Urinary Tract Infections Caused by Community-Acquired Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae in a Level III Hospital - A Retrospective Study

ARTIGO ORIGINAL 466 Re is a Cien í ica da O dem dos Médicos www.ac amedicapo uguesa.com RESUMO In odução: A eme gência de bac é ias p odu o as de β-lac amases de espe o expandido é um p oblema mundial, com impo ância c escen e nas in eções adqui idas na comunidade, nomeadamen e nas in eções u iná ias. Os dados pediá icos de u ilização de an i- mic obianos não ca bapenemos nes as in eções são escassos. O obje i o do es udo oi analisa a e apêu ica an ibió ica ins i uída nas in eções u iná ias causadas po es es agen es, assim como a e olução clínica e labo a o ial. Ma e ial e Mé odos: Es udo e ospe i o e e uado num hospi al pediá ico en e junho de 2007 e dezemb o de 2017. Fo am incluídas odas as c ianças com u ocul u a posi i a pa a En e obac e iaceae p odu o as de β-lac amases. Resul ados: Fo am diagnos icadas 175 in eções u iná ias causadas po En e obac e iaceae p odu o as de β-lac amases, das quais 34 (19%) o am adqui idas na comunidade: 25 Esche ichia coli (74%), 4 Klebsiella pneumoniae (12%), 4 P o eus mi abilis (12%) e 1 P o eus ulga is (3%). Em 30 (88%) episódios a ou-se da p imei a in eção u iná ia. Após conhecimen o do mic o ganismo e suas susce ibilidades, 33 (97%) c ianças o am ea aliadas e 24 (71%) epe i am u ocul u a, que oi posi i a em ês (13%). Em seis (18%) casos oi al e ado o an imic obiano. No mês subsequen e, qua o (12%) c ianças i e am no a in eção u iná ia e 30 (88%) c ianças ealiza am in es igação imagiológica, sem de eção de mal o mações ne o-u ológicas. Discussão: Na úl ima década, ce ca de 20% das in eções u iná ias causadas po En e obac e iaceae p odu o as de β-lac amases o am adqui idas na comunidade, com um núme o ela i amen e es á el ao longo dos anos. Es as c ianças não ap esen a am mal- o mações ne o-u ológicas. Conclusão: Embo a o núme o de casos seja pequeno, a e olução clínica e mic obiológica mos ou que a maio ia oi a ada com sucesso com an imic obianos não ca bapenemos, com baixa oco ência de no os episódios. Pala as-cha e: An ibac e ianos; β-lac amases; C iança; En e obac e iaceae; In ecções Comuni á ias Adqui idas; In ecções po En- e obac e iaceae; In ecções U iná ias 1. Se iço de U gência e Unidade de In eciologia. Hospi al Pediá ico. Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a. Coimb a. Po ugal. 2. Faculdade de Medicina. Uni e sidade de Coimb a. Coimb a. Po ugal. 3. Se iço de Pa ologia Clínica. Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a. Coimb a. Po ugal.  Au o co esponden e: Ana Simões. [email p o ec ed] Recebido: 18 de maio de 2019 - Acei e:04 de no emb o de 2019 | Copy igh © O dem dos Médicos 2020 Ana SIMÕES1, Ma ga ida LIMA2, Ana BRETT1,2, Ca olina QUEIROZ3, Ca a ina CHAVES3, Hen ique OLIVEIRA3, Luís JANUÁRIO1, Fe nanda RODRIGUES1,2 Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 ▪ h ps://doi.o g/10.20344/amp.12338 ABSTRACT In oduc ion: The eme gence o β-lac amases p oducing bac e ia is a p oblem wo ldwide, wi h inc easing impo ance in communi y- acqui ed in ec ions, especially in u ina y ac in ec ions. Da a ega ding he use o non-ca bapenem an imic obials in hese in ec ions a e sca ce. The aim o his s udy was o analyse he ea men and ou come o u ina y ac in ec ions caused by communi y-acqui ed β-lac amase-p oducing bac e ia in child en. Ma e ial and Me hods: Re ospec i e s udy pe o med in a le el III paedia ic hospi al, be ween June 2007 and Decembe 2017. All child en wi h β-lac amase-p oducing En e obac e iaceae iden i ied in asep ically collec ed u ine cul u e we e included. Resul s: A o al o 175 u ina y in ec ions caused by β-lac amases p oducing bac e ia we e diagnosed, 34 (19%) we e communi y-ac- qui ed: 25 Esche ichia coli (74%), 4 Klebsiella pneumoniae (12%), 4 P o eus mi abilis (12%) and 1 P o eus ulga is (3%). In 30 (88%) cases, i was he i s u ina y in ec ion. A e iden i ica ion o he mic oo ganism and an imic obial suscep ibili y, 33 (97%) child en we e e-e alua ed and 24 (71%) had a epea u ine cul u e, which was posi i e in h ee (13%). In six (18%) cases, an ibio ic ea men was modi ied. Fou (12%) child en had ano he UTI in he ollowing mon h. In 30 (88%) child en, imaging was ca ied ou , wi h no neph o- u ological mal o ma ions de ec ed. Discussion: In he las decade, abou 20% o u ina y in ec ions caused by β-lac amase-p oducing En e obac e iaceae we e com- muni y-acqui ed wi h a ela i ely s able numbe o cases o e he yea s. No neph o-u ological mal o ma ions we e iden i ied in hese child en. Conclusion: Al hough he numbe o cases is small, he clinical and mic obiological ou comes showed ha mos we e success ully ea ed wi h non-ca bapenem an ibio ics, wi h low ecu ence o new episodes o u ina y ac in ec ions. Keywo ds: An i-Bac e ial Agen s; be a-Lac amases; Child; Communi y-Acqui ed In ec ions; En e obac e iaceae; En e obac e iaceae In ec ions; U ina y T ac In ec ions In eções U iná ias Causadas po En e obac e iaceae P odu o as de β-Lac amases de Espe o Expandido Adqui idas na Comunidade num Hospi al de Ní el III: Um Es udo Re ospe i o U ina y T ac In ec ions Caused by Communi y-Acqui ed Ex ended-Spec um β-Lac amase-P oducing En e obac e iaceae in a Le el III Hospi al: A Re ospec i e S udy ARTIGO ORIGINAL Re is a Ci en í ica d a O dem do s Médi cos www.ac a medicapo uguesa .com 467 INTRODUÇÃO A in eção u iná ia (IU) é uma pa ologia mui o comum em idade pediá ica. A sua p e alência global em c ianças eb is é de 7%, a iando, no en an o, com a idade, aça/ e nia e sexo.1 O seu a amen o adequado é essencial, no- meadamen e pa a p e eni a o mação de cica izes enais, com consequen e a ingimen o da unção enal.2 As bac é- ias en ol idas pe encem maio i a iamen e à amília das En e obac e iaceae: Esche ichia coli (E. coli) é esponsá el po 60% a 90% dos casos, seguindo-se Klebsiella pneumo- niae (K. pneumoniae) e P o eus mi abilis (P. mi abilis).3 As β-lac amases de espe o expandido (ESBL) são en- zimas que hid olizam o anel β-lac âmico p esen e em á ias classes de an ibió icos, ina i ando-o, con e indo des a o - ma às bac é ias que as p oduzem esis ência à penicilina, às ce alospo inas de p imei a, segunda e e cei a ge ações e ao az eonam. Podem ainda se esis en es a aminogli- cosídeos, luo oquinolonas e co imoxazol. São susce í eis aos ca bapenemos4 e, apesa de ap esen a em equen- emen e susce ibilidade in i o à associação amoxicilina/ ácido cla ulânico, a sua u ilização no a amen o des as in eções é ainda con o e sa.5 A iden i icação das p imei as es i pes de En e obac- e iaceae p odu o as de ESBL oco eu na Alemanha em 1983, es ando inicialmen e limi ada a in eções nosocomiais em doen es adul os em unidades de cuidados in ensi os.6 Os p imei os casos adqui idos na comunidade (AC) o am epo ados em 20007 e as p imei as desc ições em c ianças su gi am en e 1999 e 2003 em F ança, inicialmen e como causa de doença in asi a em unidades de cuidados in en- si os neona ais e pediá icos.8,9 A ualmen e es as bac é ias são um p oblema à es- cala global, com impo ância c escen e nas in eções AC, nomeadamen e nas IU e in a-abdominais,10 sendo uma causa eme gen e de IU em c ianças. Es e enómeno e- i ica-se p incipalmen e na Ásia, onde ce ca de 40% das En e obac e iaceae u opa ogénicas são p odu o as de ESBL.11 Mas, apesa de se em mais equen es em países em desen ol imen o, êm ambém aumen ado em países desen ol idos12 al como os EUA, onde a p e alência de ESBL de e adas em c ianças, englobando in eções AC e associadas aos cuidados de saúde, passou de 0,26% em 2001 pa a 0,92% em 2010 - 2011.13 O mesmo em oco ido em alguns países eu opeus, de que são exemplo a F ança e a Alemanha.12,14,15 Pa a além de maio empo de in e namen o e de cus os mais ele ados quando compa ados com os a ibuídos a IU causadas po ou os mic o ganismos,16 oi ambém epo a- do que, em casos de IU com bac e iémia, a mo alidade oi supe io , pa icula men e em ecém-nascidos.17,18 Os ca bapenemos são os an ibió icos indicados pa a o a amen o des as in eções. No en an o, há já um núme o c escen e e mui o p eocupan e de En e obac e iaceae p o- du o as de ca bapenemases, esponsá eis po uma mo - alidade ele ada,19 pelo que é do maio in e esse eduzi o seu uso. An imic obianos não ca bapenemos êm sido u ilizados com sucesso no a amen o des as IU em adul os, não se demons ando di e enças nas axas de cu a clínica e bac e- iológica, na mo alidade aos 14 dias e na eco ência des- as in eções, compa a i amen e aos doen es a ados com ca bapenemos.20-24 Sendo escassa a in o mação sob e a u ilização de an i- bió icos não ca bapenemos no a amen o de IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL em pedia ia, p e ende- mos a alia a e apêu ica ins i uída, a e olução clínica ( e- solução dos sin omas nomeadamen e eb e e sin oma olo- gia u iná ia) e labo a o ial ( esul ado da u ocul u a de con- olo) e a eco ência de IU causadas po es as bac é ias AC. MATERIAL E MÉTODOS Es udo populacional e ospe i o T a a-se de um es udo e ospe i o, desc i i o, sem in- e enção, e e uado no Hospi al Pediá ico - Cen o Hospi- ala e Uni e si á io de Coimb a (CHUC), um hospi al de ní- el III que p es a cuidados de saúde a c ianças e jo ens a é aos 17 anos e 364 dias, na egião cen o do país, ab an- gendo 392 112 c ianças e adolescen es dos ze o aos 18 anos (Ins i u o Nacional de Es a ís ica, 2017). No pe íodo do es udo oco e am, em média, 58 550 obse ações/ano no Se iço de U gência. A é 2011, a aixa e á ia ab angida e a a é aos 13 anos e em e e ei o desse ano oi ala gada a é aos 18 anos. Os dados mic obiológicos o am ob idos a pa i da base de dados do Se iço de Pa ologia Clínica do CHUC. Incluí am-se odas as c ianças com idades com- p eendidas en e os ze o e os 18 anos, com isolamen o de bacilo G am nega i o p odu o es de ESBL na u ina, en e junho de 2007 (da a em que e e início a iden i icação labo- a o ial des es mic o ganismos) e dezemb o de 2017 (10,5 anos). O es udo oi ap o ado pela Comissão de É ica pa a a Saúde do Cen o Hospi ala e Uni e si á io de Coimb a. Mé odos mic obiológicos Os bacilos G am nega i os o am isolados da u ina a a és de cul u a, e a iden i icação e susce ibilidades an- ibió icas das En e obac e iaceae o am ealizadas eco - endo ao sis ema au oma izado Vi ek-2 (bioMé ieux, Ma cy L’E oile, F ance) e aos mé odos E- es e e combinação de discos. As concen ações inibi ó ias mínimas o am in e p e a- das de aco do com os alo es de e e ência do Eu opean Commi ee on An imic obial Suscep ibili y Tes ing (EU- CAST). C i é ios de inclusão Conside a am-se in eções AC as que oco e am em doen es que não ap esen a am a o es de isco e nos quais o isolamen o da bac é ia na u ina oco eu nas p imei as 48 ho as de in e namen o. De inimos cu a clínica como a esolução dos sin omas, nomeadamen e eb e e/ou sin oma ologia u iná ia (disú ia, Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 ARTIGO ORIGINAL 468 Re is a Cien í ica da O dem dos Médicos www.ac amedicapo uguesa.com polaquiú ia, do lomba ); de inimos cu a bac e iológica a exis ência de melho ia nos pa âme os da análise sumá ia de u ina ( edução do núme o de leucóci os po campo, au- sência de ni i os e de bac é ias em u ina esca) e u ocul- u a de con olo nega i a. Pe an e a iden i icação de uma En e obac e iaceae p odu o a de ESBL odas a c ianças ize am con olo labo a o ial às 48 - 72 ho as após início de a amen o an ibió ico. Fo am conside ados a o es de isco: exis ência de in- e namen o p é io, in e enção ci ú gica, uso de an ibió icos ou p esença de disposi i o médico nos 30 dias an e io es ao episódio, ealização de e apêu ica enal de subs i ui- ção, uso de p o ilaxia pa a IU, colonização gas oin es inal po En e obac e iaceae p odu o a de ESBL, en ilação in- asi a ou co ico e apia p olongada nos úl imos 12 meses, baixo peso ao nascimen o e exis ência de mal o mações ne o-u ológicas e/ou in eções u iná ias eco en es.7,25-28 Só o am incluídas colhei as assép icas de u ina, po punção sup apúbica, ca e e ismo esical ou ja o médio após la agem. In o mação ecolhida A pa i da base de dados do Se iço de Pa ologia Clí- nica do CHUC oi ob ida in o mação sob e a es i pe iden- i icada em cada caso e as suas susce ibilidades aos an i- bió icos, sendo assim iden i icadas as c ianças a inclui no es udo. Foi ecolhida a seguin e in o mação a a és da con- sul a dos p ocessos clínicos: idade, sexo, da a da colhei a de u ina, mé odo de colhei a, diagnós ico inal (cis i e ou pielone i e), p esença de a o es de isco, e apêu ica em- pí ica ins i uída, al e ação do an ibió ico, necessidade de in e namen o, ealização de u ocul u a de con olo e seus esul ados assim como a ealização de exames imagioló- gicos e seus esul ados, epe ição de IU nos seis meses subsequen es. As de inições de pielone i e aguda e cis i e aguda o- am baseadas no p o ocolo de a uação clínica local. Foi conside ada pielone i e aguda oda a IU com ou sem eb e em c iança de idade in e io a dois anos ou IU com ou sem eb e com do lomba associada em qualque idade. A cis i e aguda oi de inida como IU não eb il em c iança com idade igual ou supe io a dois anos. Foi de i- nida como IU eco en e a oco ência de dois pielone i es agudas ou de ês ou mais cis i es agudas, ou uma pielone- i e aguda associada a uma cis i e aguda. Nas c ianças com idade in e io a 24 meses, as mani- es ações clínicas podem se inespecí icas, sendo a eb e o p incipal sinal. Após os 24 meses, a p esença de eb e e/ou do lomba o ien a pa a uma localização do p ocesso in la- ma ó io no pa ênquima enal (pielone i e aguda). Sin oma- ologia u iná ia como disú ia, polaquiú ia ou incon inência Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 Figu a 1 – F equência ela i a (%) das in eções u iná ias causadas po bac é ias p odu o as de β-lac amases e adqui idas na comuni- dade, no pe íodo de 2007 a 2017 F equência ela i a (%) Ano 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 ESBL-To al ESBL- AC 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 ARTIGO ORIGINAL Re is a Ci en í ica d a O dem do s Médi cos www.ac a medicapo uguesa .com 469 Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 o ien am pa a uma localização no apa elho u iná io baixo (cis i e aguda).29 O diagnós ico de IU em c ianças baseia-se na ealiza- ção do es e ápido de u ina (ni i os e leucóci os) ou sumá- ia de u ina II (ni i os, leucóci os e bac é ias) e da u ocul u- a.1 O diagnós ico é con i mado po u ocul u a posi i a po colhei a assé ica (punção esical sup apúbica posi i a se ≥ 103 bac é ias/mL, ca e e ismo esical posi i o se ≥ 104 bac- é ias/mL ou ja o médio posi i o se ≥ 105 bac é ias/mL).29,30 Os dados o am egis ados e p ocessados pelo p og a- ma Mic oso O ice Excel 2016®. Foi ealizada uma análise es a ís ica desc i i a (a unção mediana nas a iá eis quan- i a i as e a equência ela i a nas a iá eis nominais). Fo- am u lizados g á icos desc i i os (g á icos de ba as 2D, g á icos de linhas 2D) e desc ições abula es pa a ilus a os esul ados. Foi u ilizado um g á ico de linhas que ep esen a a e- quência ela i a ao longo do empo das IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL de o ma a ilus a as al e a- ções e i icadas en e os anos 2007 e 2017; um his og ama de equência pa a ep esen a a equência das IU causa- das po bac é ias p odu o as de ESBL-AC dis ibuída po coo es de idades; e um g á ico de ba as pa a ep esen a a pe cen agem de bac é ias p odu o as de ESBL esis en- es aos an ibió icos es ados. RESULTADOS F equência ela i a de IU causadas po bac é ias p o- du o as de ESBL-AC e e olução ao longo do pe íodo do es udo Du an e o pe íodo do es udo o am diagnos icadas 175 IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL, das quais 34 (19%) o am AC. A sua equência ela i a ao longo do empo é ap esen ada na Fig. 1. Des aca-se um aumen o man ido do núme o o al de IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL a é 2013 (ano em que oi a ingido o alo máximo), man endo-se ela i- amen e es á el desde en ão. Em elação às IU causadas po es as bac é ias AC, as p imei as o am diagnos icadas em 2010 e, apesa de alguma a iabilidade, os núme os man i e am-se baixos e es á eis ao longo dos anos, com uma mediana de qua o casos/ano (máximo de oi o casos em 2014 e mínimo de dois casos em 2016). Ca ac e ís icas demog á icas e clínicas dos casos de IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL-AC Pe enciam ao sexo eminino 18 (53%) casos. A idade mediana oi de dois anos e cinco meses (1 mês - 16 anos). Em 30 (88%) casos a ou-se da p imei a IU. A dis ibuição po equência de idades é ap esen ada na Fig. 2. A colhei a de u ina oi ealizada po ja o médio em 27 (79%) casos, po ca e e ismo esical em seis (18%) e po punção sup apúbica em um (3%). Todas as colhei as o am ealizadas no Se iço de U gência. O diagnós ico oi de pielone i e aguda em 19 (56%) ca- sos e cis i e em 15 (44%). Dados mic obiológicos das IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL-AC As bac é ias iden i icadas o am E. coli em 25 (74%), K. pneumoniae em qua o (12 %), P. mi abilis ambém em qua o (12%) e P. ulga is em um (3%). Na Fig. 3 são ap esen adas as esis ências das bac é- ias isoladas a di e en es an ibió icos. Todas demons a am susce ibilidade in i o aos ca bapenemos (me openem/ Figu a 2 – His og ama de equência. Rep esen ação g á ica da equência das in eções u iná ias causadas po bac é ias p odu o as de β-lac amases e adqui idas na comunidade dis ibuída po coo es de idades Coo es idades (anos) 4711 14 18 0 2 4 6 8 10 12 14 ARTIGO ORIGINAL 470 Re is a Cien í ica da O dem dos Médicos www.ac amedicapo uguesa.com imipenem) e no e (26%) e am esis en es à gen amicina. Nos 17 casos em que o an ibiog ama incluiu a amoxicili- na/ácido cla ulânico, oi o (47%) e am esis en es a es e an ibió ico. Em elação à cip o loxacina, 13 (41%) das 32 amos as es adas e am-lhe esis en es. T a amen o e e olução clínica das IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL-AC A e apêu ica empí ica oi ealizada com ce u oxime- -axe il em 19 (56%) casos e com amoxicilina/ácido cla ulâ- nico em 15 (44%), de aco do com o p o ocolo de o ien ação clínica em igo no Hospi al Pediá ico-CHUC. Fo am ea aliadas 33 (97%) c ianças: 30 (91%) es a- am assin omá icas e ês (9%) man inham queixas; 24/33 (73%) epe i am u ocul u a, que oi posi i a em ês (13%). A e olução clínica e o esul ado da u ocul u a de con olo ap esen am-se na Fig. 4. Nos ês casos sin omá icos, dois inham u ocul u a de con olo posi i a e, dos 21 assin o- má icos que ize am con olo, apenas um inha u ocul u a posi i a. Como ap esen ado na Tabela 1, hou e ês casos em que a u ocul u a de con olo oi posi i a, es ando dois sin- omá icos e um assin omá ico. Todos inham o diagnós ico de pielone i e e es a am sob a amen o com ce u oxime- -axe il. Foi al e ada a an ibio e apia nos dois sin omá icos: num pa a co imoxazol e nou o pa a ca bapenemo (me o- penem). Em odos es es doen es a segunda u ocul u a de con olo e elou-se nega i a. Todos es a am assin omá i- cos na segunda ea aliação. Hou e qua o c ianças com u ocul u a de con olo ne- ga i a nas quais oi modi icada a an ibio e apia empí ica ini- cial após conhecimen o do an ibiog ama: num dos casos oi al e ada pa a um ca bapenemo po ag a amen o clínico, e nos es an es ês casos oi p esc i o co imoxazol, apesa de es a em assin omá icos. Dos 28 casos que o am a ados apenas com an ibió i- cos β-lac âmicos, 27 (96%) o am sujei os a ea aliação e odos i e am esolução dos sin omas. Hou e a necessidade de in e namen o em ês casos, com uma du ação média de 4,3 dias (2-9 dias), odos pe- quenos lac en es. Em 30 (88%) casos oi ealizada in es igação imagio- lógica, não se endo de e ado mal o mações ne o-u ológi- cas. Nos seis meses seguin es, hou e no a IU em 4/34 (12%) casos, oco endo em odos nos p imei os 30 dias após a p imei a IU, al como ap esen ado na Tabela 2. Em odas es as c ianças o a amen o inha sido com an ibió i- cos β-lac âmicos e inha ha ido cu a clínica e labo a o ial após o p imei o episódio. Fo am iden i icados mic o ganis- mos não p odu o es de ESBL em ês des es casos, e num caso com pielone i e aguda oi isolada E. coli p odu o a de ESBL. Os diagnós icos do no o episódio de in eção o am os mesmos do p imei o: ês casos de cis i e aguda e uma pielone i e aguda. DISCUSSÃO Es e es udo ap esen a a expe iência de um cen o pe- diá ico no a amen o de IU causadas po bac é ias p odu- o as de ESBL-AC, num pe íodo empo al de 10,5 anos. Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 Figu a 3 – Pe cen agem de bac é ias p odu o as de β-lac amases esis en es aos an ibió icos es ados * O núme o de es i pes es adas pa a cada an ibió ico é ap esen ado en e pa ên esis Ni o u an oína (23*) Gen amicina (34*) Me openem/ Imipenem (34*) Cip o loxacina (32*) Amoxicilina + ácido cla ulânico (17*) Resis en e 0% 5% 10% 20% 30% 40% 50%15% 25% 35% 45% Figu a 4 – E olução clínica e esul ado da u ocul u a de con olo 48 ho as após ins i uição da an ibio e apia empí ica 30 assin omá icos Respos a clínica após 48 ho as de an ibio e apia 24 u ocul u as de con olo ealizadas 21 nega i as 20 u ocul u a de con olo - 1 u ocul u a de con olo - 1 u ocul u a de con olo + 4 al e a am an ibio e apia 2 al e a am an ibio e apia 17 não al e a am an ibio e apia 1 não al e ou an ibio e apia 2 u ocul u a de con olo + 9 sem u ocul u a de con olo 3 sin omá icos 3 posi i as ARTIGO ORIGINAL Re is a Ci en í ica d a O dem do s Médi cos www.ac a medicapo uguesa .com 471 Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 Es as in eções o am de e adas pela p imei a ez no Hospi al Pediá ico-CHUC em 2010 e o seu núme o man- e e-se ela i amen e es á el ao longo do pe íodo de es u- do. A maio ia das c ianças oi a ada com an ibió icos não ca bapenemos β-lac âmicos, endo-se obse ado uma ele- ada axa de cu a clínica e mic obiológica e baixa axa de eco ência de in eções pelo mesmo agen e. Nos úl imos anos, em-se assis ido a um aumen o p eo- cupan e da iden i icação de bac é ias p odu o as de ESBL, não só em in eções associadas aos cuidados de saúde, mas ambém em in eções AC. Em idade pediá ica, a in- cidência de IU causadas po es as bac é ias em indo a aumen a , sendo uma on e de p eocupação no que diz es- pei o à an ibio e apia.25 Na Eu opa, es as in eções são mais equen es a sul e o ien e. Segundo o Annual Repo o he Eu opean An imic o- bial Resis ance Su eillance Ne wo k (EARS-Ne ) publicado em 2017, a p e alência de E. coli esis en e às ce alospo i- nas de e cei a ge ação em Po ugal, no iénio 2013 - 2016, oi de 16,1%, es ando acima da média eu opeia (12,4%) e endo so ido um aumen o de 0,4% en e 2014 e 2016. No que diz espei o às es i pes in asi as de K. pneumoniae, a pe cen agem de esis ências em Po ugal oi de 46,7%, sendo a média eu opeia de 25,7%.12 Es es dados incluem es i pes de adul os e c ianças, associadas aos cuidados de saúde e AC. Num es udo caso-con olo ealizado no Hospi al Pediá- ico – CHUC no pe íodo de 2007 a 2009, que p ocu ou de e mina a o es de isco e a alia as in eções causadas po bacilos p odu o es de ESBL associado aos cuidados de saúde e AC, 39,1% (n = 9) co esponde am a IU, a maio ia AC (n = 6).25 Num es udo e e uado em Espanha, no pe íodo de 2015 a 2016, em c ianças com idade in e io ou igual a 14 anos, a p e alência das IU causadas po E. coli p odu- o as de ESBL-AC oi de 9,2% (n = 21/229).31 Num hospi al pediá ico em Is ael, no pe íodo de 2003 a 2010, a p e a- lência de E. coli p odu o as de ESBL oi de 1% (n = 6/562) e de Klebsiella spp de 0,4% (n = 2/562).32 No p esen e es udo, não se a aliou a p e alência das IU causadas po mic o ganismos p odu o es de ESBL, mas obse ámos que 19% (n = 34) das IU causadas po mic o - ganismos p odu o es de ESBL o am AC. Nes e g upo, o enó ipo ESBL oi mais ezes iden i icado en e es i pes de E. coli, al como e e ido nou os es udos.32 Têm sido desc i os, em adul os, a o es de isco pa a colonização po mic o ganismos p odu o es de ESBL, as- sim como a o es de isco associados a IU-AC causadas po es as bac é ias. Os dados em idade pediá ica são es- cassos. No es udo caso-con olo e e uado nes e hospi al e acima mencionado, o am iden i icados como a o es de isco a ealização de an ibio e apia nos 30 dias an e io es e a exis ência de pa ologia c ónica que ob igasse a múl i- plas isi as hospi ala es. A en ilação in asi a nos 30 dias an e io es mos ou-se um a o de isco independen e, p o- a elmen e po aumen a a colonização po es es mic o - ganismos.25 Num es udo caso-con olo ealizado na Tu - quia, no pe íodo de 2004 a 2006, que incluiu c ianças com IU causada po es as bac é ias, e i icou-se ambém que a p esença de doença c ónica e in e namen o nos úl imos ês meses co espondiam a a o es de isco independen- es pa a es as in eções.33 Ou os a o es de isco desc i os são as in eções u iná ias eco en es, as mal o mações ne o-u ológicas, a p o ilaxia an ibió ica com ce alospo inas e as IU p é ias po es i pes de Klebsiella spp, mesmo que se a assem de es i pes não p odu o as de ESBL.26 As IU em idade pediá ica es ão associadas a maio mo bilidade não só elacionada com o episódio agudo, as- sim como a longo-p azo, com o isco de desen ol imen o Tabela 1 – Te apêu ica an ibió ica e e olução dos casos em que a u ocul u a de con olo oi posi i a Bac é ia isolada na p imei a in eção u iná ia An ibió ico empí ico inicial P imei a u ocul u a de con olo An ibió ico adminis ado Segunda u ocul u a de con olo Klebsiella pneumoniae Ce u oxime-axe il K. pneumoniae Me openem Nega i a Esche ichia coli Ce u oxime-axe il E. coli Co imoxazol Nega i a Esche ichia coli Ce u oxime-axe il E. coli Sem al e ação da an ibio e apia Nega i a Tabela 2 – Ca ac e ís icas clínicas e mic obiológicas das c ianças que epe i am in eção u iná ia nos seis meses após o p imei o episódio Tipo de in eção u iná ia Idade (anos) Bac é ia ESBL na p imei a in eção u iná ia An ibió ico inicial na p imei a in eção u iná ia Al e ação do an ibió ico na p imei a in eção u iná ia Bac é ia na segunda in eção u iná ia Mal o mações ne o-u ológicas Cis i e 3 P o eus mi abilis Amoxicla Não Klebsiella pneumoniae ESBL nega i a Não Cis i e 13 Esche ichia coli Amoxicla Não Esche ichia coli ESBL nega i a Sem a aliação imagiológica Cis i e 3 P o eus mi abilis Amoxicla Não P o eus mi abilis ESBL nega i a Sem a aliação imagiológica Pielone i e 15 Esche ichia coli Ce u oxime- axe il Não Esche ichia coli ESBL posi i a Não ESBL: ß-lac amases de espec o expandido ARTIGO ORIGINAL 472 Re is a Cien í ica da O dem dos Médicos www.ac amedicapo uguesa.com de hipe ensão a e ial e doença enal c ónica.34 As cica- izes enais oco em numa pequena p opo ção das c ian- ças, no en an o, são a causa mais impo an e das compli- cações.35 Um es udo de coo e e ospe i o, que englobou uma amos a de c ianças dos dois meses aos seis anos com um p imei o ou segundo episódio de IU, ob ida de dois es udos longi udinais conduzidos p e iamen e nos Es ados Unidos da Amé ica, e com uma du ação de seguimen o de dois anos, encon ou uma elação en e o a aso no início da an ibio e apia em c ianças com IU eb il e o desen ol i- men o de cica iz enal.36 Nes e es udo, o esul ado do an ibiog ama dos bacilos isolados encon a-se em consonância com os dados da li- e a u a ela i amen e ao leque es i o de opções e apêu- icas. Apesa da esis ência aos ca bapenemos desc i a em di e sos es udos,37,38 e i icámos que odas as es i pes isoladas lhes e am susce í eis. Os an ibió icos ca bapenemos são a e apêu ica de p i- mei a linha ecomendada pa a a amen o das IU causadas po gé menes p odu o es de ESBL. No en an o, o seu uso de e se c i e ioso pelo aumen o da incidência das En e- obac e iaceae esis en es aos ca bapenemos em odo o mundo.39 Uma explicação pa a o apa ecimen o de ca bape- nemases é o ac o da u ilização de ca bapenemos induzi mu ações a ní el de p o eínas da memb ana ex e na bac e- iana, le ando ambém à seleção de β-lac amases capazes de os hid olisa .37 A exposição p é ia a an ibió icos, nomea- damen e ce alospo inas, pa ece se um a o de isco in- dependen e e consis en e pa a a eme gência de bac é ias p odu o as de ESBL e de ca bapenemases.38 An imic obianos não-ca bapenemos êm sido u ilizados com sucesso no a amen o des as in eções em adul os, o que em implicações impo an es na p á ica clínica diá- ia. Alguns au o es apon am de esas locais, pa a além da ele ada concen ação a ingida no sis ema u iná io pa a alguns an ibió icos que são exc e ados na u ina, como os p incipais acili ado es de uma e olução a o á el nessas si uações.40,41 No en an o, há poucos es udos em idade pe- diá ica sob e a u ilização des es an ibió icos no a amen o das IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL. A concen ação inibi ó ia mínima (CIM) é um dos pa- âme os a macodinâmicos u ilizados como indicado es na escolha do an ibió ico, po ém é um pa âme o in i o. A a aliação da espos a clínica de e ambém se u ilizada nas decisões e apêu icas após u ilização do an ibió ico in i o.41 Num es udo e ospe i o conduzido num hospi al e ciá- io da Finlândia, no pe íodo de 2007 a 2016, que englobou 34 c ianças e adolescen es a é aos 18 anos com IU cau- sada po bac é ias p odu o as de ESBL, obse ou-se que 88% (n = 30) des as in eções o am a adas com sucesso com ce alospo inas.42 Adicionalmen e, ou o es udo e ospe i o ealizado em Tóquio en e 2006 e 2016, que incluiu c ianças com IU e- b il causadas po E. coli p odu o as de ESBL, concluiu que 80% des as (n = 12/15) o am a adas com sucesso com an ibió icos não-ca bapenemos.41 Recen emen e, ou os an ibió icos não-ca bapenemos ais como a os omicina, êm sido u ilizados com sucesso no a amen o das IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL em adul os. Uma e isão sis emá ica publicada em 2010, concluiu que as cis i es causadas po es as es i pes ap esen a am uma boa espos a clínica à e apêu ica com os omicina (93,8%, n = 75/80), nomeadamen e em es i pes de E. coli.43 Apesa da e idência clínica ainda se limi ada, es e an ibió ico pode á ambém se uma opção e apêu ica nas IU causadas po es es mic o ganismos. Os aminoglicosídeos êm demons ado e icácia a iá- el, sendo o mais p omisso a amicacina.44 Um es udo e- ospe i o ealizado de 2015 a 2016, que incluiu c ianças dos dois aos 18 anos com cis i es causadas po es i pes de E. coli p odu o as de ESBL-AC, concluiu que a cu a clínica oco eu em 96% (n = 51/53) dos casos.45 Uma análise e ospe i a ealizada na Co eia do Sul, e i icou que não exis iam di e enças es a is icamen e sig- ni ica i as en e as c ianças com IU po En e obac e iaceae p odu o as de ESBL a adas com an ibió icos não-ca ba- penemos (ce o axima, pipe acilina- azobac an e amicaci- na) e com ca bapenemos.40 No nosso es udo, a cu a clínica oco eu em 91% (n = 30/33) dos casos com e apêu ica empí ica inicial com ce u oxime-axe il (56%) ou amoxicilina/ácido cla ulânico (46%). Des es, nos que ealiza am u ocul u a de con olo, a cu a labo a o ial oi de 95% (n = 20/21). Em um caso, a an ibio e apia empí ica não oi al e ada após conhecimen o de ausência de susce ibilidade in i o dado o cu so clínico a o á el. A maio ia das c ianças ealizou a aliação imagiológica complemen a com ecog a ia eno esical e não o am de e- adas mal o mações ne o-u ológicas. Nes e es udo, qua o c ianças i e am um no o episó- dio de IU nos seis meses subsequen es ao p imei o episó- dio. Em um dos casos, a bac é ia esponsá el pela no a in eção co espondia no amen e a uma es i pe de E. coli p odu o a de ESBL. Na p imei a in eção não inha sido al- e ada a an ibio e apia empí ica, po ha e uma espos a clínica a o á el. A in o mação sob e a axa de eco ência des as in e- ções, de aco do com a e apêu ica an imic obiana u ilizada, é mui o escassa. Um es udo e ospe i o ealizado na Co- eia do Sul, que compa ou os esul ados de IU causadas po bac é ias p odu o as de ESBL a adas com an ibió icos não-ca bapenemos e ca bapenemos num pe íodo de cinco anos, não encon ou di e ença es a is icamen e signi ica i- a na eco ência de IU en e os dois g upos.40 Como aspe os o es des e es udo, des acamos o ac- o de só e incluído casos de IU com colhei a assé ica de u ina e o e oco ido ea aliação clínica em quase odos os casos. Como limi ações, des acamos o ac o se basea numa análise e ospe i a, com uma amos a ela i amen e pequena. Adicionalmen e, nem odas as c ianças ize am u ocul u a de con olo. Tendo em con a os esul ados aqui ap esen ados, as esis ências locais, e o conhecimen o cien í ico a ual, Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 ARTIGO ORIGINAL Re is a Ci en í ica d a O dem do s Médi cos www.ac a medicapo uguesa .com 473 pa ece-nos adequado man e como o ien ação o a amen- o empí ico inicial com an ibió icos β-lac âmicos, azendo um con olo clínico e labo a o ial nos casos em que se iden- i ica um mic o ganismo esis en e in i o ao an ibió ico que es á a se u ilizado. Se hou e cu a clínica e labo a o ial esse an ibió ico pode á se man ido. É undamen al man e igilância mic obiológica des as bac é ias e, como p opos a pa a es udos u u os, se ia im- po an e engloba ou os hospi ais do país e es endê-lo a c ianças com a o es de isco. Se ia ambém impo an e co- nhece a susce ibilidade à os omicina, que oi es ada num núme o eduzido de casos, já que es e an imic obiano pode se uma opção iá el no a amen o das cis i es po es es mic o ganismos. CONCLUSÃO Na úl ima década, ce ca de 20% das IU causadas po En e obac e iaceae p odu o as de ESBL o am adqui idas na comunidade, em doen es sem mal o mações ne o- -u ológicas, sem endência de aumen o ao longo dos anos. Embo a os núme os sejam pequenos, a e olução clínica e mic obiológica mos ou que a maio ia oi a ada com su- cesso com an imic obianos não ca bapenemos do g upo dos β-lac âmicos, com baixa oco ência de no os episódios de IU nos seis meses seguin es. PROTEÇÃO DE PESSOAS E ANIMAIS Os au o es decla am que os p ocedimen os seguidos es a am de aco do com os egulamen os es abelecidos pelos esponsá eis da Comissão de In es igação Clínica e É ica e de aco do com a Decla ação de Helsínquia da Associação Médica Mundial. CONFIDENCIALIDADE DOS DADOS Os au o es decla am e seguido os p o ocolos do seu cen o de abalho ace ca da publicação de dados. CONFLITOS DE INTERESSE Os au o es decla am não e con li os de in e esses e- lacionados com o p esen e abalho. FONTES DE FINANCIAMENTO Es e abalho não ecebeu qualque ipo de supo e i- nancei o de nenhuma en idade no domínio público ou p i- ado. REFERÊNCIAS 1. Balighian E, Bu ke M. U ina y ac in ec ion in child en. Pedsin e iew. 2018;39:3-12. 2. Lag ee M, Bon emps S, Dessein R, Angoul an F, Madhi F, Ma ino A, e al. Ex ended-spec um β-lac amase-p oducing En e obac e iaceae, na ional s udy o an imic obial ea men o pedia ic u ina y ac in ec ion. Med Mal In ec . 2018;48:193-201. 3. Oli ei a G, Sa ai a J. Lições de pedia ia Vol. I e II. Coimb a: Imp ensa da Uni e sidade de Coimb a; 2017. 4. Jacoby GA. Ex ended-spec um be a-lac amases and o he enzymes p o iding esis ance o oxyimino-be a-lac ams. In ec Dis Clin No h Am. 1997;11:875-87. 5. Rod íguez-Baño J, Alcalá JC, Cisne os JM, G ill F, Oli e A, Ho cajada JP, e al. Communi y in ec ions caused by ex ended-spec um-β- lac amase-p oducing Esche ichia coli. A ch In e n Med. 2008;168:1897- 902. 6. Can ón R, No ais A, Val e de A, Machado E, Peixe L, Baque o F, e al. P e alence and sp ead o ex ended-spec um-β-lac amase-p oducing En e obac e iaceae in Eu ope. Clin Mic obiol In ec . 2008;14:S144–53. 7. Calbo E, Romaní V, Xe ca ins M, Gómez L, Vidal CG, Quin ana S, e al. Risk ac o s o communi y-onse u ina y ac in ec ions due o Esche ichia coli ha bou ing ex ended-spec um be a-lac amases. J An imic ob Chemo he . 2006;57:780–78. 8. Lukac PJ, Bonomo RA, Logan LK. Ex ended-spec um β-lac amase- p oducing En e obac e iaceae in child en: old oe, eme ging h ea . Clin In ec Dis. 2015;60:1389-97. 9. Raymond J, No dmann P, Doi C, Vu Thien H, Guibe M, Fe oni A, e al. Mul id ug- esis an bac e ia in hospi alized child en: a 5-yea mul icen e s udy. Pedia ics. 2007;119:e798-803. 10. Pa k SY, Kang CI, Wi YM, Chung DR, Peck KR, Lee NY, e al. Risk ac o s and molecula epidemiology o communi y-onse , mul id ug esis ance ex ended-spec um β-lac amase-p oducing. Ko ean J In e n Med. 2017;32:146-57. 11. Flokas ME, De sis M, Ale izakos M, Mylonakis E. P e alence o ESBL- p oducing En e obac e iaceae in paedia ic u ina y ac in ec ions: a sys ema ic e iew and me a-analysis. J In ec . 2016;73:547-57. 12. Eu opean Cen e o Disease P e en ion and Con ol. An imic obial Resis ance Su eillance in Eu ope 2016. Annual Repo o he Eu opean An imic obial Resis ance Su eillance Ne wo k (EARS-Ne ). [consul ado 2018 no 5]. Disponí el em: h ps://ecdc.eu opa.eu/en/publica ions- da a/an imic obial- esis ance-su eillance-eu ope-2015. 13. Logan LK, B ayko NP, Weins ein RA, Laxmina ayan R; CDC Epicen e s P e en ion P og am. Ex ended-spec um β-lac amase–p oducing and hi d-gene a ion cephalospo in- esis an En e obac e iaceae in child en: ends in he Uni ed S a es, 1999–2011. J Pedia ic In ec Dis Soc. 2014;3:320–8. 14. Ma in D, Fougno S, G obos F, Thibau -Jo elin S, Balle eau F, Gueude T, e al. P e alence o ex ended-spec um be a-lac amase p oducing Esche ichia coli in communi y-onse u ina y ac in ec ions in F ance in 2013. J In ec . 2016;72:201-6. 15. Leis ne R, Sch öde C, Ge e s C, B eie AC, Gas meie P, Behnke M. Regional dis ibu ion o nosocomial in ec ions due o ESBL-posi i e En e obac e iaceae in Ge many: da a om he Ge man Na ional Re e ence Cen e o he Su eillance o Nosocomial In ec ions (KISS). Clin Mic obiol In ec . 2015;21:255.e1-5. 16. Nieminen O, Ko ppi M, Helminen M. Heal hca e cos s doubled when child en had u ina y ac in ec ions caused by ex ended-spec um β-lac amase-p oducing bac e ia. Ac a Paedia . 2017;106:327-33. 17. Flokas ME, Ka anika S, Ale izakos M, Mylonakis E. P e alence o ESBL-p oducing en e obac e iaceae in pedia ic bloods eam in ec ions: a sys ema ic e iew and me a-analysis. PLoS One. 2017;12:e0171216. 18. Blombe g B, Ju een R, Manji KP, Tamim BS, Mwakagile DS, U assa WK, e al. High a e o a al cases o pedia ic sep icemia caused by g am-nega i e bac e ia wi h ex ended-spec um be a-lac amases in Da es Salaam, Tanzania. J Clin Mic obiol. 2005;43:745-9. 19. Apisa n hana ak A, Hsu LY, Khawcha oenpo n T, Mundy LM. Ca bapenem- esis an G am-nega i e bac e ia: how o p io i ize in ec ion p e en ion and con ol in e en ions in esou ce-limi ed se ings? Expe Re An i In ec The . 2013;11:147-57. 20. A is P, Bo oumand MA, Rahba M, Dou aghi M. The ac i i y o os omycin agains ex ended-spec um be a-lac amase-p oducing isola es o en e obac e iaceae eco e ed om u ina y ac in ec ions: A single-cen e s udy o e a pe iod o 12 yea s. Mic ob D ug Resis . 2018;24:607-12. 21. Liu HY, Lin HC, Lin YC, Yu SH, Wu WH, Lee YJ. An imic obial suscep ibili ies o u ina y ex ended-spec um be a-lac amase- p oducing Esche ichia coli and Klebsiella pneumoniae o os omycin and ni o u an oin in a eaching hospi al in Taiwan. J Mic obiol Immunol In ec . 2011;44:364-8. 22. Doi A, Shimada T, Ha ada S, Iwa a K, Kamiya T. The e icacy o ce me azole agains pyeloneph i is caused by ex ended-spec um Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474 ARTIGO ORIGINAL 474 Re is a Cien í ica da O dem dos Médicos www.ac amedicapo uguesa.com be a-lac amase-p oducing En e obac e iaceae. In J In ec Dis. 2013;17:e159-6. 23. Asaku a T, Ikeda M, Nakamu a A, Kode a S. E icacy o empi ical he apy wi h non-ca bapenems o u ina y ac in ec ions wi h ex ended- spec um be a-lac amase-p oducing En e obac e iaceae. In J In ec Dis. 2014;29:91-5. 24. Ál a ez J, Rojas Á, Ca ajal C, Re ello J, Meza P, Guggiana P, e al. E aluación de suscep ibilidad y espues a al a amien o con pipe acilina/ azobac am en pacien es con in ecciones po Esche ichia coli p oduc o as de β-lac amasas de espec o ex endido (BLEE) CTX-M. Re Chilena In ec ol. 2018;35:343-50. 25. Dias A, Oli ei a G, Oli ei a H, Ma ques M, Rod igues F. Bacilos g am nega i os p odu o es de ß-lac amases de espec o expandido num hospi al pediá ico. Ac a Med Po . 2011;24:S197-206. 26. Dayan N, Dabbah H, Weissman I, Aga I, E en L, Glikman D. U ina y ac in ec ions caused by communi y-acqui ed ex ended-spec um β-lac amase-p oducing and nonp oducing bac e ia: a compa a i e s udy. J Pedia . 2013;163:1417-21. 27. Ha e ka e MR, Pla eel TN, Flui AC, Cohen S ua JW, Le e s ein- an Hall MA, Thijsen SF, e al. Quan i ying wi hin-household ansmission o ex ended-spec um β-lac amase-p oducing bac e ia. Clin Mic obiol In ec . 2017;2346.e1-.e7. 28. He ind ainy P, Rabenand asana MA, And iani ina ZZ, Rako oa imanana FM, Padge M, de Lauzanne A, e al. Acquisi ion o ex ended spec um be a-lac amase-p oducing en e obac e iaceae in neona es: a communi y based coho in Madagasca . PLoS One. 2018;13:e0193325. 29. Di eção-Ge al de Saúde. Diagnós ico e a amen o da in eção do a o u iná io em iIdade pediá ica. No ma nº 8, 2012. Lisboa: DGS: 2012. 30. Rea i ma ion o AAP Clinical P ac ice Guideline: The Diagnosis and Managemen o he Ini ial U ina y T ac In ec ion in Feb ile In an s and Young Child en 2-24 Mon hs o Age. Pedia ics. 2016;138:e20163026. 31. Pé ez He as I, Sanchez-Gomez JC, Beney o-Ma in P, Ruano-de-Pablo L, Losada-Pinedo B. Communi y-onse ex ended-spec um β-lac amase p oducing Esche ichia coli in u ina y ac in ec ions in child en om 2015 o 2016: p e alence, isk ac o s, and esis ances. Medicine. 2017;96:e8571. 32. Sak an W, Smolkin V, Ode alla A, Hale y R, Ko en A. Communi y- acqui ed u ina y ac in ec ion in hospi alized child en: e iology and an imic obial esis ance. A compa ison be ween i s episode and ecu en in ec ion. Clin Pedia ). 2015;54:479-83. 33. Topaloglu R, E I, Dogan BG, Bilgine Y, Ozal in F, Besbas N, e al. Risk ac o s in communi y-acqui ed u ina y ac in ec ions caused by ESBL- p oducing bac e ia in child en. Pedia Neph ol. 2010;25:919-25. 34. S ein R, Dogan HS, Hoebeke P, Koč a a R, Nijman RJ, Radmay C, e al. U ina y ac in ec ions in child en: EAU/ESPU guidelines. Eu U ol. 2015;67:546-58. 35. Wes wood ME, Whi ing PF, Coope J, Wa IS, Kleijnen J. Fu he in es iga ion o con i med u ina y ac in ec ion (UTI) in child en unde i e yea s: a sys ema ic e iew. BMC Pedia . 2005;5:2. 36. Shaikh N, Ma oo TK, Ke en R, I ano a A, Cui G, Moxey-Mims M, e al. Ea ly an ibio ic ea men o pedia ic eb ile u ina y ac in ec ion and enal sca ing. JAMA Pedia . 2016;170:848-54. 37. Tamma PD, Rod iguez-Bano J. The use o nonca bapenem β-lac ams o he ea men o ex ended-spec um β-lac amase in ec ions. Clin In ec Dis. 2017;64:972-80. 38. Ma chaim D, Chop a T, Bha ga a A, Bogan C, Dha S, Hayakawa K, e al. Recen exposu e o an imic obials and ca bapenem- esis an En e obac e iaceae: he ole o an imic obial s ewa dship. In ec Con ol Hosp Epidemiol. 2012;33:817-30. 39. Han SB, Lee SC, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Aminoglycoside he apy o childhood u ina y ac in ec ion due o ex ended-spec um β-lac amase-p oducing Esche ichia coli o Klebsiella pneumoniae. BMC In ec Dis. 2015;15:414. 40. Lee B, Kang SY, Kang HM, Yang NR, Kang HG, Ha IS, e al. Ou come o an imic obial he apy o pedia ic u ina y ac in ec ions caused by ex ended-spec um β-lac amase-p oducing en e obac e iaceae. In ec Chemo he . 2013;45:415-21. 41. Abe Y, Inan-E dogan I, Fukuchi K, Wakabayashi H, Ogawa Y, Hibino S, e al. E icacy o non-ca bapenem an ibio ics o pedia ic pa ien s wi h i s eb ile u ina y ac in ec ion due o ex ended-spec um be a- lac amase-p oducing Esche ichia coli. J In ec Chemo he . 2017;23:517- 22. 42. Vakkilainen S, Pä ä i-Sampo A, Saxén H. Ou come o child en wi h ESBL-E. coli acu e pyeloneph i is ea ed wi h cephalospo ins. J In ec . 2018;77:75-81. 43. Falagas ME, Kas o is AC, Kapaskelis AM, Ka ageo gopoulos DE. Fos omycin o he ea men o mul id ug- esis an , including ex ended- spec um be a-lac amase p oducing, En e obac e iaceae in ec ions: a sys ema ic e iew. Lance In ec Dis. 2010;10:43-50. 44. Madhi F, Jung C, Timsi S, Le y C, Bisca di S, Lo o M, e al. Feb ile u ina y- ac in ec ion due o ex ended-spec um be a-lac amase- p oducing En e obac e iaceae in child en: a F ench p ospec i e mul icen e s udy. PLoS One. 2018;13:e0190910. 45. Pola M, Ka a SS. Once-daily in amuscula amikacin o ou pa ien ea men o lowe u ina y ac in ec ions caused by ex ended-spec um β-lac amase-p oducing. In ec D ug Resis . 2017;10:393-9. Simões A, e al. In eções u iná ias po G am nega i os p odu o es de β-lac amases, Ac a Med Po 2020 Jul-Aug;33(7-8):466-474