Nuevas terapias para el tratamiento farmacológico de la enfermedad del Parkinson

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON Autora: Rocío Pizarro Gutiérrez UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Dpto. de Farmacología Grado en Farmacia TRABAJO FIN DE GRADO NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON Revisión Bibliográfica Tutora: María Ángeles Rosillo Ramírez Autora: Rocío Pizarro Gutiérrez Curso académico: 2023/2024 Sevilla, junio de 2024 i RESUMEN La Enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo complejo que se caracteriza por síntomas motores como bradicinesia, rigidez y temblor en reposo, así como síntomas no motores que afectan la cognición y las funciones autónomas. La patogénesis de la EP está relacionada con la deficiencia de dopamina y afecta a diversas vías neuroquímicas, incluyendo las vías dopaminérgicas, glutaminérgicas, serotoninérgicas y adrenérgicas. Aunque su etiología exacta aún es desconocida, se ha identificado que tanto factores ambientales como genéticos contribuyen al desarrollo de la enfermedad. En la actualidad, la EP no tiene cura, el tratamiento farmacológico de la EP se basa principalmente en la reposición de dopamina a través de medicamentos que actúan sobre el sistema dopaminérgico. Estos fármacos, que pueden administrarse solos o en combinación, ayudan a controlar los síntomas, pero no modifican ni retardan la progresión de la enfermedad. Sin embargo, en un porcentaje menor de casos, se utilizan tratamientos que actúan sobre las vías no dopaminérgicas, con el objetivo de disminuir síntomas específicos o efectos adversos del tratamiento estándar. El objetivo de esta revisión fue revisar los avances en el tratamiento farmacológico de la EP, centrándose en nuevas terapias y enfoques. Se analizaron los mecanismos de acción, las propiedades farmacológicas y los resultados de ensayos clínicos, con el propósito de identificar nuevas opciones terapéuticas y áreas de investigación futuras en el campo de la EP, con el fin de mejorar los resultados del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con EP. Palabras clave: Dopamina, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Parkinson, levodopa, terapia farmacológica. ii ÍNDICE 1 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 3 1.1 Enfermedad de Parkinson. .............................................................................................. 3 1.1.1 Epidemiología ........................................................................................................ 3 1.1.2 Etiopatogenia .......................................................................................................... 3 1.1.3 Sintomatología ....................................................................................................... 4 1.2 Manejo Terapéutico. Terapias Biológicas Actuales ....................................................... 5 1.2.1 Levodopa (L-Dopa): ............................................................................................... 5 1.2.2 Agonistas dopaminérgicos (AD): ........................................................................... 6 1.2.3 Inhibidores del metabolismo de dopamina y levodopa: ......................................... 6 1.2.4 Anticolinérgicos ..................................................................................................... 7 1.2.5 Amantadina (Simetrel) ............................................................................................ 7 2 OBJETIVOS .......................................................................................................................... 8 3 METODOLOGÍA .................................................................................................................. 9 4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................................................................................... 10 4.1 Fármacos del sistema dopaminérgico. Nuevos avances de la terapia actual ................ 10 4.1.1 Levodopa (LD) ..................................................................................................... 10 4.1.2 Agonista Dopaminérgico ...................................................................................... 12 4.1.3 MAO-B ................................................................................................................ 14 4.1.4 COMT .................................................................................................................. 15 4.2 Sistema no Dopaminérgico .......................................................................................... 15 5 CONCLUSIONES ............................................................................................................... 25 6 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. 26 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Mecanismo terapéutico. Neurona dopaminérgica (Zhang et al., 2021) ................................. 7 Figura 2: Infusiones de levodopa (Antonini et al., 2023). .................................................................. 12 Figura 3: Resumen de las estrategias y objetivos de la terapia génica (Arango et al., 2021). ............. 17 3 1 INTRODUCCIÓN 1.1 Enfermedad de Parkinson. La Enfermedad de Parkinson (EP) o parálisis agitante, es una afección cerebral o trastorno neurodegenerativo complejo y heterogéneo que se caracteriza por síntomas motores parkinsonianos, un precedente para el diagnóstico clínico de la EP, que se basa en tres síntomas motores (EM) predominantes: bradicinesia, rigidez y temblor en reposo. Además de los síntomas motores, la EP puede afectar la cognición, los patrones de sueño y la función autónoma, lo que lleva a complicaciones adicionales a medida que progresa la enfermedad (Armstrong et al., 2020). 1.1.1 Epidemiología La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común y suele aparecer en mayor medida en hombres y personas mayores. Afecta de 1 a 2 personas por cada 1.000 en cualquier momento y tienen predisposición genética del 5% al 10% (Cerri et al., 2019; Rizek et al., 2024). La tasa de discapacidad y muerte debido a la EP se ha duplicado en los últimos 25 años, siendo el trastorno neurológico con mayor velocidad de crecimiento, causó 329 000 muertes (desde el año 2000, supone un aumento de más del 100%) (World Health Organization; 2024). La prevalencia parece variar, ya sea dentro de subgrupos que se distinguen por genotipo, raza, etnia, medio ambiente y estilo de vida relacionados con la exposición dietética a contaminantes orgánicos persistentes, o por características genéticas hereditarias. Se estima que la prevalencia de la EP aumentará en más del 30% en 2030 (Ben-Joseph et al., 2020). 1.1.2 Etiopatogenia A lo largo del siglo pasado, se ha avanzado significativamente en la comprensión de la etiología de la EP. Se han identificado diversos aspectos clave que contribuyen al desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa. En primer lugar, se ha observado que la pérdida de pigmentación en la sustancia negra es una característica distintiva de la EP. Además, se ha descubierto que las neuronas perdidas en esta área son dopaminérgicas, lo que sugiere un vínculo entre la disminución de la dopamina y los síntomas clínicos de la enfermedad (Chung et al., 2018). La acumulación de alfa-sinucleína en agregados insolubles llamados cuerpos de Lewy es otro hallazgo relevante en la EP. Estos agregados se encuentran en las células nerviosas productoras de dopamina en la sustancia negra, así como en la corteza cerebral y en las células pigmentadas de esta área. Esta acumulación interrumpe la función de las células nerviosas y provoca su muerte, lo que conduce a una disminución de los niveles de dopamina y afecta las vías dopaminérgicas (Zafar et al., 2024). 4 Se han identificado varios mecanismos biológicos específicos que contribuyen al desarrollo de la EP. Entre ellos se encuentran la agregación de alfa-sinucleína, la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación, el estrés oxidativo y las alteraciones de la autofagia. También se han detectado disfunciones en los procesos mitocondriales, lisosomales y endosomales (Morris et al., 2024). En cuanto a los factores genéticos, se ha demostrado que la función alterada de alfasinucleína juega un papel crucial en la etiología de la EP. Además, se han identificado genes relacionados con la enfermedad, como SNCA, LRRK2, VPS35 y EIF4G1. Aunque la mayoría de los casos de EP no tienen antecedentes familiares, un pequeño porcentaje muestra vínculos genéticos (Bloem et al., 2021). En términos de progresión de la enfermedad, la hipótesis de Braak propone que la EP comienza en los bulbos y núcleo olfatorios, y progresa a la sustancia negra en etapas avanzadas. La acumulación de cuerpos de Lewy y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en esta área son responsables de los síntomas clínicos. Esta degeneración afecta la comunicación entre las neuronas de los ganglios basales y la sustancia negra, lo que resulta en una reducción de la liberación de dopamina y afecta el control del movimiento (Parkinson's Foundation; 2024). Además de los factores genéticos, la EP es influenciada por una compleja interacción de factores ambientales. Se ha planteado la hipótesis de que el tracto gastrointestinal y la piel podrían desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad. Además, se ha vinculado la generación de especies reactivas de oxígeno y el uso de pesticidas y herbicidas con la EP (Alexoudi et al., 2018). 1.1.3 Sintomatología En la mayoría de los casos, los síntomas comienzan de forma unilateral. La postura del cuerpo tiende a encorvarse, experimenta rigidez axial y tiende a caminar arrastrando los pies. Los síntomas motores característicos del párkinson son: 1. Bradicinesia: La bradicinesia se refiere a la lentitud de los movimientos. Es una característica principal de la EP. Los pacientes con Parkinson pueden tener dificultad para realizar movimientos rápidos y coordinados, lo que se manifiesta en acciones cotidianas como escribir (micrografía), vestirse o caminar. La bradicinesia también puede afectar la expresión facial, dando lugar a una apariencia inexpresiva (hipomimia) o congelada (Jankovic et al., 2008). 2. Temblor en reposo: es un movimiento oscilatorio rítmico en una parte del cuerpo, generalmente en las manos, brazos, piernas o mandíbula. No es una característica central de la 5 EP. Este temblor tiende a empeorar en reposo y disminuir con el movimiento (Reichmann et al., 2010; Avilés Olmos et al., 2023). 3. Rigidez muscular o “rigidez de la rueda dentada” es una rigidez en los músculos de cualquier parte del cuerpo, caracterizada por la dificultad los movimientos fluidos; por ejemplo, al caminar, se reduce el balanceo del brazo; y por una sensación de resistencia en las articulaciones, proporcionando gran dificultad para iniciar o mantener movimientos. Es útil para el diagnóstico, pero no imprescindible (Virmani et al., 2015). 4. Alteraciones en la postura y el equilibrio: es la alteración de la marcha (marcha-a-petits- pas), cambios en la postura, como encorvamiento o inclinación hacia adelante. Además, pueden tener dificultades para mantener el equilibrio, lo que se relaciona al riesgo de caídas. Es una característica temprana de la EP, pero al ser fácil de reconocer posibilita el ajuste del diagnóstico en etapas posteriores (Pérez Yagüe et al., 2017). Además, de los síntomas motores por la denervación dopaminérgica, los pacientes también pueden experimentar síntomas no motores ligados a las anomalías de la inervación colinérgica, noradrenérgicas y de serotoninérgicas como trastornos del sueño, depresión, ansiedad, y problemas cognitivos. La progresión y la gravedad de los síntomas varían de un paciente a otro, lo que hace que el diagnóstico y el manejo de la enfermedad sean desafiantes. 1.2 Manejo Terapéutico. Terapias Biológicas Actuales El tratamiento de la EP se centra en combatir el déficit del sistema dopaminérgico. Aunque no existe cura, se están investigando terapias que modifican la progresión de la enfermedad, como la terapia génica. El tratamiento inicial se enfoca en potenciar la actividad dopaminérgica para aliviar los síntomas, utilizando levodopa, agonistas dopaminérgicos (AD) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Varias estrategias terapéuticas pueden ser eficaces, pero, actualmente, no hay una estrategia específica, por tanto, se debe aplicar terapias individuales. En casos hereditarios con mutaciones genéticas, el tratamiento se orienta hacia sistemas no dopaminérgicos, que se abordará en más detalle con las nuevas terapias posteriormente (Kulisevsky et al., 2018; Sociedad Española de Neurología; 2010). 1.2.1 Levodopa (L-Dopa): La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad, sin embargo, su precursor, la levodopa, sí lo hace. Se metaboliza a través de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y de la descarboxilasa de L-aminoácido aromático (AACD), por tanto, se coadministra con la carbidopa o la benserazida, prolongando la eficacia y la tolerabilidad, disminuyendo los 6 efectos de la descarboxilación periférica de la dopamina minimizando síntomas como vómitos (Sociedad Española de Neurología, 2010). Es el tratamiento más potente disponible actualmente. Puede tratar las complicaciones motoras causadas por niveles bajos de levodopa, pero no las complicaciones motoras causadas por niveles bajos de acetilcolina. La levodopa no está exenta de diferentes problemas. En concreto complicaciones a largo plazo como: su deterioro afectando a la biodisponibilidad, discinesias, fluctuaciones motoras “ON-OFF” (periodos en que los síntomas son bien controlados “ON” y periodos en que los síntomas regresan “OFF”). Además, que la eficacia también disminuye en la EP avanzada debido a la corta vida media de la levodopa. Los pacientes requieren aumentar la dosis, aumentando la frecuencia de la dosis, y con ello, la discinesia. 1.2.2 Agonistas dopaminérgicos (AD): Actúan estimulando los receptores postsinápticos, este mecanismo de acción ayuda a compensar la deficiencia de dopamina y mejora los síntomas motores de la enfermedad. Estos agonistas dopaminérgicos pueden ser ergóticos incluyendo bromocriptina, lisurida, cabergolina y pergolida, son efectivos, aunque pueden tener efectos secundarios cardiovasculares o en el tejido fibroso. O no ergóticos incluyendo ropinirol, pramipexol, apomorfina y rotigotina, que generalmente son mejor tolerados. Su aplicación clínica es como monoterapia en las primeras etapas de la enfermedad o en combinación con levodopa en etapas más avanzadas. Se ha demostrado que se presentan menos incidencias de discinesias y fluctuaciones motoras que las tratadas con levodopa inicialmente, sin embargo, se acaba necesitando el uso de levodopa (Alonso Cánovas et al., 2014; Stocchi F et. al., 2004). 1.2.3 Inhibidores del metabolismo de dopamina y levodopa: Otra estrategia terapéutica es disminuir la degradación de la dopamina en el cerebro prolongando los beneficios de la levodopa y reduciendo los requerimientos de esta mediante IMAO-B, como la selegilina y la rasagilina y los inhibidores COMT. Teniendo en cuenta que la L-Dopa se metaboliza principalmente a través de dos vías: la descarboxilación y la O- metilación. Por lo general, se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa de L- aminoácido aromático (LAAD), lo que desvía su metabolismo hacia la vía de la catecol-O- metiltransferasa (COMT), una enzima que O-metila la L-Dopa. El uso de inhibidores de la COMT, como entacapona y tolcapona, ayuda a prolongar los efectos de la L-Dopa, además de disminuir sus efectos adversos secundarios. Por otro lado, también se utiliza como tratamiento complementario para pacientes que no responden adecuadamente a otros tratamientos (Castiñeira Pérez et al., 2021; Nemade et al., 2021) Estos inhibidores IMAO han mostrado mejoras en el control de los síntomas motores y una reducción en el tiempo "off". Está indicado en estadios iniciales de la EP o como coadyuvante 7 de la levodopa. Entre las reacciones adversas más comunes se encuentran la cefalea, bradicardia, confusión, alucinaciones, vómitos y mareo (Bette et al., 2018). Desde un punto de vista neuroprotector, en etapas tempranas de la EP, la administración de selegilina, puede prevenir la producción de especies reactivas de oxígeno entre otros mecanismos, lo que sugiere un posible efecto neuroprotector (Szökő et al., 2018). Se ha realizado un estudio que demuestra que IMAO-B como terapia coadyuvante a la levodopa es preferible al uso de ICOMT (Gray et al., 2022). 1.2.4 Anticolinérgicos Ayudan a controlar los temblores, sobre todo en individuos jóvenes y la rigidez muscular al inhibir la acetilcolina. Efectivos para los temblores, pero pueden causar efectos secundarios relacionados con la cognición y sequedad de boca, limitando su uso. Este tipo de medicamentos incluyen: trihexifenidilo y benzotropina (Fox et al., 2018). 1.2.5 Amantadina (Simetrel®) Es un fármaco antiviral de acción prolongada aprobado para reducir la discinesia en la EP (Kulisevsky et al., 2018; Hofmann et al., 2023). En varios estudios se demostró que el retiro de la amantadina resultó un empeoramiento significativo de la discinesia en pacientes tratados con levodopa, sin embargo, no se observaron diferencias significativas sobre los síntomas motores (Ory-Magne et al., 2014). Figura 1: Mecanismo terapéutico. Neurona dopaminérgica (Zhang et al., 2021) 14 inicial en etapas tempranas de la EP. Sin embargo, tiene efectos adversos relacionados con la dosis, lo que restringe las dosis del ER-pramipexol y la rasagilina. Aunque ambos componentes tienen respaldo científico de eficacia, su uso como monoterapia tiene una eficacia leve y de corta duración. (Olanow et al., 2023; Borovac et al., 2016; Hauser et al., 2022). En un estudio de fase 2, el compuesto PF-06649751 (Tavapadon) mostró resultados prometedores en términos de seguridad y eficacia en pacientes con EP. Además, una mejora significativa en los síntomas motores, sin diferencias significativas en cuanto a seguridad en comparación con el placebo. Estos hallazgos sugieren que PF-06649751 podría ser beneficioso para los pacientes con Parkinson en etapas tempranas (Sohur et al., 2018; Riesenberg et al., 2020; NCT02847650). Por otro lado, se ha desarrollado una nueva formulación de microesferas de liberación prolongada de rotigotina, LY03003, con el objetivo de ser administrada mediante inyecciones semanales en lugar de parches transdérmicos, para permitir una liberación más gradual y sostenida del fármaco. Esta formulación mostró ser efectiva en la reducción de los síntomas de la EP en comparación con la L-Dopa. Se realizaron tres ensayos clínicos similares entre sí en China (NCT04044547), en EE.UU (NCT02055274) y Japón (JapicCTI-No. JAPIC-194763). Actualmente, hay ensayos clínicos en curso que están en desarrollo para evaluar su eficacia y seguridad para proporcionar una estimulación dopaminérgica continua en pacientes con Parkinson (Sun et al., 2023; Wang et al., 2012; Domínguez-Gil et al., 2024). Se realizó un estudio de fase 1 en pacientes con EP avanzada utilizando una nueva formulación de rotigotina (PF06412562/PF-2562). Los resultados mostraron mejoras significativas en los síntomas en comparación con el tratamiento estándar de levodopa. Se observaron eventos adversos leves y moderados, y se destaca un caso en particular de un paciente que mostró una respuesta positiva después de años sin responder a ningún tratamiento. Aunque, se requieren más investigaciones para entender mejor su potencial terapéutico (Lewis M et al., 2023; NCT03665454; Huang et al., 2020). 4.1.3 MAO-B A continuación, se describen las formulaciones tanto comerciales como en desarrollo de inhibidores de la MAO-B. Las marcas comerciales de referencia son Eldepryl®, Zelapar® (Selegilina), Xadago® (safinamida), Azilect® (rasagilina) (Smith et al., 2020; Barros et al., 2023). La forma de dosificación es mediante tabletas que son absorbidas a través de las membranas mucosas de la boca o comprimidos vía oral que se absorben en el tracto intestinal. En 2017 se aprobó por la FDA el fármaco Xadago®. Este fármaco además de ser un IMAO, actúa sobre 15 los canales de sodio, y disminuye la excitabilidad neuronal. Esto puede tener un efecto positivo en la EP. Los inhibidores de la MAO-B que se utilizan actualmente, no combinan estos mecanismos de acción mencionados. Además de no estar relacionado con eventos adversos de alteraciones en el control de impulsos como está relacionado la rasagilina (Vitale et al., 2013). Además de que mostró efectividad en los síntomas motores de la EP, también se observó una mejora en la calidad de vida del paciente, pudiendo tener un efecto positivo en los síntomas depresivos y la cognición (Morales-Casado et al., 2023; Borgohain et al., 2014; Peña et al., 2021). Un fármaco antiepiléptico de vida media larga, la Zonisamida®, accidentalmente, mejoró los síntomas parkinsonianos a un paciente de la EP. Se cree que sus múltiples funciones, tanto dopaminérgicas como no dopaminérgicas, pueden contribuir a la mejoría de los síntomas, aunque aún no se conoce con exactitud su mecanismo de acción. Se ha observado que produce actividad de la enzima MAO-B, inhibe los canales de calcio de tipo T y también los canales de sodio. Además, afecta la transmisión gamma-aminobutírica y la liberación y síntesis de dopamina. Estos mecanismos pueden tener un impacto positivo en los síntomas de la EP (Murata et al., 2007; Li et al., 2020; Villanueva et al., 2013). Un estudio mostró mejora en las funciones motoras en pacientes con EP avanzada, como reducción del periodo “OFF” y efectos favorables sobre el temblor postural. Además, los efectos adversos fueron similares al placebo. Aunque no se observaron cambios significativos en la discinesia ni en los síntomas no motores (Clavero et al., 2007, NCT04182399). 4.1.4 COMT Las marcas comerciales de referencia son Tasmar® y Comtan®, cuya composición es tolcapona y entacapona, respectivamente, y cuya forma de dosificación es tabletas recubiertas. La tolcapona es más efectiva que la entacapona como terapia complementaria, aumentando en os pacientes el tiempo de mejoría y una reducción en las puntuaciones motoras UPDRS. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la Tolcapona no se utiliza con frecuencia debido a la toxicidad que puede producit en el hígado (Lees et al., 2008; BN. EE. UU., 2024). Se encontró que la lipofilicidad de los compuestos nitrocatecoles, base de estos compuestos, contribuye a su toxicidad, pero la presencia de un grupo ciano en el doble enlace puede reducir la toxicidad al mejorar la estabilidad del compuesto. Estos hallazgos son relevantes para el desarrollo de tratamientos más seguros para el Parkinson (Pinto et al., 2024) 4.2 Sistema no Dopaminérgico 16 La investigación en el desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad de Parkinson se ha ampliado para incluir objetivos terapéuticos más allá de las vías dopaminérgicas. Esto amplía las opciones de tratamiento y ofrece nuevas perspectivas para abordar la enfermedad. ➢ Terapia génica Aunque los tratamientos centrados en la estimulación dopaminérgica pueden aliviar los síntomas, no detienen la progresión de la enfermedad y pueden tener efectos adversos como la discinesia (Obeso et al., 2000). La edición de estos genes podría ser una estrategia prometedora para restaurar las vías biológicas afectadas en la enfermedad y modificar su curso. Hasta ahora, la edición génica se clasifica en cuatro según el enfoque terapéutico (Huang et al., 2022). Enfoques terapéuticos basados en la estimulación de la producción de dopamina: Se han realizado estudios sobre los genes AADC, TH y GTP ciclohidrolasa-1, responsables de la síntesis de dopamina, que muestran mejoras en el comportamiento y los síntomas en modelos animales tratados con terapia génica (Lo Bianco et al., 2004; Christine et al., 2022). Enfoques terapéuticos dirigidos a los genes neurotróficos: Se investigan ligandos del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GFL), como GDNF, PSPN, ARTN y NRTN, para mejorar el equilibrio motor (Hernandez et al., 2019; Lang et al., 2006; Zappa et al., 2018; Voutilainen et al., 2017; Alcalay et al., 2012). Enfoque a la regulación de los niveles de glucocerebrosidasa (GBA): La mutación o deficiencia del gen que codifica esta enzima, puede inhibir la autofagia y comprometer la actividad lisosomal, lo que resulta en la acumulación de la proteína α-Sinucleína (Du et al., 2015; Mazzulli et al., 2011). Enfoques dirigidos a los genes mitocondriales: algunos estudios sugieren que la manipulación de genes como Nix/BNIP3L, genes que participan en la EP (Ebanks et al., 2020) Enfoques centrados en la α-sinucleína: Al silenciar este gen, se ha observado una reducción de los problemas conductuales asociados a la enfermedad (Lo Bianco et al., 2004; Mullin et al., 2020; Burbulla et al., 2019). Terapias con células madre y modelos in vitro de células madre: muestra una promesa en combinación con la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 (Srinivasan et al., 2021). 17 . Figura 3: Resumen de las estrategias y objetivos de la terapia génica (Arango et al., 2021). Dentro de las terapias génicas, los investigadores se centran sobre todo en el aumento de secreción de dopamina en el contexto de la EP y sobre los factores neurotróficos. Dentro de estos enfoques están los principales estudios de investigación. Diana terapéutica/ Resultados - PD-1101 o PD-1102. Aumenta producción de DA mediante la administración del gen AADC (VY-AADC01) y AAV2 que codifica la enzima AADC (hAADC) (NCT03733496). Se encuentra en la fase IV, los resultados muestran que es bien tolerado para pacientes con EP avanzada y fluctuaciones motoras. - CERE-120 Dirigidos a los genes neurotróficos (NTN). Mediante: AAV2-NTN. Bien tolerado. En un ensayo de fase II (NCT00985517) se observaron efectos graves debido a la cirugía. Lo que no es adecuado para todos los pacientes. - Ambroxol. Actividad Gcasa. Estudios en ratones transgénicos también han mostrado que el ambroxol potencia la actividad de la GCasa y reduce la cantidad de α- Sinucleína.(Migdalska-Richards et al., 2016). Ensayo de fase II bien tolerado y seguro. - S-181(pequeña molécula moduladora). Actividad Gcasa. En estado preclínico. Muestra mejorar la actividad de la GCasa en modelos celulares de la enfermedad de Parkinson, lo que resulta en una disminución de la acumulación de α-Sinucleína. - Genes neutróficos (GNDF). Dirigidos a los genes neurotróficos; mediante AAV2- GDNF. Se encuentra en la fase Fase Ib (NCT04167540). - Genes neutróficos (GNDF). Dirigidos a los genes neurotróficos, mediante AAV2- 18 GDNF. Se encuentra en la fase II (NCT06285643). ➢ Inmunoterapia: El sistema inmunitario está en un estado activado que agrava la neurodegeneración. La supresión inmunitaria podría ser terapéuticamente beneficiosa, moderando la neuroinflamación. Estos medicamentos están siendo investigados actualmente en un contexto relacionado con la EP. El Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (CSF), ha demostrado propiedades antiinflamatorias. Además, ha sido evaluada en ensayos clínicos para el tratamiento de la EP y se ha observado que es segura y mejora la función de las células reguladoras (Gendelman et al., 2017; NCT03790670). AFFITOPE PD03A (neuropéptido) es una vacuna sintética que imita la alfa-sinucleína. Los primeros resultados indican que es segura y bien tolerada, sin efectos adversos significativos. Es una posible opción terapéutica para la EP, ya que estimula una respuesta inmune contra la proteína α-sinucleína (Poewe et al., 2021). Y el PRX002 un anticuerpo de la α-sinucleína, está diseñado para combatir la acumulación de la proteína α-sinucleína en el cerebro, que está asociada con la EP. Además, en ensayos clínicos, se ha observado que el PRX002 reduce los niveles de α-sinucleína en pacientes con EP y se ha demostrado que es seguro y bien tolerado en pacientes en etapa temprana de la enfermedad. Representa una opción prometedora para la modificación de la enfermedad (Schenk et al., 2016; NCT02157714; NCT03100149; Fields et al., 2019). ➢ Antagonistas de los receptores de adenosina A2: Son medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada. Estos fármacos actúan en el cuerpo estriado del cerebro, mejorando los síntomas clínicos. Su mecanismo consiste en potenciar la vía de señalización del receptor D2 de la dopamina. También se ha observado que estos medicamentos protegen las neuronas dopaminérgicas al reducir la actividad de las células microgliales y astrogliales en el cuerpo estriado (Gyoneva et al., 2014). El compuesto en investigación AQW051 que actúa como antagonista de la adenosina, inhibe de manera significativa la aparición de discinesias inducidas por levodopa en modelos animales de Parkinson (Di Paolo et al., 2014). ➢ Antagonistas adrenérgicos: La actividad noradrenérgica del locus coeruleus tiene un impacto significativo en la liberación de dopamina y glutamato, lo que desempeña un papel crucial en la fisiopatología del congelamiento de la marcha y el fenotipo de rigidez cinética en la EP. Varios ejemplos de fármacos que se usa o se investigan para este mecanismo son: la droxidopa, precursor de la noradrenalina. Cuando se administra, se convierte en noradrenalina y eleva la presión arterial. 19 Está indicado para la hipotensión ortostática del Parkinson, mostrando también una disminución en el mareo/aturdimiento de los pacientes (Hauser et al., 2013). Además, se investiga si la reducción del balanceo postural puede traducirse en un aumento de los reflejos posturales y, con ello, una disminución de las caídas (Marsil et al., 2022). Por otro lado, el fipamezol es un antagonista no selectivo del receptor α2-adrenérgico, ha demostrado un beneficio significativo como terapia coadyuvante a la levodopa, proporcionando a los pacientes un mayor tiempo sin discinesia, siendo capaz de prolongar la duración como la calidad del mecanismo de la levodopa (Johnston et al., 2010). El metilfenidato, bloquea la recaptación de norepinefrina y dopamina. Su mecanismo de acción puede tener varios efectos positivos para pacientes con EP. Se ha comprobado que contrarrestra los síntomas en la EP avanzada y estimula la neurotransmisión de dopamina (Bellucci et al., 2022). ➢ Antagonistas glutamatérgicos: Las terapias que afectan las vías glutamatérgicas son prometedoras en el tratamiento de la EP y sus complicaciones. La modulación de ciertos subtipos de estas vías ha demostrado mejoras en modelos animales de disfunción motora o cognitiva. Además, los receptores N- Metil-D-Aspartato (NMDA) son importantes en el control de la transmisión glutamatérgica y en el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa. Se están investigando diferentes compuestos para modular estas vías. ADX-48621 (dipraglurante), es un antagonista del receptor mGluR5. Ofrece un efecto neuroprotector, al disminuir la excitotoxicidad (exceso glutamato) y la inflamación neurológica. Además, ha mostrado eficacia para revertir la discinesia inducida por la levodopa (Tison et al., 2016). Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA. Al bloquear estos receptores puede ayudar a proteger a las neuronas de la excitoxidad (importante en la patogenia de neurodegeneración del Parkinson) pudiendo ralentizar la progresión de la enfermedad. Además, puede contribuir a regular la excesiva actividad de la vía glutaminérgica, pudiéndose mejorar algunas funciones cognitivas y alteraciones del comportamiento (Moreau et al., 2012; Lemos et al., 2024). Como antagonista también tenemos el Dextrometorfano, estudios demuestran que podría reducir la discinesia en pacientes con EP. Además, se usa en combinación con quinidina (un arrítmico). Se conoce como Nuedexta® la combinación de ambos, mostrando un positivo potencial para los síntomas motores y no motores (Fox et al., 2017). Además, del dextrometorfano, AFQ056 (mavoglurant) también actúa como antagonista del receptor glutamato, mGlu5. En algunos estudios, ha demostrado efectividad en la discinesia inducido por levodopa, aun así, en otros estudios no se ha mostrado eficaz (Ginat 2022 et al., 2014; Negida et al., 2021). Y, por último, PXT002331 (foliglurax) que actúa como agonista del receptor de glutamato 4, mGluR4. Uno de los objetivos es reducir la discinesia provocada por levodopa. En los estudios preclínicos y clínicos iniciales ha mostrado beneficios 20 en la reducción de síntomas motores y discinesia relacionados con la EP (Charvin et al., 2017; Charvin et al., 2018). ➢ Agentes colinérgicos: - Inhibidores colinesterasa: La acetilcolina (ACh) desempeña un papel fundamental en la generación neuronal. Mientras que el Péndulo Póntico Núcleo (PPN) está directamente implicado en regular la postura y la marcha. Entre los compuestos en investigación o en uso, encontramos: rivastigmina y el donepezilo. Ambos han demostrado reducir la variabilidad del tiempo de paso y disminuir las caídas en pacientes con EP (Henderson et al., 2016). Además, han mostrado mejoras en la cognición y la función ejecutiva (Ratnakaran et al., 2024). También, actuando con este mecanismo, encontramos, la piridostigmina. Al aumentar los niveles de ACh en el sistema nervioso, mejora la transmisión neuromuscular. Este fármaco está indicado para la hipotensión ortostática en pacientes con EP. Aunque la primera línea de esta indicación se usa la fludrocrotisona, que actúa aumentando la retención de sodio en los riñones, y con ello, aumentando la presión arterial. (Schreglmann et al., 2017). La ACh interactúa con dos tipos principales de receptores: los nicotínicos y los muscarínicos. Estos receptores desempeñan un papel crucial en la neurotransmisión colinérgica, un sistema que regula una variedad de funciones cerebrales y motoras. - Agonistas receptores nicotínico: Los pacientes con Parkinson podrían obtener beneficios de la nicotina y otras sustancias que actúan sobre los receptores nicotínicos de la acetilcolina. Por ejemplo, los comprimidos de nicotina (NC001 o NP002). La nicotina tiene propiedades neuroprotectoras. Algunos estudios sugieren que puede ayudar a reducir los síntomas motores del Parkinson. Además, en un estudio, mostró mejoras significativas en la marcha y la reducción de caídas en comparación con el placebo (Lieberman et al., 2019). - Agentes muscarínicos: son los fármacos anticolinérgicos. Por ejemplo, el glicopirrolato. Varios estudios muestran que es eficaz para reducir la sialorrea en pacientes con EP. Además, se demuestra que mejora los síntomas y la calidad de vida. (Escamilla Sevilla et al., 2022; Arbouw et al., 2010). ➢ Agentes serotoninérgicos: Los agentes serotoninérgicos actúan sobre los receptores 5-HT. Se ha investigado que su modulación puede tener un efecto beneficioso sobre la discinesia al disminuir la liberación de dopamina. Por tanto, puede tener un efecto positivo para los trastornos motores y la psicosis 21 asociada. Un ejemplo de un medicamento aprobado es la pimavanserina, tratamiento eficaz para la psicosis de la EP, con mejoras significativas en el sueño, sin empeorar los síntomas motores (Chendo y Ferreira et al., 2016; Isaacson et al., 2024). Además, tenemos los compuestos: NLX-112 (F15599), que mostró un efecto anticinético suprimiendo los síntomas cinéticos y un aumento de la liberación de dopamina estriatal después de la administración de levodopa. (Brys et al., 2018). Clozapina/ quetiapina, que también tienen actividad sobre los receptores dopaminérgicos D4/ D2, respectivamente. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la EP, especialmente a dosis bajas, ensayos clínicos han demostrado que mejoran la discinesia inducida por levodopa sin empeorar otros síntomas de la EP (Martínez-Fernández R et al., 2016). La buspirona, que mostró en un estudio un efecto inhibidor de las neuronas del núcleo subtalámico, reduciendo la discinesia (Lindenbach et al., 2015; Sagarduy A et al., 2016). Y la eltoprazina, que ha demostrado efectos anticinéticos en modelos animales de EP (Leahy et al., 2020). ➢ Moduladores positivos del receptor del GABA-A: Los moduladores positivos del receptor GABA-A, un neurotransmisor importante en la inhibición del sistema nervioso central, son considerados esenciales en el tratamiento de la EP. Se cree que la disfunción del GABA es una de las bases fisiopatológicas de esta enfermedad. Un modulador positivos del GABA es el zolpidem, medicamento utilizado para tratamiento del insomnio, y se ha investigado su efecto en los síntomas motores de la EP. Aunque ha mostrado mejoras en estudios con animales, los resultados en humanos son escasos y se necesita más investigación (Abaroa et al., 2014) Otro compuesto que actúa sobre el GABA es la zuranolona, que ha mostrado una disminución tanto en las experiencias motoras como no motoras en la vida diaria de los pacientes con EP (Bullock et al., 2020). ➢ Activador de nurr1: Nurr1 es una proteína clave para el desarrollo y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. En pacientes con EP, los niveles de Nurr1 son bajos en sangre. Se han descubierto compuestos que activan específicamente el receptor RXR-Nurr1, como el IRX4204. Este compuesto tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, activar la señalización RXR-Nurr1 y promover la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas (Wang et al., 2016). El bexaroteno, ha demostrado éxito en la reducción de los trastornos motores y la protección de las neuronas dopaminérgicas en modelos animales de la EP (Liu et al., 2023). Por otro lado, la amodiaquina estimula la actividad de Nurr1. Reduce los síntomas motores al interactuar con Nurr1. Esto disminuye la expresión de factores neurotóxicos y promueve el crecimiento de las neuronas dopaminérgicas (Kim et al., 2015). 22 ➢ Antidiabéticos: La relación entre la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Parkinson ha despertado interés debido a similitudes en su fisiopatología, como disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina. Entre los medicamentos antidiabéticos se encuentran: la exenatida, agonista del receptor del péptido- 1 similar al glucagón (GLP-1). Ha mostrado propiedades neuroprotectoras en estudios preclínicos y clínicos para tratar la EP. Estos medicamentos pueden ayudar a mejorar los síntomas motores y ralentizar la progresión de la enfermedad (Barakat et al., 2024). También agonista de este receptor, GLP-1 NLY01, ha mostrado potencial neuroprotector en modelos animales, reduciendo las deficiencias motoras y las alteraciones patológicas (Manfready et al., 2021). La terazosina que bloquea la alfa 1 selectivos, parece mejorar los síntomas motores al aumentar la actividad de la fosfoglicerato quinasa 1 (PGK1), lo que mejora el metabolismo de la glucosa y aumenta la generación de ATP (Athauda et al., 2015). Por otro lado, la metformina, mejora la actividad mitocondrial y suprimiendo la fosforilación de α-Sinucleína (Rena et al., 2017). La TZD (Tiazolidinediona), agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, también ha mostrado efectos neuroprotectores en modelos animales de la enfermedad (Davidson et al., 2018). Y por último, la insulina intranasal, aparte de mejorar la protección neurológica en modelos animales de EP, ha sido capaz de reducir los síntomas motores en pacientes (Hölscher et al., 2014; Novak et al., 2019). Tabla 1. Resumen de las nuevas terapias para el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson Medicamento Mecanismo de acción Acción sobre EP Citocina (CSF) o la leucina (sargramostim). Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. (Inmunoterapia). Mejora la función de las células reguladoras. AFFITOPE PD03A (neuropéptido). Vacuna sintética que imita la alfa-sinucleína. Estimula una respuesta inmune contra la proteína αsinucleína. PRX002. Anticuerpo α-sinucleína. (Inmunoterapia). Reduce los niveles de αsinucleína en pacientes con EP AQW051. Antagonista A2A. Inhibe de manera significativa la aparición de discinesias inducidas por levodopa. Droxidopa. Agentes de los receptores adrenérgicos, precursor de la noradrenalina Indicado para la hipotensión ortostática. Fipamezol. Antagonista no selectivo del receptor α2-adrenérgico. Prolonga la duración de la levodopa. 23 Medicamento Mecanismo de acción Acción sobre EP Metilfenidato. Bloquea la recaptación de norepinefrina y dopamina. (Vía adrenérgica). Disminución síntomas motores. ADX-48621 (dipraglurante). Antagonista del receptor mGluR5. (Vía glutamatérgica). Revierte la discinesia inducida por la levodopa. Memantina. Antagonista no competitivo de los receptores NMDA. (vía glutamatérgica). Puede ralentizar la progresión de la enfermedad. Dextrometorfano. Antagonista sobre los receptores NMDA. (Vía glutamatérgica). Eficaz para los síntomas motores. PXT002331 (foliglurax). Agonista del receptor de glutamato 4 (mGluR4). Ha mostrado beneficios en la reducción de síntomas motores y discinesia. AFQ056 (mavoglurant). Antagonista del receptor glutamato (mGlu5). Ha demostrado efectividad en la discinesia inducido por levodopa. Rivastigmina y el donepezilo. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Disminuye las caídas. Piridostigmina. Inhibidor de la acetilcolinesterasa. Indicado para la hipotensión ortostática. Comprimidos de nicotina (NC001 o NP002). Receptor nicotínico. Propiedades neuroprotectoras. Glicopirrolato. Anticolinérgico. Actúa sobre los receptores muscarínicos. Eficaz para reducir la sialorrea. Pimavanserina. Antagonista del receptor serotoninérgico 5-HT2A y 5-HT2C. Eficaz para la psicosis. NLX-112, F15599. Agonista altamente selectivo el receptor 5-HT1A. Efectos anticinéticos. Clozapina / quetiapina. Actividad en los receptores dopaminérgicos D4/ D2, respectivamente y los receptores serotoninérgicos 5-HT2. (neurolépticos). Mejoran la discinesia inducida por levodopa. Buspirona. Agonista de los receptores 5- HT1A. Reduce la discinesia. Eltoprazina. Agonista parcial selectivo de los receptores 5-HT1A y 5- HT1B. Efectos anticinéticos. Zolpidem. Agente que actúa sobre el GABA. Ha mostrado efectividad en mejorar los síntomas motores. Zuranolona. Agente que actúa sobre el GABA. Disminución síntomas motores. IRX4204. Activador específico del receptor X retinoide-Nurr1 (RXR-Nurr1). Proporciona la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. Bexaroteno. Activador selectivo de RXR- Nurr1. Disminución síntomas motores y neuroprotección. 30 Huang X, Lewis MM, Van Scoy LJ, De Jesus S, et al. The D1/D5 Dopamine Partial Agonist PF- 06412562 in Advanced-Stage Parkinson's Disease: A Feasibility Study. J Parkinsons Dis. 2020;10(4):1515-1527. Huang Y, Wei J, Cooper A, Morris MJ. Enfermedad de Parkinson: de la genética a la disfunción molecular y enfoques terapéuticos específicos. Genes Dis. 2023;10(3):786-798. Isaacson SH, Pahwa R, Pagan F, Abler V, Truong D. Retrospective analyses evaluating the mortality risk associated with pimavanserin or other atypical antipsychotics in patients with Parkinson disease psychosis. Clin Parkinsonism Relat Disord. 2024; 10:100256. Jankovic J. Parkinson: características clínicas y diagnóstico. Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría. 2008; 79(4):368-76. Johnston TH, Fox SH, Piggott MJ, Savola JM, Brotchie JM. 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