Descrição de uma forma autossômica dominante de síndrome de Kabuki por mutação no gene MLL2

Os con eúdos des e pe iódico de acesso abe o es ão licenciados sob os e mos da Licença C ea i e Commons A ibuição-UsoNãoCome cial-Ob asDe i adasP oibidas 3.0 Unpo ed. Desc ição de uma o ma au ossômica dominan e de sínd ome de Kabuki po mu ação no gene MLL2 Desc ip ion o an au osomal dominan o m o Kabuki synd ome by mu a ion in MLL2 gene Ma ia Inês San os1, Ana Beleza-Mei eles2, Susana Lou ei o3, Ma ga ida Fonseca4, Cláudia F. Reis2, Fidjy Rod igues5, Fabiana Ramos6, Lina Ramos6, Elisa Ca doso7, Jo ge Sa ai a8 1 In e na Complemen a de Pedia ia. Se iço de Pedia ia, Hospi al de São Teo ónio – Cen o Hospi ala Tondela-Viseu, Viseu, Po ugal. 2 In e na Complemen a de Gené ica Médica. Se iço de Gené ica Médica, Hospi al Pediá ico Ca mona da Mo a – Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a, Coimb a, Po ugal. 3 Especialis a em Pedia ia. Assis en e Hospi ala , Se iço de Pedia ia, Hospi al de São Teo ónio – Cen o Hospi ala Tondela-Viseu, Viseu, Po ugal. 4 Especialis a em Pedia ia. Assis en e Hospi ala , Se iço de Pedia ia, Ma e nidade Bissaya Ba e o, Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a, Coimb a, Po ugal. 5 Psicóloga. Mes e em Aconselhamen o Gené ico. Se iço de Gené ica Médica, Hospi al Pediá ico Ca mona da Mo a – Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a, Coimb a, Po ugal. 6 Especialis a em Pedia ia e Gené ica Médica. Assis en e Hospi ala , Se iço de Gené ica Médica, Hospi al Pediá ico Ca mona da Mo a – Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a, Coimb a, Po ugal. 7 Especialis a em Pedia ia. Coo denado a da Unidade de Desen ol imen o, Se iço de Pedia ia, Hospi al de São Teo ónio – Cen o Hospi ala Tondela-Viseu, Viseu, Po ugal. 8 Especialis a em Pedia ia e Gené ica Médica. Di e o do Se iço de Gené ica Médica, Hospi al Pediá ico Ca mona da Mo a – Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a. P o esso da Faculdade de Medicina da Uni e sidade de Coimb a, Coimb a, Po ugal. RESUMO Obje i os: Apesa de exis i em mais de 400 casos de sínd ome de Kabuki desc i os na li e a u a, pensa-se que a sínd ome seja subdiagnos icada. A maio ia dos casos oco e de o ma espo ádica, mas são desc i os alguns casos de ansmissão amilia au ossômica dominan e. Desc e em-se aqui ês casos iden i icados na mesma amília. Desc ição dos casos: Uma amília (mãe e dois ilhos) oi diagnos icada com sínd ome de Kabuki. Os ês pacien es ap esen am as ca ac e ís icas ípicas (apa ência acial ca ac e ís ica, anomalias musculoesquelé icas, dé ici cogni i o, a aso de c escimen o pós-na al e pad ão de ma oglí ico peculia ) associadas a ou as anomalias desc i as na sínd ome (ca diopa ia congêni a e susce ibilidade aumen ada pa a in ecções). O es udo gené ico e elou a mu ação nonsense c.14710 C > T (p.A g4904X) no gene MLL2 nos ês memb os da amília. Conclusões: Com a desc ição de mais um caso amilia de sínd ome de Kabuki, os au o es p e endem ilus a a he edi a iedade au ossômica dominan e com exp essi idade a iá el p esen e nes a si uação e ale a pa a a necessidade de uma igo osa a aliação clínica e molecula dos amilia es do a e ado, pe mi indo um aconselhamen o gené ico adequado. DESCRITORES: SÍNDROME DE KABUKI; MUTAÇÃO; TESTES GENÉTICOS ABSTRACT Aims: Al hough he e a e mo e han 400 cases o Kabuki synd ome desc ibed in he li e a u e, i is belie ed ha his synd ome is unde -diagnosed. Mos cases occu spo adically, despi e cases wi h au osomal dominan amilial ansmission being desc ibed. He e we desc ibe h ee cases iden i ied in he same amily. Cases desc ip ion: A amily (mo he and wo child en) was diagnosed wi h Kabuki synd ome. The h ee pa ien s show he ypical cha ac e is ics ( acial appea ance, musculoskele al abno mali ies, cogni i e impai men , g ow h e a da ion and peculia de ma oglyphic pa e n) associa ed wi h o he anomalies desc ibed in he synd ome (congeni al hea disease and inc eased suscep ibili y o in ec ions). Gene ic s udies e ealed a nonsense mu a ion c.14710 C > T (p.A g4904X) in he MLL2 gene in he h ee membe s o he amily. Conclusions: Wi h he desc ip ion o ano he case o amilial Kabuki synd ome, he au ho s wish o illus a e he au osomal dominan inhe i ance wi h a iable exp essi i y, which a e p esen in his si ua ion, and o ale o he need o a igo ous clinical and molecula e alua ion o he a ec ed pa ien ’s ela i es, allowing app op ia e gene ic counseling. KEY WORDS: KABUKI SYNDROME; MUTATION; GENETIC TESTING Recebido em 04/09/2012; acei o em 20/01/2013. Scien ia Medica (Po o Aleg e) 2013; olume 23, núme o 1, p. 47-51 Rela o de Caso / Case Repo Ende eço pa a co espondência/Co esponding Au ho : Ma ia inês san os Se iço de Pedia ia do Hospi al de São Teo ónio Cen o Hospi ala Tondela-Viseu, E.P.E. 3504-509 A . Rei D. Dua e, Viseu, Po ugal E-mail: [email p o ec ed] 48 Sci Med. 2013;23(1):46-51 San os MI e al. – Desc ição de uma o ma au ossômica dominan e de sínd ome de Kabuki ... INTRODUÇÃO A sínd ome de Kabuki (SK) oi inicialmen e desc i a em 1981 po Ku oki e al. 1 e Niikawa e al. 2 em publicações simul âneas e independen es. Kabuki make-up synd ome oi a nomencla u a inicialmen e p opos a po Niikawa e al. 2 de ido às semelhanças aciais en e indi íduos com essa sínd ome e a elabo ada maquilagem dos a o es do ea o de Kabuki, como endas palpeb ais longas, ec ópio do e ço ex e no da pálpeb a in e io , sob ancelhas a queadas com a e acção pilosa do seu e ço ex e no, pes anas longas e cu as, pon e nasal la ga e pon a do na iz la ga e dep imida. 1-6 A SK inclui cinco ca ac e ís icas undamen ais, cons i uindo a Pên ade de Niikawa: dismo ismos aciais, anomalias musculoesquelé icas, dé ici cogni i o, a aso de c escimen o pós-na al e pad ão de ma oglí ico peculia . 3-5, 7 Ou os achados incluem ca diopa ias congêni as, anomalias geni ou iná ias, enda lábio-al éolo-pala ina, anomalias gas o- in es inais, ocula es e den á ias, susce ibilidade aumen ada pa a in ecções e doenças au oimunes, con ulsões, p oblemas endóc inos e su dez. 8 Exis em mais de 400 casos de SK publicados na li e a u a, sendo que a p e alência desc i a a ia en e 1:86.000 e 1:32.000 nascimen os, 6 p o a elmen e subes imada. 3, 5, 6 Exis em casos desc i os em ambos os sexos e em odas as aças. 6 É habi ualmen e espo ádica, apesa de es a em desc i os 17 casos com ansmissão amilia au ossômica dominan e. 3,5,6,9 Após dados iniciais con o e sos que associa am a sínd ome a ea anjos c omossômicos, 10 a iden i icação da mu ação no gene MLL2 pe mi iu a descobe a da causa da SK em 56 a 76% dos indi íduos a e ados. 6,8,10 Mais ecen emen e, um g upo de pesquisa belga descob iu o en ol imen o do gene KDM6A num pequeno g upo sem mu ação no MLL2. 11 Esse gene egula a a i idade gené ica de MLL2 nos p ocessos de con ole epigené icos e pode se esposá el po casos de SK mesmo na ausência de mu ações no MLL2. 11 No p esen e a igo, desc e emos uma amília (mãe e dois ilhos) na qual oi ei o o diagnós ico clínico de SK, pos e io men e con i mado a a és de es udo gené ico. A esponsá el legal pelas c ianças e a mãe das c ianças, após e em sido de ida- men e in o madas, assina am um e mo de consen- imen o au o izando a publicação dos ela os e das o og a ias dos pacien es em e is a cien í ica. Fo am obse ados odos os p ecei os é icos con idos na Resolução 196 do Conselho Nacional da Saúde do B asil, que es abelece as di e izes e no mas egulamen ado as de pesquisas en ol endo se es humanos. RELATO DOS CASOS Caso 1 Um menino, a ualmen e com 10 anos de idade, oi u o de uma p imei a g a idez igiada e sem in e co ências de pais jo ens e não consanguíneos. A mãe inha um dé ici cogni i o mode ado, sem diagnós ico e iológico. O pa o oi eu ócico, com 39 semanas de ges ação, com pa âme os soma omé icos no mais (peso e comp imen o en e os pe cen is 10 e 25 e pe íme o ce álico no pe cen il 50). No pe íodo neona al ap esen ou sop o ca díaco, sendo diagnos icada uma comunicação in e en icula sub-aó ica. Po ap esen a má p og essão ponde al, oi subme ido a co eção ci ú gica da ca diopa ia aos dois meses de idade. Man e e, po ém, má e olução pondoes a u al ac escida de mic oce alia (peso, es a u a e pe íme o ce álico e am in e io es ao pe cen il 5 pa a idade e sexo), além de a aso do neu odesen ol imen o, hipo onia e hipe laxidão ligamen a . Há e e ência a di iculdades alimen a es desde os ês meses de ida. O seu pe il de desen ol imen o, a aliado pela Escala de Desen ol imen o Men al de Ru h G i i hs, aos 8 anos e 11 meses, e elou um Quocien e de Desen ol imen o Global de 66 com dé ici em odas as á eas mas mais e iden es nas escalas linguagem (Quocien e de Desen ol imen o 59) e aciocínio p á ico (Quocien e de Desen ol imen o 63). Du an e os p imei os dois anos de ida e e in ecções espi a ó ias e gas oin es inais de epe ição, que man ém apesa de menos equen emen e, endo sido excluída imunode iciência. Ao longo desse pe íodo oi ealizada uma a aliação complemen a ex ensa, incluindo es udos de imagem, me abólicos e gené icos, que oi inconclusi a. Com o c escimen o o am-se o nando e iden es alguns dismo ismos ca ac e ís icos (Figu a 1): on e p oeminen e, endas palpeb ais longas com ec ópio do e ço ex e no da pálpeb a in e io , sob ancelhas a queadas com a e ação pilosa do e ço ex e no, pes anas longas e cu as, pon e e pon a do na iz la gas, il o e columela cu os, lábios inos com e e são do lábio in e io , baixa implan ação do cabelo, pa ilhões au icula es g andes, p oeminen es e com implan ação baixa, b aquidac ilia com hipoplasia das unhas, pad ão de ma oglí ico e al e camp odac ilia dos segundos dedos dos pés. F en e a esses achados clínicos, oi ei o o diagnós ico clínico de SK na a aliação em Clínica de Gené ica aos dois anos de idade. Sci Med. 2013;23(1):46-51 49 San os MI e al. – Desc ição de uma o ma au ossômica dominan e de sínd ome de Kabuki ... Caso 2 I mã do menino desc i o como caso 1, ês anos mais moça, ilha dos mesmos pais, oi u o de uma g a idez igiada e sem in e co ências, com pa o dis ócico auxiliado po ácuo-ex a o . Nasceu com pa âme os soma omé icos no mais (peso e pe íme o ce álico no pe cen il 25 e comp imen o no pe cen il 50). Luxação congêni a de quad il bila e al, de ec ada no pe íodo neona al. Ap esen ou má e olução pondoes a u al desde os p imei os meses de ida, mic oce alia, a aso do desen ol imen o neu omo o , as igma ismo e in ecções de epe ição (dia eias in ecciosas, uma pneumonia complicada com de ame pleu al e uma pielone i e aguda). Po ol a dos 18 meses e i icou-se ecupe ação ponde al, encon ando-se ac ualmen e no pe cen il 50 pa a sexo e idade. No en an o, man e e semp e baixa es a u a e mic oce alia (ambos os pa âme o abaixo do pe cen il 5). O Quocien e de Desen ol imen o Global oi de 78 a aliado pela Escala de Desen ol imen o Men al de Ru h G i i hs, aos 5 anos e 8 meses, sendo a ealização a sua á ea mais aca (Quocien e de Desen ol imen o 74), seguida da mo o a, linguagem e coo denação olho-mão (Quocien e de Desen ol- imen o 76). Ap esen a dismo ismos semelhan es aos do i mão, associando-se e ogna ismo e escle as azuladas (Figu a 2). Não o am de ec adas anomalias ca díacas ou enais. Aos qua o anos de idade oi e e enciada à Clínica de Gené ica, endo sido ei o o mesmo diagnós ico do i mão. Caso 3 Mãe das duas c ianças, esidia numa ins i uição de apoio a doen es com dé ici cogni i o mode ado a g a e. Habi ualmen e não acompanha a as c ianças às consul as hospi ala es, papel que e a desempenhado pela a ó pa e na, u o a legal. Após o diagnós ico dos dois ilhos, solici ou-se a a aliação da mãe (Figu a 3). Ap esen a a, além de dé ici in elec ual, luxação eco en e das ó ulas, baixa es a u a e dismo ismos aciais ípicos, mas menos exube an es que os das c ianças, pelo que se ez o diagnós ico clínico de SK. Não o am en- con adas ou as anomalias concomi an es além das mani es ações desc i as. Em 2011 oi ealizado o es udo do gene MLL2 que e elou a mu ação nonsense c.14710 C>T (p.A g4904X), con i mando o diagnós ico nos ês memb os da amília. Figu a 3. Caso 3 – Mãe das c ianças dos casos 1 e 2. Te e o diagnós ico da sínd ome de Kabuki con i mado após a iden i icação da sínd ome em seus ilhos. Dismo ismos aciais ípicos, mas menos exube an es que os das c ianças. Ap esen a a ambém dé ici in elec ual, luxação eco en e das ó ulas e baixa es a u a. O es udo gené ico mos ou mu ação c.14710 C>T (p.A g4904X) do gene MLL2 nos ês memb os da amília. Figu a 1. Caso 1 – Dismo ismos aciais ípicos de sínd ome de Kabuki em menino de 10 anos de idade. F on e p oeminen e, baixa implan ação do cabelo, endas palpeb ais longas com ec ópio do e ço ex e no da pálpeb a in e io , sob ancelhas a queadas com a e ação pilosa do e ço ex e no, pes anas longas e cu as, pa ilhões au icula es g andes e p oeminen es, pon e e pon a do na iz la gas, il o e columela cu os. Figu a 2. Caso 2 – Menina de 7 anos de idade, i mã do menino do caso 1. Dismo ismos semelhan es aos do i mão, associando-se escle as azuladas. Além dos dismo i mos aciais isí eis nas o os, essas c ianças ap esen a am ou as anomalias ca ac e ís icas da sínd ome de Kabuki, incluindo e ogna ismo, lábios inos com e e são do lábio in e io , anomalias musculo- esquelé icas, dé ici cogni i o, a aso de c escimen o pós-na al, pad ão de ma oglí ico peculia , suscep ibilidade aumen ada pa a in ecções e ou as mal o mações congêni as. 50 Sci Med. 2013;23(1):46-51 San os MI e al. – Desc ição de uma o ma au ossômica dominan e de sínd ome de Kabuki ... DISCUSSÃO Apesa da maio ia dos casos conhecidos de SK se em espo ádicos, 4 os casos p esen es ca ac e izam a oco ência amilia da sínd ome. Nes a amília, uma mãe com dé ici in elec ual e um pai saudá el i e am dois ilhos a e ados, o que supo a a ansmissão au ossômica dominan e já desc i a. 3,7,8 A p incipal ca ac e ís ica dos indi íduos com SK é a p esença dos dismo ismos aciais ca ac e ís icos, 3,6 al como obse ado nos ês casos desc i os nes e a igo. Apesa de a iden i icação do gene MLL2 em doen es com SK se ecen e, alguns es udos suge em que mu ações nesse gene associam-se mais equen emen e a ca ac e ís icas aciais clássicas da sínd ome, 8, 12 bem como a uma maio incidência de baixa es a u a, 13 de di iculdades alimen a es e de luxações a icula es, 14 achados ambém p esen es nos casos desc i os. Pe an e essa mu ação, es ão ambém desc i as equências signi ica i amen e supe io es de anomalias enais, 12 endas labio-al éolo-pala inas e ela ca p ecoce. 14 Além des es achados, as c ianças com SK podem ap esen a má e olução pondoes a u al pós-na al (35- 81%) com ou sem mic oce alia, 8 in ecções eco en es, 4 ca diopa ia congêni a (40-50%), 8,15 hipo onia neona al (25-89%) e anomalias ocula es, 8 que oco e am nos casos aqui ap esen ados. Alguns au o es suge em que a p esença de a aso do neu odesen ol imen o não é ob iga ó ia pa a o diagnós ico. 6 Não es á desc i o um pe il cogni i o ípico, no en an o exis e alguma e idência de que algumas á eas, como a linguagem exp essi a, a cons ução g ama ical e a pe cepção isuo-espacial, sejam pa icula men e a e adas nesses doen es. 8 Ambos os i mãos ap esen a am maio es di iculdades na á ea da linguagem. No sis ema musculoesquelé ico, além das luxações a icula es, es ão desc i as á ias ou as anomalias, como escoliose, mal o mações da coluna e eb al e cos elas, a aso da ma u ação óssea, hipoplasia da segunda alange do quin o dedo, encu amen o dos me aca pos, b aquidac ilia, clinodac ilia e hipe laxidão ligamen a . 4,5,8 Es ão ainda desc i as mal o mações geni ou iná ias (25%), anomalias den á ias, e luxo gas oeso ágico, con ulsões, hipoacúsia (40%) e doenças au oimunes. 8 Essas ca ac e ís icas não o am encon adas nes a amília. Encon a-se publicada uma no ma de o ien ação clínica pa a o acompanhamen o de doen es com SK, 16 baseada nas possí eis complicações que são p e isí eis nas di e en es idades. Na in ância p ecoce é impo an e ealiza a aliações pa a pesquisa a p esença de mal o mações associadas. De e ainda p ocede -se à a aliação egula da e olução pondoes a u al, do neu odesen ol imen o, da isão e audição e de e en uais p oblemas endoc inológicos, pelo que é essencial uma abo dagem mul idisciplina . Apesa do diagnós ico se p ima iamen e ba- seado em achados clínicos, a ualmen e é possí el a con i mação a a és do es udo do gene MLL2 (sequenciação) em ce ca de 75% dos doen es, 8,15 sendo p e isí el uma g ande he e ogeneidade alélica. A maio ia das mu ações são nonsense e ameshi . 8 De aco do com o conhecimen o a ual, a pene ância pa ece se comple a. 8 A p o eína MLL2 é um memb o da Mixed Lineage Leukemia (MLL) en ol ida na emb iogênese e desen ol imen o, po exemplo, a a és da egu- lação da exp essão dos genes HOX e da sua in e ação com ecep o es nuclea es. 15 O es udo molecula e a iden i icação de uma mu ação pa ogênica pe mi e não só a con i mação do diagnós ico, mas ambém o diagnós ico p é-na al e mesmo p é-implan ação. Também êm sido desc i as mu ações no gene KDM6A (300128) no c omossoma Xp11.3 em alguns casos. 11 O diagnós ico p ecoce da SK é essencial, já que pe mi e não só o aconselhamen o gené ico especí ico à amília, mas ambém uma abo dagem mul idisciplina e e icaz na de ecção e o ien ação dos p oblemas encon ados, conduzindo a uma melho ia no p ognós ico e na qualidade de ida. Apesa do c escen e conhecimen o de casos com mu ações no gene MLL2, es udos de casos amilia es pode ão complemen a o es udo da exp essi idade eno ípica da sínd ome em indi íduos com a mesma mu ação. Com a desc ição des es casos amilia es, que ilus am a he edi a iedade au ossômica dominan e com exp essi idade a iá el des a sínd ome, p e endemos ale a os p o issionais de saúde in an il pa a a necessidade de uma igo osa a aliação clínica e molecula (nos casos com mu ação iden i icada) dos amilia es do indi íduo a e ado, no sen ido de iden i ica casos amilia es, pe mi indo um aconselhamen o gené ico adequado e o o e ecimen o de diagnós ico molecula p é-na al e p é-implan ação. AGRADECIMENTOS Os au o es ag adecem à D a. Gab iela La anjo, à D a. Ca a ina Resende e ao D . Ped o Fe nandes pela con ibuição na a aliação clínica e acompanhamen o das c ianças. REFERÊNCIAS 1. Ku oki Y, Suzuki Y, Chyo H, e al. A new mal o ma ion synd ome o long palpeb al issu es, la ge ea s, dep essed nasal ip, and skele al anomalies associa ed wi h pos - na al dwa ism and men al e a da ion. J Pedia 1981;99: 570-3. 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