Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por enterobacterales productores de carbapenemasas

0 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas Trabajo realizado para alcanzar el grado de Doctor presentado por SALVADOR IGNACIO PÉREZ GALERA Programa de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Departamento de Medicina Directores: Dra. Belén Gutiérrez-Gutiérrez y Dr. Jesús Rodríguez Baño Tutor: Dr. Jesús Rodríguez Baño Sevilla, septiembre de 2023 1 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Dr. D. Jesús Rodríguez Baño, Catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Dra. Dña. Belén Gutiérrez Gutiérrez, Profesora Contratada Doctora del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla. CERTIFICAN: Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas” ha sido realizada por D. Salvador Ignacio Pérez Galera bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda, firmamos el presente certificado en Sevilla a 25 de septiembre de 2023. Fdo. Dr. D. Jesús Rodríguez Baño Dra. Belén Gutiérrez-Gutiérrez 3 4 A mis abuelos Vicente y Pilar, sé que allá donde estéis, estaréis orgullosos. 5 Agradecimientos AGRADECIMIENTOS 6 Gracias… … A mis padres y hermana, Tito, Cristina y Alejandra, gracias por todo lo que me habéis enseñado a lo largo de los años, por vuestro apoyo y por vuestro cariño, tanto en los malos momentos como en los buenos. Tito, siempre has sido un gran ejemplo para mí y admiro tu amor por tu trabajo y por tus pacientes. Mama, eres la persona más fuerte que conozco y tu fortaleza ha sido mi inspiración en muchos momentos de dificultad. Alejandra, a pesar de ser la hermana pequeña, siempre serás más valiente y fuerte que yo llegaré a ser, no puedo estar más orgulloso de ti. … A mis abuelos Pilar y Vicente. Abuelo, tus consejos y tus palabras me enseñaron como todo en la vida requiere un esfuerzo, y me inculcaste la importancia del sentido de la responsabilidad. Abuela, siempre fuiste una isla de amor y de paz en la que poder refugiarse. Os echo mucho de menos. … A mis amigos, entre los que me gustaría mencionar a Jaime, Salva y Amaro, compañeros de vida en diferentes momentos, sin los que hoy no sería quien soy. … A mi querido compañero de residencia, y, sobre todo, amigo, José Girón, a pesar de que por diferentes puntos comunes hubiésemos podido habernos conocido hace muchos años, la vida quiso que nos encontraremos en la residencia, y no puedo estar más agradecido por ello. No se me ocurre mejor compañero de vida y de trabajo, de quién no hay día en que no aprenda algo nuevo, o que no me transmita interés por algún tema o ganas de hacer algún nuevo proyecto. 7 … A mi gran familia de Medicina Interna, desde mis residentes pequeños, hasta mis residentes mayores. Y cómo no a todos los adjuntos que han colaborado a lo largo de mis años de formación como especialista, con mención especial a Quique Peral, para mí un referente en cualquier ámbito de la medicina, y un amigo tras aquellas largas horas enfrentándonos a la pandemia por SARS-CoV-2, gracias por tus sabias palabras amigo. … Al servicio de Enfermedades Infecciosas y Microbiología, donde me acogieron como uno más desde que no era más que un estudiante de 3º de medicina y que me transmitieron la ilusión por la investigación, así como por la asistencia clínica de los pacientes. Mención especial al Doctor Ángel Domínguez con quién pase varios veranos de prácticas y que me inculcó la importancia de la medicina clínica. … A mis directores de tesis Jesús, gracias por todo tu apoyo y tu cercanía, por hacer fácil lo difícil, por transmitir tu pasión por la investigación y por esas reuniones de las que uno sale con la sensación de poder con todo, incluso con los análisis estadísticos más complejos. Belén, no encuentro palabras para agradecer todo lo que me has ayudado en la elaboración de esta tesis doctoral, y en otros muchos trabajos. Gracias por tu eterna disponibilidad y tu entusiasmo, por transmitírmelo, por toda la estadística que me has enseñado, y, sobre todo, por tu eterna confianza en mí. Nuevamente, gracias. … A todos los colaboradores del proyecto EURECA, pues sin ellos este trabajo no hubiera sido posible. 8 Índice ÍNDICE Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas ABREVIATURAS 15 OMS: Organización Mundial de la Salud OXA: oxacilinasa PACE: familia de eflujo de compuestos proteo-bacterianos PBP: proteínas fijadoras de penicilinas PDR: bacterias pan-resistentes RND: resistencia-nodulación-división celular SME: Serratia marcescens enzima SMR: pequeña familia de resistencia a múltiples fármacos SNP: polimorfismo de un solo nucleótido ST: secuencias tipo UFC: unidad formadora de colonias VIM: Verona Integron-encoded Metallo-beta-lactamase XDR: bacterias extremadamente resistentes 16 Resumen RESUMEN Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 17 INTRODUCCIÓN La resistencia a los antibióticos entre las bacterias ha sido reconocida como uno de los problemas de salud pública más importantes a nivel mundial estimándose que pueda causar hasta 10 millones de muertes anuales entorno al año 2050. Entre las bacterias resistentes a antibióticos, la gran diseminación de Enterobacterales resistentes a carbapenemas (CRE) durante la última década es uno de los fenómenos más preocupantes. Mejorar el conocimiento sobre los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de infecciones por CRE permitirá mejorar el diseño de estudios orientados a este tipo de patógenos, el desarrollo de estrategias preventivas y la optimización del tratamiento antibiótico. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 1. Se pueden identificar factores de riesgo para desarrollar una infección por CRE independientemente del foco y el tipo de carbapenemasa. 2. Se pueden identificar factores de riesgo independientes para desarrollar infecciones por CRE en función del tipo de carbapenemasa presente (OXA-48, KPC Y MBL). 3. Se pueden identificar factores de riesgo para desarrollar infecciones por CRE en diferentes subgrupos de pacientes: infección del tracto urinario complicada; infección de adquisición no nosocomial; infección sin antecedentes de infección o colonización por CRE. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 18 MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio internacional de casos control-control apareados y prospectivo, en 50 hospitales europeos con una alta incidencia de CRE. Se incluyeron pacientes desde marzo de 2016 hasta noviembre de 2018 con el fin de investigar factores de riesgo para infecciones causadas por CRE. Los casos fueron pacientes con infección por CRE; los grupos de control fueron pacientes con infección causada por Enterobacterales susceptibles al carbapenémicos (CSE), y por pacientes no infectados, en una proporción de 1:1:3 respectivamente. Los criterios de apareamiento incluyeron el tipo de infección, el servicio y la duración del ingreso hospitalario. Se evaluaron características demográficas y contexto epidemiológico, comorbilidades, procedimientos o terapias invasivas y exposición previa a antibióticos. Se utilizó la regresión logística condicional para identificar los factores de riesgo. RESULTADOS Se incluyeron un total de 1175 pacientes, 235 casos CRE con sus correspondientes 235 controles CSE y sus 705 controles sin infección apareados. OBJETIVO 1. Identificar factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE. En la comparación entre casos CRE y controles CSE (235 CRE vs 235 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron el ingreso desde domicilio (OR 0.44; IC95% 0.23 – 0.85), la colonización/infección previa por CRE (OR 6.94; IC95% 2.74 – 17.53), la enfermedad renal crónica (OR 2.81; IC95% 1.40 – 5.64), el sondaje urinario (OR 1.78; IC95% 1.03 – 3.07) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.20; Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 19 IC95% 1.25 – 3.88). En la comparación frente a controles sin infección (235 CRE vs 705 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.03; IC95% 1.01 – 1.05), la colonización/infección previa por CRE (OR 13.14; IC95% 3.98 – 43.43), el sondaje urinario (OR 3.68; IC95% 1.86 – 7.28), el uso de drogas inmunosupresoras (OR 3.38; IC95% 1.44 – 7.39) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.89; IC95% 1.45 – 5.73). OBJETIVO 2. Identificar factores de riesgo para desarrollar infecciones por CRE en función del tipo de carbapenemasa. En la comparación entre los casos CRE con infección por OXA-48 y sus controles CSE (112 CRE vs 112 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron el ingreso desde domicilio (OR 0.24; IC95% 0.08 – 0.61), la colonización/infección previa por CRE (OR 6.61; IC95% 1.83 – 23.87) y la enfermedad renal crónica (OR 5.67; IC95% 1.58–20.31). En la comparación frente a controles sin infección (112 CRE vs 336 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.03; IC95% 1.00 – 1.06), la hospitalización en los últimos 6 meses (OR 2.18; IC95% 1.23 – 6.42), la colonización/infección previa por CRE (OR 16.11; IC95% 3.38 – 76.38) y la exposición previa a antibióticos (OR 3.26; IC95% 1.40 – 7.60). En la comparación entre los casos CRE con infección por KPC y sus controles CSE (84 CRE vs 84 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la colonización/infección previa por CRE (OR 13.66; IC95% 7.62 – 71.12), el sondaje urinario (OR 3.46; IC95% 1.16 – 10.30) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.94; Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 20 IC95% 1.09 – 7.89). En la comparación frente a controles sin infección (84 CRE vs 252 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.04; IC95% 1.00 – 1.09), la colonización/infección previa por CRE (OR 7.59; IC95% 1.40 – 41.06) y la exposición previa a antibióticos (OR 6.66; IC95% 1.71 – 25.15). En la comparación entre los casos CRE con infección por MBL y sus controles CSE (44 CRE vs 44 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.05; IC95% 1.00 – 1.11), el cáncer de órgano sólido 15.09 (1.40 – 161.74) y la exposición previa a antibióticos (OR 15.34; IC95% 2.78 – 84.48). En la comparación frente a controles sin infección (44 CRE vs 132 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la enfermedad renal cróncia (OR 8.04; IC95% 1.32 – 48.75) y la exposición previa a antibióticos (OR 6.07; IC95% 1.51 – 24.42). OBJETIVO 3. Identificar factores de riesgo para desarrollar infecciones por CRE en diferentes subgrupos. En la comparación entre los casos CRE con infección del tracto urinario complicada y sus controles CSE (133 CRE vs 133 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.03; IC95% 1.00 – 1.06), la infección fueron la colonización/infección previa por CRE (OR 14.01; IC95% 3.02 – 65.02), la enfermedad renal crónica (OR 3.24; IC95% 1.30 – 8.11), la hemiplejia (OR 3.24; IC95% 0.93 – 11.27), sondaje urinario (OR 2.10; IC95% 1.02 – 4.31) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.60; IC95% 1.27 – 5.31). En la comparación frente a controles sin Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 21 infección (133 CRE vs 339 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la infección fueron la colonización/infección previa por CRE (OR 16.51; IC95% 4.74 – 57.50), sondaje urinario (OR 7.95; IC95% 3.92 – 16.12) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.97; IC95% 1.08 – 5.16). En la comparación entre los casos CRE con infección de adquisición no nosocomial y sus controles CSE (97 CRE vs 97 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la hospitalización previa en los últimos 6 meses (OR 2.58; IC95% 1.22 – 5.48), la colonización/infección previa por CRE (OR 25.50; IC95% 2.58 – 252), la enfermedad renal crónica (OR 5.73; IC95% 1.83 – 17.90), la demencia (OR 3.38; IC95% 1.02 – 11.20) y la exposición previa a antibióticos (OR 3.26; IC95% 1.30 – 8.14). En la comparación frente a controles sin infección (97 CRE vs 291 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.02; IC95% 1.00 – 1.04), el ingreso desde domicilio (OR 0.47; IC95% 0.26 – 0.87), la hospitalización en los últimos 6 meses(OR 2.00; IC95% 1.23 – 3.27), la colonización/infección previa por CRE (OR 12.80; IC95% 4.27 – 38.50), el sondaje urinario (OR 2.10; IC95% 1.20 – 3.68) y la cirugía mayor en el último mes (OR 2.14; IC95% 1.13 – 4.05). En la comparación entre los casos CRE con infección sin antecedentes de infección/colonización por CRE y sus controles CSE (185 CRE vs 185 CSE) las variables relacionadas de forma independiente con la infección el ingreso desde domicilio (OR 0.86; IC95% 0.79 – 0.95), la enfermedad renal crónica (OR 3.34; IC95% 1.47 – 7.57), el sondaje urinario (OR 1.89; IC95% 1.06 – 3.38), cirugía mayor en el último mes (OR 2.18; Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 22 IC95% 1.00 – 4.75) y la exposición previa a antibióticos (OR 2.47; IC95% 1.36 – 4.47). En la comparación frente a controles sin infección (185 CRE vs 555 controles sin infección) las variables relacionadas de forma independiente con la infección fueron la edad (OR 1.03; IC95% 1.01 – 1.05), la enfermedad renal crónica (OR 2.64; IC95% 0.94 – 0.037), la demencia (OR 3.22; IC95% 1.07 – 9.68), el sondaje urinario (OR 2.68; IC95% 1.25 – 5.41), la terapia inmunosupresora en los últimos 3 meses (OR 4.80; IC95% 1.83 – 12.28) y la exposición previa a antibióticos (OR 4.27; IC95% 2.12 – 8.59). CONCLUSIONES 1. La colonización o infección previa por CRE, el uso reciente de sonda vesical y uso reciente de fármacos anti-gram negativos de amplio espectro son factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE. 2. La enfermedad renal crónica y el ingreso domiciliario (éste con papel protector), además de los tres factores anteriores, son factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE entre pacientes con infección por Enterobacterales. 3. Una mayor edad, el ingreso previo y el uso de drogas inmunosupresoras, además de los tres factores mencionados la primera conclusión, pueden considerarse factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE frente a pacientes emparejados sin infección; sin embargo, estos factores podrían ser factores inespecíficos de infección por Enterobacterales. 4. La colonización o infección previa por CRE parece ser un factor menos relevante para las infecciones por Enterobacterales productores de MBL, mientras que el Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESUMEN 23 uso previo de antibióticos anti-gram negativos de amplio espectro lo sería para los productores de OXA-48. 5. La edad, la colonización o infección previa por CRE, la enfermedad renal crónica, el sondaje vesical y el empleo de antibióticos anti-gram negativos de amplio espectro son factores de riesgo para el desarrollo de ITUc por CRE. 6. La hospitalización previa en los últimos 6 meses y la colonización o infección previa por CRE son los factores de riesgo más relevantes para el desarrollo de infecciones por CRE de adquisición no nosocomial. 7. La enfermedad renal crónica, el sondaje urinario en la semana previa, la cirugía mayor en el último mes y el empleo de antibióticos anti-gram negativos de amplio espectro son los factores de riesgo clave para el desarrollo de infecciones por CRE entre pacientes sin colonización o infección previa. 8. Estos resultados podrían ayudar, en áreas endémicas, tanto para el desarrollo de medidas preventivas en determinadas poblaciones de pacientes como para la toma decisiones sobre el uso de fármacos empíricos activos frente a CRE. 24 Introducción INTRODUCCIÓN Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 31 Estas enzimas se han convertido en las más estudiadas dentro del grupo de las resistencias bacterianas por su gran importancia clínica y su extraordinaria capacidad de propagación, encontrándose ampliamente distribuidas tanto en microorganismos gram negativos como gram positivos. Estas enzimas, se codifican a partir de genes presentes en cromosomas o plásmidos, presentando estos últimos una gran capacidad de diseminación. Pueden aparecer tanto de forma constitutiva (no precisa de estímulo para su expresión fenotípica) como de forma inducible (expresión tras exposición a betalactámicos) (2). La gran variedad de betalactamasas existentes motiva la necesidad de clasificarlas. 2.1.2. Clasificaciones La clasificación de las betalactamasas ha sido un tema controvertido y cambiante, debido a la dificultad para establecer un criterio de clasificación lo más útil posible y por la constante aparición de nuevas moléculas con diferentes características, de tal manera que se han elaborado diferentes clasificaciones a lo largo de la historia, por diferentes autores, conviviendo en la actualidad. Estas se han basado tradicionalmente en las características funcionales de las enzimas o en su estructura molecular (11). Desde el punto de vista funcional, Bush propuso en 1989 una clasificación conocida como la clasificación de Bush y Jacoby (12), que se actualizó en 1995, estableciendo cuatro grupos principales en función de su actividad frente a diferentes sustratos y la capacidad de los inhibidores de betalactamasa frente a dichas enzimas, en concreto del ácido clavulánico (13). En 2010, Bush y Jacoby volvieron a actualizar esta clasificación agregando nuevos subgrupos funcionales al esquema como resultado de la Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 32 identificación y expansión de las principales familias de betalactamasas, con el mismo criterio, la capacidad para hidrolizar diferente betalactámicos y de ser bloqueados por diferentes inhibidores de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam). De esta manera se establecieron tres grupos (11), eliminándose el cuarto grupo, presente en las clasificaciones anteriores (12)(13). Los grupos funcionales definidos por Bush y Jacoby fueron: 1) Grupo 1, cefalosporinasas: son betalactamasas codificadas en el cromosoma de algunos Enterobacterales. Pertenecen al grupo C de la clasificación molecular o de Ambler, que será descrita más adelante. 2) Grupo 2, serina-betalactamasas: incluyen penicilinasas, cefalosporinasas y betalactamasas de amplio espectro, que generalmente son inhibidas por inhibidores clásicos de betalactamasas. Se incluyen en las clases moleculares A y D de Ambler. Representa el mayor grupo de betalactamasas, debido sobre todo a la expansión de nuevas betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en los últimos 30 años, como se muestra en la figura 2. 3) Grupo 3, Metalobetalactamasas: son betalactamasas que precisan de una molécula de zinc para su acción. Hidrolizan penicilinas, cefalosporinas y carbapenemas, siendo pobremente inhibidas por la mayoría de los inhibidores de las betalactamasas. Pertenecen al grupo B de Ambler. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 33 Figura 2. Aumento en el número de betalactamasas en los diferentes grupos de Bush y Jacoby en los últimos 30 años. Fuentes: Modificada de Karen Bush y colaboradores (11) Otra clasificación, quizás más usada, es la clasificación de Ambler, basada en la estructura primaria o molecular de las betalactamasas, establecida en 1980. Además, esta clasificación busca tener cierta utilidad clínica y epidemiológica. Se basa en la secuencia de proteínas, estableciendo cuatro clases moleculares o clases de Ambler (A, B, C y D) en función de los aminoácidos que participen en su actividad hidrolítica. Las clases A, C y D incluyen enzimas que hidrolizan sus sustratos a través de una serina presente en el sitio activo, mientras que las de clase B son metaloenzimas que utilizan al menos un ion zinc en el sitio activo para facilitar la hidrólisis del anillo betalactámico (14). Todas las betalactamasas quedan englobadas en estas dos clasificaciones, aunque su complejidad puede dificultar su comprensión para el clínico. Esto ha llevado a describir una serie de subgrupos fenotípicos (15) que ayudan a clasificar las Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 34 betalactamasas con mayor relevancia epidemiológica y clínica, pudiendo encontrar dentro de un mismo subgrupo enzimas que pertenecen a diferentes clases o grupos de las dos clasificaciones anteriores. Cabe destacar los siguientes subgrupos por su importancia: a) Betalactamasas resistentes a los inhibidores: la mayoría derivan del grupo 2b de la clasificación de Bush y Jacoby, concretamente de las enzimas TEM-1 y TEM2, y en ocasiones de la SHV-1. También se encuentran dentro de este grupo algunas oxacilinasas (OXAs), por ejemplo, la OXA-1, pertenecientes al grupo 2d. Se caracteriza por hidrolizar las aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina), las carboxipenicilinas (ticarcilinas) y en algunos casos las ureidopenicilians, siendo además insensibles a la acción de los inhibidores de betalactamasas como el ácido clavulánico, y con poca actividad frente al resto de betalactámicos (16)(15). b) Betalactamasas de espectro extendido (BLEE): La mayor parte de estas enzimas pertenecen a la clase molecular A de Ambler, destacando las del tipo TEM y SHV, así como la familia CTX-M, englobándose en el grupo 2be de Bush y Jacoby. Encontramos además otras BLEE, también de clase A, conocidas como betalactamasas CMT (complex mutant TEM), incluidas en el grupo 2ber de Bush y Jacoby. Por último, dentro de la familia OXA, algunas se consideran BLEE, siendo propias fundamentalmente de P. aeruginosa, perteneciendo en este caso a clase D de Ambler y al grupo funcional 2de. Este grupo de enzimas ha adquirido una gran importancia en las últimas décadas gracias a su gran capacidad de diseminación. Se caracterizan por hidrolizar (en mayor o menor grado) penicilinas, oximino-cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 35 cefepima) y monobactamicos como el aztreonam. No hidrolizan cefaciminas (cefoxitina) ni carbapenemas (ertapenem, imipenem y meropenem) y además son inhibidas por el ácido clavulánico (17)(15). c) Betalactamasas tipo AmpC: Pertenecen al grupo 1 de la clasificación de Bush y Jacoby, y en realidad comprenden la clase C de Ambler. Se caracterizan por hidrolizar cefalosporinas de primera y segunda generación (incluidas las cefamicinas como la cefoxitina), y de tercera generación, en menor medida. Son poco eficaces para hidrolizar cefalosporinas de cuarta generación y carbapenemas. Son inhibidas por ácido ascórbico y sus derivados. El ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam son malos inhibidores de estas enzimas. Se caracterizan por que su producción puede ser constitutiva o inducible, y su producción dependerá del grado de expresión del gen blaAmpC (18)(15). d) Carbapenemasas. Se exponen en detalle a continuación. 2.1.3. Carbapenemasas. Definición y clasificación. Las carbapenemasas son las betalactamasas conocidas con mayor versatilidad hasta la fecha, teniendo un espectro inigualable por el resto de enzimas con capacidad hidrolítica frente a betalactámicos. La mayoría son capaces de inactivar casi todos los betalactámicos, incluidas las carbapenemas. Se clasifican por su estructura molecular, pudiendo pertenecer a las tres clases de betalactamasas del sistema de clasificación de Ambler: A, B y D. Las carbapenemasas de los grupos A y D presentan un grupo serina en su zona activa, a diferencia de las de clase B (o metalobetalactamasas) que emplean un grupo zinc para la hidrólisis de los betalactámicos (19). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 36 A principios de la década de los 90 todas las carbapenemasas se describían como betalactamasas cromosómicas específicas de especie, cada una con una serie de características bien definidas. Sin embargo, la identificación de IMP-1 (carbapenemasa clase B) en P. aeruginosa, la ARI-I u OXA-23 (carbapenemasa clase D) en A. baumannii y la KPC (carbapenemasa clase A) en K. pneumoniae, todas ellas codificadas por plásmidos, cambió de forma radical el conocimiento sobre los patrones de diseminación de las carbapenemasas (20). En la tabla 1 se describe la clasificación de las carbapenemasas, así como los microorganismos que más frecuentemente las producen, su localización genética y su importancia epidemiológica (21). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 37 Tabla 1. Clasificación general de las carbapenemasas, microorganismos más frecuentes, localización genética e importancia epidemiológica. Clase molecular (Grupo funcional) Enzimas Microorganismos Localización genética Importancia epidemiológica A (f2) Sme, IMI, NmcA Serratia marcescens Enterobacter cloacae Cromosómica Muy baja KPC Enterobacterales, P. aeruginosa, A. baumannii Plasmídica Muy alta GES Enterobacterales, P. aeruginosa Plasmídica Baja B (3) L1 CcrA Cpha Bcll Stenotrophomonas maltophilia Bacteroides fragilis Aeromonas hydrophila Bacillus cereus Cromosómica Baja IMP, SPM, SIM, GIM, VIM, NDM Enterobacterias Pseudomonas spp Plasmídica y Cromosómica Alta D (2df) OXA (OXA-23, OXA-48) A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacterales Cromosómica Y Plasmídica Media Fuente: Modificada de Cantón y colaboradores (21). 2.2. ALTERACIONES DE LA PARED BACTERIANA La resistencia a antimicrobianos puede deberse a cambios en la pared bacteriana que reduzcan la concentración del fármaco en la bacteria. Por ejemplo, la resistencia a carbapenemas en Enterobacterales puede producirse, además de por la producción de betalactamasas del grupo de las carbapenemasas como hemos descrito previamente (22), por la presencia de otras betalactamasas (generalmente AmpC o BLEE) combinada a alteraciones de la membrana celular, incluyendo diferentes mecanismos que alteran Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 38 la permeabilidad dificultando la difusión del antibiótico a través de la membrana al interior de la bacteria, o que permiten a la misma la expulsión activa del fármaco (19). Como consecuencia de la combinación de estos mecanismos podemos encontrar aislados de enterobacterias MDR o XDR, pudiendo presentar de forma conjunta un aumento de la actividad de flujo de salida mediante presencia de bombas de eflujo y una disminución del flujo de entrada con una pérdida de porinas, con la consiguiente reducción de las concentraciones de los antimicrobianos a nivel intracelular, gracias a la actuación sinérgica de ambos mecanismos (23). 2.2.1. Alteraciones en las porinas Como se ha comentado previamente, el flujo de entrada al espacio intracelular de las bacterias gram negativas está controlado fundamentalmente por una serie de proteínas de la membrana externas (OMP, por sus siglas en inglés, “outer membrane porins”) o porinas, presentes en gran cantidad en dicha membrana. Se han descrito diferentes tipos de porinas, clasificándose en función de su actividad, su estructura funcional y su regulación o expresión. Nos centraremos en adelante en los Enterobacterales. En el caso de K. pneumoniae, encontramos dos porinas principales denominadas no específicas, la OmpK35 y la OmpK36, y una porina inactiva, la OmpK37. Se han descrito dos mutaciones de inserción en OmpK que codifica glicina y ácido aspártico en aa134 y aa135 en K. pneumoniae productora de KPC con una concentración mínima inhibitoria (CMI) a doripenem > 8 mg/ml, pudiendo predecir fracasos en la terapia combinada que emplea carbapenemas y colistina. La OmpK35 y la OmpK36 son homólogas de la OmpF Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 39 y a la OmpC de E. coli respectivamente. Parece claro que los niveles de expresión de porinas modifican la susceptibilidad bacteriana frente a diferentes fármacos, pudiendo contribuir a la multirresistencia al combinarse con otros mecanismos (24). 2.2.2. Sistemas de expulsión o eflujo Los sistema de eflujo o bombas de salida son un mecanismo de gran importancia para la supervivencia y adaptación de la bacterias, que les permiten adaptarse a diferentes situaciones adversas, incluyendo mejorar su capacidad de resistir la acción de un fármaco mediante una expulsión activa del mismo, disminuyendo sus niveles intracelulares, pudiendo contribuir tanto a resistencias intrínsecas como adquiridas en bacterias gram positivas y negativas (24). En gram negativos, las bombas de eflujo tipo RND (resistance-nodultation-cell division) son las más implicadas en la resistencia antimicrobiana adquirida e intrínseca. Dentro de este grupo, destaca el sistema Acr, siendo predominante entre Enterobacterales, encontrándose presente con una homología en sus genes mayor al 70% y una secuencia de aminoácidos con un 80% de similitud entre las proteínas que conforman la bomba, entre diferentes especies bacterianas de este orden (25). Describiremos brevemente cada uno de los tres componentes de estos complejos proteicos: 2.2.2.1. Proteínas de membrana interna Las “bombas de salida de múltiples fármacos”, codificadas en los genomas bacterianos pertenecen a una serie de superfamilias: ATP – binding cassette (ABC), small multidrug resistence (SMR), multidrug and toxic compound extrusion (MATE) y proteobacterial antimicrobial compound effux (PACE). Estas bombas son transportadores activos, todas Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 40 ellas antitransportadores Na+/H+ - droga, a excepción de la familia ABC, que emplean el ATP como fuente de energía (26). 2.2.2.2. Membrane fusión proteins (MFP) Se componen frecuentemente de cuatro dominios, no obstante, encontramos importante variabilidad entre diferentes proteínas de fusión de membrana. Su función fundamental es la de participar como nexo entre complejos de la membrana interna y proteínas de membrana externa (Figura 3). 2.2.2.3. Outer membrane proteins (OMP) o proteínas de membrana externa Este dominio de las bombas tripartidas se encarga de expulsar desde el espacio periplasmático a el espacio extracelular diferentes sustancias tóxicas para las bacterias (entre ellas los antibióticos), a través de la membrana extracelular. Un ejemplo muy característico y ampliamente conocido es TolC, presente en E. coli, encontrándose ensamblado en la membrana externa mediante tres regiones estructurales, gracias a las cuales se conecta con otras estructuras como el transportador AcrB, conformando el complejo AcrAB – TolC, paradigma de las bombas de eflujo tripartidas para múltiples fármacos tipo RND propia de E. coli (24). Lo representamos de manera simplificada en la figura 3. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 47 Las más tardías en este grupo fueron GES, estudiadas en el año 2000 por primera vez, siendo inicialmente consideradas BLEE, pero actualmente algunas de ellas son clasificadas como carbapenemasas. También están presentes en plásmidos móviles, así como en genes cromosómicos (37). 3.1.2. Carbapenemasas de clase B Las metalobetalactamasas (MBL en adelante) se diferencian de las carbapenemasas de clase A o D por la presencia de un átomo de zinc en lugar de una serina en el sitio activo que lleva a cabo la hidrólisis de los betalactámicos. Tienen capacidad para hidrolizar todos los betalactámicos excepto los monobactámicos, y se inhiben por quelantes del zinc como el ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), pero no por los inhibidores clásicos de las betalactamasas como el clavulánico o el tazobactam. Las cepas de Enterobacterales que las producen frecuentemente tienen la capacidad de producir también otras betalactamasas como son las BLEE, lo que le confiere por lo general resistencia frente a aztreonam. Las más estudiadas son las “Verona Intergronencode Metallo-beta-lactamase” (VIM), las “Imipenem-resistant Pseudomona-type carbapenemasa” (IMP) y las “New Deli Metallo-beta-lactamasa” (NMD)(20). 3.1.2.1. Verona intergron-encoded metallo-beta-lactamase o VIM Este grupo se identificó en cepas de P. aeruginosa en 1997 en Verona, Italia. Hasta la fecha se han descrito al menos 46 variantes, siendo una de las enzimas más prevalentes mediadas por plásmidos en el grupo de las MLB a nivel mundial. Se encuentran principalmente en P. aeruginosa, E. coli y K. pneumoniae. Grecia es el país europeo más afectado por Enterobacterales productores de VIM, fundamentalmente E. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 48 coli y K. pneumoniae portadores de blaVIM-1. Otros países con alta tasa de afectación por VIM son Italia y algunos países del sudeste asiático, destacando Taiwán y Japón (40). 3.1.2.2. Imipenem-resistant Pseudomona-type carbapenemasa o IMP Se codifican en plásmidos, que se descubrieron en Japón en 1991 en cepas de P. aeruginosa, siendo la primera carbapenemasas adquirida identificada en el mundo, despertando el interés mundial de la comunidad científica por estas enzimas y cambiando la visión que se tenía de las mismas (41). Aunque inicialmente se descubrió en P. aeruginosa, pronto se encontraron en diferentes especies de Enterobacterales como E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, E. cloacae y Citrobacter spp. Se han descrito más de 50 variantes de genes para diferentes IMP en especies ampliamente distribuidas por todo el mundo. Sin embargo, los Enterobacterales productores de MLB tipo IMP son endémicas en Japón y Taiwán. Otros países han notificado brotes esporádicos o casos únicos (42). 3.1.2.3. New Deli metallo-betalactamasa o NMD En 2008, Dongeun Yong y colaboradores caracterizaron una nueva MLB en un hospital sueco, no descrita hasta el momento, en un paciente de origen hindú, residente en Suecia, pero con frecuentes viajes a la India. En diciembre de 2007 este paciente estuvo ingresado en diferentes hospitales de la India, incluyendo un hospital de Nueva Delhi donde fue intervenido de un absceso glúteo y desarrollo una úlcera por presión, requiriendo la administración de diferentes antibióticos parenterales (amoxicilinaclavulánico, metronidazol, amikacina y gatifloxacino). Finalmente fue trasladado en enero de 2008 a un hospital sueco donde se aisló una cepa de K. pneumoniae resistente Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 49 a carbapenemasas en una muestra de orina, con test positivos para el cribado de MBL. Sin embargo el análisis de PCR para MBL no detectó ningún gen conocido, por lo que se concluyó que se trataba de una nueva MBL, secuenciando la estructura nucleotídica y denominándose “New Delhi metallo-betalactamasa” o NDM (43). Desde entonces se ha apreciado una diseminación global de enzimas NDM, con una rápida transferencia de sus genes codificantes entre diferentes especies. Se ha convertido en una betalactamasa endémica en diferentes partes de Asia, sobre todo el subcontinente indio, además de ser responsable de brotes esporádicos a nivel mundial. Se han descrito hasta más de 20 tipos de NMD (31). En el trabajo desarrollado por Johnson y Woodford se describió como las cepas portadoras de plásmidos blaNDM frecuentemente producen además otras betalactamasas (oxacilinasas, AmpCs, BLEES u otras carbapenemasas), así como otras enzimas de otras familias diferentes a las betalactamasas que confieren resistencia a otros antibióticos como a los aminoglucósidos, los macrólidos o las quinolonas. Estos se encontraban presentes en el mismo plásmido o en otro diferente (44). Reino Unido es uno de los países de Europa Occidental con mayor afectación por CRE productores de NDM, encontrándose con frecuencia lazos epidemiológicos con zonas endémicas como son la India o la región de los Balcanes. No obstante se ha identificado además en Reino Unido y en otras regiones con brotes por NDM transmisión intracomunitaria e intercomunitaria entre individuos que no han viajado a zonas de alto riesgo (45). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 50 3.1.3. Carbapenemasas de clase D En este grupo se incluyen las enzimas OXA, que adquieren su nombre de su mayor capacidad de hidrólisis de la oxacilina respecto a penicilina. Incluyen en la actualidad más de 400 tipos de enzimas; sin embargo, pocas de ellas tienen capacidad de hidrolisis frente a carbapenemas (46). Cobra importancia destacar, como describieron Poirel y colaboradores (47), que la mayor parte de OXA con actividad carbapenemasa tienen una actividad débil frente a estos fármacos, lo que hace que para presentar algo nivel de resistencia a los mismos deban coexistir con otros factores mencionados anteriormente (defectos de la permeabilidad, bombas de eflujo…). Además, tienen poca capacidad hidrolítica frente a las cefalosporinas. La diseminación mundial de este tipo de carbapenemasas se ha debido fundamentalmente al éxito de clones productores de OXA-48, la cual fue identificada en Estambul, Turquía en 2001, siendo desde entonces endémica en este país (48) y en otros países mediterráneos. Diferentes países han informado de brotes provocados por OXA-48. La presencia de OXA-48 en Estados Unidos es menos frecuente; sin embargo, es relativamente común en Europa, especialmente en países mediterráneos, considerándose la presencia de transmisión interregional en países como España, Bélgica y Rumanía (49). En otras zonas geográficas, se han identificado otras OXA de interés, como la OXA-181, siendo endémica en la India (39). En Túnez y Argelia se ha identificado otra OXA, la OXA-204, con un perfil fenotípico muy similar a OXA-48, y diferenciándose a nivel molecular de esta en dos aminoácidos (50). Otras OXA que merecen ser comentadas son la OXA-232 y la OXA 163. OXA-232 presentó aún menor actividad a la hora de hidrolizar carbapenamas que OXA-48, sin embargo, se han detectado cepas de K. pneumoniae en Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 51 Estados Unidos, portadoras tanto de OXA-232 como de NMD-1, lo que le confiere especial importancia (51). Por último, OXA-163, identificada en Argentina, se caracteriza por presentar una estructura muy similar a OXA-48 (solo difiere en la sustitución de un aminoácido y en la perdida de cuatro aminoácidos), sin embargo presenta también una menor capacidad como carbapenemasa, actuando frente a cefalosporinas de amplio espectro, siendo parcialmente inhibida por ácido clavulánico (52). Debido a las características fenotípicas variables de OXA como son la heterogeneidad en la hidrólisis de carbapenemas, cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam, así como la falta de inhibición por EDTA o ácido clavulánico, la prevalencia de estas enzimas puede subestimarse (42). 3.2. TRANSMISIÓN Y RESERVORIOS A la hora de hablar de mecanismos de transmisión, diseminación y reservorios de Enterobacterales productores de carbapenemasas es fundamental abordar los mecanismos de diseminación global que han tenido este tipo de resistencias entre las bacterias de esta familia. A nivel molecular, encontramos dos mecanismos de diseminación: la expansión clonal y la transferencia horizontal de plásmidos. En el primer supuesto, encontramos clones exitosos que predominan sobre el resto por diferentes características biológicas. Este mecanismo fue el predominante para la expansión de las KPC (32), entre otras carbapenemasas. En el segundo supuesto, la transferencia horizontal de plásmidos, se produce un paso de información genética de unos Enterobacterales a otro, en concreto un plásmido que contiene el material genético necesario para la codificación de Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 52 determinada carbapenemasas, adquiriendo la capacidad de producirlas (53). En el caso de las MLB tipo NMD y de las OXA, la combinación de ambos mecanismos cobra especial importancia, ya que se ha detectado diseminación clonal, pero destaca su capacidad para transferirse entre distintas cepas o clones de la misma especie, o incluso a otras especies, jugando un importante papel en su diseminación a nivel mundial (54). 3.2.1. Clones exitosos Se propuso el término clon para describir aislamientos que aunque pueden haber sido cultivados a partir de diferentes fuentes y en diferentes lugares, e incluso en diferentes momentos, tienen una serie de similitudes fenotípicas y genotípicas idénticas que la explicación más probable es un origen común (55). Determinados clones han tenido gran éxito para diseminarse. Sigue siendo difícil de explicar si estos clones eran exitosos previamente a la adquisición de mecanismos de resistencias o si la adquisición de éstos los convirtió en exitosos respecto a otras o cepas clones, siendo posible ambas situaciones. 3.2.1.1. K. pneumoniae: clones exitosos En la actualidad hay identificadas más de 1570 secuencias tipo (ST) o clones de K. pneumoniae en la base de datos de Tipificación Multilocus de Secuencias (MLST). Sin embargo, solo algunas de estas ST son responsables de la diseminación de genes productores de carbapenemasas y por lo tanto ser considerados clones exitosos. Por otro lado, encontramos un gran complejo clonal, que comprende 96 ST, el CC292, que incluye los principales ST multirresistentes de K. pneumoniae y con mayor prevalencia Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 53 internacional, incluidos los del cluster ST258/340 (ST258, ST340, ST437, ST512 y ST11) y el clúster ST 14/15 (55). La distribución mundial de K. pneumoniae productora KPC se relaciona fundamentalmente con unos ST determinados en función de las diferentes áreas geográficas. En Estados Unidos, Grecia e Israel encontramos frecuentemente ST258, en América del sur con el ST437, en el Este asiático con el ST11 y en diferentes zonas de Europa con el ST512 (55). Por otro lado, las enzimas tipo NMD-1, se encuentran con mayor frecuencia en aislados de K. pneumoniae ST11 o ST340, asociados frecuentemente con genes tipo blaVIM o blaOXA-48 (56). Respecto a esta última carbapenemasa, se encuentra con frecuencia en el material genético de los aislados de K. pneumoniae ST14 en Europa y América del Norte (57). El estudio del genoma de estos aislados ha sido muy útil para investigar tanto los rasgos de virulencia de estos clones exitosos como para dilucidar el origen de brotes y la dinámica de transmisión de los mismos, gracias al estudio del número de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) presentes en los aislados probablemente uno de los complejos más estudiados ha sido el complejo clonal 258, por su importancia a nivel global, demostrándose la presencia de genes propios relacionados con la movilidad, el transporte de sustancias a través de la membrana y la reparación del ADN. Este material genético es independiente de los genes cromosómicos, codificados en plásmidos, confiriéndole gran versatilidad como se ha comentado previamente(58). En mayo de 2020 se publicó un estudio de especial relevancia llevado a cabo por la encuesta europea de Enterobacterales productores de carbapenemasas (EuSCAPE) Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 54 basado en el análisis genómico de K. pneumoniae resistente a carbapenemasas y estudio epidemiológico. Se llevó a cabo en 32 países europeos, incluyendo un total de 244 hospitales, de donde se obtuvieron más de 1700 aislados de K. pneumoniae procedentes de muestras clínicas. De este total de cepas identificadas, 944 (55%) fueron identificadas como no susceptibles a carbapenemasas, y a su vez, en 682 (40%) se detectaron uno o más genes productores de carbapenemasas. Los genes detectados fueron blaKPC, blaOXA48, blaNMD, blaVIM y blaIMP, agrupándose en un conjunto de STs como se muestra en la tabla 2. En concreto, 477 (69%) de todos los aislamientos de K. pneumoniae con genes productores de carbapenemasas, pertenecen a cuatro linajes que comprenden los ST11, ST15, ST101 y ST258/512, así como a alguno ST estrechamente relacionados con los anteriores. Además, al estudiar el porcentaje de productores de carbapenemasas dentro de estos grupos de ST, encontramos una alta prevalencia (37.8%, 55.9%, 69.9% y 97.5% respectivamente), con respecto a la prevalencia total en K. pneumoniae, estimada en 39.8% en este estudio. Estos cuatro ST, se encontraron distribuidos por toda Europa, habiéndose identificado en 22 (ST11), 19 (ST15), 15 (ST101) y 15 (ST258/512). La capacidad para la diseminación a otros países y el origen de brotes en los mismos se ha visto claramente puesta de manifiesto en ST258/512 en España, Austria y Bélgica, con origen filogenético en Italia. Cabe destacar que dicho trabajo se realizó en 32 países europeos, en el contexto de una encuesta europea sobre Enterobacterales productores de carbapenemasas (EuSCAPE) durante seis meses publicado en el año 2020, por lo tanto, puede no ser generalizable a otras zonas geográficas (América, Asía, África) o a otros momentos (59). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 55 Tabla 2. Relación de genes portadores de carbapenemasas y ST en K. pneumoniae. Gen carbapenemasa Aislados (%) N = 1649 ST portadores ST con > 10% de aislados blaKPC 311 (18.9) 28 ST258 n=69 ST512 n=157 blaOXA-48 248 (15) 44 ST15 n=38 ST101 n=67 blaNMD 79 (4.8) 13 ST11 n=25 ST101 n=12 ST274 n=10 ST395 n=8 blaVIM 79 (4.8) 13 ST15 n=27 ST147 n=7 blaIMP 56 (3.4) 1 ST14 n=3 Fuente: Modificada de David S y colaboradores (59) Con respecto a los EE. UU, el estudio de cohortes, prospectivo y multicéntrico CRACKLE-2, llevado a cabo en 49 hospitales americanos, publicado en marzo de 2020, puso de manifiesto como el CC258 de K. pneumoniae contenía con mayor frecuencia blaKPC, de manera similar a lo estudiado en Europa. Además, el ST307 se mostró como el linaje de K. pneumoniae que con mayor frecuencia contenía blaKPC y blaCTX-M en la zona de la ciudad de Houston (Texas), siendo el segundo linaje más común de K. pneumoniae resistente a carbapenemas en Estados Unidos. ST307 parecía presentar una capacidad de diseminación similar al CC258, y además presentaba tasas similares de resistencia a antibióticos emergentes como ceftazidima-avibactam (60). Un estudio posterior, publicado en febrero de 2022 por investigadores de Houston, confirmó la robustez de este nuevo linaje, definiéndose un complejo clonal (CC307). Además, ponen de manifiesto como dos de los principales linajes de K. pneumoniae multirresistentes (ST258 y ST307) pueden evolucionar independientemente y diseminarse en paralelo, Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 56 confirmando Houston como un área endémica para dos cepas de K. pneumoniae resistente a carbapenemas, siendo la primera gran ciudad de Estados Unidos donde se demuestra esta coexistencia (61). Cabe destacar la notificación de brotes y casos producidos por K. pneumoniae CC307 en Italia, Pakistán, Colombia (62) y Alemania (63). En China, en un trabajo realizado por Hao y colaboradores, presentaron como todos sus aislados estaban englobados en el ST11, presentando aislados con gran capacidad de resistencia y virulencia, alertando sobre su alta capacidad de difusión (64). 3.2.1.2. E. coli: clones exitosos Se han descrito una serie de clones exitosos en E. coli, como el ST131, ST140 y el ST101, habiéndose descrito su capacidad para integrar y vehiculizar plásmidos que contienen genes para NMD, VIM, KPC y OXA-48, en diferentes zonas geográficas. Estos clones exitosos son ampliamente conocidos por el papel que han jugado en la diseminación de las BLEE, fundamentalmente ST131 (65)(66). Un reciente estudio europeo realizado por investigadores suizos y alemanes demostró la capacidad de diseminación de determinados clones de E. coli, productores de NMD-5 entre Suiza y Alemania, en concreto los ST167, ST405, ST128, y ST361. Se asilaron tanto en muestras clínicas como en muestras procedentes de animales y medio ambientales. Esto generó gran preocupación, ya que como se ha comentado previamente, E. coli es una de las especies dentro de los Enterobacterales con mayor peso en la carga etiológica de las infecciones producidas por los mismos, siendo piedra angular en la propagación de las BLEE. Además este estudio reflejo una alta capacidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 63 de CRE. Se aislaron genes productores de NDM en concentraciones altas en aguas residuales municipales en Arabia Saudita (95), y otro estudio puso de manifiesto como el tratamiento de aguas residuales no eliminaba totalmente la población de bacterias resistentes a carbapenemas, lo que hizo pensar que estas bacterias pueden dar lugar a una propagación de sus genes a pesar de los tratamientos realizados. De hecho, en un estudio chino, se identificó NMD en efluentes y en el entorno de dos plantas de tratamiento de aguas residuales, que eran empleadas para la agricultura, lo cual cerraría el círculo de como los alimentos y el ganado se convierten en reservorios. Diferentes estudios por toda le geografía del planeta ha demostrado la presencia de aislamientos portadores de KPC, OXA, NMD y VIM en ríos y otros cursos naturales de agua y en otros cuerpos de agua como lagos, canales, estanque y embalses (91). La vía de transmisión entre bacterias y humanos de cara a producir una infección como se ha comentado se estima que sea a través del aire, alimentos contaminados, aguas residuales, agua y otros contactos con reservorios. La transmisión desde estos reservorios aún se desconoce de manera exacta, siendo los casos demostrados de infección humana desde un reservorio ambiental escasos. No obstante, existe evidencia de esta transmisión. Es importante resaltar como la mayor vía de contagio y exposición, y el mayor riesgo reside en el ser humano y el contacto entre personas, cobrando gran importancia los centros hospitalarios, y fundamentalmente los centros y residencias de larga estancia (91). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 64 4. FACTORES DE RIESGO Las dos áreas de conocimiento con mayor interés en relación con las infecciones causadas por CRE se centran en conocer los factores de riesgos implicados en el desarrollo de estas de cara a poder establecer estrategias preventivas y disminuir su incidencia, y en el desarrollo de nuevos fármacos activos. El conocimiento de los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE es fundamental de cara a facilitar poblaciones de alto riesgo para el diseño de ensayos clínicos más eficientes, desarrollar estrategias preventivas tanto individuales como poblacionales, desarrollar modelos patogénicos y aportar conocimientos que permitan optimizar la terapia empírica. 4.1. PRESIÓN DE COLONIZACIÓN Y TIPOS DE ESTUDIO El concepto de presión de colonización se definió para valorar el papel de la presencia de pacientes portadores de bacterias MDR, que actuaban como reservorio para la transmisión a pacientes no colonizados. Esta presión ha demostrado tener un papel fundamental para la infección por Enterococcus spp resistente a vancomicina, S. aureus resistente a meticilina, Clostridiodes difficile y Enterobacterales productores de BLEE. Se asume que los microorganismos productores de carbapenemasas se comportarán de manera similar a los productores de BLEE con respecto a la respuesta a la presión de colonización. De este concepto nació la necesidad de realizar cribado para este tipo de infecciones, así como el desarrollo de medidas preventivas como las precauciones de transmisión por contacto (96). La presión de colonización permitirá cuantificar en qué condiciones se estudia una determinada infección en diferentes Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 65 situaciones epidemiológicas, como puede ser un centro con un brote por una cepa determinada de K. pneumoniae resistente a carbapenemas o un centro donde se produce una situación de endemia para dicho microorganismo. La infección por una bacteria multirresistente se considera un evento epidemiológico raro, presentándose en menos de un 1% del total de los pacientes ingresados (97), lo cual hace al estudio de casos y controles el diseño clásicamente empleado para identificar factores de riesgo para una infección por bacterias multirresistentes. En algunos casos se han empleado estudios de cohortes, menos eficientes ya que requieren un tamaño muestral mayor (98). A la hora de diseñar un estudio de casos y controles para identificar factores de riesgo encontramos los siguientes principios fundamentales (99): 1) Selección de los grupos controles: es fundamental la selección adecuada del grupo control, el cual debe obtenerse de la misma población origen a estudio de base de donde se extrajeron los casos. Además, deben seleccionarse en la misma franja temporal, o con unos límites establecidos y asumibles. Esto es importante de cara a que la frecuencia de exposición de los controles respecto a los factores de riesgo estudiados sea similar a los casos, ya que de lo contario las estimaciones serán sesgadas. Además, es importante elegir dos tipos de controles: a. Control 1: pacientes con infección por microorganismos sensibles a los antibióticos en estudio, seleccionados entre pacientes ingresados en el mismo hospital o residentes en la misma comunidad que los casos. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 66 b. Control 2: pacientes sin infección, en riesgo de adquirir infección por dicho microorganismo, seleccionados entre pacientes ingresados en el mismo hospital o residentes comunidad que los casos. 2) Ajuste por tiempo en riesgo: se trata de un factor de confusión que debe tenerse en cuenta en los estudios de casos y controles que analizan las infecciones por microorganismos resistentes a antibióticos en pacientes hospitalizados. Se define como la duración o el tiempo entre la admisión en el centro en estudio y la detección del organismo resistente en el estudio microbiológico clínico. El tiempo en riesgo debe medirse, y controlarse mediante un análisis multivariante estratificado (emparejado). El tiempo en riesgo no debe superar en duración al evento de interés. Por otro lado, es fundamental cuantificar el tiempo de exposición a diferentes factores que puedan influir en nuestra variable a estudio, así como tener en cuenta cuando se produjo y la distancia temporal con nuestro evento. 3) Ajuste por comorbilidad: las enfermedades previas de los pacientes como la inmunosupresión, la dependencia o la pluripatología, son variables de confusión, ya que actúan como componente causal probable de la resistencia a antibióticos, será más probable que un paciente con alto nivel de comorbilidad haya adquirido un patógeno resistente a antibióticos, y a su vez, haya recibido un antibiótico que consideremos como factor de riesgo de interés para adquirir resistencias. Por lo tanto, para poder evaluar de manera imparcial la asociación entre la antibioterapia y la resistencia a antibióticos, habrá que medir y controlar Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 67 estadísticamente las enfermedades previas o comorbilidad mediante el diseño y/o el análisis estadístico. 4.2. EVIDENCIA PREVIA Se han realizado múltiples estudios enfocados a conocer los diferentes factores de riesgos implicados en la colonización e infección por CRE, así como la magnitud o el papel de cada uno de ellos en la misma. Sin embargo, encontramos frecuentemente una serie de limitaciones entre las que destacan un deficiente control de los factores de confusión claves, la inclusión de un número limitado de pacientes, carácter retrospectivo, centrados en K. pneumoniae resistente a carbapenemas y la realización en un único centro o en unidades de cuidados intensivos. Esto ha dado lugar a la publicación de resultados inconsistentes, en ocasiones discordantes y que difícilmente pueden generalizarse (100)(10). En agosto de 2017, Karlijn van Loon, Anne F. Voor y Margreet Vos (7) presentaron los resultados de una revisión sistemática y un meta-análisis con el objetivo de identificar factores de riesgo para la adquisición de CRE entre pacientes hospitalizados. Además, prestaron especial interés a los reservorios y los focos medioambientales descritos en los diferentes estudios, así como a algunas de las medidas preventivas realizadas. Se realizó una búsqueda bibliográfica con un total de 3983 artículos potencialmente elegibles. Finalmente, se incluyeron 162 artículos publicados entre los años 2005 y 2017. El 38.3% (n=62) de los estudios se realizaron en Europa, principalmente en Grecia e Italia, con un 8.6% (n=14) y 6.8% (n=11) respectivamente, en Asia se realizaron un 32.1%, la mayoría en Israel con un 11.1% (n=18) y China 9.9% Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 68 (n=16). Del 29,6% (n=48) restante, un 19% (n=31) se realizaron en América del Norte, un 7.5% (n=12) en América del Sur, un 1.9% (n=3) en Australia y un 1.2% (n=2) en África. De estos 162 artículos, 74 se enfocaban de manera específica en los factores de riesgo para la adquisición de infecciones por CRE, describiendo factores de riesgo relacionados con estas infecciones con razón de riesgo (OR) o metalo ratio (HR) estadísticamente significativas obtenidos en un análisis multivariante. Dividieron los factores de riesgo en dos categorías, aquellos relacionados con la exposición a antibióticos y aquellos relacionados con otros factores. Entre los factores de riesgo relacionados con la exposición a antibióticos, se dividieron a su vez en nueve categorías (uso de carbapenemas, uso de cefalosporinas, uso de quinolonas, exposición a antibióticos de manera global, uso de otros betalactámicos, otros antibióticos, uso de glucopéptidos, no exposición a ningún antibiótico, duración de la exposición) de las cuales la exposición a carbapenemas y a cefalosporinas fueron las más frecuentemente encontradas. Los resultados del metaanálisis de efectos aleatorios, pusieron de manifiesto cinco factores de riesgo relacionadas con la exposición a antibióticos con mayores OR: el uso de carbapenemas, el uso de cefalosporinas, el uso de glucopéptidos, el uso de quinolonas y el uso de otros betalactámicos. Los factores de riesgos considerados como diferentes a la exposición a antibióticos, también se dividieron en nueve categorías (enfermedades de base, otros, procedimientos invasivos, dispositivos médicos, admisión en UCI, características demográficas de los pacientes, exposición a cuidados hospitalarios, ventilación Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 69 mecánica y exposición previa a CRE). Las enfermedades de base fueron el factor de riesgo que se encontró con mayor frecuencia. Para estas variables, el meta-análisis de efectos aleatorios arrojó los dispositivos médicos, los procedimientos invasivos y la admisión en UCI como factores de riesgo más significativos. Estos resultados quedaron reflejados con detalle en la tabla 3. Tabla 3. Meta-análisis de efectos aleatorios de exposición a antibióticos y otros factores de riesgo para la adquisición de CRE. Factor de riesgo Número de veces identificado OR combinado (IC 95%) Exposición a antibióticos • Uso de carbapenemas • Uso de cefalosporinas • Uso de glucopéptidos • Uso de quinolonas • Otros betalactámicos 25 16 10 9 5 4.71 (3.54 – 6.26) 4.49 (2.42 – 8.33) 4.18 (2.30 – 7.60) 2.46 (1.44 – 4.23) 2.00 (1.49 – 2.70) Otros factores de riesgo • Enfermedades de base • Procedimientos invasivos • Dispositivos médicos • Admisión en UCI • Características demográficas • Cuidados hospitalarios • Ventilación mecánica • Exposición previa a CRE 31 20 17 15 13 12 11 5 2.54 (2.08 – 3.09) 4.67 (3.59 – 6.07) 5.09 (3.38 – 7.67) 4.62 (2.46 – 8.69) 1.08 (1.03 – 1.14) 1.05 (1.02 – 1.08) 1.96 (1.42 – 2.69) 4.10 (1.46 – 11.52) Fuente: Modificado de van Loon y colaboradores (7). Como se comentó previamente, también analizaron los posibles focos ambientales y reservorios, obteniéndose 27 estudios de los 162 incluidos que aportaban información sobre focos y reservorios, siendo los sumideros el foco ambiental descrito con mayor Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 70 frecuencia (en diez estudios), seguido por las camas de los pacientes (seis estudios) y los equipos de ventilación mecánica (cinco estudios)(7). Tras este estudio realizado en los Países Bajos, se publicaron tres trabajos de especial interés por diferentes grupos chinos. El primero de ellos se publicó en 2018, por un grupo de la Universidad de Chongqing, Pekín(8). Se trata de un meta-análisis de estudios observacionales para factores de riesgo para infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas. Un total de 197 estudios se consideraron potencialmente incluibles, publicados hasta el año 2016. Tras diferentes revisiones se incluyeron 16 estudios, seis de ellos fueron estudios de cohortes retrospectivos, uno fue un estudio de cohortes prospectivo y nueve fueron estudios de casos y controles. Estos 16 estudios incluyeron 3.627 participantes (787 casos y 2840 controles), procedentes de países como Estados Unidos (25% n=4), China (12.5% n=2), Brasil (12.5% n=2), Italia (12.5% n=2), Israel (6.25% n=1), Colombia (6.25% n=1), Turquía (6.25% n=1) y Grecia (18.75% n=3). En este trabajo además se calculó la proporción de riesgo atribuible a la población total del meta-análisis en función de los resultados de las OR para cada factor de riesgo como se muestra en la tabla 4, lo que refleja la proporción de la incidencia de enfermedad que se evitaría en la población estudiada si no se diese dicho factor, este parámetro solo se calculó en aquellas variables en las que la literatura original proporcionaba información suficiente. Los factores de riesgo que se identificaron como estadísticamente significativos para la infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas en este meta-análisis fueron la estancia hospitalaria larga, el ingreso en UCI, la hospitalización previa, la estancia larga en UCI, receptor de trasplante, uso de esteroides, catéter venoso central, ventilación mecánica invasiva, portar Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 71 traqueostomía, nutrición parenteral, uso de antibioterapia previa, uso de carbapenemas, uso de aminoglucósidos, uso de glucopéptidos, uso de quinolonas y uso de penicilinas anti-pseudomónicas. En la tabla 4 se muestran los resultados más relevantes de este meta-análisis. Tabla 4. Meta-análisis de modelo de efectos aleatorios de factores de riesgo para infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas. Fuente: Modificado de Pin Liu y colaboradores (8). Otro estudio fue publicado en septiembre de 2019, un meta-análisis elaborado por Jihong Li y colaboradores (10). Este estudio se centró en el análisis de factores de riesgo Factor de riesgo Número de veces identificado Tamaño de la muestra (casos y controles) OR combinado (IC 95%) Proporción de riesgo atribuible a la población (%) Uso de antibioterapia previa Catéter venoso central Ventilación mecánica Uso de carbapenemas Hospitalización previa Traqueostomía Ingreso en UCI Uso de penicilinas antipseudomona Uso de quinolonas Nutrición parenteral Uso de glucopéptidos Uso de corticoides Receptor de trasplante Uso de aminoglucósidos Hospitalización prolongada Receptor de trasplante Uso de corticoides 10 8 9 12 3 5 8 5 10 3 3 5 5 8 10 5 5 1864 1577 1694 2127 288 628 1681 342 1903 987 920 1205 2257 1570 1994 2257 1205 3.31 (1.68 – 6.49) 2.30 (1.26 – 4.19) 2.54 (1.67 –3.85) 4.01 (2.59 –6.21) 1.85 (1.12 –3.07) 3.63 (1.47 –9.00) 2.48 (1.90 –3.23) 2.67 (1.78 –4.01) 2.28 (1.40 –3.70) 2.38 (1.68 –3.36) 2.40 (1.09 –5.27) 1.43 (1.04 –1.96) 2.01 (1.03 –3.92) 2.05 (1.43 –2.94) 12.92 (6.84 –19) 2.01 (1.03 – 3.92) 1.43 (1.04 – 1.96) 62.42 40.37 34.56 34.46 27.48 25.08 25.03 24.80 23.87 19.12 18.03 8.77 7.90 7.84 - - - Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 72 para infecciones por K. pneumoniae resistente a carbapenemas, cuyo objetivo principal fue evaluar estos factores de cara a proporcionar una base teórica que permita reducir la tasa de infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas y a prevenir de manera activa esta infección. Se evaluaron un total de 840 estudios, incluyendo finalmente 30 artículos en el meta-análisis, los cuales se publicaron entre los años 2007 y 2018, y todos ellos eran estudios de casos y controles. La distribución geográfica fue menos heterogénea que en el estudio anterior, ya que un 67.6% se desarrollaron en Asía, concretamente un 46.6% (n=14) en China, un 13.3% (n=4) en Israel y un 6.7% (n=2) en Turquía; un 16.7% se desarrollaron en Europa, concretamente en Italia (6.7% n=2) y en Grecia (10% n=3); un 10% se desarrolló en América del Sur con 3 publicaciones y el 6.7% (n=2) restante en los Estados Unidos. Arrojaron un total de 1895 casos acumulados y un total de 3180 controles acumulados. En base al conocimiento previo, se analizaron 15 factores de riesgo, incluyendo la edad, el sexo, la diabetes mellitus, la inmunosupresión, el ingreso en UCI, la exposición previa a antibióticos, la exposición a carbapenemas, la exposición a quinolonas, la exposición a glucopéptidos, la exposición a betalactámicos con inhibidores de betalactamasa (BL/IBL), la cirugía previa, la ventilación mecánica, portar un catéter venoso central, portar una sonda urinaria permanente o portar una sonda nasogástrica. Se demostró mayor riesgo para desarrollar una infección por K. pneumoniae resistente a carbapenemas en el análisis del modelo de efectos fijos para los siguientes factores: la inmunosupresión, el ingreso en UCI, la exposición a antibióticos, la exposición a carbapenemas, la exposición a quinolonas, la exposición a glucopéptidos, la exposición a BL/BLI, la cirugía previa, la ventilación mecánica invasiva, el uso de catéter venoso Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 79 5. ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERALES RESISTENTES A CARBAPENEMAS Los Enterobacterales colonizan las mucosas digestivas y urinarias del ser humano, actuando como principales reservorios los pacientes hospitalizados, inmunodeprimidos o residentes de centros de larga estancia. Esto los convierte en uno de los aislados más comunes de diferentes síndromes infecciosos, pudiendo causar infecciones tanto en pacientes hospitalizados como en pacientes comunitarios, afectando a prácticamente cualquier aparato o sistema (104) 5.1. SÍNDROMES CLÍNICOS EN INFECCIONES POR ENTEROBACTERALES RESISTENTES A CARBAPENEMAS A la hora de tratar los diferentes síndromes clínicos producidos por Enterobacterales es importante destacar como ya se ha expuesto anteriormente, que estos microorganismos se encuentran ampliamente distribuidos en el medio ambiente (agua, suelo, plantas…) y en la mucosa intestinal de diferentes mamíferos (incluido el ser humano). Con respecto a los síndromes clínicos producidos por dichas bacterias en el ser humano podemos distinguir aquellas conocidas como patógenos primarios y aquellos denominados patógenos “oportunistas”. Estos Enterobacterales oportunistas, se encuentran en la flora microbiana normal y ejercen funciones fisiológicas. Sin embargo, pueden actuar como patógenos fundamentalmente cuando se produce una alteración de los sistemas de defensa del huésped. Este grupo cobra especial importancia, ya que suponen hasta la mitad las bacterias identificadas en los laboratorios de microbiología clínica. En este grupo se Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 80 incluyen E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Morganella, Providencia, Citrobacter, Enterobacter, Edwardsiella o Kluyvera, entre otros. Causan un 30%-40% de las bacteriemias, más del 70% de las infecciones urinarias y un porcentaje relevante de las infecciones gastrointestinales y abdominales, y de las heridas. Además, son uno de los grupos de mayor importancia como causa de infección nosocomial (105). Dentro de los Enterobacterales, en el caso de los CRE provocan principalmente infecciones del tracto urinario, bacteriemia, neumonía e infecciones intraabdominales (106). En una cohorte prospectiva multicéntrica publicada por Palacios y colaboradores (75) donde se incluyeron 245 pacientes con infección por CRE encontraron un 48.7% de infecciones del tracto urinario, un 21.3% de infecciones de piel y partes blandas, un 14.6% de infecciones respiratorias, un 6.1% de intraabdominales y un 9.1% de otros focos, un 10.3% presentaron bacteriemia (primaria o secundaria). Respecto a la adquisición, el 60% fue nosocomial, un 37% relacionada con los cuidados sanitarios y un 3% comunitaria. Es importante destacar que la mayor parte de los estudios realizados enfocados a CRE se centran en K. pneumoniae, sin embargo, el estudio mencionado previamente incluye Klebsiella spp. (85.2%), E. coli (10.4%), Enterobacter spp. (2.7%) y otros (1.6%), lo cual le confiere gran representavidiad. 5.2. PRONÓSTICO DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERALES RESISTENTES A CARBAPENEMAS En julio de 2014, Falagas, Vardakas y colaboradores (107) publicaron la primera revisión sistemática enfocada en analizar las muertes atribuibles a las infecciones por CRE. Para ello realizaron una búsqueda sistemática de artículos en los que se comparase Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 81 las tasas de mortalidad entre CRE y Enterobacterales sensibles a carbapenemas (CSE). Hasta entonces existía cierta controversia sobre sobre la tasa de mortalidad relacionadas con infecciones por CRE en los estudios publicados. Tras una exhaustiva búsqueda bibliográfica y revisión de la literatura se incluyeron un total de 985 pacientes seleccionados de 9 estudios. Este estudió concluyó que el número de muertes atribuibles a la resistencia a carbapenemas es alto en pacientes con infecciones por Enterobacterales. Diferentes estudios posteriores han manifestado que las infecciones por CRE se asocian con una elevada tasa de mortalidad, siendo extremadamente alta en pacientes con bacteriemia, alcanzando tasas de entre 30 y 80% (108)(109)(110). En el caso de infecciones por K. pneumoniae resistente a carbapenemas, un reciente meta-análisis y revisión sistemática mostraba una tasa de mortalidad el 13.5% para pacientes con infecciones del tracto urinario y un 54.3% para pacientes con bacteriemia, así como una tasa de mortalidad del 48.9% en pacientes ingresados en UCI y del 43.1% en pacientes con trasplante de órgano sólido(111). En la cohorte española publicada por Palacios y colaboradores mencionada anteriormente se describe una mortalidad por todas las causas del 20% y del 8% atribuible a la infección en pacientes con infecciones por CRE(75). Gutiérrez-Gutiérrez y colaboradores (112) desarrollaron un score denominado score INCREMENT-CPE cuyo objetivo era predecir la mortalidad en pacientes con bacteriemia por CRE. Este score se elaboró a partir de una cohorte inicial extraída de la cohorte INCREMENT (Cohorte internacional retrospectiva que incluía bacteriemias clínicamente Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 82 significativas por Enterobacterales productores de BLEE o CRE), y se validó en una cohorte de validación obtenida de la misma cohorte. Las variables que se incluyeron en dicho score fueron la presentación cómo sepsis grave o shock séptico, score de Pitt ³ 6, índice de Charlson ³ 2, foco de la bacteriemia diferente al urinario o biliar y tratamiento dirigido temprano inapropiado, con un valor mínimo de 0 puntos y un máximo de 17 puntos como se muestra en la tabla 9. Se establecieron tres categorías según se presente un riesgo bajo (score 0 – 8), intermedio (score 9 – 13) y alto (score 14 – 17) de mortalidad, con tasas de mortalidad de 18%, 50% y 80% respectivamente. Este score fue validado posteriormente por un grupo de investigadores griegos, quienes desarrollaron una cohorte retrospectiva de pacientes ingresados en UCI con bacteriemia por K. pneumoniae resistente a carbapenemas concluyéndose que presentaba una capacidad predictiva de mortalidad similar al SAPS II, al SOFA y al Pitt score para bacteriemia, ampliamente empleados en pacientes críticos(113). Tabla 9. Puntuación en base a los coeficientes de regresión para la elaboración del score INCREMENT-CPE. Variable Coeficiente de regresión (CI 95%) Puntuación en score Sepsis grave o shock séptico 1.76 (1.01 – 2.50) 5 Score de Pitt ³ 6 1.39 (0.54 – 2.25) 4 Índice de Charlson ³ 2 0.93 (0.09 – 1.78) 3 Foco de bacteriemia diferente a biliar o urinario 0.92 (0 – 1.85) 3 Terapia dirigida precoz inapropiada 0.69 (0.07 – 1.31) 2 Fuente: Modificado de Gutiérrez-Gutiérrez y colaboradores (112). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 83 5.3. MANEJO DE PORTADORES Diferentes estudios han demostrado que la colonización se asocia con una mayor probabilidad de desarrollar infecciones por CRE. En un estudio realizado en la toscana centrado en pacientes con bacteriemia por CRE productora de NMD, se puso de manifiesto como el 67.5% de los pacientes presentaba colonización rectal previa (108). Giannella y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico observacional de casos y controles, donde se encontró que el 7.8% de los portadores rectales de K. pneumoniae resistente a carbapenemas desarrollarían bacteriemia por este microorganismo, siendo la colonización en múltiples sitios el predictor más fuerte de desarrollo de bacteriemia (114). Posteriormente, en un trabajo de Cano y colaboradores, se validó el modelo predictivo desarrollado por Giannella, encontrándose mayores tasas de infección en pacientes colonizados, de manera que hasta el 44.7% de los pacientes colonizados por K. pneumoniae productora de KPC desarrollaban infección, con un 23.4% de bacteriemia(115). Se ha descrito que el riesgo de desarrollar una infección por K. pneumoniae productora de KPC en pacientes colonizados es mayor conforme más reciente haya sido la colonización (116). Además, la colonización por CRE ha demostrado relacionarse con una mayor mortalidad en pacientes críticos (117). Ante estos datos, se planteó la hipótesis de la utilidad de la descolonización de estos pacientes. Para comprobar esta hipótesis, el grupo de Rodríguez-Baño y Torre-Cisneros (118) desarrolló un estudio de cohortes retrospectivos en dos hospitales españoles con brotes simultáneos por K. pneumoniae productora de KPC resistente a colistina. Se concluyó que la administración aminoglucósidos como tratamiento descolonizador oral (fundamentalmente gentamicina) a determinados pacientes colonizados (neutropenia, Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas INTRODUCCIÓN 84 cirugía mayor en las próximas 2 semanas, infecciones recurrentes graves por K. pneumoniae productora de KPC o pacientes pluripatológicos) podría ser beneficiosa en términos de reducción de riesgo de infección y de mortalidad por estos patógenos. 85 Hipótesis y objetivos HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 86 1. HIPÓTESIS En la presente tesis doctoral sobre factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas, formulamos las siguientes hipótesis: 1) Se pueden identificar factores de riesgo para desarrollar una infección por CRE independientemente del foco y el tipo de carbapenemasa. 2) Se pueden identificar factores de riesgo independientes para desarrollar infecciones por CRE en función del tipo de carbapenemasa presente: a. Cepas productoras de OXA-48 u OXA-like. b. Cepas productoras de KPC. c. Cepas productoras de metalobetalactamasas. 3) Se pueden identificar factores de riesgo para desarrollar infecciones por CRE en diferentes subgrupos de pacientes: a. Pacientes con ITU complicada por CRE. b. Pacientes con infección por CRE de adquisición comunitaria. c. Pacientes con infección por CRE sin antecedentes de infección o colonización por CRE. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 87 2. OBJETIVOS 1) Identificar factores de riesgo relacionados con el desarrollo de infecciones por CRE independientemente del foco y el tipo de carbapenemasa. 2) Identificar factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE en función del tipo de carbapenemasa: a. Cepas productoras de OXA-48 u OXA-like. b. Cepas productoras de KPC. c. Cepas productoras de metalobetalactamasas. 3) Identificar factores de riesgo para desarrollar infecciones por CRE en diferentes subgrupos de pacientes: a. Pacientes con ITU complicada por CRE. b. Pacientes con infección por CRE de adquisición comunitaria. c. Pacientes con infección por CRE sin antecedentes de infección o colonización por CRE. 88 Material y métodos MATERIAL Y MÉTODOS Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 95 4. PARTICIPANTES La población base para este proyecto fueron todos los pacientes ingresados con las infecciones causadas por Enterobacterales (para la comparación de pacientes con CRE y CSE), y todos los pacientes ingresados (para la comparación de CRE con pacientes sin infección), tal y como se describe a continuación. 4.1. GRUPOS DE PARTICIPANTES 4.1.1. Casos CRE La cohorte EURECA incluyó todos los pacientes consecutivos con infección intraabdominal complicada (IIAc), neumonía, infección del tracto urinario complicada (ITUc) y bacteriemia por CRE de focos distintos a los anteriores, diagnosticados en los hospitales participantes en el periodo de estudio. Los primeros 248 pacientes de esta cohorte para los que se encontraron controles adecuados, fueron incluidos en el estudio. Para representar la tasa de los diferentes tipos de infecciones causadas por CRE según estudios previos (75)(120) se incluyeron ≈50% pacientes con ITUc, ≈30% con neumonía, ≈10% con IIAc y ≈10% con bacteriemia no incluidos en los grupos anteriores. 4.1.2. Controles CSE o Control 1 Para cada caso CRE se buscó un paciente con infección por CSE apareado por hospital, tipo de servicio hospitalario (médico, quirúrgico o UCI), tipo de adquisición (nosocomial o comunitaria), tipo de infección (ITUc, neumonía, IIAc o bacteriemia de otro origen) y estancia previa al inicio de la infección. En caso de adquisición nosocomial, Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 96 el tiempo de hospitalización previo hasta la infección debía ser igual a la duración anterior de la hospitalización en el caso CRE con un margen de -1 a -3 días (si la estancia previa era mayor a 14 días en el caso CRE, el margen fue -1 a -7 días). Por ejemplo, un paciente ingresado en el Hospital A en un servicio médico de adultos desarrolló una ITUc nosocomial por CRE en su décimo día de ingreso; se seleccionó el primer paciente ingresados en planta médica en el Hospital A que desarrolló una ITUc nosocomial por CSE en los días 7, 8 o 9 de ingreso. 4.1.3. Grupo sin infección o Control 2 Se incluyeron para este grupo todos los pacientes sin infección por Enterobacterales consecutivos, apareados 3 a 1 con los casos CRE de acuerdo con centro, ingreso en el mismo servicio hospitalario y con una hospitalización de al menos un día menos que la estancia del paciente CRE antes del desarrollo de la infección. La exposición a los factores de riesgo se midió en el día -1 de ingreso, respecto al caso CRE. 4.2. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PARTICIPANTES 4.2.1. Criterios de selección de casos CRE 4.2.1.1. Criterios de inclusión Debían de cumplirse todos los siguientes criterios: - Aislamiento de CRE en una muestra clínica, es decir en el estudio de un paciente con sospecha de infección, descartándose las muestras obtenidas en programas de cribado. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 97 - El paciente cumplió con los criterios para alguna de las siguientes infecciones: ITUc, neumonía, IIAc o infección del torrente sanguíneo/bacteriemia de cualquier otro origen. - El paciente o su representante firmaron el consentimiento informado si lo solicita el comité de ética local. 4.2.1.2. Criterios de exclusión - La infección se considera polimicrobiana de acuerdo con la interpretación microbiológica estándar de los resultados del cultivo (excepto para cIAI, en la que se permiten las infecciones polimicrobianas). - El paciente estaba participando en un ensayo clínico que implicaba un tratamiento activo para las infecciones a estudio. - El paciente se incluyó previamente en la misma cohorte de este estudio para el mismo organismo. - Pacientes con orden de no reanimación o con una expectativa de vida < 30 días. 4.2.2. Criterios de selección de controles CSE (control 1) 4.2.2.1. Criterios de inclusión Debían de cumplirse todos los siguientes criterios: - Aislamiento de CSE en una muestra clínica. - El paciente cumplió con los criterios para alguna de las siguientes infecciones: ITUc, neumonía, IIAc o infección del torrente sanguíneo de cualquier otro origen. - Se cumplieron los criterios de apareamiento arriba especificados. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 98 - El paciente o su representante firmaron el consentimiento informado si lo solicita el comité de ética local. 4.2.2.2. Criterios de exclusión - La infección se considerada polimicrobiana de acuerdo con la interpretación microbiológica estándar de los resultados del cultivo (excepto para la IIAc, en la que se permiten las infecciones polimicrobianas). - El paciente participaba en un ensayo clínico que implicó el tratamiento activo de las infecciones a estudio simultáneamente. - Pacientes con orden de no reanimación o con una expectativa de vida < 30 días. 4.2.3. Criterios de selección de controles sin infección (control 2) 4.2.3.1. Criterios de inclusión Debían de cumplirse todos los siguientes criterios: - Se cumplían los criterios de apareamiento indicados en el apartado 4.1.3. - El paciente o su representante firmaron el consentimiento informado si lo solicita el comité de ética local. 4.2.3.2. Criterios de exclusión - Pacientes con orden de no reanimación o con una expectativa de vida < 30 días. 4.3. DETECCIÓN Y PROCEDIMIENTO DE SELECCIÓN Cada centro realizó una revisión exhaustiva para detectar pacientes con infecciones por CRE entre los resultados microbiológicos procedentes de muestras clínicas Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 99 obtenidas con el fin de descartar o confirmar una infección activa. Todos los pacientes en los que se asilaba un CRE en una muestra clínica siempre que hubiera sido tomada con el objetivo de diagnosticar la etiología de una infección, se consideraban elegibles, y se les aplicaron los criterios de inclusión y exclusión. Una vez incluido un caso de CRE, se procedió a la búsqueda de un control CSE y tres controles sin infección. 4.4. FUENTES Y GESTIÓN DE DATOS La fuente de datos principal fueron los documentos fuente del paciente (la historia clínica del paciente y las pruebas complementarias relacionadas), recogidas por el personal de cada centro, habiéndose comprobado en la encuesta de viabilidad inicial la capacidad de cada centro para realizar una correcta recogida de datos y variables en su software local, así como su adecuada explotación posterior. 4.4.1. Base de datos y cuaderno de recogida de datos electrónico Se empleó un cuaderno de recogida de datos (CRD) electrónico común para la recogida de los datos, protegida mediante clave individual para evitar el acceso no autorizado a dichos datos. Se implementaron diferentes pautas de validación para los datos incluidos. Los investigadores participantes fueron entrenados en el protocolo del estudio mediante conferencias presenciales o teleconferencias. 4.4.2. Monitorización El estudio fue monitorizado con el fin de optimizar la calidad y consistencia de los datos para asegurar que: - Se protegen los derechos y el bienestar de los participantes del estudio. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 100 - Los datos del estudio informados son precisos, completos y verificables a partir de los documentos originales. - La realización del estudio cumple con el protocolo y las enmiendas aprobadas, con las Buenas Prácticas Clínicas y con los requisitos reglamentarios aplicables. Antes de iniciar el estudio en un centro, los investigadores recibieron formación vía telemática o mediante reunión presencial. Durante el estudio y al cierre de este, la monitorización se realizó por vía telemática mediante consultas o queries para resolver datos incoherentes o faltantes. Durante las entrevistas, el monitor comprobó que el investigador había realizado el estudio de acuerdo con el protocolo y las instrucciones proporcionadas. Se llevó a cabo un control puntual y una verificación de los datos de origen para identificar si un paciente realmente existe y si los datos registrados en la base de datos se recuperan de archivos de pacientes reales y se transfirieron correctamente. 4.4.3. Visitas y seguimiento Se realizó un seguimiento de todos los pacientes durante 30 días desde el día 0. 4.4.3.1. Día 0 Se definió día 0 como el día en que se obtuvo la primera muestra que identificó a un paciente como un caso CRE o un control CSE para el diagnóstico de la infección de interés. En el caso de los controles sin infección se definió como un día menos que la estancia anterior del día 0 en el caso CRE correspondiente. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 101 En el día 0, los investigadores evaluaron los criterios de selección, y en caso de considerarse apto para su inclusión en el estudio, se recogió la información relativa al día 0 y anterior al mismo (exposición previa a antibióticos, contacto con animales, colonización previa, viajes al extranjero…) mediante la revisión de historia clínica o entrevista al paciente, su familia o personal sanitario que participa en su atención. Las variables recogidas englobaron los criterios de selección, variables demográficas, factores de riesgo, comorbilidades, características clínicas, variables microbiológicas, tratamiento antibiótico, otras terapias, resultados analíticos y efectos adversos medicamentosos. En el estudio EURECA se recogieron además datos en visitas los días 3, 7, 14, 21 y 30. Estos datos no se emplearon en el trabajo actual. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 102 5. VARIABLES Y DEFINICIONES 5.1. VARIABLE RESULTADO O INDEPENDIENTES La variable resultado principal fue el padecer una infección por CRE. 5.2. DEFINICIÓN DE ENTEROBACTERALES RESISTENTES A CARBAPENÉMICOS Para este estudio, se definió CRE como cualquier aislado de Enterobacterales que mostrase una concentración inhibitoria mínima (CMI) ≥1 mg/L si se usó cualquier método de dilución y/o ≤22 mm si se usó un método de difusión en disco (discos de 10 µg) para imipenem o meropenem. Estos criterios incluyen aislados que, según los criterios de EUCAST, serían sensibles a carbapenemas, pero se establecieron para detectar la mayoría de los aislados productores de carbapenemasas (que pueden mostrarse con sensibilidad disminuida a las carbapenemas pero sin llegar a ser resistentes), en base a la definición de los CDC y como se ha hecho en otros estudios (121). Se definió CSE como cualquier aislamiento identificado como Enterobacteral que mostrase susceptibilidad a los carbapenémicos de acuerdo con los criterios anteriores. Se excluyeron los aislados sensibles a meropenem e imipenem que mostraron resistencia a ertapenem. 5.3. VARIABLES EXPLICATIVAS 5.3.1. Demográficas Se incluyeron edad, género, fecha de ingreso, etnia (caucásico, subsahariano, otro africano, asiático, latinoamericano, otro), país, hospital, tipo de sala de hospital. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 103 5.3.2. Duración de la estancia hospitalaria. Estancia hospitalaria previa hasta la inclusión del caso/control en el estudio. Indicada en participantes de adquisición nosocomial. 5.3.3. Variables epidemiológicas - Viajes al extranjero durante los últimos 6 meses. - Contacto con mascotas, ganado en los últimos 6 meses. - Trabajador de la salud. - Contacto previo con personas colonizadas por CRE, en los últimos 6 meses. - Coincidencia previa con otro paciente ingresado con CRE en la misma planta de hospitalización. - Cualquier hospitalización previa en los últimos 6 meses anteriores. - Colonización previa por CRE, entendida como la evidencia de cualquier cultivo positivo previo (muestras de detección o clínicas) con aislamiento de CRE; si no había evidencia disponible (p. ej., sin resultados de cultivos previos con CRE), se consideró que no hubo exposición. - Colonización previa por MDRO, entendida como la evidencia de cualquier cultivo positivo previo (muestras de detección o clínicas) con aislamiento para Enterobacterales productores de BLEE o AmpC, P. aeruginosa o A. baumannii resistentes a carbapenemas, S. aureus resistente a meticilina o enterococos resistentes a vancomicina; si no había evidencia disponible, se consideró que no hubo exposición. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 104 5.3.4. Enfermedades de base o comorbilidad La valoración de las enfermedades de base, su gravedad y su pronóstico se realizó mediante la aplicación del índice de Charlson (122). El índice de Charlson (anexo 2) incluye: - Enfermedad pulmonar crónica, cualquiera que conduzca a insuficiencia respiratoria crónica. - Infarto de miocardio previo, con evidencia en ECG. Insuficiencia cardiaca congestiva que provoque una capacidad funcional grado NYHA ≥ II. - Enfermedad arterial periférica causante de úlcera cutánea o necesidad de revascularización o amputación. - Demencia, si limita significativamente la independencia para las actividades básicas. - Enfermedad del tejido conjuntivo que requiere tratamiento inmunosupresor. - Enfermedad hepática incluyendo hepatitis crónica, fibrosis hepática significativa o cirrosis. - Enfermedad renal siempre que presente un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o cualquier necesidad de diálisis crónica. - Cualquier tumor que requiera quimioterapia y/o radioterapia o cuidados paliativos. 5.3.5. Otras condiciones de interés Se recogieron una serie de comorbilidades no incluidas en el índice de Charlson, pero que fueron consideradas de interés para el estudio: Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 111 - Otra infección intraabdominal descrita como cualquier infección gastrointestinal no incluida en la definición anterior. - Infección de piel y tejidos blandos descrita como cualquier infección en la piel, estructuras cutáneas, tejidos subcutáneos, fascia o músculo. - Infección relacionada con el catéter descrita como se cultivó el mismo microorganismo de la punta del catéter, o los síntomas mejoran dentro de las 48 horas posteriores a la extracción del catéter. - Otras fuentes (por ejemplo, meningitis, absceso cerebral, artritis, osteomielitis, etc.) - Origen desconocido descrita como aquel origen no englobado en ninguno de los anteriores. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 112 6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Para la realización del análisis estadístico se empleó el paquete estadístico IBM SPSS (SPSS versión 26.0, IBM Corp, Armonk, New York) y el software CART 8.0 (Salford Systems). 6.1. TAMAÑO MUESTRAL Para nuestro trabajo se estimó un tamaño muestral de unos 250 casos CRE, para poder incluir un número de al menos 10 variables en los análisis múltivariantes y que además incluyeran un número mínimo de pacientes con cada tipo de infección según la distribución encontrada en estudios previos (75)(120). Así, se incluyeron los primeros 124 (≈50%) pacientes con ITUc, los primeros 75 (≈30%) con neumonía, los primeros 25 (≈10%) con IIAc y los primeros 24 (≈10%) con bacteriemia no incluidos en los grupos anteriores. Se incluyeron cuatro controles emparejados, lo que permite aproximar el poder de predicción a los de una cohorte completa (125). 6.2. ANÁLISIS UNIVARIANTE Se realizó un análisis de las características basales de los tres grupos a estudio (casos CRE, controles CSE y controles sin infección) incluyendo variables demográficas, comorbilidades y condiciones médicas, procedimientos invasivos previos o terapias administradas, así como la exposición previa a diferentes agentes antibióticos en los últimos tres meses. Las variables cuantitativas mediante media con desviación estándar o rango intercuartílico (si no cumplían una distribución normal), las variables cualitativas se expresan mediante número absoluto y porcentaje. En el caso de alguna variable Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 113 cualitativa de más de dos categorías se recodificaron en dicotómicas, tras examinar la potencial asociación de sus estratos con el riesgo de infección por CRE. Las variables continuas se compararon mediante la prueba de la T de Student, o el test de la U de Mann-Whitney si no presentaban una distribución normal o los tamaños muestrales eran menores a 40. Las diferencias entre las variables en los diferentes grupos de estudio se analizaron mediante regresión logística condicional (al tratarse de pacientes apareados), calculando las odds ratio (OR) y su intervalo de confianza al 95% y el valor de P. 6.3. ANÁLISIS DE LA EXPOSICIÓN PREVIA A ANTIBIÓTICOS La exposición previa a antibióticos ha sido descrita en multitud de trabajos previos (7)(8)(9)(10)(102)(103) como uno de los factores de riesgo más implicados en el desarrollo de infecciones por CRE. Por lo tanto, se intentó caracterizar con exactitud el impacto del uso previo de antibióticos. Para ello se ha probado el efecto de la exposición a fármacos teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: - Exposición en monoterapia o en terapia combinada, medido tanto como variable dicotómica como por días de exposición. - Exposición a fármacos activos solo frente a bacterias gram-positivas, frente a bacterias anaerobias y fármacos con amplio espectro frente a bacterias gramnegativo (en este grupo se incluyeron carbapenémicos, fluorquinolonas, piperacilina-tazobactam y oximino-betalactámicos). Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 114 Además, para estudiar el efecto de la duración de la exposición previa a antibióticos se emplearon análisis mediante Arboles de Clasificación y Regresión o análisis tipo CART (Classification and Regression Trees) para identificar los umbrales de duración más significativos en relación con el riesgo de desarrollar infecciones por CRE. Esta exposición además ha sido considerada como variable continua. 6.4. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Se han realizado dos análisis independientes para la comparación del grupo de casos con infección por CRE frente a los dos grupos controles anteriormente mencionados. Para evaluar los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE, la exposición a factores de riesgo potenciales entre pacientes infectados por CRE y CSE, y entre pacientes infectados por CRE y pacientes controles sin infección, se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística condicional jerárquica para datos emparejados con el fin de controlar la confusión y las posibles interacciones. Para ello, las variables se clasificaron en grupos jerárquicos (Tabla 12). Se incluyeron en el modelo diferentes variables potencialmente confusoras, así como se tuvieron en cuenta las posibles interacciones. Se empleó un método manual de selección hacia atrás de variables, se mantuvieron aquellas variables que presentaban un valor de p < 0.1 en el modelo. La estancia hospitalaria previa fue considerada como una variable de especial interés, por lo que, a pesar de ser utilizada como variable de emparejamiento, también fue incluida en los modelos. Esto se realizó ya que al emplearse como variable de emparejamiento se toleró un amplio rango de días. La capacidad predictiva de los Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 115 modelos multivariantes se evaluó mediante el cálculo del área bajo la curva ROC (AUROC) con un intervalo de confianza (IC) del 95%. 6.5. DATOS PERDIDOS Se cuantificaron los datos faltantes como se muestra en la tabla 11. Se utilizó la prueba de Little MCAR con el fin de verificar que los datos faltantes fueran aleatorios, además se realizó una imputación múltiple empleando los métodos de Montecarlo basados en cadenas de Markov. Tabla 11. Número y Proporción de datos faltantes por variable. Variables Número de pacientes con datos faltantes Proporción de datos faltantes (%) Trasplante de médula ósea/células madre 2 0.2 Trasplante de órganos sólidos 2 0.2 Medicamentos inmunosupresores 1 0.1 Neutropenia 2 0.2 infección por VIH 40 3.4 Viajes anteriores al extranjero 16 1.4 Contacto con mascotas 39 3.3 Ganado 23 2.0 Hospitalización previa 5 0.4 Colonización/infección previa CRE 63 5.4 Contacto ambulatorio con personas colonizadas o infectadas por CRE 238 20.3 Catéter venoso central 6 0.5 Catéter urinario 4 0.3 ventilación mecánica 5 0.4 Cirugía 2 0.2 Procedimiento endoscópico 2 0.2 Antibióticos anteriores 9 0.8 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas MATERIAL Y MÉTODOS 116 7. ASPECTOS ÉTICOS Y FINANCIACIÓN Al tratarse de un estudio observacional, la cuestión ética principalmente considerada fue la protección de datos y confidencialidad de estos. El procesamiento de los datos personales de los pacientes recopilados en este estudio cumplirá con la Ley de Protección de Datos de 1998 y con la Directiva Europea sobre Privacidad de Datos. Todos los datos recopilados, almacenados y procesados son anónimos (95/46/EC). El investigador principal del estudio en cada sitio garantizó que todos los miembros del equipo u otras personas involucradas en su sitio respetarán la confidencialidad de cualquier información relacionada con los pacientes del estudio para garantizar que la privacidad personal de un paciente cuyos datos se recopilaron en el estudio no fueran violados. Para ello, se desarrolló un CRD donde los datos registrados sobre los participantes no contenían información personal que permitiera identificarlos. Además, como se explicó previamente, el acceso a la base de datos se limitó al personal investigador de cada centro por medio de un usuario y clave de acceso individual. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Virgen Macarena (FIS-ATB-2015-01). Se eliminó la necesidad de obtener un consentimiento informado por escrito debido a la naturaleza observacional y epidemiológica del estudio (Anexo 6). El estudio fue financiado por la Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking (https://www.imi.europa.eu/) bajo el Acuerdo de Subvención No. 115620 (COMBACTECARE). Los fondos fueron gestionados a nivel local por la Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI). 117 Resultados RESULTADOS Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 118 1. OBTENCIÓN DE COHORTE Y GRUPOS DE ESTUDIO En la cohorte del Proyecto EURECA se incluyeron 732 casos de pacientes con infección por CRE, de entre los cuales se seleccionaron los primeros 235 pacientes para los cuales se encontraron controles que cumpliesen los criterios de apareamiento especificados anteriormente. Estos 235 pacientes se compararon con 235 controles del grupo control 1 o pacientes con infección por CSE, y con 705 controles del grupo control 2 o pacientes sin infección (Figura 5). Figura 5. Diagrama de flujos con los casos incluidos en grupos de estudio 1.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS CASOS CRE Los casos CRE fueron reclutados de diferentes centros de los países participantes del estudio, incluyéndose 104 casos de centros españoles, 53 casos de centros griegos, Base de datos proyecto EURECA - CRE N = 732 Casos CRE N = 235 Control 1 (Controles CSE) N = 235 Apareamiento 1:1 Control 2 (Controles sin infección) N = 705 Apareamiento 3:1 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 119 36 casos de centros serbios, 16 casos de centros turcos, 15 casos de centros italianos, 9 casos de centros rumanos y 2 casos de centros montenegrinos. Los pacientes de ambos grupos control estaban apareados por centros por lo que su origen fue el mismo. La edad mediana de los casos fue de 73 años, con un rango intercuartílico de 62 – 82. Con respecto a la procedencia de los pacientes, 174 (74%) ingresaron desde su domicilio. 148 (63%) de los casos CRE ingresaron en especialidades médicas, 45 (19.1%) en especialidades quirúrgicas y 42 (17.9%) en unidades de cuidados intensivos. Estos pacientes tuvieron una mediana de estancia previa hospitalaria de 3 días con un amplio rango intercuartílico (0 – 14), de tal manera que la estancia media fue de entre 0 – 2 días en 113 (48.1%), entre 3 – 7 días en 26 (11.1%), entre 8 – 14 días en 42 (17.9%) y mayor de 14 días en 54 (23%). El tipo de infección más frecuente fue la ITUc, con 133 casos (56.7%), seguido por la neumonía con 44 casos (18.7%) y la infección intraabdominal y la bacteriemia no incluida los grupos anteriores, ambas con 29 casos (12.3%). K. pneumoniae fue el patógeno aislado en 206 casos (87.6%), seguido de Enterobacter cloacae complex en 11 casos (4.6%), E. coli en 7 (2.9%), Proteus mirabilis en 7 (2.9%) y otros Enterobacterales en 4 casos (1.7%). Los genes productores de carbapenemasas más frecuentemente encontrados fueron aquellos que codificaban OXA-48 u OXA-48 like en 112 aislados (47.6%), seguidos de genes codificadores de KPC en 84 aislados (35.7%) y de genes productores o codificadores de metallo-beta-lactamasas (MBL) en 44 asilados (18.7%). Además, en 13 (5.5%) de los aislados, se identificaron dos genes codificadores de carbapenemasas, 10 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 120 (4.2%) aislados presentaban genes productores de OXA-48 y MBL, y 3 (1.2%) aislados presentaban genes productores de KPC y MBL. En 7 (2.9%) de los 235 aislados, no se identificó ningún gen codificador para carbapenemasas. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 127 2.2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística condicional jerárquica para datos emparejados con el fin de identificar los factores de riesgo para desarrollo de infecciones por CRE en pacientes con infección por Enterobacterales. Se incluyeron aquellas variables con p<0.1 en el análisis bivariante (Tabla 12). En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de CRE frente a CSE se obtuvo como factor de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE la presencia de enfermedad renal crónica, la colonización/Infección previa por CRE, el sondaje urinario en la última semana y la exposición previa a antibióticos de amplio espectro frente a gram negativos. El ingreso procedente de domicilio se identificó como factor protector. Estos datos se presentan en la tabla 13. La exposición previa a antibióticos se analizó mediante cuatro modelos diferentes: • Modelo A: incluyó la exposición a antibióticos como variables dicotómicas (Si/No), comentado en el párrafo anterior. • Modelo B: incluyó la duración de la exposición a antibióticos, como variable continua, encontrando también asociación estadísticamente significativa en el modelo ajustado. • Modelo C: incluyó la exposición a antibióticos, categorizándose en grupos en función de umbrales de duración a partir de los cuales hubo asociación con mayor riesgo obtenidos mediante análisis CART. Este análisis seleccionó 6 días de exposición a estos medicamentos como un punto de corte para la asociación de riesgo y, por lo tanto, se incluyó una variable de categoría de riesgo que Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 128 incluye no exposición, <6 días y ≥ 6 días de exposición; en este modelo se encontró una asociación significativa para los estratos de ≥ 6 días de exposición a fármacos anti-gram negativos de amplio espectro. • Modelo D: Incluyo el número de antibióticos a los que hubo exposición. En este análisis tanto la exposición a un fármaco como a dos o más fármacos anti-gram negativos de amplio espectro se asoció de forma significativa con un mayor riesgo, siendo mayor en el caso de exposición a dos o más fármacos. • Los modelos con fármacos individuales no proporcionaron asociaciones significativas y no se muestran en la tabla. Por otro lado, los datos crudos y ajustados para características intrínsecas, exposiciones epidemiológicas y procedimientos y terapias invasivas se obtuvieron para el modelo A y no fueron significativamente diferentes para los modelos B, C y D, por lo tanto, no se muestran. Se calculó el área bajo la curva ROC (AUROC) para los datos observados de los modelos los cuales fueron muy similares con alta capacidad predictiva. El modelo A arrojó un OR = 0,71 (IC 95 %: 0,67–0,75), el modelo B un OR = 0,72 (IC 95%: 0,68-0,76), el modelo C un OR = 0,73 (IC 95%: 0,69-0,77) y el modelo D un OR 0,74 (IC 95%: 0,70– 0,78). En las figuras 7, 8, 9 y 10 se muestra la representación gráfica del AUROC para los diferentes modelos. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 129 Tabla 13. Análisis de regresión logística condicional jerárquico multivariado de los factores de riesgo para la infección por CRE. CRE vs CSE CRE vs controles sin infección Variable OR (IC 95%) p OR (IC 95%) P Características demográficas y contexto epidemiológico Edad (por año) - - 1.03 (1.01 – 1.05) 0.001 Ingreso desde domicilio 0.44 (0.23 – 0.85) 0.014 - - Hospitalización previa en últimos 6 meses - - 1.84 (0.95 – 3.55) 0.068 Colonización/infección previa por CRE 6.94 (2.74 – 17.53) <0.001 13.14 (3.98 – 43.43) <0.001 Comorbilidades Enfermedad renal crónica (moderada o severa) 2.81 (1.40 – 5.64) 0.004 - - Procedimientos invasivos y terapias Sondaje urinario en última semana 1.78 (1.03 – 3.07) 0.038 3.68 (1.86 – 7.28) <0.001 Drogas inmunosupresoras - - 3.38 (1.44 – 7.93) 0.005 Exposición a antibióticos Modelo A 2.20 (1.25 – 3.88) 0.006 2.89 (1.45 – 5.73) 0.002 Modelo B 1.04 (1.00 – 1.07) 0.014 1.02 (0.99 – 1.04) 0.081 Modelo C No antibióticos de amplio espectro frente a gram negativos. Referencia - Referencia - Antibióticos de amplio espectro frente a gram negativos < 6 días 1.25 (0.57 – 2.71) 0.56 3.00 (1.07 – 8.43) 0.037 Antibióticos de amplio espectro frente a gram negativos ³ 6 días 2.86 (1.56 – 5.26) 0.001 2.96 (1.44 – 6.06) 0.003 Modelo D Ninguno Referencia - Referencia - Uno 1.70 (1.00 – 2.90) 0.050 2.03 (1.23 – 3.36) 0.006 ³ 2 3.66 (1.77 – 7.58) <0.001 2.95 (1.56 – 5.60) <0.001 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 130 Figura 7. Representación gráfica del AUROC para el modelo A en la comparación de CRE frente a CSE. Figura 8. Representación gráfica del AUROC para el modelo B en la comparación de CRE frente a CSE. AUROC: 0.71 IC 95% 0.67 - 0.75 Sensibilidad Especificidad AUROC: 0.72 IC 95% 0.68 - 0.76 Sensibilidad Especificidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 131 Figura 9. Representación gráfica del AUROC para el modelo C en la comparación de CRE frente a CSE. Figura 10. Representación gráfica del AUROC para el modelo D en la comparación de CRE frente a CSE. AUROC: 0.73 IC 95% 0.69 - 0.77 Sensibilidad Especificidad AUROC: 0.74 IC 95% 0.70 - 0.78 Sensibilidad Especificidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 132 3. FACTORES DE RIESGO DE CRE EN LA POBLACIÓN DE PACIENTES SIN INFECCIÓN 3.1. DESCRIPCIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS GENERALES DE CASOS CRE Y CONTROLES SIN INFECCIÓN Como se ha mencionado anteriormente, los controles fueron apareados con los casos CRE por servicio o sala de admisión y centro hospitalario, por lo que la distribución de dichas variables es la misma en ambos grupos. En la comparación univariante entre ambos grupos (casos CRE y controles sin infección) destaca que los pacientes con infección por CRE eran más añosos, presentaban un mayor porcentaje de hospitalización en los últimos seis meses, mayor colonización/infección previa por CRE, así como mayor contacto ambulatorio con personas colonizadas o infectadas por CRE. Entre las comorbilidades, se puso de manifiesto un mayor porcentaje de insuficiencia cardíaca crónica, demencia, insuficiencia renal crónica, hemiplejía, cáncer sólido y trasplante de órgano sólido. Además, estos pacientes tenían una exposición mayor a la canalización de catéteres venosos centrales, sondaje urinario, ventilación mecánica, cirugía reciente, procedimiento endoscópico, diálisis, así como mayor uso de antibioterapia previa y de fármacos inmunosupresores. Con respecto a la procedencia de los pacientes, los controles CSE procedían con mayor frecuencia de domicilio y presentaban mayor porcentaje de infecciones adquiridas en la comunidad. En la tabla 12 se muestra las características de ambos grupos clasificadas en grupos jerárquicos y su comparación univariante. Además, en la figura 6 se muestra la asociación en cuanto a su distribución porcentual de las distintas poblaciones (casos CRE, controles CSE y controles sin Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 133 infección) y las variables consideradas de interés, donde el ancho de las cintas se correlaciona con la proporción de pacientes expuestos a cada variable en el grupo respectivo. 3.2. ANÁLISIS MULTIVARIANTE Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística condicional jerárquica para datos emparejados con el fin de identificar los factores de riesgo para desarrollo de infecciones por CRE en relación con pacientes ingresados sin infección. Se incluyeron aquellas variables con p<0.1 en el análisis bivariante (Tabla 12). En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de CRE frente a controles sin infección se identificaron como factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por CRE la edad, infección/colonización previa por CRE, hospitalización en los últimos seis meses, uso de sonda vesical en la última semana, fármacos inmunosupresores y uso de antibióticos anti-gram negativos de amplio espectro (modelo A). Al diferencia de la comparación anterior, cuando los antibióticos se incluyeron como días de exposición (modelo B), la duración de los fármacos anti-gram negativos de amplio espectro no se asoció con un mayor riesgo, y cuando se incluyó la variable categorizada duración, tanto el grupo de < 6 días de duración como el grupo de ≥ 6 días duración de antibióticos antigram negativos de amplio espectro se asociaron con un mayor riesgo de infección por CRE frente al grupo de pacientes que no recibió antibióticos de amplio espectro. Además, la exposición a ≥ 2 fármacos de amplio espectro se asociaron con un mayor riesgo que la exposición a un solo fármaco, encontrándose ambas situaciones Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 134 relacionadas con el desarrollo de infecciones por CRE. Estos datos se presentan en la tabla 13. Se calculó el AUROC para los datos observados de los modelos, los cuales fueron muy similares presentando alta capacidad predictiva. El modelo A arrojó un OR de 0.81 (IC 95%: 0.78–0.84), el modelo B un OR de 0.81 (IC 95%: 0.78–0.84), el modelo C un OR 0.81 (IC 95%: 0.78–0.84), y el modelo D un OR 0.81 (IC 95%:0.78–0.84). En las figuras 11, 12, 13 y 14 se muestra la representación gráfica del AUROC para los diferentes modelos. Figura 11. Representación gráfica del AUROC para el modelo A en la comparación de CRE frente a controles sin infección. AUROC: 0.806 IC 95% 0.776 - 0.838 Sensibilidad Especificidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 135 Figura 12. Representación gráfica del AUROC para el modelo B en la comparación de CRE frente a controles sin infección. Figura 13. Representación gráfica del AUROC para el modelo C en la comparación de CRE frente a controles sin infección. AUROC: 0.806 IC 95% 0.776 - 0.839 Sensibilidad Especificidad AUROC: 0.812 IC 95% 0.78 - 0.845 Sensibilidad Especificidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 136 Figura 14. Representación gráfica del AUROC para el modelo D en la comparación de CRE frente a controles sin infección. AUROC: 0.812 IC 95% 0.781 - 0.856 Sensibilidad Especificidad Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 143 En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de casos CRE frente a controles CSE se identificaron como factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones por CRE la enfermedad renal crónica y la colonización previa por CRE. El ingreso desde domicilio se identificó como un factor protector para la infección por CRE. En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de casos CRE frente a controles sin infección, se identificaron como factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones por CRE la edad, la colonización previa por CRE, la hospitalización previa en los últimos seis meses y la exposición a antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro. Estos datos se muestran en la tabla 15. Tabla 15. Análisis de regresión logística condicional jerárquico multivariado de los factores de riesgo para la infección por CRE productores de OXA-48. CRE vs CSE CRE vs controles sin infección Variable OR (IC 95%) p OR (IC 95%) P Características demográficas y contexto epidemiológico Edad (por año) - - 1.03 (1.00 – 1.06) 0.010 Ingreso desde domicilio 0.24 (0.08 – 0.61) 0.005 - - Hospitalización previa en últimos 6 meses - - 2.18 (1.23 – 6.41) 0.013 Colonización/infección previa por CRE 6.61 (1.83 – 23.87) 0.004 16.11 (3.38 – 76.38) <0.001 Comorbilidades Enfermedad renal crónica (moderada o severa) 5.67 (1.58–20.31) 0.008 - - Exposición previa a antibióticos Antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro - - 3.26 (1.40 – 7.60) 0.006 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 144 4.2. FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN POR CRE EN ENTEROBACTERALES PRODUCTORES DE KPC 4.2.1. Descripción de las características generales de casos CRE productores de KPC y controles infectados por CSE En el grupo de casos CRE productores de KPC, K. pneumoniae fue el asilado microbiológico más frecuente (76 asilados, 90%), seguido de E. coli (2 aislados, 3%) y Enterobacter cloacae complex (6 aislados, 7%). Entre los controles CSE la distribución fue más heterogénea siendo E. coli el microorganismo más frecuentemente encontrado (45 aislados, 54%), seguido de K. pneumoniae (17 aislados, 20%), Enteroccocus spp (6 aislados, 7%), P. mirabillis (5 aislados, 6%), y otros Enterobacterales (11 aislados, 13%). Los controles fueron apareados con los casos CRE por tipo de infección, servicio o sala de admisión y centro hospitalario, por lo que la distribución de dichas variables es la misma en ambos grupos. En la comparación univariante entre ambos grupos (casos CRE productores de KPC y sus controles CSE emparejados) destaca una mayor frecuencia de hospitalización en los últimos seis meses, mayor contacto con pacientes ingresados en su mismo servicio colonizados o infectados por CRE y una mayor tasa de colonización/infección previa por CRE. El grupo de casos CRE presento una mayor comorbilidad con una mediana de índice de Charlson mayor, presentando con más frecuencia insuficiencia cardiaca crónica. Con respecto a los procedimientos invasivos, solo destacó un mayor porcentaje de sondaje vesical en la semana previa. Los controles CSE presentaron con mayor frecuencia una adquisición comunitaria, sin embargo, no se encontraron diferencias en la procedencia Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 145 de los pacientes entre ambos grupos. La exposición a antibióticos en los tres meses previos también fue diferente entre ambos grupos en algunas de las variables estudiadas. Los casos CRE recibieron con mayor frecuencia al menos un antibiótico en los últimos tres meses, además su duración en días fue mayor, así como el uso de fluoroquinolonas y oximino β-lactámicos. En la tabla 16 se muestra las características de ambos grupos clasificadas en grupos jerárquicos y su comparación univariante. Tabla 16. Características de los casos CRE productores de KPC frente a los controles CSE y controles sin infección. Casos CRE KPC (n = 84) n (%) Controles CSE (n = 84) n (%) p Controles sin infección (n = 252) n (%) p Características demográficas y contexto epidemiológico Edad en años, mediana (RIC) 77 (65 – 85) 74 (61 – 84) 0.44 67 (54-79) <0.001 Sexo varón 47 (56) 46 (54.8) 0.87 139 (55.2) 0.89 Etnia caucásica 84 (100) 83 (98.8) 0.32 244 (96.8) 0.09 Ingreso procedente de: Domicilio 60 (71.4) 67 (79.8) 0.21 232 (92.1) <0.001 Residencia geriátrica 5 (6) 6(7.1) 0.76 3 (1.2) 0.01 Centro de atención a larga estancia 8 (9.5) 5 (6) 0.39 4 (1.6) 0.001 Otro hospital de agudos 11 (13.1) 6 (7.1) 0.2 13 (5.2) 0.01 Hospitalización previa en los últimos 6 meses 60 (71.4) 44 (52.4) 0.011 84 (33.3) <0.001 Viajes al extranjero en los últimos 6 meses 0 (0) 2 (2.4) 0.16 21 (8.3) 0.006 Conviviente con colonizados/infectados por CRE 10 (11.9) 9 (10.7) 0.81 6 (2.4) <0.001 Otro paciente colonizado/infectado por CRE en misma planta de hospitalización 37 (44) 25 (29.8) 0.05 67 (26.6) 0.003 Trabajador sanitario o cuidador de persona dependiente 1 (1.2) 3 (3.6) 0.31 3 (1.2) 1 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 146 Tabla 16 (Continuación). Características de los casos CRE productores de KPC frente a los controles CSE y controles sin infección. Casos CRE KPC (n = 84) n (%) Controles CSE (n = 84) n (%) p Controles sin infección (n = 252) n (%) p Características demográficas y contexto epidemiológico Contacto con mascotas en últimos 6 meses 8 (9.5) 11 (13.1) 0.46 49 (19.4) 0.03 Contacto animales de granja en últimos 6 meses 0 (0) 2 (2.4) 0.16 9 (3.7) 0.08 Estancia media previa (DS) 5.6 (8.4) 4.1 (6.7) 0.30 5.5 (8.5) 0.98 Colonización/infección previa por CRE 30 (35.7) 4 (4.8) <0.001 2 (0.8) <0.001 Colonización/infección previa por MDRO 9 (10.7) 8 (9.5) 0.79 6 (2.4) 0.001 Tipo de adquisición: Nosocomial 46 (54.8) 46 (54.8) 1 - - Comunitaria asociada a asistencia sanitaria 31 (36.9) 21 (25) 0.1 - - Comunitaria 7 (8.3) 17 (20.2) 0.03 - - Comorbilidades Índice de Charlson, mediana (RIC) 4 (2 – 5) 3 (2 – 4) 0.02 2 (1 – 4) <0.001 Obesidad (IMC > 30) 16 (19) 11 (13.1) 0.29 39 (15.5) 0.44 Diabetes mellitus 27 (32.1) 26 (31) 0.87 62 (24.6) 0.18 Enfermedad pulmonar crónica 23 (27.4) 17 (20.2) 0.28 46 (18.3) 0.07 Insuficiencia cardiaca crónica (NYHA ≥ 2) 23 (27.4) 11 (13.1) 0.02 38 (15.1) 0.01 Demencia 18 (21.4) 15 (17.9) 0.56 16 (6.3) <0.001 Hemiplejia 5 (6) 6 (7.1) 0.76 6 (2.4) 0.11 Hepatopatía crónica 5 (6) 4 (4.8) 0.73 8 (3.2) 0.25 Enfermedad renal crónica (moderada o grave) 24 (28.6) 17 (20.2) 0.21 32 (12.7) 0.001 Enfermedad estructural vía urinaria 16 (19) 17 (20.2) 0.85 0 (0) <0.001 Enfermedad del tejido conectivo 3 (3.6) 5 (6) 0.47 16 (6.3) 0.34 Cáncer de órgano sólido 29 (34.5) 20 (23.8) 0.13 47 (18.7) 0.003 Neoplasia hematológica 4 (4.8) 4 (4.8) 1 13 (5.2) 0.88 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 147 Tabla 16 (Continuación). Características de los casos CRE productores de KPC frente a los controles CSE y controles sin infección. Casos CRE KPC (n = 84) n (%) Controles CSE (n = 84) n (%) p Controles sin infección (n = 252) n (%) p Comorbilidades Trasplante de médula ósea o progenitores hematopoyéticos 1 (1.2) 0 (0) 0.32 3 (1.2) 1 Neutropenia (< 500 células/μL) 2 (2.4) 1 (1.2) 0.56 6 (2.4) 1 Trasplante de órgano sólido 3 (3.6) 7 (8.3) 0.19 7 (2.8) 0.71 Infección por VIH 0 (0) 1 (1.2) 0.32 8 (3.2) 0.09 Procedimientos o terapias invasivas Catéter venoso central en la última semana 26 (31) 16 (19) 0.08 34 (13.5) 0.001 Sondaje urinario en la última semana 57 (67.9) 41 (48.8) 0.01 60 (23.8) <0.001 Ventilación mecánica en la última semana 10 (11.9) 13 (15.5) 0.50 16 (6.3) 0.09 Cirugía mayor en el último mes, con ingreso hospitalario 18 (21.4) 20 (23.8) 0.71 31 (12.3) 0.04 Procedimiento endoscópico en la última semana 4 (4.8) 5 (6) 0.73 11 (4.4) 0.88 Diálisis crónica 7 (8.3) 3 (3.6) 0.19 8 (3.2) 0.12 Terapia inmunosupresora en los últimos 3 meses 29 (34.5) 24 (28.6) 0.41 55 (21.8) 0.02 Exposición previa a antibióticos Algún antibiótico recibido 69 (82.1) 54 (64.3) 0.009 123 (48.8) <0.001 Media de días de antibióticos (DS) 21 (22.9) 11 (12.8) <0.001 10.3 (25) <0.001 Antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro 62 (73.8) 41 (48.8) <0.001 91 (36.1) <0.001 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 148 4.2.2. Descripción de las características generales de casos CRE productores de KPC y controles sin infección Como se ha mencionado anteriormente, los controles fueron apareados con los casos CRE por servicio o sala de admisión y centro hospitalario, por lo que la distribución de dichas variables es la misma en ambos grupos. En la comparación univariante entre ambos grupos (casos CRE productores de KPC y sus controles sin infección), destaca entre los casos CRE una edad mediana mayor, un mayor porcentaje de ingreso en los últimos seis meses, un menor porcentaje de viajes al extranjero en los últimos seis meses y menor contacto con mascotas. Con respecto a la exposición previa a CRE, los casos tuvieron mayor contacto con pacientes ingresados en su mismo servicio colonizados o infectados por CRE, así como con pacientes colonizados o infectados por CRE en domicilio y mayor tasa de colonización/infección previa por CRE y por microrganismos MDR. La comorbilidad de los casos CRE fue mayor, con mayor incidencia insuficiencia cardiaca crónica, demencia, hemiplejia, enfermedad renal crónica, enfermedad estructural de la vía urinaria y mayor tasa de cáncer de órgano sólido. Con respecto a los procedimientos invasivos, los casos CRE tuvieron con mayor frecuencia exposición a catéter venoso central en la última semana, sondaje urinario en la última semana, cirugía mayor en el último mes o haber recibido terapia inmunosupresora en los últimos 3 meses. La exposición a antibióticos en los tres meses previos también fue diferente entre ambos grupos en algunas de las variables estudiadas. Los casos CRE recibieron con mayor frecuencia al menos un antibiótico en los últimos tres meses, además su duración en días fue mayor, así como el uso de antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro. En la tabla 16 se muestra las Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 149 características de ambos grupos clasificadas en grupos jerárquicos y su comparación univariante. 4.2.3. Análisis multivariante Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística condicional jerárquica para datos emparejados con el fin de identificar los factores de riesgo para desarrollo de infecciones por CRE productores de KPC en pacientes con infección por Enterobacterales y pacientes ingresados sin infección. Se incluyeron aquellas variables con p<0.1 en el análisis bivariante (Tabla 16). En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de los casos CRE productores de KPC frente a controles CSE emparejados se identificaron como factores de riesgo independiente para el desarrollo de infecciones por CRE la colonización o infección previa por CRE, la exposición a antibióticos anti-gram negativo y el sondaje urinario en la última semana. En el análisis multivariante ajustado, en la comparación de los casos CRE productores de KPC frente a sus controles sin infección, se identificaron como factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones por CRE la edad, la colonización o infección previa por CRE y el uso de antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro. Estos datos se muestran en la tabla 17. Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 150 Tabla 17. Análisis de regresión logística condicional jerárquico multivariado de los factores de riesgo para la infección por CRE productores de KPC. CRE vs CSE CRE vs controles sin infección Variable OR (IC 95%) p OR (IC 95%) P Características demográficas y contexto epidemiológico Edad (por año) - - 1.04 (1.00 – 1.09) 0.049 Comorbilidades Colonización/infección previa por CRE 13.66 (7.62 – 71.12) 0.002 7.59 (1.40 – 41.06) 0.019 Procedimientos invasivos y terapias Sondaje urinario en última semana 3.46 (1.16 – 10.30) 0.026 - - Exposición previa a antibióticos Antibióticos anti-gram negativo de amplio espectro 2.94 (1.09 – 7.89) 0.032 6.66 (1.71 – 25.15) 0.005 Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 151 4.3. FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN POR CRE EN ENTEROBACTERALES PRODUCTORES DE METALO-Β-LACTAMASA (MBL) 4.3.1. Descripción de las características generales de casos CRE productores de MBL y controles infectados por CSE En el grupo de casos CRE productores de MBL, K. pneumoniae fue el aislado microbiológico más frecuente (30 asilados, 68%), seguido de Enterobacter cloacae complex (6 aislados, 14%), P. mirabillis (4 aislados, 9%), E. coli (2 aislados, 5%) y otros Enterobacterales (2 aislados, 4%). Entre los controles CSE la distribución fue más heterogénea siendo E. coli el microorganismo más frecuentemente encontrado (20 aislados, 45%), seguido de K. pneumoniae (16 aislados, 36%), Enteroccocus spp (2 aislados, 5%), P. mirabillis (1 aislados, 2.5%), y otros Enterobacterales (5 aislados, 11.5%). Los controles fueron apareados con los casos CRE por tipo de infección, servicio o sala de admisión y centro hospitalario, por lo que la distribución de dichas variables es la misma en ambos grupos. En la comparación univariante entre ambos grupos (casos CRE productores de MBL y sus controles CSE emparejados) destaca una mayor frecuencia de hospitalización en los últimos 6 meses, así como una mayor frecuencia de colonización o infección previa por CRE. Con respecto a las comorbilidades, los casos CRE presentaron un porcentaje mayor de demencia y de enfermedad renal crónica. Entre los procedimientos invasivos estudiados no se encontraron diferencias para ambos grupos. La adquisición fue con mayor frecuencia comunitaria y relacionada con asistencia sanitaria entre los controles CSE, así como su ingreso también fue más frecuente desde domicilio. La exposición a Factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por Enterobacterales productores de carbapenemasas RESULTADOS 152 antibióticos en los tres meses previos también fue diferente entre ambos grupos en algunas de las variables estudiadas. Los casos CRE recibieron con mayor frecuencia al menos un antibiótico en los últimos tres meses, así como el uso de piperacilinatazobactam, fluoroquinolonas y oximino β-lactámicos. En la tabla 18 se muestra las características de ambos grupos clasificadas en grupos jerárquicos y su comparación univariante. Tabla 18. Características de los casos CRE productores de MBL frente a los controles CSE y controles sin infección. Casos CRE MBL (n = 44) n (%) Controles CSE (n = 44) n (%) p Controles sin infección (n =132) n (%) p Características demográficas y contexto epidemiológico Edad en años, mediana (RIC) 77 (69 – 82) 72 (62 – 80) 0.08 66 (52 – 77) <0.001 Sexo varón 22 (50) 22 (50) 1 80 (60.6) 0.22 Etnia caucásica 44 (100) 44 (100) 1 131 (99.2) 0.56 Ingreso procedente de: Domicilio 32 (72.7) 40 (90.9) 0.03 121 (01.7) <0.001 Residencia geriátrica 1 (2.3) 1 (2.3) 1 2 (1.5) 0.74 Centro de atención a larga estancia 7 (15.9) 2 (4.5) 0.08 1 (0.8) <0.001 Otro hospital de agudos 4 (9.1) 1 (2.3) 0.17 8 (6.1) 0.24 Hospitalización previa en los últimos 6 meses 27 (61.4) 17 (38.6) 0.03 35 (26.5) <0.001 Viajes al extranjero en los últimos 6 meses 1 (2.3) 0 (0) 0.32 5 (3.8) 0.62 Conviviente con colonizados/infectados por CRE 3 (6.8) 1 (2.3) 0.31 0 (0) 0.002 Otro paciente colonizado/infectado por CRE en misma planta de hospitalización 12 (27.3) 11 (25) 0.81 41 (31.1) 0.45