Predictores de reingreso precoz en población con cirrosis hepática

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Predictores de reingreso precoz en población con cirrosis hepática Presentada por: Yolanda María Sánchez Torrijos Dirigida por: Prof. Dr. Manuel Romero Gómez Prof. Dr. Javier Ampuero Herrojo Sevilla 2023 2 D. MANUEL ROMERO GÓMEZ, CATEDRÁTICO DE MEDICINA DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: Predictores de reingreso precoz en población con cirrosis hepática presentada por Doña Yolanda María Sánchez Torrijos para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. Dr. Manuel Romero Gómez Director y Tutor de la Tesis 3 D. JAVIER AMPUERO HERROJO, PROFESOR CONTRATADO DOCTOR CON VINCULACIÓN CLÍNICA, DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CERTIFICA: Que la Tesis Doctoral que lleva por título: Predictores de reingreso precoz en población con cirrosis hepática presentada por Doña Yolanda María Sánchez Torrijos para optar al grado de Doctor, ha sido realizada en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Revisado el texto, doy mi conformidad para su presentación y defensa para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla. Fdo. Dr. Javier Ampuero Herrojo Director de la Tesis 4 ABREVIATURAS (en orden alfabético) ACLF: Acute-on-chronic liver failure AKI: Acute kidney injury ALT: Alanina aminotransferasa AST: Aspartato aminotransferasa AUC: Área bajo la curva AVAD: Años de vida ajustados por discapacidad COPD: Chronic obstructive pulmonary disease DM: Diabetes mellitus DS: Desviación típica EH: Encefalopatía hepática GGT: Gammaglutamiltransferasa HDA: Hemorragia digestiva alta HR: Hazard ratio IC: Intervalo de confianza ICA: International Club of Ascites Ln: Logaritmo neperiano MELD: Model for End-Stage Liver Disease Na: Sodio NI: No información 5 OMS: Organización mundial de la salud OR: Odds ratio PCR: Proteína C reactiva RM: Resonancia magnética TIPS: Derivación portosistémica transyugular intrahepática UNESCO: Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura VE: Varices esofágicas VHB: Virus de la hepatitis B VHC: Virus de la hepatitis C VPN: Valor predictivo negativo VPP: Valor predictivo positivo YLL: Años de vida perdidos (years of life lost) 6 RESUMEN 7 RESUMEN Introducción: La cirrosis hepática es una enfermedad crónica que se asocia a una gran morbi-mortalidad, a menudo con requerimiento de ingreso hospitalario si aparece una complicación, y a un gran coste socio-económico. En este sentido, es crucial determinar qué pacientes van a reingresar tras una hospitalización. Sin embargo, no existen escalas pronósticas que determinen dicho riesgo en la actualidad. Objetivos: a) Identificar factores de riesgo asociados a reingreso a los 30 días en pacientes con cirrosis; b) Establecer grupos de riesgo para reingreso y mortalidad en 7, 30 y 90 días; c) Valorar la aplicabilidad del modelo predictivo en la gestión de consultas tras el alta. Métodos: Estudio multicéntrico retrospectivo con 1257 pacientes con cirrosis que tuvieron ingreso en Aparato Digestivo y fueron seguidos durante 90 días posteriores al alta. Se recogieron reingresos vía urgente durante el seguimiento, y el éxitus de cualquier causa. Se calculó el índice LACE que comprende el índice Charlson, número de veces en urgencias 6 meses antes, ingreso urgente vs. programado y duración del ingreso. Resultados: Se incluyeron finalmente 1123 pacientes, que se dividieron en cohorte de estimación (fase I), de 818 pacientes, y en cohorte de validación (fase II), de 305 pacientes, para confirmar los resultados obtenidos previamente. De los 818 pacientes de la cohorte de estimación, el 23,2% (190/818) y el 42,4% (347/818) reingresaron en 30 y 90 días, respectivamente, mientras que el 13,6% (111/818) fallecieron. El principal motivo de ingreso fue la ascitis (49,8%), seguida de insuficiencia renal (35,1%), y la hemorragia digestiva alta (26,5%), y el de reingreso en <30 días fue encefalopatía (35%). El índice LACE (HR 1,11 (IC95% 1,07-1,16); p=0,001), MELD al alta (HR 1,05 (IC95% 1,01-1,05); p=0.,01) y descompensación previa al ingreso (HR 1,35 (IC95% 1,09-1,65); p=0,005) se asociaron independientemente al reingreso en <30 días, mientras que el sodio 8 sérico resultó ser un factor protector (HR 0,98 (IC95% 0,96-0,99); p=0,002). El modelo obtenido a partir de estas variables presentó curvas ROC para predecir el reingreso en torno a 0,95 para ambas cohortes, de forma estadísticamente significativa, y con valores muy superiores al índice de LACE, y las escalas MELD y Child-Pugh de forma aislada. Además, predijo dos grupos de riesgo de reingreso según 95% de especificidad, así como para supervivencia durante el seguimiento, observando una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de alto y bajo riesgo, desde el inicio del seguimiento. Aunque el tiempo hasta consulta de revisión post-hospitalización fue similar entre grupos (48,9 vs. 46,8 días) (p=0.593), el 75%% (177/220) del grupo de alto riesgo reingresó antes de acudir a la consulta frente al 10,5% (91/867) del grupo bajo riesgo. Conclusión: La combinación del índice LACE, la existencia de descompensación previa al ingreso, y el MELD y los niveles séricos de sodio al alta predijo e identificó grupos de riesgo de reingreso y mortalidad en <30 y <90 días en pacientes con cirrosis. Este modelo predictivo debería considerarse en práctica clínica para programar las consultas de revisión tras la hospitalización. 9 ABSTRACT Background and Aims: Reducing early (<30 days) hospital readmissions is a policy priority to improve the healthcare quality in liver diseases. However, there are no strategies to decrease the number of readmissions in cirrhotic patients. Thus, we aimed to: a) determine risk factors associated with 30-day hospital readmission in patients with liver cirrhosis; b) identify a subset of patients at risk of 7- and 90-day readmission and mortality; c) explore the usefulness of the model in the management of cirrhotic patients in the outpatient clinic. Method: Multicenter and retrospective study including 1257 patients with cirrhosis admitted to the GI & Liver Unit. We collected readmissions and all-cause mortality up to 90 days after hospital discharge. In addition, LACE index was calculated, which comprises Charlson comorbidity index, the number of times in the Emergency Room 6 months before the admission, urgent versus scheduled admission, and length of the hospitalization. Results: Finally, 1123 patients were included, who were divided into an estimation cohort (phase I), of 818 patients, and a validation cohort (phase II), of 305 patients, to confirm the results previously obtained. Out of the 818 patients in the estimation cohort, 23.2% (190/818) and 42.4% (347/818) were readmitted within 30 and 90 days, respectively, while 13.6% (111/818) died. The main reason for admission was ascites (49.8%), followed by renal failure (35.1%), and upper gastrointestinal bleeding (26.5%), and the main reason for readmission in <30 days was hepatic encephalopathy (35%). The LACE index (HR 1.11 (95%CI 1.07-1.16); p=0.001), MELD at discharge (HR 1.05 (95%CI 1.01-1.05); p=0.001) and decompensation previously to the admission (HR 1.35 (95% CI 1.09-1.65); p=0.005) were independently associated with readmission in <30 days, while 16 INTRODUCCIÓN Definición y epidemiología de la cirrosis. La cirrosis hepática es el estado final de las enfermedades hepáticas crónicas progresivas, y se caracteriza por la formación de septos fibrosos y de nódulos de regeneración tras un largo período de inflamación, con la consecuente pérdida de parénquima hepático y la distorsión de la arquitectura y anatomía vascular normal (1). Por otro lado, la inflamación hepática crónica no progresa a cirrosis en todos los pacientes, y además el tiempo de progresión hasta la misma también es variable, desde semanas (en pacientes con obstrucción biliar completa) a décadas (en pacientes hepatitis virales) (2). El alcohol, la esteatosis hepática metabólica y la hepatitis C son las principales causas de cirrosis hepática en nuestro medio (3), aunque en algunos casos estas etiologías se pueden superponer, constituyendo un riesgo acumulativo y pudiendo conducir a una progresión más rápida. Además, hay que tener en cuenta que la etiología también puede variar en función de la localización geográfica; así, en los últimos años debido al estilo de vida actual, la esteatosis hepática metabólica ha aumentado considerablemente, siendo una de las principales causas de trasplante hepático en el mundo occidental (4). Sin embargo, en China y otros países asiáticos, la hepatitis B sigue siendo la causa principal, y en Mongolia el 99 % de los casos de cirrosis son atribuibles a las hepatitis virales B y C (5). En la Tabla 1 se resumen las principales causas de la cirrosis hepática. 17 Tabla 1. Etiología de la cirrosis hepática Etiología de la cirrosis hepática Virales Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Relacionada con el alcohol Enfermedad hepática por alcohol Metabólicas y genéticas Enfermedad hepática metabólica Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Déficit de α1-antitripsina Fibrosis quística Déficit de lipasa ácida lisosomal Colestasis intrahepática progresiva familiar Tirosinemia tipo 1 Glucogenosis tipo IV Autoinmunes Hepatitis autoinmune Colangitis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Biliares Atresia biliar Estenosis biliar Vasculares Síndrome de Budd-Chiari Enfermedad veno-oclusiva Enfermedad hepática asociada a cirugía de Fontan Cirrosis cardiaca Relacionadas con fármacos (uso prolongado) Metotrexato Amiodarona 18 Metildopa Vitamina A Criptogénica (causa desconocida) Las complicaciones generadas de la cirrosis hepática resultan en un aumento de la hospitalización, deterioro de la calidad de vida y alta mortalidad, causando más de 800.000 muertes al año (6). De hecho, la cirrosis es la tercera causa de muerte en personas de 45 a 64 años y, junto con el hepatocarcinoma, representa el 3,5% de todas las muertes en el mundo (7). En Europa y Estados Unidos la prevalencia gira en torno a 250 casos anuales por cada 100.000 personas, mientras que en España se estima entre el 1-2% de la población. Su frecuencia es mayor en varones, con una razón de 2:1 (8). Fisiopatología y manifestaciones clínicas de la cirrosis Dentro de la cirrosis hepática existen dos fases. Una primera fase, asintomática (compensada), que evoluciona a una segunda fase, sintomática (descompensada), cuando surgen las complicaciones derivadas de la hipertensión portal, como son la ascitis, la encefalopatía hepática, la hemorragia por varices esófago-gástricas y la disfunción renal (9). Así, la hipertensión portal, cuya fisiopatología queda representada en la Figura 1, definida como un incremento del gradiente de presión portal, se genera en el contexto de un aumento de la resistencia vascular hepática; este aumento se produce por dos mecanismos: un componente fijo de origen mecánico, secundario a la distorsión de la arquitectura vascular producido por los nódulos de regeneración, la fibrosis y los fenómenos de oclusión vascular, y un componente dinámico, secundario a una contracción activa de las células estrelladas perisinusoidales y a la disfunción endotelial 19 de los sinusoides, con un desequilibrio en la circulación intrahepática de agentes vasoconstrictores (disminución) y vasodilatadores (aumento) (10). Figura 1. Fisiopatología de la hipertensión portal El desarrollo de hipertensión portal provoca una inversión en el flujo, generando la aparición y el desarrollo de colaterales porto-sistémicas, de las cuales las más importantes son las varices esófago-gástricas, cuya ruptura es una de las complicaciones que generan mayor mortalidad en esta enfermedad (11). A su vez, la derivación portosistémica, junto con el deterioro de la función hepática, da lugar al desarrollo de encefalopatía hepática, al disminuir (entre otras cosas) la eliminación del amonio (12). También el desarrollo de hipertensión portal genera una vasodilatación de la circulación esplácnica, lo que provoca una disminución en el volumen de sangre arterial efectivo que causa hipotensión sistémica y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (12). El volumen excesivo de plasma que se genera debido a la retención de sodio y agua conlleva a que parte del mismo pase al espacio peritoneal en forma de ascitis. Además, cuando dicha vasodilatación esplácnica aumenta, se produce una mayor activación de 20 agentes vasoconstrictores, con la consecuente vasoconstricción de la circulación renal, que nos llevaría, en última instancia, al síndrome hepato-renal (13). Por último, la insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, acute-on-chronic liver failure) es el síndrome caracterizado por una descompensación aguda de una hepatopatía crónica asociada al fallo de diferentes órganos y a una elevada mortalidad. Puede afectar al 30% de los pacientes ingresados por cirrosis y, aunque su fisiopatología está aún por dilucidar, se considera que la existencia de una respuesta inflamatoria excesiva juega un papel clave en su desarrollo (14). El nuevo paradigma en el manejo de los pacientes con cirrosis debe ser la prevención y la intervención temprana para estabilizar la progresión de la enfermedad y evitar o retrasar la descompensación clínica y la necesidad de trasplante hepático (15). Carga de la enfermedad hepática crónica La cirrosis es un importante problema de salud pública en la actualidad y, sin embargo, no aparece en la lista de enfermedades no transmisibles de la Organización Mundial de la Salud (OMS), subestimando en gran medida su magnitud (16). De esta manera, las enfermedades hepáticas causan 2 millones de muertes al año a nivel mundial, siendo la cirrosis la undécima causa de muerte más común y el hepatocarcinoma la decimosexta causa de muerte en el mundo (17). En cuanto a la carga de la enfermedad, no disponemos de estadísticas precisas ya que los datos de mortalidad por causa específica son escasos en muchas regiones donde la enfermedad hepática es muy prevalente, como en África. Incluso en los países desarrollados no es posible una separación clara de la carga de la enfermedad hepática según la etiología y la fase de la enfermedad, dado que los estudios están limitados por el sesgo de derivación (p. ej., hospitales de tercer nivel), la composición de la población en 21 estudio (pacientes hospitalizados frente a pacientes ambulatorios), la verificación incompleta o la falta de definiciones estandarizadas y el método de evaluación/confirmación diagnóstica (18). Es probable que esta falta de consideración sea un factor que contribuya a la poca concienciación sobre las enfermedades hepáticas, tanto a nivel público como de los profesionales de la salud. Aún con todo lo descrito previamente, los datos actuales sugieren que tanto las enfermedades hepáticas agudas como las crónicas son prevalentes en todo el mundo y causan una morbilidad y mortalidad significativas que, además, se espera que aumente en los próximos años. Esta tendencia ya se observa en un estudio realizado en Estados Unidos (19), en el que se objetivó que la prevalencia de cirrosis casi se duplicó entre 2001 y 2013, así como que la mortalidad por cirrosis aumentó de 83 a 126 por 100.000 añospaciente, y la mortalidad por hepatocarcinoma se triplicó de 13 a 37 por 100 000 añospaciente. De esta manera, la cirrosis causa actualmente 1.315.000 de muertes, y el cáncer hepático 577.000, como podemos apreciar en la Tabla 2. Tabla 2. Mortalidad global asociada a la cirrosis hepática (2019) (20) Por otro lado, las enfermedades hepáticas pueden producir una amplia variedad de morbilidad intra y extrahepática que, además de contribuir a la mortalidad, reducen 22 considerablemente la calidad de vida (21,22). La cirrosis está entre las veinte principales causas de pérdida de años de vida global y de años de vida ajustados por discapacidad (Tabla 3), siendo la región asiática la más afectada, seguida de América (20). De hecho, en un estudio realizado en Estados Unidos en el que se incluyeron 230.406 pacientes, de los cuales 1.846 tenían hepatopatía crónica, se objetivó que estos últimos tenían más comorbilidades y más limitaciones en sus actividades de la vida diaria de forma estadísticamente significativa; también destacaron peor estado de salud mental, más síntomas depresivos y puntuaciones más bajas en los test de calidad de vida (23). Tabla 3. Morbilidad global relacionada con la cirrosis hepática (2019) (20) En lo referido a la carga económica y a sus efectos en la productividad laboral, se ha visto que los pacientes hepatópatas tenían menos probabilidades de estar empleados, con un 44,7% frente al 69,6% de pacientes sin hepatopatía (no trabajaban debido a enfermedad/discapacidad en un 30,5% frente al 6,6%), perdieron además más días laborales por discapacidad (10,2 frente a 3,4 días), y tuvieron mayor consumo de recursos sanitarios lo que produjo mayores gastos de atención médica (19.390 $ vs. 5.567 $), de forma estadísticamente significativa (p < 0,0001) (23). En el análisis multivariante y ajustado por factores sociodemográficos y comorbilidades, la presencia de enfermedad 23 hepática crónica supuso un factor de riesgo de desempleo (OR 0,60; IC 95%, 0,50-0,70), mayor gasto anual en atención médica (β = 9,503 $ ± 2,028 $), y deterioro en todos los aspectos de la calidad de vida (p < 0,0001). Por otro lado, los costes directos asociados a la cirrosis y a la enfermedad hepática crónica en Estados Unidos, entendiendo estos como cargos por servicios médicos y hospitalarios, medicamentos, promoción de la salud y cuidados en el hogar y paliativos, se estimaron en 2.500 millones de dólares en el año 2004, mientras que los costes indirectos, entre los que se incluyen el valor de la pérdida de productividad laboral y la reducción de la calidad de vida relacionada con la salud, la muerte prematura y pérdida de trabajo adicional asociada con la enfermedad y el valor del tiempo de ocio perdido debido a la morbilidad y la mortalidad, ascendían a 10.600 millones de dólares (24). Cirrosis compensada y descompensada Las principales causas de muerte entre los pacientes con cirrosis se derivan de las complicaciones de la misma. Estas complicaciones o descompensaciones, definidas por el desarrollo de hemorragia por varices, ascitis, insuficiencia renal o encefalopatía, ocurren en un 4 a 12 % de los pacientes al año, siendo las tasas anuales de progresión de un 4 a un 10% en función de la etiología (25). En un estudio en el que se evaluó mediante análisis de riesgos competitivos el evento de descompensación más común, se observó que este fue la ascitis seguida de hemorragia y encefalopatía, y que muchos de los pacientes presentan más de una complicación en el seguimiento (26). Aunque pueda resultar difícil determinar la carga global que supone la cirrosis compensada frente a la descompensada, en los estudios publicados hasta la fecha se ha objetivado una mortalidad de 5 y 10 veces mayor, respectivamente, en comparación con la población general, siendo de peor pronóstico si la etiología es alcohólica (27). Además, 24 existe una marcada diferencia en cuanto a la mediana de supervivencia, siendo de 12 años para los pacientes con cirrosis compensada y de 2 años para los pacientes con cirrosis descompensada (8), con una mortalidad a los 5 años de 1,5 % para cirrosis compensada sin varices esófago-gástricas, 10% para cirrosis compensada con varices, 20% para cirrosis descompensada con hemorragia sin otras complicaciones, 30% para cirrosis con primera descompensación no hemorrágica y 88% para cirrosis con una segunda descompensación (p<0,0001) (28). Reingreso tras el alta hospitalaria: problemática actual. Hospitalización en el paciente con cirrosis La necesidad de hospitalización en el paciente con cirrosis es un indicativo del deterioro clínico del paciente, siendo los principales motivos las complicaciones derivadas de la hipertensión portal y la disfunción hepática, la infección, ACLF y el hepatocarcinoma (29). Por otro lado, los pacientes hospitalizados pueden presentar una buena evolución durante el ingreso, recibiendo finalmente el alta hospitalaria o, por el contrario, presentar una evolución tórpida, precisando un trasplante de hígado, o incluso fallecer durante el ingreso. Por todo ello, la decisión de dar el alta hospitalaria a un paciente con cirrosis es un proceso complicado en el que hay que manejar muchas variables con vistas a que el paciente mantenga la estabilidad clínica y no presente una descompensación precoz, con fatales consecuencias. Probabilidad de reingreso El período clínico comprendido entre los 30 y 90 días tras una hospitalización es un período crítico, en el que la tasa de reingreso oscila entre el 13 y el 21%, con necesidad de nueva hospitalización en el 25% de los pacientes con más de tres complicaciones a los 30 días (30). Además, hay que tener en cuenta que los pacientes frágiles y aquellos con 25 recursos socio-económicos limitados pueden presentar mayores dificultades para su manejo ambulatorio y, por lo tanto, presentar más probabilidades de reingreso. Tansel et al. (31) realizaron un estudio en los hospitales de veteranos estadounidenses con el objetivo de determinar el riesgo de reingreso y muerte, y caracterizar estos cambios en el primer año después del alta hospitalaria. Se incluyeron un total de 38.955 pacientes que habían sido dados de alta hospitalaria por descompensación cirrótica. De estos, 23.318 pacientes (59,9%) tuvieron al menos un reingreso y 11.567 pacientes (29,7%) fallecieron durante el primer año. El riesgo diario de reingreso fue más alto el primer día tras el alta (1,23%) y fue disminuyendo progresivamente hasta un 75% en el día 260, de igual manera que el riesgo diario de muerte, que fue más alto el primer día (0,78%) y disminuyó hasta un 75% en el día 64. Según la literatura disponible, el 20-37% de los pacientes con cirrosis reingresan en los 30 días posteriores al alta (Tabla 4) (32). A pesar de ello, hay que destacar la posible subestimación de estas cifras dado que no se tiene en cuenta pacientes que pierden el seguimiento o que ingresan en otros hospitales (33). También el nivel socioeconómico, el acceso a la sanidad y el nivel educacional pueden afectar a la tasa de reingreso. Por último, la mortalidad posterior al alta puede ser elevada en función del tipo de descompensación, infraestimando las cifras de reingreso. 32 este sentido en otras patologías, como el control de la diabetes o la hipertensión arterial. Sin embargo, estos sistemas no se han desarrollado de igual manera para las enfermedades hepáticas crónicas (51). Actualmente su papel en la cirrosis está limitado casi exclusivamente al cuidado de pacientes hospitalizados y al manejo de sus complicaciones en el complejo hospitalario. Enfermería, además de brindar una atención continua en el cuidado del paciente, muy necesario en los primeros días tras el alta hospitalaria, facilita la educación del paciente y la responsabilidad de su propio cuidado, lo que puede resultar muy útil para el conocimiento y manejo de la medicación, reconocimiento precoz de posibles complicaciones y prevención de recaídas y de prácticas inadecuadas para su enfermedad (52). De esta manera, enfermería puede facilitar las recomendaciones en cuanto a dieta y estilo de vida, fundamental en este tipo de pacientes, y más cuando enfermedades hepáticas como la esteatosis hepática metabólica presenta una prevalencia cada vez mayor; en esta línea, también puede servir de apoyo para el seguimiento del mismo, en cuanto a peso, consumo de sal, consumo de bebidas enólicas, entre otros. A su vez, puede controlar la inmunización del paciente, si precisará, así como el criado de varices esofágicas y hepatocarcinoma, dado que el protocolo a seguir está ampliamente estandarizado. Por último, puede facilitar y explicar la toma adecuada de la medicación, que en algunos casos puede resultar muy compleja, y el control de las comorbilidades asociadas. Por ello, en el ámbito de la atención primaria, los enfermeros pueden desempeñar un importante papel, no solo para el cuidado de los pacientes con cirrosis, sino también para facilitar el diagnóstico precoz de la misma en población de riesgo; y en el ámbito de la atención hospitalaria, los enfermeros especializados deben forma parte de los equipos interprofesionales, ayudando a mejorar la calidad de la atención de los pacientes con cirrosis (53). 33 También y con el objetivo de reducir la tasa de reingresos, a partir de 2012, el Centro de Servicios de Medicare y Medicaid comenzó a penalizar a los hospitales por reingresos no planificados a los 30 días tras el alta. Así, los hospitales de Estados Unidos comenzaron a recibir pagos de las aseguradoras que cubrían la hospitalización y la atención durante los 30 días posteriores al alta hospitalaria de forma conjunta. Por lo tanto, los hospitales con altas tasas de readmisión hospitalaria ingresaban menos dinero menos si los pacientes reingresaban dentro del mismo período de 30 días (33). Recientemente, se ha publicado un estudio en el que utilizan una aplicación denominada CIRRHOCARE®, la cual mantiene un registro diario de la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el peso, el porcentaje de agua corporal, la función cognitiva, la calidad de vida (mediante encuesta) y la ingesta de alimentos, líquidos y alcohol, en paciente con cirrosis descompensada, para manejo de forma ambulatoria. Dicha aplicación tenía comunicación bidireccional paciente-médico. Aunque con un tamaño muestral reducido, presentan resultados prometedores para el control de estos pacientes, para reducir la tasa de reingreso y también la duración de los mismos (54). Dado que la gravedad de la enfermedad hepática y la infección durante el ingreso son importantes factores de riesgo de reingreso, las estrategias para reducir los mismos deben dirigirse al paciente de alto riesgo, así como a la prevención de infecciones, especialmente durante la hospitalización inicial. En la Tabla 5 se muestran las características de los pacientes de alto riesgo y las estrategias propuestas para reducir los reingresos, basadas en las guías para el cuidado de ancianos con comorbilidad y en programas para prevenir el deterioro funcional (55)(56). 34 Tabla 5. Características de los pacientes con cirrosis de alto riesgo de reingreso y estrategias propuestas para reducir los reingresos (37)(55)(56) Lo cierto es que existe una notoria escasez de estudios sobre intervenciones específicas para reducir la tasa de reingresos en pacientes con enfermedad hepática crónica, especialmente en cohortes europeas. Son necesarias también estrategias dirigidas a evitar 35 el reingreso en pacientes de alto riesgo y, por tanto, es prioritario crear un modelo de riesgo, como el índice de LACE, pero focalizado en la cirrosis, para predecir los posibles reingresos, adecuar el tiempo de revisión posterior en consulta en función del mismo y desarrollar tratamientos individualizados basados en la estratificación del riesgo. 36 HIPÓTESIS 37 HIPÓTESIS La cirrosis hepática es una enfermedad que se asocia a una gran morbi-mortalidad. En este escenario, es especialmente importante anticiparse a aquellos pacientes que pueden tener un reingreso o una mortalidad precoz tras el alta de una hospitalización. Existe algún índice publicado en la literatura, como el índice de LACE, aunque no validado en población con cirrosis hepática. Asimismo, existen algunos estudios realizados en Estados Unidos para este fin pero están sesgados por el peso que tiene el diferente acceso a la sanidad en función del seguro sanitario. La hipótesis de esta tesis es que existen variables clínicas basales y durante el ingreso que son capaces de predecir el reingreso precoz de pacientes con cirrosis hepática, permitiendo la creación de un sistema de derivación a consultas útil para disminuir dicho riesgo. 38 OBJETIVOS 39 OBJETIVOS Primario: - Evaluar los factores predictivos asociados al reingreso precoz (menos de 30 días) en pacientes con cirrosis hepática. o Desarrollar un modelo de predicción de reingreso en <30 días en pacientes con cirrosis hepática. Secundarios: - Determinar la aplicabilidad de los factores predictivos asociados a reingreso precoz para predecir el reingreso y la mortalidad muy precoz y tardía (<7 y <90 días, respectivamente). - Evaluar de forma preliminar el impacto del modelo predictivo en el tiempo estimado hasta la revisión en consultas ambulatorias tras el ingreso. 40 METODOLOGÍA 41 METODOLOGÍA Diseño del estudio Estudio multicéntrico coordinado desde la Unidad de Aparato Digestivo del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla), en el que participaron diferentes hospitales de la comunidad autónoma andaluza pertenecientes al Grupo Andaluz de Hepatología de la Sociedad Andaluza de Patología Digestiva: - Hospital Universitario Costa del Sol (Marbella). - Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla). - Hospital Universitario Torrecárdenas (Almería). - Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla). - Hospital Universitario Virgen de la Victoria (Málaga). - Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba). - Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada). - Hospital Infanta Elena (Huelva). - Hospital de Poniente (El Ejido). - Hospital Universitario Regional de Málaga (Málaga). - Hospital Universitario de Jaén (Jaén). - Hospital Universitario de Jerez (Cádiz). - Hospital Universitario Puerto Real (Cádiz). - Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz). - Hospital de Motril (Granada). - Hospital Universitario San Cecilio (Granada). - Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez (Huelva). 48 o Motivo exitus: Causa hepática (hemorragia por varices, encefalopatía hepática, ascitis, síndrome hepatorrenal, disfunción hepática, ACLF, peritonitis bacteriana espontanea, hepatocarcinoma), causa extrahepática. o Fecha de éxitus. Definición de variables de interés v Cirrosis hepática definida mediante biopsia hepática, Fibroscan® > 13 kPa, o por datos morfológicos compatibles en pruebas de imagen. v Descompensación definida como los eventos derivados de la hipertensión portal: encefalopatía hepática clínicamente relevante (al menos grado II), ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, hemorragia varicosa, disfunción renal o ACLF. v La ascitis se definió por, al menos, aquella objetivada en prueba de imagen. v La peritonitis bacteriana espontánea se definió por presencia de polimorfonucleares > 250 en muestra de líquido ascítico. v La hemorragia varicosa se definió en consonancia con el documento de Consenso Baveno VII (45): o Observación en la endoscopia oral en las primeras 12 h: § Sangrado activo procedente de variz. § Signos de sangrado reciente en una variz. § Sangre en estómago en ausencia de otras lesiones potencialmente sangrantes. v La disfunción renal se definió en función de los criterios de AKI (acute kidney injury) (46): 49 Tabla 6. Criterios ICA-AKI CRITERIOS ICA-AKI Estadío Definición Pronóstico de supervivencia a los 3 meses AKI 1 Aumento de la sCr ³ 0.3 mg/dl o ³ 1.5-2 veces sobre el valor basal. • AKI 1A: sCr < 1.5 mg/dl al diagnóstico • AKI 1B: ³ 1.5mg/dl al diagnóstico 70% • 1A 82% • 1B 55% AKI 2 Aumento de la sCr > 2-3 veces respecto al valor basal. 42% AKI 3 Aumento de la sCr > 3 veces respecto al valor basal, ³ 4 mg/dl con un aumento agudo de ³ 0.3 mg/dl o inicio de terapia de sustitución renal. 31% v ACLF se define por el índice CLIF-C OF (47): Tabla 7. Índice CLIF-C OF para el diagnóstico de ACLF Índice CLIF-C OF para el diagnóstico de ACLF Órgano / sistema Puntuación = 1 Puntuación = 2 Puntuación = 3 Hígado, bilirrubina (mg/dl) <6 6-12 >12 Riñón, creatinina (mg/dl) <2 De ≥2 a <3,5 ≥3,5 o terapia sustitución renal Cerebro (clasificación según criterios de West-Haven) 0 1-2 3-4 Coagulación (INR) <2 ≥2 a <2,5 ≥2,5 Circulación, presión arterial media (mmHg) ≥70 <70 Vasoconstrictores Respiratorio PAO2 /Fi02 ó Sp02 /FiO2 >300 >357 ≤300 a > 200 >214 ≤357 ≤200 ≤214 v Índice de Charlson: relaciona la mortalidad a largo plazo con la comorbilidad del paciente. En función de la puntuación final se clasifica en: 50 o Ausencia de comorbilidad: 0-1 punto. o Comorbilidad baja: 2 puntos. o Comorbilidad alta: > 3 puntos. Tabla 8. Índice de Charlson Índice de Charlson Manifestaciones clínicas Puntuación Infarto agudo de miocardio: debe existir evidencia clínica de que el paciente haya precisado hospitalización o evidencia de que cambios enzimáticos o electrocardiográficos. 1 Insuficiencia cardíaca: evidencia de disnea de esfuerzo y/o signos de insuficiencia cardiaca a la exploración que respondieron favorablemente al tratamiento. 1 Enfermedad arterial periférica: claudicación intermitente, intervenidos de by-pass arterial periférico, isquemia arterial aguda y aquellos con aneurisma de aorta de más de 6 cm de diámetro. 1 Enfermedad cerebrovascular: pacientes con accidente cerebrovascular con mínimas secuelas o accidente cerebrovascular transitorio. 1 Demencia: evidencia en historia clínica de deterioro cognitivo crónico Enfermedad respiratoria crónica: incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma 1 Enfermedad del tejido conectivo: lupus, esclerodermia, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, dermatomiositis, miopatías inflamatorias. 1 Úlcera gastroduodenal: incluye a aquellos que recibieron tratamiento para ulcus y que presentaron hemorragia digestiva por úlceras. 1 Hepatitis crónica leve: sin datos de hipertensión portal 1 Diabetes mellitus: incluye a aquellos tratados con insulina o hipoglucemiantes, no aquellos tratados con dieta. 1 Hemiplejía: evidencia de hemiplejía o paraplejía como consecuencia de un accidente cerebrovascular u otra condición. 2 Insuficiencia renal crónica moderada/severa: pacientes en diálisis o creatinina > 3 mg/dl objetivada en analíticas repetidas. 2 Diabetes mellitus con lesión de órgano diana: Nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética. Se incluye también cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar 2 Tumor o neoplasia sólida: pacientes con cáncer sin metástasis 2 Leucemia: leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, policitemia vera, otras leucemias crónicas y todas las leucemias agudas 2 Linfoma 2 Hepatopatía crónica moderada/severa: con hipertensión portal 3 Tumor o neoplasia sólida con metástasis 6 Sida definido: no incluye portadores asintomáticos. 6 51 v Índice de LACE (32): score que se utiliza para predecir el riesgo de reingreso. Tabla 9. Índice de LACE Índice LACE L: duración de la hospitalización; 1 2 3 4-6 7-13 ≥14 1 2 3 4 5 7 A: agudeza de la admisión; Electivo Urgente 0 3 C: comorbilidad del paciente (medida con la puntuación del índice de Charlson); 0 1 2 3 ≥4 0 1 2 3 5 E: uso del servicio de urgencias (medido como el número de visitas en los seis meses anteriores al ingreso); 0 1 2 3 ≥4 0 1 2 3 4 Procedimiento de trabajo Dado que se trató de un estudio multicéntrico, en primer lugar se contactó con todos los hospitales pertenecientes a la Comunidad Autónoma de Andalucía, a través de la Sociedad Andaluza de Patología Digestiva, invitándoles a participar en el mismo. Posteriormente se envió el protocolo del estudio, y la base de datos en formato Excel con las variables a rellenar (codificada en un mensaje de correo electrónico diferente). Para la búsqueda de pacientes se contactó con el servicio de Documentación de cada Hospital para obtener el listado de pacientes con cirrosis ingresados previamente por 52 descompensación hepática en el servicio de Aparato Digestivo. De dicha lista, se evaluó cada uno de los pacientes para confirmar que cumplían criterios de inclusión y exclusión. Ya que nuestro centro ha sido el centro coordinador del estudio, una vez se finalizó el plazo de inclusión de pacientes en Febrero 2023, nos remitieron las bases de datos rellenas para el análisis posterior de los mismos. Todas las bases de datos se recopilaron en el programa estadístico SPSSÒ. Medición de los objetivos * Tasa de reingreso muy precoz tras el alta de la hospitalización: Número de reingresos en menos de 7 días entre número total de hospitalizaciones. * Tasa de reingreso precoz tras el alta de la hospitalización: Número de reingresos en menos de 30 días entre número total de hospitalizaciones. * Tasa de reingreso tardío tras el alta de la hospitalización: Número de reingresos en menos de 90 días entre número total de hospitalizaciones. * Tasa de mortalidad muy precoz tras el alta de la hospitalización: Número de éxitus en menos de 7 días entre número total de hospitalizaciones. * Tasa de mortalidad precoz tras el alta de la hospitalización: Número de éxitus en menos de 30 días entre número total de hospitalizaciones. *Tasa de mortalidad tardía tras el alta de la hospitalización: Número de éxitus en menos de 90 días entre número total de hospitalizaciones. Procesamiento de datos y análisis estadístico Todos los análisis se realizarán mediante el paquete estadístico SPSSÒ versión 22.0. Se efectuó un análisis exploratorio inicial de los datos para detectar los valores atípicos, 53 aberrantes, duplicados y perdidos que pudieran existir. Se realizó un análisis descriptivo de la muestra. En el análisis univariante, para variables cualitativas se aplicó Chicuadrado y test de Fisher y para variables cuantitativas se emplearon los tests U de Mann- Whitney y H de Kruskal-Wallis. En los contrastes de hipótesis de variables cuantitativas se utilizaron técnicas como la t de Student y el análisis de la varianza (técnicas no paramétricas como Wilcoxon y Kruskal Wallis si fue necesario). Cuando fue relevante evaluar el tiempo hasta el evento, se empleó el test Log Rank y fue representado gráficamente por el método de Kaplan-Meier. Para identificar factores de riesgo independientes se realizaron técnicas de análisis multivariante (regresión logística y regresión de Cox). El nivel de significación estadística se estableció en p<0.05. Cálculo del tamaño muestral Tras una revisión exhaustiva de la literatura, asumimos que el porcentaje medio de reingreso en menos de 90 días es del 35%. Nuestro objetivo fue, a través de diseñar un modelo de estratificación de riesgos, disminuir este porcentaje al 25% en un subgrupo de pacientes. El estudio constó de dos fases, una de estimación y otra de validación. Para la fase de estimación, en la que se creó el algoritmo de predicción para prevenir el reingreso en menos de 30 días, se estimó un tamaño muestral de 774 pacientes, con un poder estadístico del 80%, un nivel de confianza del 95% y un porcentaje de pérdidas estimado del 15%. Para la fase de validación, se estimó un tamaño muestral de 387 pacientes (una proporción 2:1). Financiación Este estudio no tuvo financiación específica. 54 Consideraciones éticas En este estudio se respetaron los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki (Asamblea Médica Mundial), en el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y la biomedicina, en la Declaración Universal de la UNESCO (Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura), cumpliéndose los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de la investigación biomédica, la protección de datos de carácter personal y la bioética. Dado que se trató de un estudio retrospectivo y que un porcentaje importante de pacientes podían estar fallecidos, se consideró que la utilización de un consentimiento informado podía dificultar la inclusión de pacientes en el estudio, y, por lo tanto, no era necesario su uso. En el Anexo III queda recogido el dictamen favorable del comté de ética para este proyecto. Conflicto de intereses Los autores que participaron en el estudio certificaron que no tenían afiliaciones o participación en ninguna organización o entidad con intereses financieros (tales como honorarios, becas educativas, empleo, consultorías, propiedad de acciones u otros intereses de patrimonio, y testimonios de expertos o acuerdos de licencia de patentes), o interés no financiero (tales como relaciones personales o profesionales, afiliaciones, conocimientos o creencias) en el tema o materiales discutidos en esta tesis. 55 RESULTADOS 56 RESULTADOS Se incluyeron inicialmente 1257 pacientes, de los cuales fueron excluidos 134 (18 por fallecimiento durante el primer ingreso, 114 por reingreso programado, tales como quimioembolización o programa de ligadura de varices esofágicas, y 2 pacientes por trasplante previo). En la Figura 3 queda representado el diagrama con el flujo de pacientes, indicando aquellos que pertenecían a la cohorte de estimación y validación con el correspondiente reingreso y mortalidad en los primeros 90 días. Finalmente se reclutaron 1123 pacientes, con una media de seguimiento efectivo (contando los fallecidos) de 66,3 ± 32,2 días, aunque todos los pacientes fueron seguidos durante 90 días tras el alta. De los 818 pacientes que se incluyeron en la cohorte de estimación, presentaron un reingreso muy precoz (<7 días) el 6% (49/818), un reingreso precoz (<30 días) el 23,2% (190/818) y un reingreso tardío (<90 días) el 42,4 % (347/818), con un porcentaje de 13,6% (111/818) de fallecidos durante los primeros 90 días tras el alta. Por otro lado, de los 305 pacientes que se incluyeron en la cohorte de validación, presentaron un reingreso muy precoz (<7 días) el 5,9% (18/305), un reingreso precoz (<30 días) el 17,4% (53/305) y un reingreso tardío (<90 días) el 28,9 % (88/305), con un porcentaje de 13,4% (41/305) de fallecidos durante los primeros 90 días tras el alta. 57 Figura 3. Diagrama representando el reclutamiento de pacientes Descripción general de la cohorte estimación Variables basales y epidemiológicas de la cohorte estimación De los 818 pacientes estudiados, el 77,6% (635/818) eran hombres, con una media de edad de 60,16 ± 11,08 años, como apreciamos en la Tabla 10. La principal etiología de la cirrosis, representada en la Figura 4, fue el alcohol (63%, 515/818) seguida de la hepatitis C (17,5%, 143/818). Por otro lado, el 45,2% (317/818) consumía alcohol en los últimos seis meses y el 30% presentaban diabetes mellitus (245/818). Durante el seguimiento a 90 días, el 13,6% (111/818) falleció, la mayoría por causa hepática (89,3%; 100/111). De estos, el 4,3% (35/818) falleció en los primeros 30 días. 64 Tabla 12. Cohorte estimación: Variables analíticas ± DS Variables analíticas ± DS Población total AST ± DS (UI/ml) 72,76 ± 55,55 ALT ± DS (UI/ml) 37,9 ± 40,41 GGT ± DS (UI/ml) 199,96 ± 314,68 Fosfatasa alcalina ± DS (UI/L) 133,22 ± 88,76 Bilirrubina total ± DS (mg/dl) 3,6 ± 0,45 Albúmina ± DS (g/dl) 3,06 ± 0,59 Creatinina ± DS (mg/dl) 0,97 ± 0,70 Sodio ± DS (mEq/L) 136,48 ± 4,6 PCR ± DS 57,59 ± 333,1 INR ± DS 1,45 ± 0,37 Ferritina ± DS (ng/ml) 626,9 ± 1293 Leucocitos ± DS 5930 ± 6305 Hemoglobina ± DS (mg/dl) 10,2 ± 2 Plaquetas ± DS 111459 ± 73628 Descripción y comparativa de pacientes con reingreso <7 días Variables basales y epidemiológicas de reingreso <7 días De los 818 pacientes recogidos en la cohorte de estimación, 49 reingresaron a los 7 días del alta (6%). Las variables basales y epidemiológicas de los pacientes que reingresan muy precozmente a los 7 días con respecto a los que no quedan representados en la Tabla 13. 65 Tabla 13. Cohorte de estimación: Diferencias en variables basales y epidemiológicas en función del reingreso a los 7 días Diferencias en variables basales y epidemiológicas en función del reingreso a los 7 días Pacientes sin reingreso a los 7 días Pacientes con reingreso a los 7 días p Sexo (hombre) 77,4% (595/769) 81,6% (40/49) 0,59 Edad ± DS 60,24 ± 11 61,29 ± 11,24 0,46 Etiología cirrosis Alcohol VHC 63,1% (485/769) 17,4% (134/769) 61,2% (30/49) 18,4% (9/49) 0,92 Consumo alcohol 45,5% (350/769) 40,8% (20/49) 0,52 Consumo drogas 5,1% (39/769) 12,2% (6/49) 0,04 Encefalopatía hepática 21,6% (166/769) 20,4% (10/49) 0,84 Hemorragia digestiva 16,5% (127/769) 38,8% (19/49) 0,00 Ascitis 46,7% (359/769) 57,1% (28/49) 0,15 Peritonitis bacteriana espontánea 4,3 % (33/769) 4,1% (2/49) 1 Síndrome Hepatorenal 1,2% (9/769) 4,1% (2/49) 0,13 Descompensación previa 55,7% (428/769) 69,4% (34/49) 0,06 Hepatocarcinoma 9,4% (72/769) 18,4% (9/49) 0,04 TIPS 2,3% (18/769) 6,1% (3/49) 0,12 Varices esofágicas 57,2% (440/769) 71,4% (35/49) 0,05 Diabetes mellitus 29,4% (226/769) 38,8% (19/49) 0,16 Índice Charlson ± DS 4,43 ± 1,84 4,87 ± 2,2 0,10 Las variables que resultaron estadísticamente diferentes fueron el consumo de drogas, superior al doble en los que reingresaban (12,2% vs. 5,1%), el episodio previo al ingreso de hemorragia digestiva alta, con un porcentaje muy superior en los que reingresaban muy precozmente (38,8% frente a 16,5%, p = 0,00), la presencia de varices esofágicas (71,4% frente a 57,2%, p = 0,05) y el antecedente de hepatocarcinoma previo (18,4% frente a 9,4%, p = 0,04). También se observó una tendencia hacia que la descompensación 66 previa fue superior en los pacientes que reingresaron (69,4% (34/49)) con respecto a los que no (55,7% (428/769)) (p=0,06). Variables en relación con el reingreso a los 7 días El principal motivo de reingreso fue la HDA, seguida de la encefalopatía hepática y la ascitis, como se puede apreciar en la Figura 8, y la duración media del ingreso fue 14,44 ± 13,67 en los que reingresaron a los 7 días frente a los 12,72 ± 19,22 de los que no lo hicieron (p = 0,53). Figura 8. Cohorte estimación: motivo reingreso a los 7 días Las diferencias en cuanto a las variables en relación con el ingreso en función de si el paciente reingresó de forma muy precoz quedan reflejadas en la Tabla 14. El motivo de ingreso fue diferente en aquellos que reingresaron muy precozmente, destacando la hemorragia digestiva alta seguida de encefalopatía hepática y ascitis (32,7%, 28,6% y 18,4%, respectivamente), mientras que en aquellos que no reingresaron el principal 28,6 32,7 18,4 4,1 2212,1 Motivo reingreso 7 días (%) Encefalopatía hepática Hemorragia digestiva alta Ascitis Peritonitis bacteriana espontánea Insuficiencia renal Trastorno hidroelectrolítico otros 67 motivo de ingreso fue la ascitis, seguida de la hemorragia digestiva alta y la encefalopatía hepática (37,1%, 22,9% y 15,2%, respectivamente). También hubo diferencias significativas en la puntuación de LACE, siendo mayor en los pacientes que reingresaron a los 7 días (14,02 ± 2,62 vs. 13,06 ± 2,29, p = 0,005). Tabla 14. Cohorte estimación: Diferencias en variables en relación con el ingreso en función del reingreso a los 7 días Diferencias en variables en relación con el ingreso en función del reingreso a los 7 días Pacientes sin reingreso a los 7 días Pacientes con reingreso a los 7 días P Motivo de ingreso Ascitis HDA Encefalopatía hepática 37,1% (285/769) 22,9% (176/769) 15,2% (117/769) 18,4% (9/49) 32,7% (16/49) 28,6% (14/49) 0,002 Tipo de ingreso (urgente) 93,2% (717/769) 93,9% (46/49) 0,57 Duración del ingreso ± DS 13,06 ± 24,92 días 13,94 ± 13,13 días 0,521 Encefalopatía hepática 9,8% (56/769) 11,9% (5/49) 0,59 Hemorragia digestiva 5,4% (31/769) 9,5% (4/49) 0,28 Ascitis 18,5% (106/769) 21,4% (9/49) 0,63 Peritonitis bacteriana espontánea 4,5% (26/769) 4,8% (2/49) 0,58 Síndrome Hepato-renal 2,3% (13/769) 2,4 % (1/49) 0,63 ACLF 4,8 % (37/769) 8,2% (4/49) 0,18 Shock 2% (15/769) 2 % (1/49) 0,63 Diálisis 0,8% (6/769) 0% (0/49) 0,68 Infección nosocomial 11,4% (88/769) 14,3% (7/49) 0,33 Ventilación mecánica 2,9% (22/769) 4,1% (2/49) 0,44 Paracentesis evacuadora 30% (237/769) 32,7% (16/49) 0,79 Nutrición enteral/parenteral 10,4% (80/769) 8,2% (4/49) 0,8 Unidad de Sangrantes 12,4% (95/769) 14,3% (7/49) 0,65 Cuidados intensivos 4,7% (36/769) 2% (1/49) 0,3 Inclusión en lista de trasplante 8,1% (62/769) 6,1% (3/49) 0,79 Child Pugh A 14,2% (102/769) B 55,2% (396/769) C 30,6% (220/769) A 13,3% (6/49) B 55,6% (25/49) C 31,1% (14/49) 0,98 MELD ± DS 14,84 ±5,43 14,45 ± 5,02 0,62 Índice LACE ± DS 13,06 ± 2,29 14,02 ± 2,62 0,005 Tratamiento al alta Inhibidores bomba protones 58,8% (452/769) 55,1% (27/49) 0,65 Betabloqueantes 45,4% (349/769) 46,9% (23/49) 0,88 Lactulosa 60,2% (463/769) 69,4% (34/49) 0,22 Antibióticos 45,6% (651/769) 44,9% (22/49) 1 68 Variables analíticas en relación con el reingreso <7 días En cuanto a las variables analíticas, que quedan reflejadas en la Tabla 15, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Tabla 15. Cohorte estimación: Variables analíticas a los 7 días ± DS Variables analíticas a los 7 días ± DS Pacientes sin reingreso a los 7 días Pacientes con reingreso a los 7 días P AST ± DS (UI/ml) 62,42 ± 54,91 68,6 ± 66,08 0,55 ALT ± DS (UI/ml) 38 ± 40,7 36,3 ± 34,28 0,78 GGT ± DS (UI/ml) 188,16 ± 273,15 257,02 ± 186,83 0,48 Fosfatasa alcalina ± DS (UI/L) 133,93 ± 91,7 154,2 ± 99,96 0,21 Bilirrubina total ± DS (mg/dl) 3,8 ± 7,5 2,76 ± 3,22 0,34 Albúmina ± DS (g/dl) 3,05 ± 0,6 3,06 ± 0,64 0,95 Creatinina ± DS (mg/dl) 0,99 ± 0,98 1,04 ± 0,77 0,73 Sodio ± DS (mEq/L) 136,52 ± 4,59 135,92 ± 5,75 0,38 PCR ± DS 60,11 ± 341,52 23,64 ± 36,32 0,50 INR ± DS 1,45 ± 0,37 1,46 ± 0,36 0,82 Ferritina ± DS (ng/ml) 597 ± 1218 339 ± 361 0,35 Leucocitos ± DS 5927 ± 3619 5994 ± 3398 0,90 Hemoglobina ± DS (mg/dl) 10,34 ± 4,31 13,52 ± 16,43 0,22 Plaquetas ± DS 109974 ± 68350 136273 ± 132905 0,18 Descripción y comparativa de pacientes con reingreso a los 30 días Variables basales y epidemiológicas en reingreso <30 días De los 818 pacientes recogidos en la cohorte, 190 reingresaron a los 30 días del alta (23,2%). Las variables basales y epidemiológicas de los pacientes que reingresaron precozmente a los 30 días con respecto a los que no quedan representados en la Tabla 16. 69 Cabe destacar que no hubo diferencias en cuanto a la edad, sexo o etiología de la cirrosis, sin embargo, los pacientes que reingresaron a los 30 días presentaron mayor porcentaje de descompensación previa al ingreso (64,7% vs. 54%; p = 0,009), y entre éstas hubo diferencias estadísticamente significativas en la encefalopatía hepática (28,9% vs. 19,3%; p = 0,004), en la descompensación hidrópica (57,9% vs. 44,1%; p = 0,01) y en la peritonitis bacteriana espontánea (6,8% vs. 3,5%; p = 0,04). Tampoco hubo diferencias en cuanto a la existencia previa de hepatocarcinoma o varices esofágicas, la colocación de TIPS, o la presencia de comorbilidades representada por el índice de Charlson. 70 Tabla 16. Cohorte estimación: Diferencias variables basales y epidemiológicas en función del reingreso a los 30 días Diferencias variables basales y epidemiológicas en función del reingreso a los 30 días Pacientes sin reingreso a los 30 días Pacientes con reingreso a los 30 días p Sexo (hombre) 76,8% (482/628) 80,5% (153/190) 0,27 Edad ± DS 60,24 ± 11,4 60,02 ± 9,5 0,82 Etiología cirrosis Alcohol VHC 61% (383/628) 18,6% (116/628) 69,5% (132/190) 14,2% (27/190) 0,36 Consumo alcohol 45,4% (282/628) 44,7% (85/190) 0,85 Consumo drogas 5,1% (35/628) 6% (12/190) 0,59 Encefalopatía hepática 19,3% (121/628) 28,9% (55/190) 0,004 Hemorragia digestiva 16,6% (104/628) 22,1% (42/190) 0,08 Ascitis 44,1% (277/628) 57,9% (110/190) 0,01 Peritonitis bacteriana espontánea 3,5 % (22/628) 6,8% (13/190) 0,04 Síndrome Hepatorenal 1,1% (7/628) 2,1% (4/190) 0,29 Descompensación previa 54% (339/628) 64,7% (123/190) 0,009 Hepatocarcinoma 9,4% (59/628) 11,6% (22/190) 0,37 TIPS 2,1% (13/628) 4,2% (8/190) 0,1 Varices esofágicas 57,2% (359/628) 61,1% (116/190) 0,34 Diabetes mellitus 29,3% (184/628) 32,1% (61/190) 0,46 Índice Charlson ± DS 4,43 ± 1,84 4,5 ± 1,94 0,42 Variables en relación con el reingreso <30 días El principal motivo de reingreso precoz (a los 30 días) fue la encefalopatía hepática (35,4%, 63/190), seguido de la ascitis (18,5%, 33/190) y la hemorragia digestiva alta (15,7%, 28/190) (Figura 9). Figura 9. Cohorte estimación: Motivo de reingreso a los 30 días 71 Las variables analizadas en relación con el reingreso a los 30 días quedan representadas en la Tabla 17. En la misma podemos apreciar cómo ni el motivo de ingreso ni las descompensaciones acontecidas durante el mismo fueron diferentes en ambos grupos. Además, tampoco se encontraron diferencias en cuanto a la necesidad de nutrición enteral o parenteral, ventilación mecánica, paracentesis evacuadora o infusión de drogas vasoactivas en el contexto de shock. Sin embargo, aun no siendo estadísticamente significativo (p = 0,07), se observa una tendencia de inclusión en lista de trasplante en aquellos que reingresaron a los 30 días (11,4 % vs. 7,4%). Por último, la infección nosocomial fue superior el grupo de reingreso (16,3% vs. 10,2%; p = 0,02); y también se encontraron diferencias significativas para los scores de función hepática, tales como el MELD (15,93 ± 5,63 vs.14,48 ± 5,29; p = 0,001) y Child-Pugh, con una mayor proporción de pacientes en estado C en el reingreso (42,3% vs. 27,2%; p = 0,00). En cuanto al índice de LACE, fue superior en el grupo de reingreso (13,58 ± 2,39 vs. 12,97 ± 2,27; p = 0,01). En cuanto al tratamiento al alta en el grupo de no reingreso se prescribieron betabloqueantes en mayor medida (47,6% vs 38,5%) mientras que el uso de lactulosa fue 35,4 15,7 18,5 5,1 1,7 5,6 5,1 12,8 Motivo reingreso 30 días (%) Encefalopatía hepática Hemorragia digestiva alta Ascitis Peritonitis bacteriana espontánea Síndrome hepatorrenal Infección (no PBE) Trastorno hidroelectrolítico otros 63/190 24/190 33/190 28/190 9/190 9/190 10/190 72 menor (58,6% vs 67,9%), de forma estadísticamente significativa (p = 0,026 y p = 0,021, respectivamente). Tabla 17. Cohorte estimación: Diferencias variables en relación con el ingreso en función del reingreso a los 30 días Diferencias variables en relación con el ingreso en función del reingreso a los 30 días Pacientes sin reingreso a los 30 días Pacientes con reingreso a los 30 días P Motivo de ingreso Ascitis HDA Encefalopatía hepática 37,6% (236/628) 24,4% (153/628) 14% (88/628) 30,5% (58/190) 20,5% (39/190) 22,3% (43/190) 0,18 Tipo de ingreso (urgente) 93% (584/628) 94,2% (179/190) 0,55 Duración del ingreso ± DS 13,06 ± 24,92 días 13,94 ± 13,13 días 0,52 Encefalopatía hepática 8,9% (37/628) 13,4% (18/190) 0,13 Hemorragia digestiva 5,3% (22/628) 8,2% (11/190) 0,22 Ascitis 17,1% (71/628) 20,9% (28/190) 0,31 Peritonitis bacteriana espontánea 4,1% (17/628) 6% (8/190) 0,36 Síndrome Hepato-renal 2,2% (9/628) 2,2 % (3/190) 0,95 ACLF 4,5 % (28/628) 6,8 % (13/190) 0,18 Shock 2,2% (14/628) 1,1 % (2/190) 0,3 Diálisis 1% (6/628) 1% (6/190) 0,17 Infección nosocomial 10,2% (64/628) 16,3% (31/190) 0,02 Ventilación mecánica 3,2% (20/628) 2,1% (4/190) 0,44 Paracentesis evacuadora 28,7% (180/628) 35,3 (67/190) 0,08 Nutrición enteral/parenteral 9,6% (60/628) 12,6% (24/190) 0,22 Unidad de Sangrantes 13,2% (83/628) 10% (19/190) 0,24 Cuidados intensivos 4,9% (31/628) 3,2% (6/190) 0,3 Inclusión en lista de trasplante 7,4% (44/628) 11,1% (21/190) 0,07 Child Pugh A B C 16% (94/628) 56,8% (334/628) 27,2% (160/628) 8% (14/190) 49,7% (87/190) 42,3% (74/190) 0,00 MELD ± DS 14,48 ±5,29 15,93 ± 5,63 0,00 Índice LACE ± DS 12,97 ± 2,27 13,58 ± 2,39 0,01 Tratamiento al alta Inhibidores bomba protones 59,4% (373/628) 55,8% (106/190) 0,37 Betabloqueantes 47,6% (299/628) 38,4% (73/190) 0,02 Lactulosa 58,6% (368/628) 67,9% (129/190) 0,02 Antibióticos 44,9% (282/628) 47,9% (91/190) 0,468 73 Variables analíticas en relación a reingreso <30 días Las variables analíticas quedan representadas en la Tabla 18. Sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores de INR, siendo de 1,42 ± 0,35 para el grupo de no reingreso y de 1,55 ± 0,41 para el grupo reingreso, y de sodio, de 136,69 ± 4,46 y de 135,8 ± 5,26, respectivamente. Tabla 18. Cohorte estimación: Diferencias variables analíticas ± DS en función del reingreso a los 30 días Diferencias variables analíticas ± DS en función del reingreso a los 30 días Pacientes sin reingreso a los 30 días Pacientes con reingreso a los 30 días P AST ± DS (UI/ml) 63,11 ± 57,53 61,53 ± 47,98 0,94 ALT ± DS (UI/ml) 39,17 ± 43,89 33,64 ± 25,04 0,1 GGT ± DS (UI/ml) 202,72 ± 294,62 189,86 ± 380,68 0,7 Fosfatasa alcalina ± DS (UI/L) 131,85 ± 89,66 138,33 ± 85,54 0,50 Bilirrubina total ± DS (mg/dl) 3,53 ± 6,92 3,91 ± 4,5 0,48 Albúmina ± DS (g/dl) 3,06 ± 0,57 3,04 ± 0,7 0,75 Creatinina ± DS (mg/dl) 1 ± 1,18 0,98 ± 0,58 0,85 Sodio ± DS (mEq/L) 136,69 ± 4,46 135,8 ± 5,26 0,03 PCR ± DS 65,96 ± 377,34 34,51 ± 117,32 0,31 INR ± DS 1,42 ± 0,35 1,55 ± 0,41 0,00 Ferritina ± DS (ng/ml) 667 ± 1418 463 ± 529 0,79 Leucocitos ± DS 5872 ± 3619 6130 ± 6531 0,39 Hemoglobina ± DS (mg/dl) 10,2 ± 2,08 10,5 ± 6,43 0,36 Plaquetas ± DS 112031 ± 70243 109535 ± 84188 0,68 Descripción y comparativa de pacientes con reingreso a los 90 días Variables basales y epidemiológicas en relación a reingreso < 90 días De los 818 pacientes, 347 reingresaron a los 90 días (13,6%). Las variables basales y epidemiológicas de los pacientes que reingresaron precozmente a los 90 días con respecto a los que no quedan representados en la Tabla 19. 80 Figura 12. Cohorte validación: Descompensaciones previas Por último, el 8,5% (26/305) presentaban hepatocarcinoma previo al ingreso, el 51,8% varices esofágicas (158/305) y el 3,6% (11/305) eran portadores de TIPS. En cuanto al índice de comorbilidad de Charlson, la media de la suma de puntos fue de 4,3 ± 1,81 puntos. Variables en relación con el ingreso en la cohorte validación El principal motivo de ingreso fue la ascitis (62,8%), seguida de la encefalopatía hepática (28,8%) (Figura 13), siendo el 92,1% de los ingresos de carácter urgente (281/305), con una estancia media de 10,19 ± 11,49 días. 19 16,4 39,3 3 3,3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Encefalopatía hepática Hemorragia digestiva alta Descompensación hidrópica Síndrome hepato-renal Peritonitis bacteriana espontánea Descompensaciones previas (%) 11/305 10/305 164/305 50/305 58/305 81 Figura 13. Cohorte validación: Motivo de ingreso Además de la descompensación/complicación que originó el ingreso, la descompensación de novo más frecuentemente presentada durante el mismo fue la ascitis, con un 25,9%, seguida de la encefalopatía hepática, con un 15,1%. Durante el ingreso, el 2% presentó shock con necesidad de drogas vasoactivas, el 1,3% necesitó terapia sustitutiva renal, el 2% ventilación mecánica, y el 12,2% nutrición enteral o parenteral. Al 22,6% se le realizó paracentesis evacuadora. El 11,8% presentó infección de origen nosocomial. Por último, el 3,3% precisó ingreso en la Unidad de Sangrantes, y el 4,3% ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos. El valor de MELD al alta fue de 13,94 ± 4,9, siendo el 19,8% Child A, el 59,1% Child B, y el 22,1% Child C. Además, el 8,2% fue incluido en lista de trasplante hepático. La media del índice de LACE fue de 12,7 ± 2,54. Todos los valores quedan especificados en la Tabla 23. 62,8 24,3 28,8 26,9 5,6 21,8 0 10 20 30 40 50 60 70 Categoría 1 Motivo de ingreso (%) Ascitis HDA EH Insuficiencia renal PBE Infección (no PBE) 82 Tabla 23. Cohorte validación: Variables en relación con el ingreso Variables en relación con el ingreso Población total Motivo de ingreso Ascitis HDA Encefalopatía hepática 62,8% 24,3% 28,8% Tipo de ingreso (urgente) 92,1% (281/305) Duración del ingreso 10,19 ± 11,49 días Encefalopatía hepática 15,1% (46/305) Hemorragia digestiva 6,6% (20/305) Ascitis 25,9% (79/305) Peritonitis bacteriana espontánea 3% (9/305) Síndrome Hepato-renal 5,2% (16/305) ACLF 3,6% (11/305) Shock 2% (6/305) Diálisis 1,3% (4/305) Infección nosocomial 11,8% (36/305) Ventilación mecánica 2% (6/305) Paracentesis evacuadora 22,6% (69/305) Nutrición enteral/parenteral 12,2% (38/305) Unidad de Sangrantes 3,3% (10/305) Cuidados intensivos 4,3% (13/305) Inclusión en lista de trasplante 8,2% (25/305) Child Pugh A B C 19,8% (60/305) 58,1% (176/305) 22,1% (67/305) MELD ± DS 13,94 ± 4,9 Índice LACE ± DS 12,7 ± 2,54 En cuanto al tratamiento al alta, en la Figura 14 quedan representados el porcentaje de uso en los fármacos más comúnmente utilizados (inhibidores de la bomba de protones, betabloqueantes, lactulosa y antibióticos, incluidos rifaximina y norfloxacino). 83 Figura 14. Cohorte validación: Fármacos prescritos al alta Variables analíticas de la cohorte validación Las variables analíticas analizadas quedan representadas en la Tabla 24. Tabla 24. Cohorte validación: Variables analíticas ± DS Tabla. Variables analíticas ± DS Población total AST ± DS (UI/ml) 64,97 ± 49,87 ALT ± DS (UI/ml) 43,24 ± 34,04 GGT ± DS (UI/ml) 221,62 ± 337,87 Fosfatasa alcalina ± DS (UI/L) 143,17 ± 120,28 Bilirrubina total ± DS (mg/dl) 2,81 ± 2,95 Albúmina ± DS (g/dl) 3,07 ± 0,7 Creatinina ± DS (mg/dl) 0,95 ± 0,69 Sodio ± DS (mEq/L) 136,55 ± 4,21 PCR ± DS 25,39 ± 32,43 INR ± DS 1,4 ± 0,37 Ferritina ± DS (ng/ml) 418,43 ± 604,32 Leucocitos ± DS 5366 ± 2958 Hemoglobina ± DS (mg/dl) 10,62 ± 1,96 Plaquetas ± DS 111459 ± 73628 55,1 49 50,3 39,7 010 20 30 40 50 60 Inhibidores de la bomba de protones Betabloqueantes Lactulosa Antibióticos Fármacos al alta (%) 120/305 152/305 148/305 166/305 84 Tasa de reingreso a los 7, 30 y 90 días en la cohorte de validación De los 305 pacientes estudiados, el 5,9% (18/305) reingresó a los 7 días, el 17,4% (53/305) a los 30 días y el 28,9% (88/305) a los 90 días. Por otro lado, el principal motivo de reingreso a los 7 días fue la encefalopatía hepática (33%; 6/18), seguido por la HDA (22,2%; 4/18) y la ascitis (22,2%; 4/18), al igual que a los 30 (encefalopatía hepática 43,4% (23/53), HDA 17% (9/53), ascitis 13% (7/53)) y a los 90 días (encefalopatía hepática 31,5% (28/88), HDA 20,2% (18/88), ascitis 19,1% (17/88)). Desarrollo del modelo predictor de reingreso < 30 días Para el desarrollo del modelo predictivo, seleccionamos el reingreso <30 días por considerarlo de mayor interés clínico. Tras realizar el análisis univariante (expuesto en un apartado anterior), el análisis multivariante, mediante regresión de Cox, reveló que las siguientes variables se asociaron independientemente al reingreso <30 días: MELD [HR 1,03 (IC95% 1,01-1,05); p=0,0001)], LACE [HR 1,11 (IC95% 1,07-1,16); p=0,0001)], sodio [HR 0,98 (IC95% 0,96-0,99); p=0,002)] y descompensación previa [HR 1,35 (IC95% 1,09-1,65); p=0,005)], representadas en la Tabla 25. Tabla 25. Análisis multivariante (regresión de Cox) Variable HR (IC 95%) P MELD 1,03 (1,01-1,05) 0,0001 LACE 1,11 (1,07-1,16) 0,0001 Descompensación previa 1,35 (1,09-1,65) 0,005 Sodio sérico (mEq/L) 0,98 (0,96-0,99) 0,002 Como se muestra de forma visual en la Figura 15 y de forma más descriptiva en la Tabla 26, el score predictivo (AUROC 0,95 (0,93-0,97) en la cohorte de estimación y 0,94 (0,89-0,99) en la de validación) fue significativamente superior al índice de LACE, 85 MELD y Child-Pugh aislados, que son las escalas más ampliamente utilizadas, tanto en la cohorte de estimación como en la cohorte de validación para el reingreso <30 días, las cuales no superaron valores de más de 0,60. Figura 15. Curvas ROC score predictivo para el reingreso a los 30 días A) Cohorte estimación B) Cohorte validación 86 Tabla 26. Valores área bajo la curva del score predictivo para el reingreso a los 30 días Score Estimación Validación Score predictivo 0,95 (0,93-0,97) 0,94 (0,89-0,99) LACE 0,57 (0,52-0,62) 0,60 (0,51-0,70) MELD 0,58 (0,53-0,63) 0,51 (0,41-0,60) Child-Pugh 0,60 (0,56-0,65) 0,58 (0,49-0,67) Una vez realizado el score predictivo para el reingreso <30 días, fue aplicado también para el reingreso <7 días (Figura 16 y Tabla 27) y <90 días (Figura 17 y Tabla 28). En ambos casos, se mostró de nuevo significativamente muy superior al resto de escalas empleadas en práctica clínica, resultado especialmente preciso en el reingreso <7 días, siendo de 0,99, mientras que para el reingreso a 90 días, fue de 0,79 y 0,74, para la cohorte de estimación, y validación, respectivamente. 87 Figura 16. Curvas ROC score predictivo para el reingreso a los 7 días A) Cohorte estimación B) Cohorte validación Tabla 27. Valores área bajo la curva del score predictivo para el reingreso a los 7 días Score Estimación Validación Score predictivo 0,99 (0,98-1,00) 0,99 (0,99-1,00) 88 LACE 0,59 (0,50-0,68) 0,67 (0,52-0,81) MELD 0,46 (0,38-0,54) 0,40 (0,24-0,55) Child-Pugh 0,50 (0,42-0,59) 0,48 (0,34-0,61) Figura 17. Curvas ROC score predictivo para el reingreso a los 90 días A) Cohorte estimación B) Cohorte validación 89 Tabla 28. Valores área bajo la curva del score predictivo para el reingreso a los 90 días Score Estimación Validación Score predictivo 0,79 (0,76-0,82) 0,74 (0,67-0,82) LACE 0,59 (0,55-0,63) 0,66 (0,59-0,73) MELD 0,60 (0,56-0,64) 0,54 (0,46-0,61) Child-Pugh 0,61 (0,57-0,65) 0,57 (0,50-0,64) Posteriormente, con el objetivo de aumentar la utilidad clínica del score, se consideró relevante determinar grupos de alto y bajo riesgo de reingreso mediante la selección de un punto de corte del 95% de especificidad. En la Figura 18 se muestran las curvas relativas al reingreso hasta 90 días tras el alta, tanto para la cohorte de estimación como para la cohorte de validación. En ellas, se observa una diferencia estadísticamente 96 DISCUSIÓN 97 DISCUSIÓN La cirrosis hepática es una enfermedad de gran magnitud para nuestro sistema sanitario, tanto por su prevalencia, como por la morbimortalidad que conlleva, siendo el reingreso de estos pacientes uno de los problemas más relevantes en este contexto. Hasta la fecha, los escasos scores predictivos utilizados para evaluar el riesgo de reingreso en pacientes con cirrosis presentan baja capacidad discriminativa, y algunos de ellos están basados en inteligencia artificial, o en reingreso por la misma causa específica. En el estudio realizado para esta tesis, con el objetivo de dar respuesta a esta disyuntiva, se observó, por un lado, tasas de reingreso similares a las publicadas en la literatura, y por otro, se generó un score predictivo basado en la combinación del índice LACE, MELD y sodio al alta del ingreso y descompensación previa, con alta capacidad para identificar grupos de riesgo de reingreso, en los que se podría cambiar el plan de actuación tras el alta para su prevención. Porcentaje de reingreso en cirrosis hepática La tasa de reingreso muy precoz (< 7 días), precoz (< 30 días) y tardío (< 90 días) fue de 6%, 22% y 38%, respectivamente, mientras que la mortalidad < 90 días fue del 13%. Estas cifras son similares a las reportadas (57), teniendo en cuenta que no existen estudios que evalúen el reingreso muy precoz en pacientes con cirrosis. Así, en el estudio publicado por Chirapongsathorn et al en 2020 (34), para una cohorte asiática de 134.038 pacientes hospitalizados con cirrosis, la tasa de reingreso a los 30 días fue del 17, siendo las principales causas las complicaciones de la hipertensión portal (47%) y las infecciones (17%), de manera similar a nuestro estudio. También en otro estudio publicado recientemente (49), con un tamaño muestral algo menor (654 pacientes), el porcentaje de reingreso a los 30 días fue del 38%, muy superior al de nuestra cohorte, si bien es cierto 98 que en este caso en estudio fue unicéntrico y de un hospital de tercer nivel estadounidense, donde la tasa de reingreso se puede ver alterada por otros factores ajenos al ingreso previo, como el nivel socio-económico bajo, dificultad de acceso sanitario o recursos sanitarios reducidos. En cuanto a los 90 días, las tasas de reingreso publicada se aproximan al 50% en algunas series (45), aunque en este caso la cohorte fue asiática, mientras que en cohortes estadounidenses es similar a la observada en nuestro estudio, en torno al 36% (30). Predictores de reingreso en cirrosis hepática Las variables que se asociaron cada uno de los reingresos (7, 30 y 90 días) se resumen en las Tablas 33, 34 y 35. De forma breve, destacar algunas asociaciones interesantes. En primer lugar, en cuanto a las descompensaciones previas al ingreso, en aquellos que reingresaron a los 30 y 90 días predominaron, la encefalopatía hepática, la descompensación hidrópica y la peritonitis bacteriana espontánea mientras que hemorragia digestiva alta previa lo hizo en aquellos con reingreso a los 7 días (12,2% vs. 5,1%). En éstos últimos también predominó la presencia de varices esofágicas (71,4% frente a 57,2%), en consonancia con lo anterior. En segundo lugar, el principal motivo de reingreso tanto a los 30 y 90 días fue la encefalopatía hepática, al igual que en otros estudios publicados previamente (30). Sin embargo, la causa más frecuente a los 7 días, en probable relación con lo anteriormente expuesto en cuando a la hemorragia digestiva alta previa, fue la hemorragia digestiva alta, a diferencia de otros estudios donde fueron las infecciones, aunque en cohortes mucho menores (48), por lo que debería de tenerse en cuenta como posible factor de riesgo de reingreso muy precoz. En tercer lugar, los scores de función hepática, tales como el MELD y el Child-Pugh, fueron factores de riesgo tanto para el reingreso a los 30 como a los 90 días, no así a los 7 días. Sin embargo, el índice de LACE fue un factor de riesgo de reingreso tanto a los 7, como a los 30 y 90 99 días, con una ligera disminución progresiva de la puntuación cuanto mayor es el número de días hasta el reingreso (a los 90 días 13,06 ± 2,29, a los 30 13,58 ± 2,39, y a los 7 14,02 ± 2,62), que podría indicar que, a mayor valor del mismo, más riesgo de reingreso temprano. A diferencia de otros estudios (49), la comorbilidad, medida por el índice de Charlson, no resultó ser un factor de riesgo de reingreso en ninguno de los casos (de forma aislada, ya que está dentro del índice de LACE). De hecho, en el estudio publicado por Orman et al (49), las variables que se asociaron al reingreso de forma independiente fueron la enfermedad cerebrovascular, la ascitis, el ingreso hospitalario previo, el ingreso por el servicio de urgencias, niveles bajos de albúmina, índice de MELD, alta con transporte público y deterioro de las actividades básicas de la vida diaria y la calidad de vida. Ciertamente en nuestro caso no hemos evaluado variables como estas dos últimas, pero teniendo en cuenta los resultados obtenidos, y la poca objetividad en la evaluación de las mismas, consideramos que el beneficio sería escaso. En cuarto lugar, respecto a las variables analíticas, tanto para los 30 como para los 90 días, el sodio sérico fue un factor protector, mientras que el INR fue un factor de riesgo. Estos resultados fueron de esperar dado que ambos valores ya se utilizan en otros scores de función hepática, como el MELD o el Child-Pugh (58). Por otro lado, se observaron algunas otras asociaciones interesantes. En este sentido, la edad fue superior en los pacientes que reingresaron a los 90 días, así como también la etiología de la cirrosis fue diferente, siendo más frecuente la etiología alcohólica en aquellos que reingresaron tardíamente (68,3%) con respecto a los que no (59%). Ambos factores no están relacionados con las descompensaciones de su enfermedad ni el estado de la misma, representando posibles indicativos de que, en los reingresos tardíos, habría que valorar otros posibles factores de riesgo ajenos a su hepatopatía. Por otro lado, en cuanto al reingreso a los 7 días, resulta llamativo que el consumo de drogas fuera 100 significativamente superior; sin embargo, es una variable difícilmente medible en la mayoría de las circunstancias, y por tanto resulta poco útil para evaluar el riesgo de reingreso. También se debe resaltar que, aun no siendo estadísticamente significativo (p = 0,07), se observó una tendencia superior de inclusión en lista de trasplante en aquellos que reingresaban a los 30 días (11,4 % vs. 7,4%), como posible factor de mal pronóstico. Por último, destacar que aquellos que reingresaron a los 90 días presentaron menor porcentaje de ingreso en Unidad de Sangrantes, así como menor necesidad de diálisis, en probable relación con que aquellos que sí lo precisan requieren reingresos más precoces, mientras que precisaron un mayor porcentaje de paracentesis evacuadoras, en consonancia con mayor número de ingresos por descompensación hidrópica. Finalmente, se observó una clara tendencia en la media de días de estancia hospitalaria, ya que se fue reduciendo en función del reingreso, de tal manera que, en los que reingresan a los 7 días, la media de estancia fue 14,44 ± 13,67 días, siendo en el reingreso a los 30 días de 13,94 ± 13,13 días, y en el reingreso a los 90 días de 12,89 ± 12,72 días. Esto podría interpretarse como posible factor externo de presión para el médico responsable en el momento de dar el alta (generar altas precoces), o indicar que se trata de pacientes más complejos, con mayor número de complicaciones durante su ingreso. Tabla 33. Variables estadísticamente significativas en el reingreso muy precoz Variables estadísticamente significativas en el reingreso muy precoz Variable Paciente sin reingreso <7 días Paciente con reingreso <7 días P valor Consumo de drogas 5,1% (39/769) 12,2% (6/49) 0,04 Hemorragia digestiva 16,5% (127/769) 38,8% (19/49) 0,00 Hepatocarcinoma 9,4% (72/769) 18,4% (9/49) 0,04 Varices esofágicas 57,2% (440/769) 71,4% (35/49) 0,05 Motivo de ingreso Ascitis HDA Encefalopatía hepática 37,1% (285/769) 22,9% (176/769) 15,2% (117/769) 18,4% (9/49) 28,6% (14/49) 32,7% (16/49) 0,002 Índice LACE ± DS 13,06 ± 2,29 14,02 ± 2,62 0,005 101 Tabla 34. Variables estadísticamente significativas en el reingreso precoz Variables estadísticamente significativas en el reingreso precoz Variable Paciente sin reingreso <30 días Paciente con reingreso <30 días P valor Encefalopatía hepática 19,3% (121/628) 28,9% (55/190) 0,004 Ascitis 44,1% (277/628) 57,9% (110/190) 0,01 Peritonitis bacteriana espontánea 3,5 % (22/628) 6,8% (13/190) 0,04 Descompensación previa 54% (339/628) 64,7% (123/190) 0,009 Infección nosocomial 10,2% (64/628) 16,3% (31/190) 0,02 Child-Pugh A B C 16% (94/628) 56,8% (334/628) 27,2% (160/628) 8% (14/190) 49,7% (87/190) 42,3% (74/190) 0,00 MELD ± DS 14,48 ±5,29 15,93 ± 5,63 0,00 Índice LACE ± DS 12,97 ± 2,27 13,58 ± 2,39 0,01 Betabloqueantes 47,6% (299/628) 38,4% (73/190) 0,026 Lactulosa 58,6% (368/628) 67,9% (129/190) 0.021 Na sérico ± DS (mEq/L) 136,69 ± 4,46 135,8 ± 5,26 0,03 INR ± DS 1,42 ± 0,35 1,55 ± 0,41 0,00 102 Tabla 35. Variables estadísticamente significativas en el reingreso tardío Variables estadísticamente significativas en el reingreso tardío Variable Paciente sin reingreso < 90 días Paciente con reingreso < 90 días P valor Edad ± DS 59,48 ± 11,7 61,08 ± 9,95 0,03 Etiología cirrosis Alcohol VHC 59% (278/471) 21,4% (101/471) 68,3% (237/347) 12,1% (42/347) 0,03 Encefalopatía hepática 16,8% (79/471) 28% (97/347) 0,00 Ascitis 42,3% (199/471) 54,2% (188/347) 0,00 Peritonitis bacteriana espontánea 2,1% (10/471) 7,2% (25/347) 0,00 Descompensación previa 52,2% (246/471) 62,2% (216/347) 0,00 Paracentesis evacuadora 26,5% (125/471) 35,2% (122/347) 0,00 Unidad de Sangrantes 15,5% (73/471) 8,4% (29/347) 0,00 Child-Pugh A B C 17,7% (78/471) 56,8% (250/471) 25,5% (112/471) 9,3% (30/347) 52,9% (171/347) 37,8% (122/347) 0,00 MELD ± DS 14 ± 5,04 15,92 ± 5,67 0,00 Índice LACE ± DS 12,83 ± 2,27 13,49 ± 2,32 0,00 Lactulosa 57,1% (269/471) 65,7% (228/347) 0,01 Fosfatasa alcalina ± DS (UI/L) 126,03 ± 86,65 145,7 ± 97,43 0,01 Na sérico ± DS (mEq/L) 136,84 ± 4,3 135,99 ± 5,01 0,01 INR ± DS 1,4 ± 0,33 1,51 ± 0,41 0,00 Modelo predictivo de reingreso y mortalidad Para generar el modelo predictivo se seleccionó como end-point más relevante el reingreso a los 30 días por considerarlo de mayor interés clínico, por un lado, y por otro, porque los períodos a corto plazo (como el reingreso a los 30 días) se ven principalmente 103 afectados por la hospitalización previa inmediata, mientras que períodos de tiempo más cortos a estos pueden estar sesgados por altas muy precoces y los períodos de tiempo más largos (como los de 90 días) es probable que se vean alterados por factores ajenos a la hospitalización anterior, entrando otros elementos en juego difícilmente medibles. El score desarrollado, a partir de las variables que resultaron asociadas de forma independiente en el análisis multivariante (MELD, LACE, sodio sérico y descompensación previa), muestra una capacidad discriminativa muy superior al índice de LACE, MELD y Child-Pugh aislados, que son los scores más utilizados para predecir el reingreso (44), la función hepática (59) o la indicación para trasplante hepático (60). La precisión fue muy elevada (curvas ROC alrededor de 0,95), tanto en la cohorte de estimación como en la cohorte de validación, para el reingreso a los 30 días. De igual forma, el modelo predictivo también tiene una mayor precisión que otros scores comentados previamente, ya que la precisión de los mismos no ha demostrado ser superior a 0,70 (45)(49)(57,58) (si bien es cierto que dichos scores fueron creados para cohortes de pacientes asiáticos y estadounidenses, y no pacientes europeos). Así, el modelo predictivo es el primer score generado para predecir el reingreso en cohorte europea, con las importantes implicaciones y beneficios, tanto para los pacientes como para la gestión sanitaria, que ello conlleva. Una vez generado el modelo predictivo para el reingreso en menos de 30 días, se aplicó igualmente sobre el reingreso a los 7 y 90 días, con el fin de conocer su capacidad predictiva en otros intervalos de tiempo. En este sentido, se comprobó que para el reingreso a los 7 días su precisión fue muy alta, con curva ROC de 0,99. Este resultado es especialmente relevante porque hasta la fecha, no existen estudios publicados sobre reingresos tan precoces. Por otro lado, en cuanto al reingreso a los 90 días, si bien es cierto que los valores de la curva ROC se reducen ligeramente a 0,75-0,80, de nuevo 104 siguen siendo superiores a MELD y Child-Pugh, y también a los publicados en la literatura (46), donde a pesar de presentar un reclutamiento mayor (1353 pacientes), el score creado a partir de las variables al ingreso (MELD y diabetes mellitus) y el score creado a partir de las variables al alta (MELD, uso de inhibidores de la bomba de protones, y la estancia hospitalaria) no tuvieron una precisión para predecir el reingreso a 90 días, medida por c-estadísitico, mayor al 0,65. La disminución de la capacidad discriminativa del score a los 90 días puede deberse a que el reingreso tardío, como hemos explicado previamente, puede verse alterado por otros factores ajenos al ingreso previo y tener mayor influencia de elementos externos. Se podría valorar, en todo caso, generar un modelo predictivo de reingreso a los 90 días de forma específica si fuese necesario. En un análisis más detallado, incluyendo una cohorte de validación de forma adicional a la de estimación, el modelo predictivo fue utilizado para determinar grupos de riesgo de reingreso intentando que tenga una aplicación más útil y sencilla en práctica clínica. Para ello, se dividió la cohorte utilizando un punto de corte del 95% de especificidad para reingreso a los 30 días, encontrando dos grupos de alto y bajo riesgo. En este sentido, el grupo de alto riesgo, tanto en la cohorte de estimación como en la de validación, tuvo una alta tasa de reingreso, significativamente superior al de bajo riesgo. Esta diferencia fue marcada desde el inicio de seguimiento, de tal manera que a los 7 días reingresó prácticamente un tercio de los pacientes y la mayoría, ente el 70 y el 80%, lo hicieron en los primeros 30 días, siendo hasta 12 veces superior la tasa de reingreso con respecto al de bajo riesgo. Esta división en dos grupos de riesgo facilita su aplicabilidad en la actividad clínica diaria, ya que sería en el grupo de alto riesgo, apenas el 20% de la cohorte en este caso, donde habría que emplear las estrategias de prevención, mejorando la utilización de recursos. 105 Por último, y aunque no era nuestro objetivo primario, se evaluó si el modelo predictivo desarrollado también era útil para predecir la mortalidad en los primeros 90 días tras el alta, considerando como puntos temporales la mortalidad a 30 y 90 días, ya que el número de éxitus era escaso en los primeros días tras el alta. De nuevo se observó como la diferenciación de grupos en alto y bajo riesgo también era eficaz para predecir la mortalidad, ya que el grupo de riesgo elevado presentaba mayor tasa de éxitus a los 30 días, siendo de hasta 7 veces más que el de bajo riesgo, de forma estadísticamente significativa, siendo esta diferencia era estable y mantenida a los 90 días. Esta predicción de la mortalidad y del mal pronóstico a corto plazo también resulta muy beneficioso en la práctica clínica, ya que, como explicaremos posteriormente, y como explica la nueva guía americana publicada recientemente sobre el cuidados paliativo de pacientes con cirrosis (63), nos ayudaría a evitar medidas invasivas con escaso beneficio (el denominado “encarnizamiento terapéutico”), informar a la familia y al paciente del pronóstico y elaborar un plan de actuación acorde a la situación del paciente, optimando medidas de confort si fuera preciso. Existen estudios que utilizan técnicas -ómicas (64) que mejoran los resultados en cuanto a predicción de mortalidad. Sin embargo, estas técnicas, muy en auge en la actualidad, y que en muchos escenarios son capaces de realizar aportaciones muy relevantes, no están ampliamente disponibles, y tienen un coste alto en la mayoría de los casos que impide su acceso de rutina en muchos hospitales. Otras variables que podrían incluirse son aquellas asociadas a la calidad de vida, al estado funcional o al nivel socio-económico (49), teniendo en cuenta el perfil de la mayoría de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas en relación a ciertas etiologías. Sin embargo, dichas variables son difícilmente medibles, y requerirían mayor tiempo en consultas por paciente, con importantes sesgos dada la subjetividad de estos datos. En cualquier caso, el margen de beneficio a tenor de 112 automatización de consultas en tiempo ajustado en función del riesgo de reingreso. En este sentido, no existen estudios en la literatura con los que se pueda comparar el potencial éxito de la estrategia planteada tras los resultados de este estudio. De hecho, Morales et al (66), crearon un programa con el fin de reducir los reingresos precoces y la mortalidad a 60 días en pacientes con cirrosis descompensada dados de alta después de estar hospitalizados por complicaciones relacionadas con su cirrosis, que denominaron HEPACONTROL; en el mismo utilizaron un grupo control de carácter prospectivo, cuyos pacientes siguieron el programa HEPACONTROL, realizando una consulta de seguimiento a los siete días del alta en la Unidad de Hepatología del Hospital de Día, y un grupo de pacientes, reclutados de forma retrospectiva, que recibieron un seguimiento estándar. Entre los resultados más destacables encontraron que la tasa de reingreso precoz fue menor en el grupo con HEPACONTROL (11,3% vs 29,5%; p = 0,003), así como la mortalidad a los 60 días (3,8% vs 14,3%; p = 0,016). Nosotros proponemos realizar el seguimiento precoz únicamente el grupo de alto riesgo en función del score, lo cual resultaría más rentable y coste-eficaz. 113 CONCLUSIONES 114 CONCLUSIONES 1. La tasa de reingreso muy precoz (< 7 días), precoz (< 30 días) y tardío (< 90 días) fue similar a la reportada, situándose en un 6%, 22% y 38%, respectivamente, mientras que la mortalidad < 90 días fue del 13%. 2. Un modelo predictivo basado en la combinación del índice LACE, MELD y sodio al alta del ingreso y descompensación previa fue capaz de identificar grupos de riesgo de reingreso. a. El grupo de alto riesgo presentó 12 veces mayor probabilidad de reingreso en 30 días tras el alta que el grupo de bajo riesgo. b. El grupo de alto riesgo presentó 9 veces mayor probabilidad de mortalidad en 30 días tras el alta que el grupo de bajo riesgo. 3. Los grupos de riesgo identificados mediante el modelo predictivo mostraron un comportamiento diferente en la gestión de consultas tras el alta. a. El grupo de alto riesgo reingresó en una media de 14 días frente a los 49 días del grupo de bajo riesgo. b. La mayoría de los pacientes en el grupo de alto riesgo reingresaron antes de poder acudir a la consulta ambulatoria tras el alta, mientras que este hecho ocurrió en menor medida en el grupo de bajo riesgo (76% vs. 10%). 4. El uso de este modelo podría ayudar a la identificación de pacientes con cirrosis hepática que tengan necesidad de revisión precoz ante un riesgo elevado de reingreso. 115 REFERENCIAS 116 REFERENCIAS 1. Barnett R. Liver cirrhosis. Lancet (London, England). 2018 Jul 28;392(10144):275. 2. Ginès P, Krag A, Abraldes JG, Solà E, Fabrellas N, Kamath PS. Liver cirrhosis. Lancet (London, England) [Internet]. 2021 Oct 9 [cited 2022 Jul 5];398(10308):1359–76. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34543610/ 3. Shahnavaz N eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: review and assessment, . 11th edn. Elsevier, editor. 2020. 1164–71 p. 4. 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Dr. Fedriani, 3 - Unidad de Investigación 2ª planta Sevilla 41071 Sevilla España Página 1 de 3 Tel. 955 00 80 74 Fax. 955 00 80 15 Correo electrónico [email protected] D. Carlos García Pérez Secretario del CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío CERTIFICA 1º. Que el CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío en su reunión del día 28/04/2022, acta CEI_04/2022 ha evaluado la propuesta del promotor referida al estudio: Título: Predictores de reingreso precoz en población con cirrosis hepática. Código Promotor: AMPUERO122021 Código Interno: 2787-N-21 Promotor: Investigador Monitor/CRO: Investigador Versión Protocolo Evaluada: VERSION 1.O-09/11/2021 Versión Hoja Información al Paciente Evaluada: HIP/CI / Solicitud de exención 1º. Considera que - El estudio se plantea siguiendo los requisitos de la Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica y su realización es pertinente. - Se cumplen los requisitos necesarios de idoneidad del protocolo en relación con los objetivos del estudio y están justificados los riesgos y molestias previsibles para el sujeto. - Son adecuados tanto el procedimiento para obtener el consentimiento informado como la compensación prevista para los sujetos por daños que pudieran derivarse de su participación en el estudio. - El alcance de las compensaciones económicas previstas no interfiere con el respeto a los postulados éticos. - La capacidad de los Investigadores y los medios disponibles son apropiados para llevar a cabo el estudio. 2º. Por lo que este CEI emite un DICTAMEN FAVORABLE. 3º. Este CEI acepta* que dicho estudio sea realizado en los siguientes CEI/Centros por los Investigadores: CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío Dr. Javier Ampuero Herrojo (Digestivo) Hospital Universitario Virgen del Rocío *Al ejecutar este proyecto, el investigador contrae una serie de compromisos con respecto al Comité, que se detallan en el Anexo I.* Lo que firmo en Sevilla, en la fecha reseñada en la firma electrónica. Fdo: D. Carlos García Pérez Secretario del CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío FIRMADO POR JOSE CARLOS GARCIA PEREZ 03/05/2022 11:54:46 PÁGINA 1/3 VERIFICACIÓN UUM32E4CHL3FJ7J3D3TVJKZEJ2YXM6 https://ws050.juntadeandalucia.es/verificarFirma/ Es copia auténtica de documento electrónico Informe Dictamen Favorable Proyecto Investigación Biomédica C.P. AMPUERO122021 - C.I. 2787-N-21 03 de mayo de 2022 CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío 18/04/2022 CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena – Virgen del Rocío de Sevilla Avda. Dr. Fedriani, 3 - Unidad de Investigación 2ª planta Sevilla 41071 Sevilla España Página 2 de 3 Tel. 955 00 80 74 Fax. 955 00 80 15 Correo electrónico [email protected] ANEXO I: Compromisos contraídos por el investigador con respecto al Comité de Ética de la Investigación: Se recuerda al investigador que la ejecución del proyecto de investigación le supone los siguientes compromisos con el Comité: - Ejecutar el proyecto con arreglo a lo especificado en el protocolo, tanto en los aspectos científicos como en los aspectos éticos. - Notificar al Comité todas las modificaciones o enmiendas en el proyecto y solicitar una nueva evaluación de las enmiendas relevantes. - Enviar al Comité un informe final al término de la ejecución del proyecto. Este informe deberá incluir los siguientes apartados: o Indicación del número de registro del proyecto en bases de datos públicas de proyectos de investigación, si procede; o la memoria final del proyecto, semejante a la que se envía a las agencias financiadoras de la investigación; o la relación de las publicaciones científicas generadas por el proyecto; o el tipo y modo de información transmitida a los sujetos del proyecto sobre los resultados que afecten directamente a su salud y sobre los resultados generales del proyecto, si procede; El Comité, dentro del ejercicio de sus funciones, podría realizar el seguimiento aleatorio de los proyectos durante su ejecución o al finalizar el mismo. FIRMADO POR JOSE CARLOS GARCIA PEREZ 03/05/2022 11:54:46 PÁGINA 2/3 VERIFICACIÓN UUM32E4CHL3FJ7J3D3TVJKZEJ2YXM6 https://ws050.juntadeandalucia.es/verificarFirma/ Es copia auténtica de documento electrónico Informe Dictamen Favorable Proyecto Investigación Biomédica C.P. AMPUERO122021 - C.I. 2787-N-21 03 de mayo de 2022 CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena y Virgen del Rocío 18/04/2022 CEI de los Hospitales Universitarios Virgen Macarena – Virgen del Rocío de Sevilla Avda. Dr. Fedriani, 3 - Unidad de Investigación 2ª planta Sevilla 41071 Sevilla España Página 3 de 3 Tel. 955 00 80 74 Fax. 955 00 80 15 Correo electrónico [email protected] ANEXO II: Composición del CEI Presidente Dr. Víctor Sánchez Margalet Esp. Bioquímica Clínica (H.U. Virgen Macarena) Vicepresidente Dra. Mª Dolores Jiménez Hernández Esp. Neurología (H.U. Virgen del Rocío) Secretario Técnico D. Carlos García Pérez Ldo. Administración Dirección de Empresas (Fund. Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla – FISEVI) Vocales D. Gabriel Ramírez Soto Esp. Farmacia Hospitalaria (H.U. Virgen Macarena) Dª. Mª Eugenia Acosta Mosquera Enfermería (H.U. Virgen Macarena) Dr. Enrique Calderón Sandubete Esp. Medicina Interna (H.U. Virgen del Rocío) Dra. Cristina Pichardo Guerrero Responsable Animalario (Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBIS) Dr. Javier Vitorica Ferrández Esp. Bioquímica Clínica (Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBIS) Dr. Enrique de Álava Casado Esp. Anatomía Patológica (H.U. Virgen del Rocío) Dª. Eva Mª Delgado Cuesta Esp. Farmacia Atención Primaria (DSAP Sevilla Norte- Aljarafe) Dª. Angela Cejudo López Enfermería (DSAP Sevilla) Dr. Amancio Carnero Moya Esp. Biología Molecular (Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBIS) Dr. Luis Gabriel Luque Romero Esp. Medicina Familiar (DSAP Sevilla Norte-Aljarafe) Dra. Mª Pilar Guadix Martín Esp. Ginecología y Obstetricia (H.U. Virgen Macarena) Dr. Antonio Pérez Pérez Esp. Bioquímica Clínica (H.U. Virgen Macarena) Dr. José Sala Turrens Esp. Documentación Clínica (H.U. Virgen Macarena) Dra. Mª José Carbonero Celis Esp. Pediatría (H.U. Virgen del Rocío) Dª. Mª Esperanza Gallego Calvente Lda. Derecho (Servicio Andaluz de Salud) Dra. Ana Melcón de Dios Esp. Farmacología Clínica (H.U. Virgen Macarena) D. Adolfo Barragán García Esp. Protección de Datos (H.U. Virgen Macarena) Dra. Mercedes Delgado Valverde Esp. Microbiología (H.U. Virgen Macarena) Dª. Sandra Leal González Lda. Ingeniería Industrial Superior (H.U. Virgen del Rocío) Dra. Teresa Molina López Esp. Farmacia Atención Primaria (DSAP Sevilla) Dª. Adriana Rivera Sequeiros Enfermería (H.U. Virgen Macarena) Dr. José Antonio Sánchez Alcazar Esp. Bioquímica Clínica (Universidad Pablo de Olavide) Dª. Regina Sandra Benavente Cantalejo Lda. Farmacia (Servicio Andaluz de Salud) FIRMADO POR JOSE CARLOS GARCIA PEREZ 03/05/2022 11:54:46 PÁGINA 3/3 VERIFICACIÓN UUM32E4CHL3FJ7J3D3TVJKZEJ2YXM6 https://ws050.juntadeandalucia.es/verificarFirma/