.  Eficacia mejorada con respecto a los tratamientos tradicionales: el ADC es capaz de llevar el fármaco citotóxico directamente a las células cancerosas gracias que el anticuerpo tiene la capacidad de reconocer los antígenos específicos expresados en las células cancerosas. Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 5  Reducción de efectos secundarios: al limitar la exposición de los agentes citotóxicos por todo el organismo. Los ADC pueden reducir las reacciones adversas asociados con la quimioterapia tradicional. Figura 1. Estructura esquemática de un conjugado anticuerpo-fármaco (Anderl et al., 2013). 1.1.1. Partes del anticuerpo-fármaco (ADC). 1) Anticuerpo monoclonal Son proteínas que se unen a un antígeno especifico en la superficie de la célula objetivo, presentan gran selectividad y especificidad, permite una mayor precisión en el tratamiento, reduciendo los efectos secundarios y aumentando la eficacia terapéutica. Son efectivos en detectar células cancerígenas pero limitado en su destrucción, (Weiner, 2015). Algunos anticuerpos también pueden ejercer efectos inhibidores sobre las células cancerosas, provocando su muerte a través de varios mecanismos, como: (1) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) (Lo Nigro et al., 2019); (2) Citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) (Karanikas et al., 1997); (3) Interrupción de las vías de señalización en las células Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 6 tumorales, entre otros (Scott et al., 2012); (4) Modificación de la función de regulación inmune de las células T (Hodi et al., 2010), lo que puede proporcionar beneficios terapéuticos adicionales al paciente una vez que es conjugado con el fármaco citotóxico. El anticuerpo monoclonal es el responsable del reconocimiento y de la unión a los antígenos específicos localizados en la superficie de las células cancerosas, como el HER2-positivo (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) que es un biomarcador que se encuentra sobreexpresado en las células tumorales principalmente en el cáncer de mama y otros como el cáncer gástrico y cáncer de pulmón. Esta función es crucial ya que evita interferir con las células de los tejidos sanos (Majumder et al., 2021). 2) Fármacos citotóxicos Son sustancias tóxicas y potentes, encargadas de la destrucción de las células tumorales, aunque también destruye las células del tejido sano, provocando las numerosas reacciones adversas. (Ribeiro et al., 2012). Es por ello por lo que, para minimizar esas reacciones adversas, se obtienen los conjugados anticuerpo-fármaco, esta combinación permite que el fármaco citotóxico sea liberado específicamente en la célula cancerosa gracias al anticuerpo monoclonal, minimizando el daño a las células sanas y aumentando la eficacia del tratamiento. Estos fármacos citotóxicos se pueden clasificar en dos tipos:  Inhibidores de microtúbulos (Dumontet & Jordan, 2010): - Derivados de Maytansina (DM1, DM4): alteran la dinámica de los microtúbulos en las células, causando detención en la fase G2/M del ciclo celular y, con ello finalmente provocando la apoptosis (muerte celular programada). - Auristatinas (auristatina E monometilada/auristatina F monometilada): bloquean la polimerización de los microtúbulos, produciendo la detención del ciclo celular y muerte de la célula cancerosa.  Agentes alquilantes del ADN que pueden unirse irreversiblemente a los grupos ricos en electrones en las ranuras del ADN a través de enlaces covalentes, bloqueando así la replicación y transcripción del ADN, produciendo finalmente la muerte celular. Estos Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 13 1.3 Evolución de los ADCs. Los conjugados de anticuerpo-fármaco han evolucionado significativamente desde sus inicios para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. 1.3.1 Primeros ADCs. El primer conjugado anticuerpo-fármaco fue Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin), el cual convirtió en realidad el concepto de terapia dirigida para el tratamiento del cáncer (Bross et al., 2001). En el año 2000, fue aprobado de manera acelerada por la FDA para el tratamiento de pacientes que sufrían de leucemia mieloide aguda positiva para CD33+ y que experimentaron una primera recaída (Bross et al., 2001). Sin embargo, ensayos clínicos posteriores no consiguieron demostrar la seguridad y eficacia de Gemtuzumab Ozogamicin, por lo que fue retirado en 2010. Pero en 2017, tras ajustes de dosis y complemento de datos se volvió a aprobar por la FDA por su relación beneficio-riesgo, como el primer fármaco autorizado para tratar las formas pediátricas de leucemia mieloide aguda y la única terapia para la LMA dirigida específicamente al CD33 (Jen et al., 2018). Otros ADCs aprobados por la FDA demostraron ser efectivos en pacientes con cáncer. Este es el caso de brentuximab vedotina (Adcetris), usado en pacientes con linfoma de Hodgkin CD30+ en estadio III o IV sin tratamiento previo, en recaída o refractario; e lnotuzumab ozogamicina (Besponsa) usado en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores de linfocitos B positivos para CD22 recidivante o refractaria (Abdollahpour-Alitappeh, et al., 2019). 1.3.2. Primer AC-FCO destinado para el Tratamiento de cáncer de mama. Trastuzumab Emtansina (T-DM1) fue el primer ADC aprobado por la FDA en 2013 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER2, específicamente para pacientes que ya habían sido tratados con Trastuzumab y un taxano (Amiri-Kordestani et al., 2014). Este ADC está compuesto por el anticuerpo Trastuzumab y un fármaco citotóxico DM1, Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 14 un derivado de la maytansina, potente inhibidor de la polimerización de la tubulina (proteína globular que forma los microtúbulos, esencial para el citoesqueleto de las células) interfiriendo con la división celular y causando la muerte de las células cancerosa (Amiri- Kordestani et al., 2014) (Figura 4). Figura 4. Mecanismo de acción dual de T-DM1: Trastuzumab y DM1. Trastuzumab y DM1 están unidos covalentemente mediante un enlace estable (Figura 5), lo que permite que DM1 sea introducido directamente a las células cancerosas HER2-positivas, limitando la exposición del tejido normal a DM1, restringiendo así su toxicidad. La toxicidad de T-DM1 puede variar según las concentraciones de DM1 acumulada en las células cancerosas, una concentración elevada intracelular llevará a una apoptosis rápida mientras que una concentración más baja causará daño en el transporte celular y mitótico, por lo que causará una respuesta pobre a T-DM1 (Krop et al., 2010; Barok et al., 2014). Figura 5. Rotura del enlace proteolítico de Trastuzumab-DM1 (Xu et al., 2019). Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 15 Como consecuencia a que T-DM1 cumple el objetivo de desarrollo de ADC tan buscado, con agentes anticancerosos mejor tolerados y más activos, se han sintetizado actualmente una serie de ADC que conservan el anticuerpo Trastuzumab, pero se acoplan con diferentes fármacos citotóxicos mediante diferentes enlaces. Las diferentes combinaciones de los fármacos citotóxicos y los enlaces con Trastuzumab aumentaron la relación fármaco/anticuerpo (DAR), disminuyendo la resistencia al fármaco y los efectos secundarios. Entre estos nuevos ADC, se encuentran el Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) el cual mostró resultados prometedores en ensayos clínicos (Lambert & Chari, 2014). 1.4. Trastuzumab Deruxtecan. Trastuzumab Deruxtecan, conocido como DS-8201a, es un medicamento dirigido específicamente a HER2 descubierto por Daiichi Sankyo y desarrollado y comercializado por la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZenecauna, es de las terapias más recientes y prometedoras para el cáncer de mama HER2-positivo. Fue aprobado por la FDA en 2019 para tratar a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo, no resecable o metastásico, tras haber sido sometidos a dos o más tratamientos previos basados en anti-HER2. En 2022, la FDA otorgó la aprobación acelerada para el tratamiento de cáncer de mama metastásico de baja expresión de HER2 conocido como HER2-low, convirtiéndolo en la primera terapia dirigida a HER2 en mostrar un beneficio en la supervivencia en cáncer de mama metastásico de baja expresión de HER2 (Pommier, 2006; Perez et al., 2021). 1.4.1. Estructura de Trastuzumab Deruxtecan. Trastuzumab Deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco que está formado por un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a HER2 con la misma secuencia de aminoácidos que Trastuzumab, producido por células de mamíferos (ovario de hámster chino), unido covalentemente a DXd (Deruxtecan), un derivado de exatecán, inhibidor de la topoisomerasa I, mediante un enlazador escindible formado por tetrapéptidos: glicina-glicina- fenilalanina-glicina (GGFG), que es estable en plasma (Figura 6) (Niedergethmann et al., 2004; Azar et al., 2021). Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 16 Figura 6. Estructura del Trastuzumab Deruxtecan (Azar et al., 2021). Este conjugado anticuerpo-fármaco tiene aproximadamente 8 moléculas de Deruxtecan unidas a cada molécula de anticuerpo por lo que tiene una relación fármaco/anticuerpo más alto permitiendo entregar más moléculas de carga útil a las células tumorales cancerígenas y confiriéndole una ventaja con respecto a otros ADC aprobados y comercializados previamente (Xu et al., 2019) (https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment -report/enhertu-epar-public-assessment-report_en.pd). 1.4.2. Mecanismo de acción del Trastuzumab Deruxtecan. La función del anticuerpo Trastuzumab Deruxtecan es unirse a HER2, que se localiza en la superficie de ciertas células tumorales. Una vez unido a HER2, el complejo Trastuzumab Deruxtecan es internalizado en la célula cancerígena por el mecanismo de endocitosis y seguidamente se produce la degradación del enlazador tetrapéptido por enzimas lisosomales como las catepsinas B y L (Figura 7) (Xu et al., 2019), las cuales tienen una alta expresión en las células cancerígenas. Al liberarse, el Deruxtecan daña el ADN y origina la muerte celular por apoptosis (Figura 8). Figura 7. Representación de la degradación del enlazador tetrapéptido por las catepsinas B y L (Xu et al., 2019). Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 17 Deruxtecan presenta una alta permeabilidad a las membranas celulares, lo que facilita su diseminación en el microambiente tumoral y el alcance a las células tumorales vecinas reduciendo la toxicidad sistémica. Esto lo hace de forma independiente al nivel de expresión de HER2, lo que quiere decir es que es altamente efectivo en el tratamiento de tumores heterogéneos, a diferencia de otros citotóxicos, efecto conocido como efecto espectador (Gerlinger et al., 2012) (https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment -report/enhertu-epar-public-assessment-report_en.pd). Figura 8. Representación del mecanismo de acción de Trastuzumab Deruxtecan (Azar et al., 2021). Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 18 2. OBJETIVO El objetivo de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica sobre los avances más recientes en las terapias dirigidas frente al cáncer, principalmente sobre el cáncer de mama HER2-positivo, mediante conjugados anticuerpo-fármaco como el Trastuzumab Deruxtecan. Los puntos principales que se desarrollarán en esta revisión serán: 1. Definición, estructura, partes y mecanismo de acción de los conjugados anticuerpo-fármaco frente a las células cancerígenas. 2. El biomarcador HER2, expresado en las células cancerígena donde el conjugado anticuerpofármaco va a actuar. 3. Evolución histórica de los conjugados anticuerpo-fármacos, principalmente el conjugado Trastuzumab Deruxtecan 4. Estudios clínicos que se han realizado con Trastuzumab Deruxtecan. Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 19 3. METODOLOGÍA Para la realización de esta revisión bibliográfica se han utilizado diferentes bases de datos como Sci Finder, Pub Med y ISI Web of Knowledge (WoS) de las cuales se han obtenido los diferentes artículos científicos, relacionados con la temática del presente trabajo, consultados para cumplir con los objetivos planteados en esta revisión bibliográfica. Además, ha sido de gran ayuda el buscador Google académico utilizando palabras claves como: anticuerpos, conjugados anticuerpo-fármacos, HER2, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, etc., de donde se han extraídos varios artículos de utilidad para este trabajo. Con los artículos encontrados en las diferentes fuentes de búsqueda, se hizo una selección para descartar los que no estaban relacionados con el trabajo. Posteriormente tras la selección se realizó una lectura amplia para extraer la información relevante para el presente trabajo. Se hizo una segunda búsqueda para ampliar el contenido más específico de cada apartado a partir de las referencias bibliográficas incluidas en los artículos de la primera búsqueda. Otras páginas web de interés usadas durante la realización de este trabajo han sido: SEOM (Sociedad Española Oncológica Médica), AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), NCI (National Cancer Institute) https://www.cancer.gov/, SESPM (Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria), Biopharma PEG https://www.biochempeg.com/, Im Medico https://www.immedicohospitalario.es y Daiichi- Sankyo www.daiichi-sankyo.es. Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 20 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Trastuzumab Deruxtecan frente al cáncer de mama HER2-Positivo. Existen varios estudios donde se evaluó la acción de Trastuzumab Deruxtecan, como terapia dirigida para el cáncer de mama HER2-positivo, no resecable o metastásico, tras haber sido sometido previamente a dos o más tratamientos previos basados en anti-HER2 como por ejemplo el T-DM1. Dichos estudios, que han demostrado resultados alentadores para los pacientes que sufren dicha enfermedad, se resumen a continuación. 1) Estudio de fase II DESTINY BREAST 01. Se trata de un estudio abierto, de un solo grupo y multicéntrico, donde se demostró una actividad duradera con una tasa de respuesta objetiva del 61.4%, una media de supervivencia libre de progresión de 19.4 meses y una media de supervivencia global de 24.6 meses (Modi et al., 2020). En términos de tolerabilidad y seguridad, los eventos adversos comunes de grado ≥3 incluyeron neutropenia (20.7%), náuseas (7.6%), y anemia (8.7%). El evento adverso más grave fue la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), que fue de grado 1-2 en la mayoría de los casos (10.9%), pero de grado 3-4 en el 0.5%, y fatal en el 2.2%. En este estudio se ve demostrada la eficacia y seguridad (Modi et al., 2020). 2) Estudio de fase III DESTINY-BREAST02. En este estudio se comparó Trastuzumab Deruxtecan con capecitabina tratamiento a elección del investigador, en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo irresecable o metastásico previamente tratados con T-DM1. En dicho estudio se demostró un claro beneficio del ADC, con una tasa de respuesta objetiva del 70% en comparación con el 29% en el grupo estándar, una supervivencia libre de progresión mediana de 17.8 meses frente a 6.9 meses, y una supervivencia global mediana de 39.2 meses frente a 26.5 meses. Las reacciones adversas más comunes fueron náuseas, vómitos, diarrea, alopecia, fatiga, eritrodisestesia palmoplantar y el evento adverso más grave fue la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en una baja proporción de pacientes. En este estudio se observó que estas reacciones adversas fueron Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 21 más pronunciadas en Trastuzumab Deruxtecan, pero aun así fue significativo el Trastuzumab Deruxtecan por su perfil beneficio/riesgo (André et al., 2023). 3) Estudio de fase III DESTINY-BREAST03. Este estudio, realizado por Hurvitz et al., donde se comparó directamente Trastuzumab Deruxtecan con T-DM1, fue uno de los más relevantes. Este estudio fue al azar y abierto, crucial para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo previamente tratados con Trastuzumab y un taxano. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y seguridad de Trastuzumab Deruxtecan frente a Trastuzumab emtansine (T-DM1). En este estudio, se demostró claramente la superioridad del nuevo ADC en términos de probabilidad la tasa de respuesta objetiva fue de 79.7% vs. 34.2%. Es importante destacar que, aunque se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), en un porcentaje de los pacientes no se reportaron casos fatales de ILD en este estudio, al contrario de lo que se observó en el estudio II DESTINY BREAST 01, descrito anteriormente (Hurvitz et al., 2023). Durante la realización de este estudio, que duró aproximadamente dos años (del 20 de julio de 2018 al 23 de junio de 2020), se evaluaron 699 pacientes, de los cuales 524 fueron inscritos y asignados aleatoriamente para recibir Trastuzumab Deruxtecan (n=261) o Trastuzumab emtansina (n=263). Las características iniciales fueron similares entre los dos grupos. La duración media de seguimiento del estudio fue de 28,4 meses con Trastuzumab Deruxtecan y de 26,5 meses con Trastuzumab emtansina. El criterio de valoración principal, la media de la supervivencia libre de progresión fue de 28,8 meses con Trastuzumab Deruxtecan y de 6,8 meses con Trastuzumab emtansina (HR 0,33; p<0,0001) (Figura 9A) (Hurvitz et al., 2023). La tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 75,2% con Trastuzumab Deruxtecan y del 33,9% con Trastuzumab emtansina, y a los 24 meses fue del 53,7% y del 26,4%, respectivamente (Hurvitz et al., 2023). Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 22 Figura 9. Estima Kaplan-Meier de la progresión libre de supervivencia y supervivencia global. (A) Progresión libre de supervivencia mediante revisión ciega central independiente. (B) Supervivencia global. La tasa de supervivencia global a los 12 meses fue del 94,1% con Trastuzumab Deruxtecan y del 86,0% con Trastuzumab emtansina, y a los 24 meses fue del 77,4% y del 69,9%, respectivamente. En el análisis de supervivencia global (Figura 9B), se contabilizaron 189 (72%) pacientes con Trastuzumab Deruxtecan y 166 (63%) con Trastuzumab emtansina. Por otro lado, se contabilizó una perdida por fallecimiento de 19 (7%) pacientes tratados con Trastuzumab Deruxtecan y 28 (11%) con Trastuzumab emtansina (Hurvitz et al., 2023). La seguridad se evaluó en 257 pacientes en el grupo de Trastuzumab Deruxtecan y 261 pacientes en el grupo de Trastuzumab emtansina (Tabla 1). Los eventos adversos emergentes del tratamiento de cualquier grado ocurrieron en 256 (>99%) pacientes en el grupo de Trastuzumab Deruxtecan y en 249 (95%) pacientes en el grupo de Trastuzumab emtansina. La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento de cualquier grado fueron de naturaleza gastrointestinal y hematológica, e incluyeron náuseas, vómitos, alopecia, estreñimiento y anemia. El número de eventos adversos emergentes de grado 3 o superior Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 29 5. CONCLUSIONES 1) La llegada de los conjugados anticuerpo-fármacos supone una revolución como tratamiento frente al cáncer y entre ellos, Trastuzumab Deruxtecan para tratar principalmente el cáncer de mama HER2-positivo además del gástrico y el pulmonar. 2) En estudios realizados en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, el tratamiento con Trastuzumab Deruxtecan tuvo una mejora significativa y clínicamente relevante en cuanto a eficacia, seguridad, tasa de respuesta objetiva, supervivencia libre de progresión, supervivencia global de la enfermedad y perfil de beneficio/riesgo, en comparación con la quimioterapia estándar y TDM-1. 3) En cuanto a los estudios realizados en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2- positivo, los datos obtenidos también mostraron una mejora significativa en cuanto a tasa de respuesta objetiva, supervivencia libre de progresión y supervivencia global de la enfermedad en pacientes tratados con Trastuzumab Deruxtecan en comparación al tratamiento seleccionado por el profesional. 4) Por último, en cuanto a los ensayos realizados para el cáncer de pulmón no microcístico irresecables o metastásicos y tratados previamente, se vio una tasa de respuesta objetiva de 57,7% y una disminución de los tumores en más de la mitad de los pacientes tratados, siendo estos datos alentadores para estos pacientes. 5) Aunque las investigaciones más recientes están mostrando resultados prometedores, es necesario seguir progresando en futuras investigaciones acerca del efecto de esta terapia para que los pacientes que sufren estas enfermedades tenga mejor calidad de vida y una mayor tasa de supervivencia a la enfermedad. Trabajo Fin de Grado Marina José Pineda Chacón 30 6. BIBLIOGRAFÍA Abdollahpour‐Alitappeh M., Lotfinia M., Gharibi T., Mardaneh J., Farhadihosseinabadi B., Larki P., & Bagheri N. (2019). Antibodydrug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes. Journal of Cellular Physiology, 234(5), 5628–5642. Amiri-Kordestani L., Blumenthal G.M., Xu Q.C., Zhang L., Tang S.W., Ha L., Weinberg W.C., Chi B., Candau-Chacon R., Hughes P.J.C.C.R. (2019). FDA approval: Ado-Trastuzumab Emtansine for the treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 20, 4436-4441. Anderl J., Faulstich H., Hechler T., Kulke M. (2013). Antibody‐drug conjugate payloads. Methods in Molecular Biology. 1045, 51–70. André F., Hee-Park Y., Kim S.B., Takano T., Im S.A., Borges G., Lima J.P., Aksoy S., Gavila-Gregori J., De Laurentiis M., et al. (2023). 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