Queratoquiste odontogénico ¿Qué se esconde tras el nombre?

1 Cirugía Bucal Revista Andaluza de Año 2018 / Nº 3 / Volumen 3 • QUERATOQUISTE ODONTOGÉNICO ¿QUÉ SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. • ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA DE LA PARÓTIDA. REVISIÓN SOBRE UN CASO CLÍNICO POCO FRECUENTE A NIVEL MUNDIAL. • TRATAMIENTO DEL TRIÁNGULO NEGRO INTERDENTAL CON ÁCIDO HIALURÓNICO. 2 DIRECTORES: José Luis Gutiérrez Pérez Daniel Torres Lagares EDITORES: Aida Gutiérrez Corrales Ignacio Fernández Asián COMITÉ EDITORIAL: Tatiana Ortíz Alves Iñigo Fernández - Figares Conde Mª Ángeles Serrera Figallo Editada en Sevilla, por la Unidad de Docencia, Investigación y Transferencia en Cirugía Bucal de Sevilla (UDIT-CBS). Maquetación y diseño: Talento Consultores de Comunicación ISSN: 2530 - 4135 3 PATROCINADORES AACIB: 6 INTRODUCCIÓN El Queratoquiste Odontogénico, hasta enero de 2017 denominado Tumor Odontogénico Queratoquístico, ha recuperado su denominación original después de la última actualización de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre Tumores de Cabeza y Cuello: Tumores Odontogénicos y del Hueso Maxilofacial. La cuarta edición de dicha clasificación ha vuel- to a incluir, entre otras lesiones de los maxilares, los quistes odontogénicos, que fueron eliminados en la 3ª edición de 2005. El hecho de que se aceptara que este tipo de lesión surgía de la lámina dental fue lo que promovió que, en una de sus primeras descripciones se denominara Quiste Primordial (Robinson en 1945), debido a su origen más primitivo, naciendo de restos de la lámina dental u órgano del esmalte en estadíos tempranos. Posteriormente, en 1956 Phillipsen fue el pionero en utilizar el término Queratoquiste, aunque este se introdujo con la idea de designar a cualquier lesión quística, independientemente del tipo, en donde se observara una gran cantidad de queratina. En 1963, Pindborg y Hansen observaron que los quistes primordiales, como grupo separado, mostraban frecuentemente queratinización, y casi siempre, del tipo paraqueratinizada. Así pues, expusieron las diferencias histológicas observadas, a modo de criterios, para el diagnóstico específico del Queratoquiste Odontogénico (OKC).(1-4) (Figuras 1 y 2). De igual modo, fueron los primeros en señalar el comportamiento agresivo del OKC. De hecho, previa a la primera clasificación internacional de Tumores de Cabeza y Cuello de la Organización Mundial de la Salud en 1971 (donde se reconoció como sinónimos el término quiste primordial y queratoquiste); en 1967, ya un autor llamado Toller advirtió de que el OKC se debía de considerar una neoplasia benigna, más que un quiste convencional, fundamentándose, sobre todo, en su comportamiento clínico agresivo. (3-5) A pesar de lo que se comenzaba a observar clínicamente con respecto a esta lesión tan peculiar, la O.M.S. no hizo ninguna modificación sobre su naturaleza, ni tan siquiera en la clasificación de 1992. (3) Contrariando lo publicado hasta entonces, muchos otros como Ahlfors en 1984, o más tarde, Cortar, reafirmaron la necesidad de que fuese clasificado como una verdadera neoplasia epitelial quística benigna. Incluso, otros autores como Cizalla, comenzaron a utilizar términos más agresivos como el de Queratoquistoma para denominar la lesión. (2) No fue hasta 2005 cuando se rebautizó la lesión, por parte de la 3ª Edición de la Clasificación de Tumores de la Organización Mundial de la Salud, donde el Queratoquiste Odontogénico pasó a llamarse Tumor Odontogénico Queratoquístico, definiéndolo como una “neoplasia benigna uni o multiquística, intraósea, de origen odontogénico, con un revestimien- to caracterizado de epitelio escamoso estratificado paraqueratinizado, estroma maduro y fibroso; y sin ectomesénquima odontogénico presente; con un comportamiento clínico agresivo e infiltrativo”. (1-3 6-8) QUERATOQUISTE ODONTOGÉNICO, ¿QUÉ SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. Baus Domínguez M, Ortiz Alves T, Torres Lagares D. Máster Cirugía Bucal Universidad de Sevilla Figura 1. Imagen radiológica de un queratoquiste extraóseo Artículo 7 Durante 12 años, se ha mantenido dicha denominación, ya que la O.M.S consideraba que reflejaba mucho mejor su naturaleza neoplásica. En este sentido, cabe destacar que los pilares fundamentales que sustentaban dicha reclasificación de quiste a tumor no solo era su comportamiento clínicamente agresivo, si no su alta tasa de recurrencias, la observación de variantes sólidas y, sobre todo, su relación con la mutación del gen PTCH. Pero, ¿por qué existe tanto debate entre patólogos, odontólogos y cirujanos maxilofaciales, así como, otros especialistas implicados en el diagnóstico y tratamiento de las lesiones intraóseas de los maxilares para definir la naturaleza de esta lesión? Si las neoplasias se definen por autonomía de crecimiento y no por una resolución espontánea, y a pesar de que los Queratoquistes Odontogénicos están bien documentados en su resolución por descompresión, así como, que no derivan de una proliferación monoclonal donde, además, se relacionan con otras muchas mutaciones aparte de la del gen PTCH1 y que, de igual modo, dicha alteración genética puede estar en relación con otros quistes como los dentígeros… ¿por qué se reclasificó como tumor? En este sentido, la clasificación del 2005 despierta otras preguntas sobre cómo se deberían denominar los queratoquistes que no mostraran mutaciones y, sobre todo, cómo definir histológicamente qué son quistes y qué neoplasias. Quizás, sea hora de redefinir el concepto de neoplasia a un nivel molecular. MATERIAL Y MÉTODO Dado que lo motivó la presente revisión bibliográfica acerca del Queratoquiste Odontogénico y de su naturaleza biológica fue un artículo publicado el 28 de febrero del 2017 en el Head and Neck Pathology titulado “Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours: Odontogenic and Maxillofacial Bone Tumors” prácticamente toda la búsqueda bibliográfica se ha orientado en el sentido de las principales evidencias que fueron tomadas por la Organización Mundial de la Salud en su Clasificación de Tumores de Cabeza y Cuello de 2005 y 2017, acerca del Queratoquiste Odontogénico. Teniendo en cuenta lo anterior, se llevó a cabo dos primeras búsquedas bibliográficas en la base de datos de PubMed: 1. “Classification World Health Organization” AND “Odontogenic Keratocyst” 2. “Classification World Health Organization” AND “Keratocystic Odontogenic Tumor” En la primera búsqueda, se mostraron 12 artículos mientras que, la segunda, 15 artículos. Sin duplicaciones, la búsqueda global quedaba con un total de 25 artículos. A continuación, se realizó otra búsqueda, esta vez, más precisa, con la finalidad de ampliar la información y, sobre todo, de indagar mayoritariamente en materia de biología molecular y genética. Así pues, se trabajó bajo la búsqueda (“Keratocystic Odontogenic Tumor” OR “Odontogenic Keratocyst”) AND “molecular”; obteniéndose un total de 30 artículos. Por último, y en relación con la principal mutación genética con la que se relaciona la naturaleza tumoral, se buscó (“Keratcystic Odontogenic Tumor” OR “Odontogenic Keratocyst”) AND “PTCH mutation”; se mostraron 21 artículos, de los cuales, 3 eran duplicados de otras búsquedas. Además de las búsquedas realizadas sobre la base de datos PubMed, se decidió incluir para la realización del trabajo otros registros, tales como 4 libros de tex- to y otros dos en relación con el gen PTCH, obtenidos de la bibliografía de otro artículo de la búsqueda. (Figura 3). RESULTADOS Al final del texto se encuentra una tabla resumida (Tabla 1) donde se describen las características de los artículos seleccionados en base a su título, autores, año, referencias y resumen. Figura 2. Imagen histológica de un queratoquiste. QUERASTOQUISTE ODONTOGENÉTICO, ¿QUE SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. 8 Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours: Odontogenic and Maxillofacial Bone Tumors. New tumour entities in the 4th edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck tumours: odontogenic and maxillofacial bone tumours. Frequent oncogenic BRAF V600E mutation in odontogenic keratocyst. WHO classification of head and neck tumours Robbins. Patología humana + Student Consult Odontogenic tumors, WHO 2005: where do we go from here? Odontogenic tumor markers - an overview. The keratocystic odontogenic tumor. Wright, J.; Vered, M. Speight, P.; Takata, T. Cha, Yong Hoon; Cho, Eunae Sandra; Kang, Hee Eun; Ko, Jaemin; N., Woong; K., Nam Hee; K, Hyun Sil. El-Naggar, Adel K.; Chan, John K. C; Rubin Grandis; Jennifer Takata; Takashi Slootweg, Pieter Johannes Kumar, Vinay; Aster, Jon C.; Abbas, Abul K Wright, J.; Odell, E.; Speight, P.; Takata, Takashi Premalatha, B. R.; Patil, S.; Rao, R.; Reddy, N.P.; Indu, M Pogrel, M A Head and Neck Pathology Vol: 11 Pag: 68-77 Virchows Archiv: an International Journal of Pathology Vol: 472 Pag: 331-339 Oral Oncology Vol: 74 Pag: 62-67 4ª Edición Pág: 235-236 9ª Edición Head and Neck Pathology Vol: 8 Pag: 373-382 Journal of International Oral Health Vol: 5 Pag: 59-69 Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America Vol:25 Pag: 21-30 Sumario de los cambios sobre tumores óseos odontogénicos y maxilofaciales del Capítulo 8. Cambios producidos en la última edición de la O.M.S en la Clasificación de Tumores de Cabeza y Cuello. Cambios significativos sobre la reintroducción de quistes en la clasificación. Alta incidencia y recurrencia del OKC en relación con el tratamiento quirúrgico. Alteraciones genéticas y reciente identificación del BRAF V600E y posterior activación de la vía MAPK. Cuarta edición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de Tumores de Cabeza y Cuello: Tumores Odontogénicos y del Hueso Maxilofacial. Manual de estudiantes. Definiciones de las bases de la patología humana, patogénesis y características clínicas de diferentes entidades. Críticas constructivas, reflexiones y provisión de información actualizada para la próxima clasificación de la O.M.S de quistes odontogénicos, tumores y afecciones afines. Utilidad de los marcadores tumorales para el diagnóstico correcto de tumores odontogénicos. Características clínicas e histológicas que motivaron el cambio de nombre del Queratoquiste Odontogénico. 2017 2017 2017 2017 2015 2014 2013 2013 TÍTULO AUTORES REFERENCIA RESUMEN AÑO p53 and PCNA Expression in Keratocystic Odontogenic Tumors Compared with Selected Odontogenic Cysts. Seyedmajidi, M.; Nafarzadeh, S.; Siadati, S.; Shafaee, S.; Bijani, Ali K. International Journal of Molecular and Celular Medicine Vol: 2 Pag: 185-193 Evaluación de la expresión del p53 y PCNA en diferentes lesiones odontogénicas con respecto a sus diferentes comportamientos clínicos. 2013 QUERASTOQUISTE ODONTOGENÉTICO, ¿QUE SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. Tabla 1: tabla única donde se presenta la información de los artículos seleccionados divididos en los siguientes parámetros: título, autores, año, referencias y resumen. 9 Keratocystic odontogenic tumour (KCOT)--a cyst to a tumour. Odontogenic keratocyst: What is in the name? The odontogenic keratocyst: a cyst, or a cystic neoplasm? Biological pathways involved in the aggressive behavior of the keratocystic odontogenic tumor and possible implications for molecular oriented treatment - an overview. Keratocystic odontogenic tumour: reclassification of the odontogenic keratocyst from cyst to tumour. Cysts of the oral and maxillofacial regions Pathology and genetics of head and neck tumours The history of the odontogenic keratocyst. PTCH gene altered in dentigerous cysts. Involvement of PTCH gene in various noninflammatory cyst Nayak, M.; T.;Singh, A.; Singhvi, A.; Sharma, R. Bhargava, D. Deshpande, A.; Pogrel, M. Li, TJ. Mendes, R.; Carvalho, J.; van der Waal, I. Madras, J.; Lapointe, H. Shear, Mervyn.; Speight, P. M. (Paul M.) Edited by Leon Barnes, John W. Eveson, Peter Reichart, David Sidransky Pogrel, M Anthony Pavelié, B; Levanat, S Crnié, I; Kobler, P; Anié, I Manojlovié, S; Sutalo, J Levanat, S.; Pavelié, B.; Crnié, I.; Oreskovié, S; Manojlovié, S Journal of Natural Science, Biology and Medicine Vol: 4 Pag: 282-285 Oral and Maxilofacial Surgery Vol: 16 Pag: 163-170 Journal of Dental Research Vol: 90 Pag: 133-142 Oral Oncology Vol: 46 Pag: 19-24 Head and Neck Pathology Vol: 8 Pag: 373-382 4ª Edición Pag: 6-58 Pag: 306-307 Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of Noth America Vol: 15 Pag: 311-315 Journal of oral Pathology & Medicine Vol: 30 Pag: 569-576 Jornal of Molecular Medicine Vol: 78 Pag: 140-146 Visión general acerca de la nomenclatura, recurrencia, aspectos moleculares y manejo del OKC frente a las dificultades en el manejo de la lesión mandibular comúnmente encontrada. Revisión y análisis de la historia, clasificación, etiología, patogénesis, bases moleculares y genéticas, incidencia, epidemiología, clínica, imágenes, histopatología, inmunohistoquímica, tratamiento, pronóstico y transformación del KCOT. Resumen de hallazgos relacionados con la naturaleza del OKC y sus implicaciones clínicas y terapéuticas. Alteraciones moleculares de factores de crecimiento, p53, PCNA, Ki-67 y Bcl-2. Revisión de las características y del comportamien- to del OKC, discusión de su reclasificación como KCOT e implicaciones para el tratamiento. Avances en inmunohistoquímica, biología molecular y genética humana que contribuyen a comprender los quistes de la región oral y maxilofacial. Tercera edición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de Tumores de Cabeza y Cuello: Tumores Odontogénicos y del Hueso Maxilofacial. Revisión sistemática sobre la historia del Queratoquiste Odontogénico Examen sobre la posibilidad de la relación de la mutación PTCH con otros quistes odontogénicos. PTCH en la génesis de otros quistes no inflamatorios por presencia de Shh en el desarrollo dental. 2013 2012 2011 2010 2008 2007 2005 2003 2001 2000 TÍTULO AUTORES REFERENCIA RESUMEN AÑO QUERASTOQUISTE ODONTOGENÉTICO, ¿QUE SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. Tabla 1 (Continuación) 10 DISCUSIÓN “Tumor benigno uni o multiquístico, intraóseo, de origen odontogénico, con una cubierta característica de epitelio escamoso estratificado paraqueratinizado y comportamiento potencialmente agresivo e infiltrativo. Puede ser solitario o múltiple. Este último es frecuentemente uno de los signos del heredado Síndrome de Carcinoma Nevoide de Células Basales (NBCCS)”. Bajo esta definición la Organización Mundial de la Salud rebautizó al Queratoquiste Odontogénico como Tumor Odontogénico Queratoquístico. (8) Un comportamiento agresivo, a pesar de los numerosos avances en el campo molecular sobre la etiopatogenia de las neoplasias, se sigue definiendo fundamentalmente por lo observado clínicamente, donde cada lesión considerada como tal se le caracteriza, sobre todo, por su autonomía de crecimiento. (6, 11, 15) Esta conducta tan peculiar de las lesiones tumorales suele estar bajo las órdenes de oncogenes y la expresión de alteraciones en genes supresores de tumores, genes reguladores de la apoptosis y genes reparadores del ADN, por lo que, a pesar de que se elimine el estímulo que en un principio originó el crecimiento autónomo, las neoplasias continúan creciendo y no remiten espontáneamente. Sin embargo, los Queratoquistes Odontogénicos muestran una regresión total después de una descompresión, y la cápsula de muchos de ellos, tras el procedimiento experimentan un cambio histológico pareciéndose más a la mucosa oral normal que a la propia histología del Queratoquiste. En este sentido, sería interesante conocer los mecanismos que rigen la proliferación y bajo qué alteraciones genéticas se encuentra el OKC. (6) El gen p53 o TP53 en la especie humana es conocido como “Guardián del Genoma”. Odgen (1992) fue pionero en demostrar el incremento de la proteína p53 usando un anticuerpo monoclonal PC10 que reconoce al Antígeno Nuclear Celular Proliferante (PCNA). Indistintamente ambos marcadores son expresados en la actividad de proliferación celular. (1) La tinción de PCNA indica positividad de las células a p53, esta se encontró mayoritariamente en células basales y parabasales. En este sentido, la sobreexpresión de la proteína p53 refleja una sobreproducción y/o estabilización de la proteína, pero no una mutación de la misma, simplemente una respuesta a su alta actividad proliferativa. (25) En esta misma línea, se han realizado comparaciones con respecto a la distribución del Ki-67. La tinción del OKC frente a otros quistes como el dentígero y el radicular muestra un patrón similar al observado para el PCNA, donde el 90% de las células positivas se encontraban en las capas suprabasales. Sin embargo, otro estudio combinado de proteína p53 y Ki- 67 en OKC mostró su correlación solo en posiciones de marcador nuclear denso, donde la positividad de Ki-67 que contenía más de 100 células por campo se asociaban con la presencia de células positivas a p53 con tinción densa. Esto entonces, podría deberse solo a la sobreexpresión de la proteína p53 en lugar de un aumento del número de células. (1) El Síndrome Carcinoma de Células Basales Nevoides o Síndrome de Gorlin es un “trastorno hereditario autosómico dominante de penetrancia elevada y expresión fenotípica variable, con alteraciones en el gen supresor tumoral PTCH”. (1) El PTCH codifica una proteína transmembrana implicada en la vía de transducción de señales Sonic Hedgehog (Shh), control de destinos celulares, patrones y el crecimiento de numerosos tejidos, incluyendo los dientes. Se cree que PTCH se combina con Smoothened (SMO) para formar un complejo receptor transmembrana que actúa como receptor para ligandos Shh. Cuando la señal Shh se une a PTCH (que en “reposo” se encuentra inhibiendo a SMO), se libera, y permite a SMO activar los Gli1, lo que resulta en la regulación positiva de las transcripciones de genes de proliferación celular. Cualquier alteración en la vía de señalización Shh causa una serie de defectos en el desarrollo, activaciones aberrantes frecuentemente relacionada con tumores (Figura 4). (13) La Organización Mundial de la Salud, tomó como base fundamental la presencia de esta mutación genética para la reclasificación de la lesión de tumor a quiste, ya que se observa en más del 80% de los pacientes sindrómicos y solo en un 30% de los pacientes que lo padecen esporádicamente. (5, 11) No obstante, actualmente, no existe mutación genética que por definición su presencia indique la caracterización de una lesión como neoplasia. Y lo que es más, el Queratoquiste Odontogénico no solo se relaciona con la mutación de PTCH1, sino que, además, algunos estudios lo relacionan con la CDKN2A, TP53, MCC, CADMI y FHIT; siendo todas las mutaciones encontradas no clonales. (7, 11) Esto lleva a pensar que, aunque ineludiblemente las alteraciones genéticas del PTCH1 se relacionen con el desarrollo de esta lesión, dado que se observa en una alta proporción de casos, los mecanismos implicados pueden ser varios, no necesariamente una condición heredada, dado que podría tratarse de una haploinsuficiencia o, por el contrario, de una tumorigénesis de genes múltiples. QUERASTOQUISTE ODONTOGENÉTICO, ¿QUE SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. 11 En este sentido, otros quistes ortoqueratinizados y, sobre todo, el más documentado, el dentígero, pueden contener mutaciones PTCH, además de quistes cutáneos que son clasificados como tales y no como neoplasias. (6, 7) Si bien es cierto, se describieron variantes sólidas del Queratoquiste Odontogénico, y fueron tomadas como argumento para defender la postura sobre que el quiste en realidad se trataba de una lesión tumoral. En relación con la expresión de oncoproteinas, con el objetivo de conocer el comportamiento del Queratoquiste Odontogénico, parte del estudio se centra en la expresión de Bcl-1 y Bcl-2. (5, 6, 11) El gen Bcl-2, ubicado en el cromosoma 18q21, es capaz de detener la apoptosis sin promover la proliferación celular. Estudios sobre la expresión de Bcl-2 en Queratoquistes Odontogénicos esporádicos y sindrómicos, mostraron las células positivas a la proteína se localizaban en la base. Esto hizo pensar que, al localizarse primordialmente en las células de la capa basal, se promovía la proliferación celular de dicha zona, mientras que las células TUNEL-positivas (etiquetado para las células apoptóticas) se encontraban en las capas más superficiales, las mismas células que mostraron niveles más bajo de p53. (1, 13) Este equilibrio entre las células que tienen facilita la proliferación celular por expresión de Bcl-2, junto con aquellas que sufren apoptosis de las capas más superficiales del revestimiento del Queratoquiste explicaría por qué a pesar de la alta tasa de proliferación celular que presenta la lesión, no tiende a formar masas sólidas. (1) La alta tasa de recurrencia del Queratoquiste Odontogénico fue otro de los motivos tomados por la Organización Mundial de la Salud, para su reclasificación de quiste a tumor. Desde 1963 se conoce que ni el tamaño ni la localización de la lesión guarda relación con las recurrencias, tampoco la edad, método de tratamiento, naturaleza de la cápsula quística o presencia de perforación cortical. (1) Se observaron que las recurrencias eran más frecuentes en pacientes que padecen el NBCCS que en aquellos que no presentan el síndrome, un 63% frente a un 37% respectivamente. Las diferencias de las recurrencias en los distintos estudios se justifican por los diferentes periodos de seguimiento postoperatorio. (1, 9) Las posibles causas de recurrencias se deben en especial a la presencia de quistes satélites que pueden ser retenidos durante el proceso de enucleación o a una eliminación incompleta, porciones de cápsulas no enucleadas dada la cubierta delgada y frágil, sobre todo, de aquellos quistes de gran tamaño. (1, 2, 9) Se acepta que la marsupialización seguida de la enucleación es un abordaje quirúrgico relacionado con tasas de recurrencias más bajas. Este argumento vuelve a enlazarse con el principio de la discusión del presente trabajo. Las neoplasias, a pesar de que se elimine el estímulo que en un principio originó el crecimiento autónomo, continúan creciendo y no remiten espontáneamente. CONCLUSIONES La Organización Mundial de la Salud en 2005 tomó la decisión de clasificar al queratoquiste paraqueratinizante como un tumor odontogénico benigno, mientras que su variante ortoqueratinizada se clasificaba como quiste odontogénico. En 2006 la Asociación Internacional de Patólogos Orales aportó que la denominación de queratoquiste debía de conservarse hasta que no existiese una evidencia indiscutible a nivel molecular del carácter tumoral de lo que entonces era llamado Tumor Odontogénico Queratoquístico. BIBLIOGRAFÍA 1. Odontogenic Keratocyst. En: Shear M, Speight PM. Cysts of the oral and maxilofacial regions. 4ª Edición. Wiley InterScience; 2007. 6-58. QUERASTOQUISTE ODONTOGENÉTICO, ¿QUE SE ESCONDE TRAS EL NOMBRE?. 78 registros identificados en las búsquedas realizadas 22 registros totales a texto completo analizados para decidir su elegibilidad 19 registros totales incluidos en la síntesis cualitativa de la revisión sistemática 17 registros totales incluidos en la síntesis cualitativa de la revisión sistemática 5 registros duplicados eliminados 80 registros totales cribados 58 registros eliminados 22 registros totales a texto completo excluidos 7 registros identificados en otras fuentes Figura 3. Diagrama de flujo