Risco de fraturas ósseas por ingestão de leite de vaca

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – TRABALHO FINAL MARIANA DE FREITAS DA CUNHA ROBALO CORDEIRO RISCO DE FRATURAS ÓSSEAS POR INGESTÃO DE LEITE DE VACA ARTIGO DE REVISÃO ÁREA CIENTÍFICA DE MEDICINA T abalho ealizado sob a o ien ação de: PROFESSORA DOUTORA LÈLITA DA CONCEIÇÃO DOS SANTOS DR. JOÃO FILIPE FERREIRA GOMES NOVEMBRO/2018 ii ÍNDICE RESUMO..................................................................................................................................iii ABSTRACT .............................................................................................................................iii 1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................................1 2. MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................................................2 3. RESULTADOS ....................................................................................................................3 3.1. OSSO ...............................................................................................................3 3.2. MÚSCULO ESQUELÉTICO .............................................................................7 3.3. VITAMINA D .....................................................................................................7 3.4. LEITE DE VACA ..............................................................................................8 3.5. LEITE E OSSO NO ADULTO ..........................................................................9 3.6. CONSUMO DE LEITE NO ADULTO .............................................................11 3.7. LEITE E RISCO DE FRATURAS ÓSSEAS NO ADULTO .............................11 4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO ..........................................................................................16 5. AGRADECIMENTOS ........................................................................................................18 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................19 iii RESUMO O en elhecimen o da população az com que as exigências e e en es ao es udo de doenças c ónicas sejam maio es. Es ando o doen e idoso mais susce í el a a u as ósseas e à subnu ição, é undamen al a alia o impac o da inges ão de lei e de aca nas a u as. A pesquisa sis emá ica da li e a u a pe mi iu encon a 50 a igos ele an es sob e o ema. Foi en ão ei a uma e isão sob e a associação da inges ão de lei e de aca e o isco de a u as ósseas no adul o. Os esul ados ob idos são con o e sos, a iando en e a e idência de uma associação bené ica, neu a e ad e sa. A in es igação na á ea nu icional é semp e di ícil pelo que, em pa icula nes e ema, e ão de se agua da esul ados de mais es udos pa a conclusões segu as. Pala as-Cha e Adul o, Lei e de Vaca, F a u as Ósseas ABSTRACT Aging o he popula ion equi es mo e s udies o ch onic diseases. Since he elde ly pa ien is mo e p edisposed o bone ac u es and malnu i ion, i is essen ial o e alua e he impac o cow's milk in ake on ac u es. A e a sys ema ic sea ch o he li e a u e on he subjec , 50 ele an a icles we e ound. A e iew was made on he associa ion o cow's milk in ake and he isk o bone ac u es in adul s. The esul s ob ained a e con o e sial, anging om e idence o a bene icial, neu al and ad e se associa ion. Resea ch in nu i ion is always di icul , he e o e, pa icula ly on his opic, esul s om mo e s udies needed o be awai ed so ha conclusions can be eliable. Keywo ds Adul , Cow Milk, Bone F ac u es 1 1. INTRODUÇÃO Vi emos num mundo globalizado, onde a in eg ação económica, social, cul u al e polí ica p opicia um desen ol imen o do conhecimen o a um i mo galopan e. É inegá el que ao longo dos empos se em e i icado uma cons an e mudança e a ualização do sabe nas di e sas á eas, em elação à qual a medicina não é exceção. F u o de oda es a e olução, acompanhada da melho ia das condições e qualidade de ida dos indi íduos, su ge um aumen o signi ica i o da idade média da população mundial. Es a ques ão do en elhecimen o da população, az com que su jam no as exigências ela i as à abo dagem do doen e idoso, sob e udo no que conce ne a doenças c ónicas. O doen e idoso encon a-se mais p edispos o a a u as ósseas, em g ande pa e de ido à inexo á el edução da o ça e da massa ósseas, assim como da muscula u a esquelé ica. A aquisição e a manu enção das massas óssea e esquelé ica são in luenciadas po a o es ambien ais, den o dos quais o a o nu icional desempenha um papel undamen al. Sabe- se que os nu ien es que êm um maio impac o isiológico nas es u u as músculo- esquelé icas, a a és de mecanismos bem de inidos, são o cálcio (Ca), a i amina D, o os a o ino gânico (Pi) e a p o eína, sendo es es cons i uin es do lei e. Des a o ma, o na-se i al e conhecimen o do impac o da inges ão de lei e na nossa saúde, sob e udo em ace do aumen o da sua p odução e consumo ao longo dos úl imos anos.(1, 2) Po ou o lado, uma g a e consequência da baixa densidade mine al óssea é a a u a da anca, na medida em que exige in e enções ci ú gicas de ele ado cus o e longos pe íodos de eabili ação, o que condiciona um aumen o do isco de mo alidade.(3) Me a-análises sob e a associação en e a inges ão de lei e e o isco de a u as ósseas não e elam um pad ão de isco cla o, assim como não exis em e idências ela i as a es e pad ão baseadas em ensaios clínicos andomizados.(1) Su ge, assim, a necessidade e in e esse em ealiza um es udo de e isão sis emá ica ace ca da li e a u a exis en e ela i a a es a emá ica. O p incipal obje i o des e es udo é a alia o isco de a u as ósseas no adul o po inges ão de lei e de aca. 2 2. MATERIAIS E MÉTODOS Foi ealizada uma e isão da li e a u a elacionada com o ema inges ão de lei e e o isco de a u as ósseas. P ocedeu-se a uma pesquisa de e e ências bibliog á icas nas bases de dados PubMed e Embase publicadas en e o pe íodo de janei o de 2008 e junho de 2018, endo sido p i ilegiados os a igos esc i os em língua po uguesa, inglesa e espanhola. Reco endo aos e mos Medical Subjec Headings (MESH), oi u ilizada a seguin e equação na PubMed: "Milk" AND "Bone Densi y" OR "Milk” AND "F ac u es, Bone" AND "Risk”, ob endo 29 e e ências, e a seguin e equação na Embase: 'milk' AND ' ac u e' AND ' isk' AND ‘humans’ OR 'milk' AND ' ac u e' AND ' isk' AND ‘humans’ OR 'milk’ AND 'bone densi y' AND AND ‘humans’, ob endo 203 e e ências, o que esul ou num o al de 232 e e ências, sendo que 14 e am duplicadas, o que culminou em 218 e e ências. Após a lei u a do í ulo e do esumo des as 218 e e ências, o am eliminados 173 a igos eco endo aos seguin es c i é ios de exclusão: (i) não e e ência à inges ão de lei e, (ii) não e e ência ao isco de a u as ósseas, (iii) e e ência ao alei amen o ma e no, (i ) pa icipan es dos es udos com idade in an il e ( ) casos clínicos. Com es a exclusão o am selecionadas 45 e e ências. Po im, as lis as de e e ência dos es udos selecionados o am manualmen e pesquisadas, a im de de e a quaisque es udos ele an es adicionais, endo sido adicionadas 5 e e ências pa a a alia a sua eligibilidade. No o al, o am a aliadas 50 e e ências na sua ín eg a, das quais se incluí am 26 na e isão pa a a ex ação de conclusões ele an es pa a o ema em causa. 3 3. RESULTADOS 3.1. OSSO O osso é essencialmen e compos o po mine ais (60%), uma ma iz o gânica (30%) e água (10%). Os p incipais componen es dos c is ais mine ais ósseos são o Ca e o Pi, enquan o que a ma iz o gânica é essencialmen e o mada po p o eínas de colagénio.(4) A eabso ção e a o mação óssea oco em con inuamen e a a és de um p ocesso de emodelação du an e a ida adul a. (Figu a 1) Es e é con olado po ês ipos de células ósseas: os os eoblas os, esponsá eis pela o mação da ma iz o gânica e a deposição de Ca e Pi nas ib as de colagénio, os os eoclas os, esponsá eis pela eabso ção da ma iz o gânica e dos mine ais, e os os eóci os, esponsá eis pela o mação de uma ede sincicial ex ensa que in e age an o com os os eoblas os como com os os eoclas os.(4, 5) Figu a 1. Remodelação óssea. O c escimen o ósseo inicia-se com o desen ol imen o do esquele o du an e a ida e al e con inua a é ao inal da segunda década de ida, quando o p ocesso de ma u ação es á comple o e o pico de massa ósseo é a ingido. Na ida adul a, a densidade mine al óssea (DMO) é de e minada pelo pico de massa óssea e pela quan idade de osso pe dida subsequen emen e.(6) A gené ica ep esen a o de e minan e majo do a ingimen o do pico de massa óssea. Ainda assim, a nu ição é conside ada um a o ambien al undamen al pa a es e p ocesso.(6) Fo mação da ma iz óssea Reabso ção Os eoclas o Pe cu so do os eoblas o Os eoblas o madu o No o osso 4 A in eg idade es u u al e a composição do ecido ósseo são cla amen e dependen es do apo e nu icional de Ca, Pi e p o eínas. A ca ência do apo e de um dos ês nu ien es e e idos, mesmo com ní eis no mais dos es an es, esul a numa se e a de iciência da es u u a óssea associada à pe da de o ça óssea. Pa a além disso, es es nu ien es necessi am de um s a us no mal de i amina D pa a desempenha em a sua unção na es u u a óssea.(4) A p o eína p o enien e da die a o nece ao o ganismo aminoácidos essenciais pa a a o mação da ma iz óssea. O aminoácido a ginina é capaz de es imula a p odução do a o de c escimen o semelhan e à insulina ipo I (IGF-I) pelas células os eoblás icas. Es a ho mona em um e ei o anabólico no osso, p omo endo a p oli e ação das células os eoblás icas e a sín ese de colagénio, sendo um a o essencial pa a o c escimen o longi udinal do osso.(4,6) Po ou o lado, o aumen o de IGF-I ci culan e es imula a p odução enal de 1,25(OH)D, que, consequen emen e, es imula a abso ção in es inal de Ca e Pi. Além disso, o IGF-I ai aumen a a eabso ção enal de Pi. Des a o ma, o IGF-I in luencia posi i amen e o p ocesso de mine alização óssea.(4) A DMO e o con eúdo mine al ósseo (CMO) são ma cado es subs i u i os pa a a o ça óssea, enquan o que a incidência de a u a é a p incipal medida uncional.(6) FRATURAS ÓSSEAS O local mais equen e das a u as ósseas ap esen a uma a iabilidade g ande consoan e a aixa e á ia conside ada.(7) As a u as da anca, da ex emidade p oximal do úme o e as e eb ais são as de maio incidência na população mais idosa.(7,8) As a u as da anca são as mais comuns em idades supe io es ou iguais a 80 anos.(7) Ce ca de 50% das a u as da anca esul am em incapacidade uncional pe manen e e em ap oximadamen e 20% dos casos e i ica-se e olução le al.(9) Os homens êm maio isco de a u a a anca do que as mulhe es.(3) O isco de a u a óssea é de e minado pela massa, geome ia e mic oes u u a ósseas, que esul am do pico de massa óssea e da quan idade de osso pe dida subsequen emen e.(6) Os a o es de isco pa a as a u as ósseas a iam con o me o local da a u a em causa, sendo as a u as da anca o local melho es udado em elação aos seus a o es de isco.(7) Exis em a o es de isco da anca modi icá eis e ou os não modi icá eis.(7,8) Na Tabela 1 encon am-se esumidos os p incipais a o es de isco. 5 Tabela 1. Fa o es de isco pa a a a u a da anca. Adap ado de LeBlanc e al.(8) Não modi icá eis Modi icá eis Idade > 65 anos Baixa DMO (os eopo ose) His ó ia amilia de a u a da anca Quedas Sexo eminino Reduzida a i idade ísica Baixo ní el socioeconómico De iciência em Vi amina D His ó ia de a u a da anca Medicação c ónica: Le o i oxina, diu é icos da ansa, inibido es da bomba de p o ões e ISRS DMO = densidade mine al óssea ISRS = inibido es sele i os da ecap ação de se o onina OSTEOPOROSE A os eopo ose é uma doença de inida po uma baixa DMO, com sco e T ≤ -2,5, acompanhada pela de e io ação da qualidade do ecido ósseo, o que le a a uma edução da o ça mecânica do osso e, po isso, a um isco aumen ado de a u a.(9,10) Es a doença em sido desc i a como a “doença pediá ica com consequências ge iá icas”, na medida em que uma baixa inges ão de lei e e, consequen emen e, baixa inges ão de mine ais du an e a in ância e a adolescência es á associada a um isco aumen ado de a u as os eopo ó icos em idades mais a ançadas, sob e udo nas mulhe es.(6) Os p incipais a o es de isco pa a os eopo ose e a u as de agilidade são: mulhe pós- menopáusica, menopausa p ecoce, mena ca a dia, baixo peso e es a u a, co ico e apia p olongada, seden a ismo acen uado, inges ão escassa de lac icínios e de p o eínas, his ó ia amilia de os eopo ose ou a u as e doenças causado as de os eopo ose (mal- abso ção, hipogonadismo p imá io ou secundá io, gas ec omia, hipe i oidismo, hipe pa a i oidismo, alcoolismo c ónico).(4,11) Es e a igo de e isão não isa abo da a elação da inges ão de lei e com as a u as ósseas em indi íduos com os eopo ose, uma ez que es a pa ologia al e a a elação em causa.(1,3,9,12,13) 6 SUBNUTRIÇÃO NO IDOSO E O OSSO A subnu ição é equen emen e obse ada na população idosa. Os idosos êm uma inges ão diminuída de i amina D, cálcio e p o eína, que es á associada a uma edução da massa mine al óssea e a um aumen o das a u as po agilidade.(4) Uma ou a consequência des a si uação é a diminuição da abso ção de Ca e Pi in es inais, o que le a a um excesso de p odução da ho mona pa a i oide, que, po sua ez, aumen a a eabso ção óssea.(4)(Diag ama 1) A de iciência no apo e de i amina D, cálcio e Pi condiciona um de ei o na deposição mine al óssea, conhecido como os eomalacia, ou a o al pe da da ma iz o gânica mine alizada, que é uma das ca ac e ís icas da os eopo ose.(4,14) Diag ama 1. Subnu ição e pa ogénese do isco de a u a da anca. Adap ado de Bonjou e al.(4) A diminuição da inges ão de p o eínas le a a uma diminuição dos ní eis ci culan es do a o IGF-I, pa a além da diminuição na u al des e a o que acon ece com a idade. Des a o ma, a subnu ição p o eica explica, em pa e, o declínio da o mação óssea.(4) Insu icien e apo e de Ca, Pi, i amina D e p o eína Fo mação e mine alização ósseas Reabso ção óssea Fo ça e massa muscula Equilíb io Fo ça e massa ósseas Risco de queda Risco de a u a da anca 13 Uma edução de 40% do isco de a u a da anca oi obse ada em mulhe es e homens idosos da coo e o iginal de F amingham que consumiam mais do que 1 copo de lei e po dia, em compa ação com os que inham inges ões mais baixas.(9) Sahni e al. obse ou que os pa icipan es com ele ada inges ão de lei e (≥7 copos de lei e/semana) inham menos 43% de isco de a u a da anca compa a i amen e com os que inge iam ≤1 copos de lei e po semana e menos 39% se compa ados com inges ões >1 e <7 copos de lei e po semana. No en an o, es as associações não são es a is icamen e signi ica i as.(9) Os esul ados de um es udo p ospe i o usando dados da Coo e O iginal de F amingham e ela am di e enças quando a a iá el inges ão de lei e oi a ada como con ínua e sus ca ego izada. Es as di e enças suge em que a elação en e o dec éscimo do isco de a u a da anca com o aumen o da inges ão de lei e não é linea . De ac o, pa ece exis i um limia a pa i do qual o isco de a u a é eduzido: ≥1 copo de lei e po semana.(9) Bischo - Fe a i e al. não excluem um e ei o bené ico en e o consumo de lei e e o isco de a u a da anca nos homens.(16) Tabela 4. Compa ação dos es udos: inges ão de lei e e o isco de a u as. Au o Associação do lei e com a u as ósseas Michaelsson e al.(22) Risco aumen ado pa a as mulhe es Kanis e al.(13) Sem isco aumen ado pa a ambos os sexos Bischo -Fe a i e al.(16) Sem associação pa a as mulhe es Possí el associação bené ica pa a os homens Feskanich e al.(3) Risco diminuído pa a ambos os sexos Sahni e al.(9) Risco diminuído pa a ambos os sexos Pa a a alia a elação en e o lei e e as a u as ósseas, os au o es dos es udos ize am a sepa ação en e a inges ão de lei e e os es an es lac icínios, na medida em que es es ap esen am ca ac e ís icas e e ei os di e en es no o ganismo.(1,3,9,13,16) As a u as de baixo impac o elacionadas com a baixa DMO, assim como a u as pa ológicas como consequência de umo es, não o am incluídas nos es udos ealizados nes e âmbi o, de o ma a não en iesa os esul ados.(1,3,9,13,16) Pa a além disso, os modelos de es udo u ilizados pelos di e en es au o es pa a a alia a elação da inges ão de 14 lei e com o isco de a u a óssea, ambém o am ajus ados pa a di e en es a iá eis. (Tabela 3) De ac o, os ques ioná ios baseados apenas no consumo de lei e pa a a e i o isco de a u a óssea não de em se conside ados álidos se usados isoladamen e.(1,3,9,13,16) Os esul ados des es es udos não se aplicam a populações de e nias di e en es, a populações de ele ada p e alência de in ole ância à lac ose, a c ianças ou a adolescen es. (1,3,9,13,16) Tabela 5. Es udos sob e a inges ão de lei e e o isco de a u as. AUTOR TIPO DE ESTUDO DURAÇÃO DO ESTUDO POPULAÇÃO COORTES GÉNERO IDADE AVALIAÇÃO DA INGESTÃO DE LEITE AJUSTE DE VARIÁVEIS Kanis e al.(13) Me a-análise 3-8 anos 19 países UE EVOS/EPOS, CaMos, DOES, Es udo de Ro e dão, Es udo de She ield, Coo e de Go embu go II M = 27298 H = 12265 21-103 anos A aliação b u a com a iá el dico ómica: menos de um copo ou mais idade Feskanich e al.(3) P ospe i o 26 anos EUA Es udo da Saúde das En e mei as M = 74672 34-59 anos QFCA A i idades ec ea i as; IMC, abaco, suplemen ação de Ca, suplemen ação de i amina D, suplemen ação de e inol, i amina K, álcool, ca eína e inges ão caló ica; consumo de ca ne; uso de diu é icos iazídicos, a amen os ho monais de subs i uição; incidência do diagnós ico de os eopo ose e canc o du an e o es udo; a i idade ísica na adolescência; IMC aos 18 anos; al u a 15 Bischo - Fe a i e al.(16) Me a- análise 3-26 anos EUA, Eu opa, Canada, Aus ália, Japão 7 es udos p ospe i os M = 195102 H = 75149 47-71 anos Michaelsson e al.(22) P ospe i o 20 anos Suécia Coo e Sueca de Mamog a ia Coo e Sueca de Homens M = 61433 39-74 anos H = 45339 45-79 anos QFCA Idade, IMC, inges ão caló ica, inges ão p o eica, inges ão de e inol, consumo de ca ne, es ado ci il, nulipa idade, ní el educacional Sahni e al.(9) P ospe i o EUA Coo e o iginal de F amingha m M + H = 830 68-96 anos QFCA Idade, IMC, al u a, peso, inges ão caló ica, inges ão de Ca, inges ão de i amina D, suplemen ação de Ca, inges ão de iogu e, inges ão queijo, inges ão de na as, suplemen ação de i amina D, abaco, uso de es ogénios, escala de a i idade ísica pa a o idoso (PASE) M = mulhe es; H = homens; IMC = índice de massa co po al; PASE = physical ac i i y scale o elde ly; QFCA = ques ioná io de equência de consumo alimen a . 16 4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO DISCUSSÃO Di e sas azões podem se e ocadas pa a explica as di e enças encon adas na elação en e o consumo de lei e e o isco de a u as ósseas. Compa ações en e es udos obse acionais e me a-análises na á ea da nu ição são p oblemá icas, sob e udo pelas di e en es de inições de consumo, classes de exposição e g upos de e e ência. Po ou o lado, em odos os es udos obse acionais podem oco e con undido es esiduais, apesa do igo oso con olo de po enciais a iá eis de con usão. O ac o de as pessoas com maio p edisposição pa a a os eopo ose ende em a aumen a o consumo de lei e in luencia os esul ados.(1) É de no a que as concen ações dos di e sos nu ien es do lei e di e em com inúme os a o es, o que a e a a gene alização dos esul ados.(1) O es udo de Michaelsson e al. não en ou em linha de con a com o s a us basal de i amina D nem com a coexis ência ou não de os eopo ose das mulhe es em es udo. Pa a além disso, o ques ioná io u ilizado, FFQ, inha uma quan idade limi ada de opções de alimen os e não oi alidado pa a o lei e. Assim, não de em se i adas conclusões ela i as a medidas não alidadas.(23,24) As dispa idades que o es udo de Michaelsson e al. encon ou en e os dois sexos pode ão se explicadas pelas p óp ias ca ac e ís icas ine en es a cada sexo, mas ambém pelo ac o de a coo e eminina do es udo e ealizado os ques ioná ios com maio equência.(1) A ac escen a a is o, a exis ência de um isco ela i o maio nas mulhe es do que nos homens não é sinónimo de que exis a uma di e ença signi ica i a en e os dois sexos.(24) Na e dade, o isco ela i o pa a os homens é demasiado pequeno pa a se alo izado como um sinal, uma ez que acilmen e pode se causado po a iá eis con undido as. De ac o, um denominado ão g ande não pode se conside ado es a is icamen e signi ica i o. No caso das mulhe es, o isco ela i o é su icien emen e g ande pa a se um e dadei o sinal. (24,25) O es udo de Feskanich e al. não incluiu no seu modelo de mul i a iá eis o ní el socioeconómico amilia nem o endimen o dos pa icipan es, a o es que es ão associados à equência de a u as ósseas.(26) Os dados ela i os a a u as da anca u ilizados po Feskanich e al. o am dados pelo p óp io pa icipan e a cada 2 anos ou a a és dos ce i icados de óbi o. A pe da de ollow-up nos casos de au o- ela o é mui o p o á el, não só po que mui os pa icipan es são ins i ucionalizados em idades mais a ançadas, mas ambém po que a mo alidade pós- 17 a u a da anca é mui o ele ada. Po ou o lado, sendo a mo alidade pós- a u a da anca conside ada mui as ezes uma como bilidade, a incidência des as a u as é subes imada.(26) Kanis e al. êem os seus esul ados en aquecidos pelo ac o de não e em ajus ado o seu modelo de es udo em elação à suplemen ação de cálcio inge ida pelos pa icipan es, assim como negligencia am ou as on es de cálcio que não o lei e. Sabe o pa imónio gené ico dos pa icipan es nes es es udos se ia in e essan e, na medida em que o conhecimen o da pe sis ência ou não da enzima lac ase minimiza a o en iesamen o dos esul ados. No en an o, p oblemas é icos e de logís ica o nam es es dados di íceis de ob e . CONCLUSÃO O en elhecimen o da população em colocado no os desa ios à medicina. Sabe-se que a população mais elha ap esen a uma maio p edisposição pa a a u as, sob e udo a a u a da anca, sendo undamen al a alia a elação en e a inges ão de lei e e o isco de a u as ósseas no adul o. Os esul ados ob idos pa a a população eminina sob e es e ema são con o e sos: há dois (3,9) es udos que mos am uma elação p o e o a do lei e com o isco de a u as, ou os dois(13,16) es udos e elam uma elação neu a e apenas um es udo(1) mos a uma elação p ejudicial. Em elação à população masculina, não se pode exclui uma possí el associação bené ica en e o lei e e as a u as, mas são p ecisos mais dados pa a se chega a conclusões es a is icamen e signi ica i as. Pensa-se que de ido a in e ações complexas en e os nu ien es cons i uin es do lei e e a na u eza mul i a o ial das a u as ósseas não enha sido ácil es abelece uma elação cla a en e a inges ão de lei e e o isco de a u as ósseas. Ainda assim, suge e-se exis i uma elação en e a lac ose do lei e e o isco de a u as. Finalmen e, não podemos deixa de alo iza o ac o de que a in es igação na á ea nu icional é semp e di ícil pelo que, em pa icula nes e ema, e ão de se ealizados mais es udos, bem con olados e com seguimen o de g andes coo es populacionais pa a daí, e en ualmen e, e i a mos conclusões segu as. 18 5. AGRADECIMENTOS Ag adeço à minha O ien ado a, P o esso a Dou o a Lèli a San os, pela eno me ajuda pe manen e e pela o al disponibilidade, que o am undamen ais pa a a ealização des e abalho. Ag adeço ao meu Co-o ien ado , D . João Filipe Gomes, pela sua p es á el con ibuição pa a a cons ução des e abalho. Ag adeço à minha amília, em especial aos meus pais e i mã, po odo o apoio incondicional. 19 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Michaelsson K, Wolk A, Langenskiold S, Basu S, Wa ensjo Lemming E, Melhus H, e al. Milk in ake and isk o mo ali y and ac u es in women and men: coho s udies. Bmj. 2014;349:g6015. 2. Schooling CM. Milk and mo ali y. BMJ (Online). 2014;349. 3. Feskanich D, Meye HE, Fung TT, Bischo -Fe a i HA, Wille WC. Milk and o he dai y oods and isk o hip ac u e in men and women. Os eopo os In . 2018;29(2):385-96. 4. Bonjou JP, K aenzlin M, Le asseu R, Wa en M, Whi ing S. Dai y in adul hood: om oods o nu ien in e ac ions on bone and skele al muscle heal h. J Am Coll Nu . 2013;32(4):251-63. 5. Ma DF, Zheng W, Ding M, Zhang YM, Wang PY. 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