Estudio de utilización de omalizumab y mepolizumab en asma refractaria grave

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Estudio de utilización de omalizumab y mepolizumab en asma refractaria grave Mª Teresa López Cárdenas TRABAJO DE FIN DE GRADO Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla Hospital Virgen de Valme Facultad de Farmacia- Universidad de Sevilla Sevilla, Julio 2018 Estudio de utilización de omalizumab y mepolizumab en asma refractaria grave -Trabajo experimental- Autora: Mª Teresa López Cárdenas Tutores: Mercedes Galván Banqueri Jesús Sánchez Bursón Grado en Farmacia ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 1 1.-RESUMEN. Introducción. En los últimos años, se han comercializado diferentes fármacos biológicos dirigidos a dianas específicas del asma, como el omalizumab y mepolizumab. Ambos tienen la indicación de asma refractaría grave, que suponen un 5-10% de los pacientes. Objetivos. El objetivo principal fue evaluar la efectividad de omalizumab y mepolizumab en pacientes con asma refractaría grave, y los secundarios: descripción de la población en tratamiento, evaluación de la adecuación de la prescripción y evaluación de la seguridad. Metodología. Estudio observacional, unicéntrico, retrospectivo. Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de asma refractaría grave en tratamiento con omalizumab y mepolizumab durante el periodo de enero de 2017 hasta febrero de 2018 en la UGC de Neumología. La efectividad de ambos fármacos se valoró, en la primera visita y al año del tratamiento, definiendo una respuesta clínica adecuada como: al menos un 50% menos de exacerbaciones que necesitan corticoides sistémicos, reducción clínicamente significativa en el uso continuado de corticoides orales y mejora del control del asma. La adecuación de las prescripciones se valoró teniendo en cuenta los criterios que se acordaron en la CFT del Hospital de Valme. Para la seguridad se registraron los eventos adversos descritos. Resultados. El perfil del paciente con asma refractaria aguda es mujer de edad media, no fumadora y con una mediana de 18 años desde el diagnóstico, refractaria a alternativas terapéuticas. La adecuación de las prescripciones fue buena. En el caso del omalizumab, la mayoría de los pacientes manifestaron una respuesta clínica adecuada en las dos consultas. En el caso del mepolizumab, la efectividad solo se pudo valorar en la primera visita donde el 100% de los pacientes mostraron una respuesta clínica adecuada. Ambos fármacos presentaron una efectividad aceptable. Respecto a la seguridad, la mayoría de los eventos adversos coincidieron con los descritos en la ficha técnica. Palabras claves: Asma grave refractaria-mepolizumab-omalizumab-neumología ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 2 ÍNDICE. 1.-Resumen............................................................................................................................... 1 2.-Introducción ......................................................................................................................... 3 2.1.-Asma ..................................................................................................................... 3 2.2.-Omalizumab .......................................................................................................... 7 2.3.-Mepolizumab ...................................................................................................... 10 3.-Objetivos ............................................................................................................................ 13 4.-Metodología ....................................................................................................................... 13 5.-Resultados y discusión. ....................................................................................................... 17 5.1.-Omalizumab. ....................................................................................................... 17 5.1.1.-Descripción de la población. ............................................................... 17 5.1.2.-Adecuación........................................................................................... 22 5.1.3.-Efectividad ........................................................................................... 23 5.1.4-Seguridad .............................................................................................. 24 5.2.-Mepolizumab ...................................................................................................... 25 5.2.1.-Descripción de la población .................................................................. 25 5.2.2.-Adecuación........................................................................................... 29 5.2.3.-Efectividad ........................................................................................... 30 5.2.4.-Seguridad. ............................................................................................ 31 6.-Conclusiones ....................................................................................................................... 32 7.-Bibliografía ......................................................................................................................... 33 ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 3 2.-INTRODUCCIÓN. 2.1.-ASMA. El asma se define como “una alteración crónica de las vías aéreas que es compleja y caracterizada por síntomas variables y recurrentes, obstrucción al flujo aéreo e hiperrespuesta bronquial, todo ello acompañado de un fenómeno inflamatorio en la mucosa bronquial”. Cuando se estudia en grandes cohortes de pacientes, se observa que no todos los pacientes presentan todas las características, pudiendo predominar algunos de los síntomas por encima de los otros (Lötvall et al., 2011). Esto es debido a que el asma es una enfermedad heterogénea con diferencias en: la gravedad, la historia natural, las comorbilidades y la respuesta al tratamiento. El estudio Europeo de Salud Respiratoria constató unas tasas de asma de 4,7% en Albacete, 3,5% en Barcelona, 1,1% en Galdakano, 1% en Huelva y 1,7% en Oviedo (Urrutia et al., 2007). En España ha aumentado en los últimos años, posiblemente con el desarrollo industrial (Barcala et al., 2010). Fisiopatología del asma. La reacción alérgica está compuesta, por una fase inmediata o aguda y una fase tardía. Estas dos fases están precedidas por una fase de sensibilización y seguidas a veces por la fase de cronicidad. Fase de sensibilización. Cuando un individuo está expuesto a un alérgeno, las células dendríticas o células presentadoras de antígeno lo procesan y presentan mediante el complejo de histocompatibilidad a los linfocitos Th0. Los linfocitos Th0, se diferencian en un perfil Th2 que secretan IL-4, que favorece el proceso de maduración de Th0 a Th2, e IL-3. Estos linfocitos Th2 estimulan a los linfocitos B, convirtiéndolos en células productoras de IgE que se unirán a sus receptores de alta afinidad localizado en los mastocitos y basófilos. El paciente todavía se encuentra asintomático (Domingo, 2015). ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 4 Fase aguda o inmediata de la reacción alérgica. Una vez que se ha dado la fase de sensibilización, si el paciente continua en contacto con los alérgenos, se producirán tres fenómenos de manera más o menos concomitante (Domingo, 2015): - Continúa el proceso de sensibilización y producción de IgE. - Algunos alérgenos serán capturados por las IgE que están fijas en los mastocitos y basófilos, produciendo un proceso llamado “entrecruzamiento” que terminará liberando los mediadores de la inflamación alérgica. Con este proceso comienza ya la sintomatología clínica. - Otros alérgenos pueden dirigirse a los IgE de membrana (mIgE), que expresan los linfocitos, produciendo una serie de cambios que finalmente activan los linfocitos B. Fase tardía de la reacción alérgica. Trascurrida entre cuatro y ocho horas de la exposición, las IL-5 e IL-13 liberadas anteriormente favorecen el reclutamiento de eosinófilos. Estos eosinófilos, a su vez, por un lado liberan más IL- 5, que van a reclutar y activar a más eosinófilos y por otro secretan mediadores que aumentan los síntomas clínicos (Domingo, 2015). Fase de cronicidad. Esta fase se parece en algunos aspectos a la fase tardía de la reacción alérgica. La alta concentración de IgE estimula la captación de alérgenos y acelera las respuestas de toda la cascada alérgica. Esto favorece que se recluten más eosinófilos que continuaran ejerciendo un efecto inflamatorio crónico. Este proceso puede ocurrir en presencia de una concentración de alérgenos mínima o incluso en ausencia (Domingo, 2015). ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 5 Asma refractaría grave. El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo y se estima que causa 1/150 muertes en el mundo. La mayoría de los pacientes asmáticos están bien controlados con corticoides inhalados (CI) y agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongado (SABA). Sin embargo, un 10-15% de los pacientes son refractarios a este tratamiento y presentan un asma refractaria grave (Low and Bardin, 2017). Un estudio llevado a cabo en España determinó que 3,9% de la población asmática presentaba asma refractaría grave (Quirce et al., 2011). La Global Initiative for Asthma (GINA) (GINA, 2018) y la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) (GEMA, 2017) evalúan la gravedad del asma en función del tratamiento necesario para controlar los síntomas y las exacerbaciones. Como podemos ver en la figura 1, la GEMA ha establecido 6 escalones terapéuticos correspondiendo los escalones 5 y 6 al asma refractaría grave. En un futuro, estos niveles terapéuticos serán matizados por un enfoque del tratamiento por fenoendotipos (Martin and Panariti, 2017). Figura 1.-Escalones terapéuticos del asma establecidos por la GEMA (GEMA, 2017). ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 6 Tradicionalmente, los términos “asma severa”, “asma difícil de tratar” o “asma refractaria grave” se han utilizado para describir a los pacientes que no conseguían un buen control de los síntomas a pesar del tratamiento a altas dosis. Hay que tener cuidado, ya que este término engloba dos variedades (Chung et al., 2014): - Asma difícil de tratar. Son aquellos pacientes, que a pesar de recibir varios fármacos y a dosis elevadas, no consiguen un control del asma debido a la baja adherencia al tratamiento. - Asma refractaría al tratamiento. Serían el resto de casos de asma refractaria grave en los que, tras descartar los factores externos de un asma de control difícil, la enfermedad sigue sin estar controlada por respuesta parcial al tratamiento. Para evitar estos problemas varías organizaciones han definido el asma refractaría grave: - La GINA “El asma refractaría grave es aquella que persiste a pesar de CI junto a agonistas beta-2 de larga duración a altas dosis (LABA)” (GINA, 2018) - La GEMA (GEMA, 2017), basada en parte en la Task Force ERS/ATS “El asma refractaría grave es aquella que persiste mal controlada pese a recibir tratamiento con una combinación de GI/LABA, a dosis elevadas en el último año, o bien glucocorticoides orales (CSO) durante al menos seis meses del mismo periodo” (Chung et al., 2014). Según esta definición, la falta de control será objetivada mediante cualquiera de los siguientes puntos (Low and Bardin, 2017): o Test de control del asma <20 o cuestionario de control del asma >15. o Más de dos exacerbaciones graves o haber recibido más de dos ciclos de CSO o de más de tres días cada uno en el año anterior. o Más de una hospitalización por exacerbación grave, ingreso en UCI o ventilación mecánica en el año anterior. o VEF1<80% tras broncodilatación. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 7 2.2.-OMALIZUMAB. IgE en el asma. La IgE tiene un papel importante en la fisiopatología del asma. La IgE se une por el dominio Cε3 a sus receptores de alta y baja afinidad. Los receptores de baja afinidad (FcεRII) se expresan en la membrana de diferentes células (células B, células T, macrófagos) ayudando a mantener la respuesta alérgica. Cuando la IgE se une a los receptores de alta afinidad (FcεRI) induce una serie de reacciones intracelulares que finalizan en la desgranulación de los mastocitos y la liberación extracelular de mediadores inmediatos de la inflamación (prostaglandinas, IL, leucotrienos, etc.). Una activación constante de los mastocitos dependientes de IgE puede contribuir al aumento del daño vascular, la infiltración de las células inflamatorias, el aumento de la migración y la maduración de las células dendríticas (Domingo, 2015; Palomares et al., 2017). Los linfocitos B expresan en su superficie IgE de membrana (mIgE). Cuando un antígeno se entrecruza con dos mIgE se producen una serie de cambios que finalmente activan a los linfocitos B. Estos linfocitos B se convertirán en células plasmáticas que secretarán IgE al medio externo. La IgE se une a las células dendríticas o CPA, lo cual facilita la captación de alérgenos y su presentación a las células T (Domingo, 2015). El desarrollo del omalizumab capaz de neutralizar este anticuerpo representó un gran avance en el tratamiento del asma alérgica refractario grave, ya que bloquea la cascada alérgica desencadenada por las IgE. Omalizumab. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado antiIgE, obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante, a partir de una línea celular mamífera de ovario de hámster chino (AEMPS, 2009). Fue aprobado en 2003 por la FDA (Food and Drug Administration) y en 2005 por la EMA (Agencia Europea del Medicamento) (Molimard et al., 2014) . ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 14 Criterios de exclusión: - Los pacientes que no cumplieran los criterios de inclusión. Procedimiento de trabajo. Se obtuvo un listado de pacientes de la UGC de Neumología del Hospital de Valme en tratamiento con omalizumab y mepolizumab a través del sistema informático Farmatools ®. Se recogieron los datos de las historias clínicas electrónica de los pacientes (DIRAYA). La adecuación de las prescripciones se valoró teniendo en cuenta los criterios que se acordaron en la CFT del Hospital de Valme. Para el omalizumab eran: - Asma alérgica grave persistente (IgE> 75 U/ml), con función pulmonar reducida (FEV1<80%) y múltiples exacerbaciones graves documentadas, a pesar de: o CI a dosis altas junto con LABA como tratamiento base. o Antagonistas de leucotrienos o teofilina y corticoides orales de mantenimiento - Los pacientes deben mostrar un alto grado de cumplimiento en el uso de la medicación (especialmente los inhaladores). - Situación inestable en los últimos 12 meses por exacerbaciones graves de su enfermedad, puesta de manifiesto por: > 2 ingresos hospitalarios o >3 visitas no programadas a consultas o urgencias. Y en el caso del mepolizumab eran: - Enfermedad asmática que persiste "mal controlada" a pesar de recibir tratamiento con una combinación de CI a dosis elevadas junto con LABA último año, o bien CSO durante al menos 6 meses del periodo. Se define "mal control" si se objetiva alguna de las siguientes situaciones: o Test de control del asma (ATC) <20 o cuestionario de control del asma (ACQ) >1,5. o > 2 exacerbaciones graves o haber recibido > 2 ciclos de CSO de > 3 días cada uno en el año anterior. o > 1 hospitalización por exacerbación grave, ingreso en UCI o ventilación mecánica en el año anterior. o VEF1<80% tras broncodilatador. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 15 - Nivel de eosinófilos en sangre >300 células/microlitro. - Criterios de exclusión: o Fumadores. o Enfermedad pulmonar clínicamente importante además del asma. o Enfermedad que podría producir elevaciones en el recuento eosinófilos. o Antecedentes de mala adherencia al tratamiento. o Enfermedad concomitante clínicamente relevantes no controladas. o Embarazo o lactancia. La efectividad de ambos fármacos se valoró, en la primera visita (aproximadamente a los 4 meses de iniciar el tratamiento) y al año del tratamiento, definiendo respuesta clínica adecuada como: - Al menos un 50% menos de exacerbaciones de asma que necesitan corticoides sistémicos. - Reducción clínicamente significativa en el uso continuado de CSO. - Mejora del control del asma. Variables. - Variables descriptivas basales: o Edad. o Sexo. o Tabaquismo. o Duración del asma. o Tratamiento basal. o Duración del tratamiento. o Historia de intubación. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 16 - Variables clínicas. Se tomaron al inicio y tras la administración de los fármacos: o FVC. o FEV1. o FEV1/FVC. o Recuento de eosinófilos. o Recuento de IgE. o Número de exacerbaciones graves. - Variables de adecuación: o Adecuado (cumple todos los criterios), no adecuado (no cumple ningún criterio) o no valorable (ausencia de algún dato). - Variables de efectividad: o Tasa de exacerbaciones graves o Uso de corticoides o Control del asma. - Variables de seguridad: o Efecto adverso. Si/no Análisis estadístico. Se efectuó un análisis descriptivo, para las variables cualitativas se utilizó porcentajes y para las variables cualitativas medidas centrales (media) con medidas de dispersión (desviación estándar, rango) Los datos fueron tabulados mediante Excel 2016®. Aspectos éticos. En este estudio, al tratarse de un estudio observacional retrospectivo, no fue necesario pedir autorización al comité ético ni obtener el consentimiento informado de los pacientes. La información confidencial de los pacientes fue protegida de acuerdo con la normativa nacional establecida. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 17 5.-RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 5.1.-OMALIZUMAB. 5.1.1.-DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN. Variables descriptivas basales. Como podemos ver reflejado en la tabla 1, el perfil de paciente en tratamiento con omalizumab es mujer de edad media, no fumadora, con una mediana de 18 años desde el diagnóstico, refractaria a alternativas terapéuticas. Tabla 1.-Carácterísticas demográficas de la población. Características N=15 Edad, media en años (rango) 51 (28-74) Sexo Mujer, n (%) Hombre, n (%) 14 (93,3) 1 (6,7) Tabaquismo, n (%) No fumadores Exfumadores 11 (73,3) 4 (26,7) Duración del asma, media en años (rango) 18 (3-49) * Tratamiento basal, n (%) GC inhalados GC orales LABA SABA Antileucotrieno Teofilina Omalizumab (previamente) 14 (93,3) 14 (93,3) 10 (66,7) 13 (86,7) 13 (86,7) 1 (6,7) 4 (26,7) Duración del tto. con Omalizumab, media en meses (rango) 29 (7-95) Historia de intubación, n (%) 2 (13,3) (*). Datos obtenidos a partir de los pacientes que se tenían datos. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 18 Las características de estos pacientes coinciden con las descritas en el metaanálisis (Abraham et al., 2016) ,en el que se revisaron 24 estudios de efectividad del omalizumab en “vida real”, donde los pacientes eran principalmente mujeres, con un rango de aproximadamente 25 a 70 años, no fumadores entre el 58% y el 93% de los pacientes. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con omalizumab se encontraban en el cuarto escalón según la guía GINA (GINA, 2018) y en el quinto escalón según la guía GEMA (GEMA, 2017) como se puede ver reflejado en la tabla 1, a pesar de esto el asma no estaba controlado. Esto refleja la gravedad de la enfermedad y la necesidad de subir al siguiente escalón terapéutico. 4 de los pacientes reiniciaron el tratamiento con omalizumab, ya que tras su suspensión el asma empeoró. Los efectos del omalizumab disminuyen gradualmente al retirarlo. Estos pacientes volvieron a tener una buena respuesta al omalizumab. Estos datos son similares a los obtenidos en el estudio (Molimard et al., 2014). El 55,7% de los pacientes empeoro a los 13 meses de suspender el tratamiento. De estos, el 75% mostraron una respuesta excelente o buena al ser tratados de nuevo con omalizumab. También se vio que el cese del tratamiento no se asocia con ningún efecto rebote. Los pacientes de este estudio llevaban una media de dos años y medios con omalizumab. Según el estudio (Lowe and Renard, 2011) omalizumab podría producir modificaciones en el asma a largo plazo. Se estimó que omalizumab podría reducir la producción de IgE en un 54% por año, por lo que el paciente podría alcanzar niveles normales de IgE a los 5-6 años. Esto implica la posibilidad de modificar la dosificación o incluso retirar el fármaco. Variables clínicas. Valores espirométricos. Como podemos ver en la tabla 2, tanto la capacidad vital forzada (FVC) como el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) antes de iniciar el tratamiento con omalizumab se encontraban en torno a 60%, es decir, disminuidos ya que los valores normales se consideran >80%. Estos datos coinciden con los obtenidos en el metaanálisis (Abraham et al., 2016), en el cual los valores de FEV1 van desde 51,7% a 74,6%, con la excepción de un estudio en el cual los pacientes presentaban un FEV1 de 93,5%. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 19 Tras la administración del omalizumab, en la primera revisión se observó un aumento del 17,27% en la FEV1 y de un 6,03% en la segunda revisión, por lo que podemos decir que el tratamiento con omalizumab se puede asociar con cambios en la función pulmonar. En el ensayo INNOVATE (Humbert et al., 2005), no se encontraron diferencias significativas en el FEV1 entre los dos grupos. En estudios posteriores si se han observado modestas mejorías en la función pulmonar (Pradère et al., 2016): - En el metaanálisis (Abraham et al., 2016) se determinó que el tratamiento con omalizumab si producía cambios significativos en la función pulmonar. - En (Bousquet et al., 2011) se observó una mejora del 7,9% en FEV1 en las primeras 16 semanas de tratamiento. Recuento de IgE. El recuento de IgE, en nuestros pacientes antes de iniciar el tratamiento con omalizumab, era 374,1 U/ml (180-829) unos niveles alto, ya que los valores normales se encuentran entre 0-158 U/ml. En el metaanálisis (Abraham et al., 2016) los pacientes también presentaban un recuento de IgE elevado, pero con variabilidad entre los estudios. En este estudio no se ha podido valorar este parámetro porque no venía recogido en la historia clínica. En visitas posteriores sería interesante recogerlo para ver cómo afecta el uso de omalizumab en el recuento de IgE. Variables clínicas N=1 Antes de omalizumab 1º revisión 2º revisión FVC, media % (rango) 67,79 (50-95,4) * ---- ---- FEV1, media % (rango) 61,67 (35-95) * 78,94 (45-111) * 67,7 (41-67) * FEV1/FVC, media % (rango) 68,37 (48,01-92) * 74,85 (58,3-92,7) * 64,5 (41-67) * Tabla 2.- Valores espirométricos. (*). Datos obtenidos a partir de los pacientes que se tenían datos. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 20 Tasa de exacerbaciones. Se define exacerbación como un empeoramiento del asma que requiere el aumento de corticoides inhalados o corticoides orales o intravenoso durante 3 días o más (Sumino et al., 2017). El 86,7% (13) de los pacientes habían presentado al menos una exacerbación en el año anterior. Los dos pacientes que no tuvieron exacerbaciones presentaban una sintomatología persistente que no les permitía realizar una vida normal. En el estudio INNOVATE (Ortega et al., 2016), en el año anterior al inicio de omalizumab, más de la mitad de los pacientes habían requerido tratamiento en salas de emergencias, más de un tercio fueron ingresadas en el hospital y los dos tercios restantes fueron considerados en alto riesgo de muerte por asma. En el metaanálisis (Abraham et al., 2016), entre el 88,5% -100% experimentaron al menos una exacerbación en el año anterior. El promedio era entre 0,9 y 7,5 exacerbaciones por pacientes en el año anterior al tratamiento con omalizumab, estos datos son similares a los de este estudio como podemos ver en la tabla 3. Tras la administración de omalizumab, se observó una disminución en las exacerbaciones en la primera revisión y en la segunda revisión. En el estudio INNOVATE (Ortega et al., 2016) se observó que los pacientes con omalizumab disminuyeron en un 26% las exacerbaciones clínicas, un 50% las exacerbaciones graves y un 44% las visitas a urgencias la tasa de exacerbaciones en Variables clínicas N=15 Antes de omalizumab 1º revisión 2º revisión Número de exacerbaciones anuales que requieren ingresos hospitalarios, media (rango) 2,3 (0-10) * 0,57 (0-4) * 0,44 (0-4) * Número de exacerbaciones anuales que requieren visitas a urgencias, media (rango) 4,6 (0-24) * 0* 0,56 (0-4) Número de exacerbaciones anuales totales, media (rango) 6,6 (0-24) * 0,57 (0-4) 1 (0-5) * Tabla 3.- Tasa de exacerbaciones. (*). Datos obtenidos a partir de los pacientes que se tenían datos. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 21 comparación con placebo. En los metaanálisis (Lai et al., 2015) y (Abraham et al., 2016) el uso de omalizumab se asoció a una reducción significativa en la tasa de exacerbaciones. En definitiva, el omalizumab ha demostrado reducir las exacerbaciones de forma significativa tanto en los estudios aleatorios como en los estudios de “vida real” (Pradère et al., 2016). Control del asma. El control del asma se define como el grado en que las diversas manifestaciones del asma se han reducido o eliminado por el tratamiento (Reddel et al., 2009). Se observó que los pacientes presentaban un control del asma tras la administración del omalizumab, en la primera revisión era del 86,7% y en la segunda revisión del 81,8%. En el estudio INNOVATE (Humbert et al., 2005), los pacientes con omalizumab incrementaron el control del asma y la calidad de vida de forma significativa en comparación con el grupo control, aunque este también mejoró. En el estudio (Pradère et al., 2016; Sumino et al., 2017) y en el metaanálisis (Abraham et al., 2016) también se vió una mejoría del control del asma. Se ha observado que en los ensayos aleatorios con un grupo control, este efecto generalmente es menos pronunciado. Variables clínicas N=15 1º revisión 2º revisión Control del asma, n (%) Mejora Estable Empeora 11 (73,4) 2 (13,3) 2 (13,3) 3 (27,3) * 6 (54,5) * 2 (18,2) * Tabla 4.- Control del asma. (*). Datos obtenidos a partir de los pacientes que se tenían datos. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 22 5.1.2.-ADECUACIÓN. Como podemos ver reflejado en la tabla 5, de los quince pacientes tratados con omalizumab, 10 (66,67%) cumplían todos los criterios de prescripción. Los cincos pacientes restante no se pudieron evaluar por falta de datos. De estos pacientes, tres habían estado previamente con omalizumab y uno empezó el tratamiento en 2010. Por tanto, la adecuación de las prescripciones fue buena. El criterio “alto grado de cumplimiento en el uso de la medicación (especialmente inhaladora)”, no se pudo valorar, ya que no se indicaba ningún dato al respecto en la historia clínica. Según (Caminati et al., 2016), existe una baja adherencia a los fármacos inhalados y esto afecta negativamente al control del asma. Criterios de adecuación N=15 Asma alérgica grave persistente IgE>75 U/ml, n (%) 11 (73,33) Función pulmonar reducida FEV<80%, n (%) 10 (66,67) Múltiples exacerbaciones graves documentadas, n (%) 15 (100) Corticoides inhalados a dosis alta + agonistas beta 2 de larga duración inhalado, n (%) 14 (93,3) Antagonista de leucotrieno o teofilina y corticoides orales de mantenimiento, n (%) 15 (100) Alto grado de cumplimiento en el uso de la medicación (especialmente inhaladores), n (%) ---- Situación inestable en los últimos 12 meses, n (%): - >2 ingresos hospitalarios - >3 visitas no programada a consulta o urgencias 15 (100) Adecuación, n (%) 10 (66,67) Tabla 5.- Criterios de adecuación. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 23 5.1.3.-EFECTIVIDAD. En este estudio se propuso evaluar la efectividad a la primera visita (aproximadamente a los cuatro meses) y al año. La primera revisión se hace a las 16 semanas. Según la literatura (Bousquet et al., 2011) es el periodo de tiempo que se ha considerado más significativo para predecir si hay respuesta al omalizumab o falta de ella en la mayoría de los pacientes con asma alérgico persistente grave. En el principio del estudio se propuso realizar la revisión a las 16 semanas, pero no había datos en este tiempo por lo que se estableció valorar la primera visita con un rango de entre 1-10 meses. Una respuesta clínica efectiva se definió como: - Al menos un 50% menos de exacerbaciones de asma que necesitan corticoides sistémicos. - Reducción clínicamente significativa en el uso continuado de CSO - Mejora del control del asma. Como podemos ver en la tabla 6, tras la primera revisión el 86,67% de los pacientes presentó una respuesta clínica adecuada, solo dos pacientes no la presentaron. En ambos pacientes la revisión se llevó a cabo a los tres meses, en uno de los dos pacientes aumento el número de exacerbaciones y en el otro, aunque se redujeron las exacerbaciones seguía presentando un mal control del asma. Lo adecuado sería ver la evolución a las 16 semanas para valorar si se tratan de respondedores tardíos o no respondedores. Tras la segunda revisión (tabla 6), el 72,72% de los pacientes presentó una respuesta clínica adecuada. Tres pacientes no la presentaron, ya que aumentaron las exacerbaciones y el uso de corticoides. Como hemos podido ver en este estudio, el omalizumab reduce de forma significativa el número de exacerbaciones, el uso de corticoides orales y mejora el control del asma y la calidad de vida. Estos datos coinciden con las publicaciones de la literatura. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 30 Al igual que ocurría con el omalizumab el criterio “antecedentes de mala adherencia al tratamiento”, no se pudo valorar, ya que no se indicaba en la historia clínica. Según la literatura científica (Caminati et al., 2016) la adherencia a los fármacos inhalados es baja y esto afecta negativamente al control del asma. 5.2.3.-EFECTIVIDAD. Como dijimos anteriormente, en el mepolizumab solo se evaluó la efectividad en la primera visita (aproximadamente a los cuatro meses). No se pudo evaluar al año porque no había datos al respecto. Una respuesta clínica efectiva se definió como: - Al menos un 50% menos de exacerbaciones de asma que necesitan corticoides sistémicos. - Reducción clínicamente significativa en el uso continuado de CSO. - Mejora del control del asma. Como podemos ver en la tabla 10, tras la primera visita los tres pacientes presentaron una respuesta clínica adecuada. En uno de los pacientes no hubo una disminución significativa en el uso de corticoides. En este paciente la revisión se llevó a cabo a los dos meses por lo que a lo mejor habrá que esperar un poco más de tiempo. Criterios de efectividad 1º Revisión (N=4) Al menos un 50% de exacerbaciones de asma, n (%) 3 (100) Reducción clínicamente significativa en el uso de corticoides orales, n (%) 2 (66,7) Control del asma, n (%) 3 (100) Respuesta clínica adecuada, n (%) 3 (100) Tabla 10.- Criterios de efectividad. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 31 Como hemos podido comprobar en este estudio el mepolizumab reduce las exacerbaciones al menos en un 50%, el uso de corticoides y mejora el control del asma. Esto se ha demostrado en varios artículos en el estudio DREAM (Berair and Pavord, 2013) se vio una reducción de las exacerbaciones en un 39-52%, en el estudio MENSA (Ortega et al., 2014) una reducción de la tasa de exacerbación del 53% en el grupo SC y una mejora del control del asma y calidad de vida y en el estudio SIRIUS (Bel et al., 2014) una reducción de los corticoides orales de un 50%, una reducción de las exacerbaciones y una mejora del control del asma. 5.2.4.-SEGURIDAD. De los tres pacientes tratados con mepolizumab dos presentaron un evento adverso (EA), coincidentes con los descritos en la ficha técnica de mepolizumab (AEMPS, 2015). Ninguno de los pacientes tuvo que abandonar el tratamiento por los EA Los EA fueron: - Sudoración profusa (1) - Dolor de espalda (1) En el estudio COSMO (Lugogo et al., 2016), donde se evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo, se observó que el 86% de los pacientes presentaban un EA y el 14% fue clasificado con evento adverso grave. Los EA más comunes fueron: nasofaringitis (30%), infección del tracto respiratorio superior (16%) y empeoramiento o exacerbación del asma (14%). ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 32 6.-CONCLUSIONES. - Tanto omalizumab como mepolizumab tiene una efectividad aceptable, ya que en ambos casos redujeron de forma significativa las exacerbaciones. No obstante, sería necesario revisar a los pacientes que no cumplen alguno de los criterios de respuesta clínica para valorar su suspensión. - El perfil del paciente en tratamiento omalizumab es mujer de edad media, no fumadora, con una mediana de 18 años desde el diagnóstico y en tratamiento con mepolizumab es mujer o hombre de mediana edad, no fumador, con una media de 14 años desde el diagnóstico. - La adecuación a la prescripción es buena, así como el porcentaje de adecuación a cada uno de los criterios. - La seguridad de ambos fármacos es aceptable, siendo la mayoría de los eventos adversos coincidentes con los de la ficha técnica y ninguno de ellos implicó el abandono del tratamiento. - Este trabajo constituye el punto de partida para la evaluación de resultados en salud de ambos fármacos. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE OMALIZUMAB Y MEPOLIZUMAB EN ASMA REFRACTARIA GRAVE 33 7.-BIBLIOGRAFÍA. Abonia JP, Putnam PE. Mepolizumab in eosinophilic disorders. 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