Nuevas expectativas en el tratamiento de la psoriasis

NUEVAS EXPECTATIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS TRABAJO DE FIN DE GRADO DPTO. DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA Elena Menaya Guerrero JUNIO 2024 Tutorizado por: Maria Dolores Cayero Otero NUEVAS EXPECTATIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS TRABAJO DE FIN DE GRADO Elena Menaya Guerrero DPTO. DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE SEVILLA REVISIÓN BIBILIOGRÁFICA JUNIO 2024 1 GLOSARIO DE ABREVIATURAS • L.T: Linfocito T • MHC1: Complejo mayor de histocompatibilidad 1 • NF-KB: Factor nuclear kappa B • IMC: Índice de masa corporal • PI: psoriasis inversa • EP: psoriasis eritrodérmica • PPP: psoriasis pustulosa palmoplantar • ACH: acrodermatitis continua de Hallopeau • GPP: psoriasis pustular generalizada • FDA: Food and Drug Administration • ICN: Inhibidores de calcineurina • NB-UVB: radiación ultravioleta B de banda estrecha • NN-UVB: radiación ultravioleta B de banda ancha • PUVA: psoraleno + ultravioleta A • TNFα: factor de necrosis tumoral alpha • IL: interleucina • BKZ: bimekizumab • EAIR: tasas de incidencia ajustadas por exposición • TEAE: Tasas de incidencia de efectos adversos tras el tratamiento • AhR: receptor de aril hidrocarburos • PGA: puntuación global del médico • TYK2: tirosina quinasa 2 • PASI: índice de la severidad del área de la psoriasis • SLN: nanopartículas lipídicas sólidas • NLC: portadores de lípidos nanoestructurados 2 RESUMEN La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica de origen inmune que afecta principalmente a la piel y las articulaciones, caracterizada por la proliferación excesiva de queratinocitos y la acumulación de neutrófilos en áreas inflamadas. Se trata de una afección cutánea que se encuentra asociada con múltiples comorbilidades, como hipertensión arterial, síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares y enfermedad de Crohn, entre otras que disminuye significativamente la calidad de vida de los pacientes. Para encontrar el tratamiento adecuado para los pacientes es necesario conocer las diversas manifestaciones de la enfermedad entre las que destacan la psoriasis inversa, la psoriasis glutatta, la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis pustulosa y la psoriasis en placas, siendo esta la más común. Los tratamientos disponibles para la psoriasis incluyen terapia tópica, fototerapia, inyectables como metotrexato, medicamentos biológicos y otras moléculas de administración oral. La terapia tópica es la primera línea de tratamiento para casos leves a moderados, mientras que la fototerapia es útil en casos moderados a graves que no responden a la terapia tópica. Los medicamentos biológicos son eficaces en casos graves, y nuevos tratamientos como BIMZELX, tapinarof y deucravacitinib han sido aprobados recientemente por la FDA para tratar la psoriasis de moderada a grave. La nanotecnología está emergiendo como una alternativa prometedora para mejorar la administración de fármacos en el tratamiento de la psoriasis, permitiendo una mayor penetración y liberación controlada de los principios activos. Las nanopartículas lipídicas y poliméricas son las más utilizadas para este fin. A pesar de los avances, la investigación continúa para desarrollar nuevas terapias y sistemas de administración que mejoren la calidad de vida de los pacientes con psoriasis. Palabras clave: psoriasis, nanoparticles, treatment, plaque psoriasis, drug trials 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 4 1.1. ¿QUÉ ES LA PSORIASIS? ............................................................................................... 4 1.1.1) FACTORES GÉNETICOS Y MEDIOAMBIENTALES (EXTRÍNSECOS E INTRÍNSECOS) 5 1.2. MANIFESTACIONES DE LA PSORIASIS ........................................................................... 6 1.3 TRATAMIENTOS VIGENTES ........................................................................................... 8 1.3.1) TRATAMIENTO TÓPICO ........................................................................................ 8 1.3.2) FOTOTERAPIA ....................................................................................................... 9 1.3.3.) MOLÉCULAS PEQUEÑAS Y BIOLÓGICOS. ............................................................ 9 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 11 3. MATERIALES Y MÉTODOS. .................................................................................................. 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................. 13 4.1 NUEVOS FÁRMACOS.................................................................................................... 13 4.1.1) BIMZELX (bimekizumab-bkzx) ........................................................................... 13 4.1.2) TAPINAROF ......................................................................................................... 14 4.1.3) DEUCRAVACITINIB.............................................................................................. 15 4.2. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS. ......................................................................... 17 4.2.1) NANOPORTADORES VESICULARES A BASE DE LÍPIDOS. ..................................... 18 - LIPOSOMAS………………………………………………………………………………………………… 19 - ETOSOMAS…………………………………………………………………………………………………. 21 - NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS (SLN)………………………………………………..23 - PORTADORES DE LÍPIDOS NANOESTRUCTURADOS (NLC)……………………………..24 - NANOEMULSIONES (NE)……………………………………………………………………………...24 5. CONCLUSIÓN ....................................................................................................................... 26 6. BIBLIOGRAFÍA. .................................................................................................................... 27 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. ¿QUÉ ES LA PSORIASIS? La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica y de carácter inmune que afecta, principalmente a la piel y las articulaciones. Es considerada una enfermedad inmune debido a la activación de células de la respuesta adaptativa, linfocitos T (L.T), que a través de interacciones con mediadores pro-inflamatorios (citoquinas) (IL23, IL17 principalmente) producen una proliferación desmedida de queratinocitos epidérmicos y un abundante encuentro de neutrófilos en el foco inflamatorio, típico de esta patología(Grän et al., 2020). Se caracteriza por la presencia de eritemas escamosos de aspecto perlado distribuidos principalmente por codos, rodillas, tronco y cuero cabelludo (Korman, 2020). Como sostienen Rendon et al (Rendon and Schäkel, 2019) la psoriasis es una enfermedad dominante en regiones del Cáucaso y en países escandinavos con una prevalencia del 11%, manifestándose a cualquier edad, por lo que los rasgos étnicos, genéticos y el entorno juegan un importante rol en su patogénesis (Kamiya et al., 2019). Figura 1. Señalizaciones entre células inmunitarias y mediadores pro-inflamatorios en la patología psoriásica (Grän et al., 2020) 5 1.1.1) FACTORES GÉNETICOS Y MEDIOAMBIENTALES (EXTRÍNSECOS E INTRÍNSECOS) Los estudios sobre el genoma revelan la importancia de la genética en el desarrollo de la enfermedad. Dichas investigaciones ponen de manifiesto que la región PSORS1 del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 (MHC1) engloba genes que se traducen a proteínas responsables de la descamación de las células epidérmicas. Otros locus de interés son PSORS2 y PSORS4, que codifican el factor nuclear kappa B (NF-KB) y proteínas pertenecientes al estrato córneo, respectivamente (Dand et al., 2020). Los factores ambientales juegan un papel fundamental en aquellos enfermos con predisposición genética a la enfermedad, y pueden clasificarse en: factores extrínsecos e intrínsecos (Kamiya et al., 2019). Dentro de los factores extrínsecos podemos destacar: (a) el estrés mecánico, producido por radioterapia, tatuajes, incisiones quirúrgicas u otra forma de irritación cutánea, puede traducirse en la llegada de mediadores proinflamatorios, implicados en la psoriasis, al foco de agresión y agravar más la progresión de la enfermedad. Esto se conoce como fenómeno de Koebner (KP) (Ji and Liu, 2019); (b) ciertos medicamentos (betabloqueantes, antimaláricos, imiquimod, retirada brusca de corticosteroides) pueden exacerbarla (Balak and Hajdarbegovic, 2017); (c) infecciones estreptocócicas(Zhou and Yao, 2022), ya que pueden producir psoriasis aguda y/o crónica al ser un factor inductor y estimulante, respectivamente, con mayor afectación en la personas que incluyan en su genoma el alelo HLA-Cw6; (d) tabaquismo y consumo de alcohol, que según Michalski et al(Michalski et al., 2023) y estudios realizados previamente, existe una conexión entre el estilo de vida y la gravedad de la afección. Por otro lado, analizaremos brevemente, los factores intrínsecos: - Síndrome metabólico. Se caracteriza por un aumento del índice de masa corporal (IMC), dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina. Estos factores incrementan el riesgo de sufrir un evento cardiovascular y de contraer diabetes tipo 2 (Hiriart-Urdanivia et al., 2019). La leptina, hormona del tejido adiposo, tiene un papel importante, puesto que participa en la regulación de la proliferación de células epidérmicas, proliferación de linfocitos Th1, 17 que promueven, a su vez, la liberación de citoquinas inflamatorias (Wu et al., 2022). 6 - Enfermedad de Crohn. Se trata de un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que parece presentar la misma patogenia que la afección cutánea en estudio. Una disbiosis intestinal conduce a un cambio en la permeabilidad, liberación de bacterias a la sangre, piel y el consiguiente proceso inflamatorio por liberación de citoquinas (Freuer et al., 2022). - Problemas psicológicos. Los pacientes con psoriasis suelen tener pensamientos suicidas y conductas depresivas. Esto es debido a la baja autoestima que le genera no verse bien consigo mismo. Las lesiones psoriásicas tienen un impacto negativo en sus relaciones interpersonales (Nicholas and Gooderham, 2017). 1.2. MANIFESTACIONES DE LA PSORIASIS Para el abordaje de la psoriasis es importante conocer sus variantes fenotipos: ➢ Psoriasis vulgar. También denominada psoriasis en placas es la manifestación más frecuente. Su diagnóstico se basa en la aparición de placas eritematosas escamosas, simétricas, de aspecto blanco-plateado localizadas en rodillas, codos, cuero cabelludo y tronco (Griffiths et al., 2021; Kim et al., 2017). El desprendimiento de las costras puede ocasionar el llamado signo de Auspitz, sangrado puntual de los vasos(Shareef et al., 2017). ➢ Psoriasis inversa (PI). Se caracteriza por la presencia de delgados parches eritematosos en el pliegue inguinal, axilas, zona perianal(Reynolds et al., 2020), entre otras. Un rasgo diferencial sería la textura superficial húmeda, lisa y brillante, mínimamente escamosa, de la lesión. La PI es más prevalente en niños y lactantes, pero su apariencia en adultos podrías significar infección por VIH (Micali et al., 2019). ➢ Psoriasis eruptiva o glutatta. Su presentación, recurrente en niños y adolescentes, es en forma de pápulas eritematosas y descamativas de color rosa anaranjado, localizadas en tronco y zonas de extremidades, en ocasiones, como consecuencia de infecciones estreptocócicas del grupo A no resueltas, siendo la más común la faringoamigdalitis estreptocócica (Leung et al., 2023). En torno a un 40 % de los afectados podrían desarrollar psoriasis en placas, posteriormente(Mahé, 2016). 7 ➢ Psoriasis eritrodérmica (EP). Es un subtipo grave, que requiere tratamiento de emergencia, debido a su índice de mortalidad(Griffiths et al., 2021). Generalmente, se manifiesta con zonas eritematosas que abarcan casi toda la superficie corporal acompañada de inflamación. La EP podría estar asociada a hipotermia, desequilibrios electrolíticos, hipoalbuminemia, insomnio, fatiga, insuficiencia cardíaca de alto gasto cardíaco, debido al deterioro de la barrera cutánea (Shao et al., 2020). ➢ Psoriasis pustulosa. Según la zona afectada, se distinguen tres grupos: Pustulosis palmoplantar (PPP), acrodermatitis continua de Hallopeau (ACH) y la psoriasis pustular generalizada (GPP) (Bachelez, 2020) Esta última la más grave, tratándose de un eritema con pústulas estériles, en ocasiones, asociada a síntomas sistémicos (como fiebre de hasta 40 °C y polimialgia). Una retirada brusca de corticosteroides, estrés, infecciones y embarazo serían factores que originarían este tipo de afección(Hoegler et al., 2018). La PPP se caracteriza por la aparición de costras amarillentas en las palmas y plantas en los primeros estadios que van evolucionando a máculas de color marrón. Finalmente, la ACH afecta también a palmas y plantas, pero más externamente, incluyendo la unidad ungueal (Twelves et al., 2019). (G) (H) 14 4.1.2) TAPINAROF En 2022, la FDA aprobó otro fármaco, tapinarof, para tratar la psoriasis vulgar en pacientes mayores de de 18 años (Drug Trials Snapshots: VTAMA, n.d.). Se trata de un modulador del receptor de aril hidrocarburos (AhR), un factor de transcripción dependiente de ligando, que al unirse produce una supresión de citocinas proinflamatorias y regula la expresión de proteínas (filagrina, loricrina) que normalizan la función barrera de la piel (Smith et al., 2017). El descubrimiento del tapinarof se remonta a los años 60 cuando se observó que un bacilo negativo (Photorhabdus luminescens) en relación simbiótica con un nematodo, producía metabolitos con propiedades antiinflamatorias. Uno de esos metabolitos fue el 3,5-dihidroxi-4-isopropilestilbeno (tapinarof) (Bissonnette et al., 2021). La evaluación de su eficacia y seguridad se realizó mediante dos ensayos clínicos (DMVT-505-3001 y DMVT-505-3002) de pacientes adultos psoriásicos de tipo vulgar. Ambos ensayos fueron multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con vehículo durante 12 semanas (Drug Trials Snapshots: VTAMA, n.d.). Las características de los pacientes eran: psoriasis estable durante 6 meses, superficie corporal afectada del 320%, y una puntuación Global del Médico (PGA) (indicador que mide la gravedad de la psoriasis) leve. Se aplicó la crema de tapinarof al 1% en las zonas afectadas una vez cada 24 horas. El resultado exitoso se consiguió a las 12 semanas de tratamiento, ya que la PGA fue de 0 y 1, en comparación con pacientes con vehículo (Bissonnette et al., 2021; Drug Trials Snapshots: VTAMA, n.d.; Keam, 2022). La PGA es un indicador subjetivo de la gravedad de la psoriasis en la que se tiene en cuenta la intensidad, pero no la extensión ni la sintomatología de las lesiones, y está comprendido entre 0 y 6 (AEDV: Academia Española de Dermatología y Venereología, n.d.). Figura 4. Tasas de incidencia de efectos adversos tras el tratamiento (TEAE) (Gordon et al. 2024) 15 4.1.3) DEUCRAVACITINIB Las tirosinas quinasas son unas enzimas que juegan un papel esencial en la transducción de señales. La TYK2, miembro de esta familia de proteínas, interviene en la patogénesis de la psoriasis, ya que el emparejamiento de TYK2 con JAK2 y el TYK2 con JAK1 desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias tales como: IL-12 y IL-23, e interferones, respectivamente (Abduelmula and Gooderham, 2022; Estevinho et al., 2023). La inhibición de esta ruta de señalización podría ser una diana novedosa para la psoriasis. Con esta alternativa de diana farmacológica aparece un nuevo fármaco, deucravacitinib, un inhibidor selectivo de TYK2, aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave (Drug Trials Snapshots: SOTYKTU (Deucravacitinib), n.d.). Para su aprobación se realizaron ensayos de fase II y fase III, cuyos resultados fueron muy positivos en términos de tolerabilidad, eficacia y seguridad. En uno de los ensayos de fase 2, se evaluó en 267 pacientes de psoriasis en placas de moderada a grave, el criterio de gravedad psoriásica (PASI) del fármaco frente a placebo. Este índice valora tanto la lesión de la psoriasis, con una puntuación del 0-4 en base a tres criterios: eritema, infiltración y descamación, así como una evaluación del área corporal (AEDV: Academia Española de Dermatología y Venereología, n.d.). Los pacientes se dividieron en varios grupos aleatoriamente: 3 mg/día, 3 mg cada dos días, 6 mg/día, 12 mg/día y placebo. En la semana 12, aquellos pacientes que recibieron 6 mg/día, 12mg/día demostraron un PASI del 69 y 75%, respectivamente (Tabla 1). 16 Tabla 1: Resultados de eficacia en la semana 12 en un ensayo de fase 2 con pacientes psoriásicos de moderada a grave (Estevinho et al. 2023) Sin embargo, en los ensayos de fase III (PSO-1, y PSO-2) se utilizó el apremilast como comparador activo, y deucravacitinib frente a placebo en un grupo de pacientes con psoriasis vulgar. La elección aleatoria del tratamiento conservó la objetividad del estudio, quedando la división de la siguiente manera: deucravacitinib 6 mg/día, apremilast 30 mg 2 veces/día (60 mg/día) y placebo (2:1:1) (Abduelmula and Gooderham, 2022; Estevinho et al., 2023). Según Strober et al (Strober et al., 2023) y Armstrong et al (Armstrong et al., 2023) en la semana 24, deucravacitinib mostró valores superiores al comparador activo (apremilast), con un 69,0 % de los pacientes que alcanzaron PASI 75 frente a un 38,1 % con apremilast y un 58,4% de los pacientes lograron una respuesta sPGA (puntuación estática de la evaluación global del médico) 0/1 (claro o casi claro) en PSO-1, mientras que en el segundo ensayo de fase 3 (PSO-2), con un 59,3% de los pacientes que alcanzaron PASI 75 vs 37,8%, y el 50,4% de los pacientes lograron un sPGA 0/1 frente a un 29,5% con apremilast. Tras la semana 24, el PSO-2 tuvo un receso, en el que a los pacientes que se les administró el fármaco inicialmente (PASI 75%) fueron realeatorizados para recibir placebo o de nuevo deucravacitinib (Lé et al., 2022). Durante la semana 16, tanto en PSO-1 como el PSO-2, el grupo tratado con deucravacitinib experimentó un menor porcentaje de reacciones adversas, que condujeron a la finalización del tratamiento, que los grupos placebo y grupo apremilast (2,1%, 5,2%, 2,4%, respectivamente)(Armstrong et al., 2023). Entre los efectos adversos se pueden destacar: resfriado común, infección de vías respiratorias altas, herpes, foliculitis, y más graves como reacciones de hipersensibilidad, rabdomiólisis, cáncer, y aumento de TAG, y enzimas hepáticas (Drug Trials Snapshots: SOTYKTU (Deucravacitinib), n.d.). Recientemente, pacientes pertenecientes al estudio de fase III, fueron reconducidos a un ensayo abierto de fase III para así obtener datos a largo plazo, y valorar la eficacia y seguridad del anti-TYK2. Se encuentra en desarrollo y sin resultados disponibles (Lé et al., 2022). 17 4.2. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS. La entrada de activos a la piel está regulada por su capa más externa, el estrato córneo. Las placas psoriásicas dificultan la permeabilidad del fármaco lo que se traduce en una falta de efectividad de los tratamientos habituales (Bodnár et al., 2024). Al quedarse obsoletos, se están abriendo nuevas líneas de investigación para aumentar la permeabilidad del fármaco y su posterior absorción. El uso de la nanotecnología podría ser de relevante importancia en tratamientos futuros (Patil et al., 2023). El diseño de nanopartículas permite la administración de medicamentos en la biofase, disminuyendo así, los efectos adversos que puedan derivar de su administración, consiguiendo una liberación controlada y por ende una mejora de la eficacia terapéutica (Bodnár et al., 2024). Las nanopartículas más utilizadas para el tratamiento de la psoriasis son las lipídicas. Su estructura basada en lípidos biodegradables comparte similitud con los lípidos del estrato córneo (Alam et al., 2023). Esta similitud le confiere unas características ventajosas al fármaco encapsulado, como una mayor estabilidad (protegiéndole de la degradación), dirección focalizada y, además, permite albergar mayor cantidad de fármaco que una formulación convencional (Petit et al., 2021). Dentro de este grupo, se pueden destacar liposomas, nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), portadores de lípidos nanoestructurados (NLC) y nanoemulsiones. Aunque las más utilizadas sean las lipídicas no hay que olvidar las de naturaleza polimérica, ya que son claves en la administración dirigida de principios activos y en mejorar su biodisponibilidad. Se trata de polímeros biodegradables y sintéticos como el copolímero de los ácidos láctico y glicólico. Existen varios grupos, pero los principales son las nanoesferas, nanoesponjas, dendrímeros y nanocristales (Saiyad and Shah, 2022). 18 Figura 5. Tipos de nanopartículas comúnmente utilizadas (Bodnár et al. 2024) Si bien puede suponer una alternativa novedosa a los tratamientos actuales de enfermedades de la piel, su empleo está siendo estudiado por la comunidad científica debido a la falta de regulación y estudios a muy largo plazo ya que la nanomedicina es una ciencia relativamente nueva. Dado el tamaño nanométrico de los sistemas se podrían alcanzar zonas de hígado, corazón, bazo y cerebro, inaccesibles para los sistemas convencionales, lo que podría ser una ventaja, pero también suponer un inconveniente en función del objetivo del nanosistema(Bodnár et al., 2024; Samrot and Noel Richard Prakash, 2023). 4.2.1) NANOPORTADORES VESICULARES A BASE DE LÍPIDOS. En los últimos años, los nanoportadores vesiculares principalmente, liposomas, etosomas, nanopartículas lipídicas sólidas, portadores de lípidos nanoestructurados y nanoemulsiones, entre otras, han despertado interés en los investigadores por su versatilidad estructural para la administración tópica de fármacos en el tratamiento de afecciones de la piel. En muchos de ellos, la incorporación de fármacos de distinta naturaleza es posible gracias a su estructura interna acuosa y a una bicapa lipídica más 19 externa, para albergar principios activos hidrófilos e hidrófobos, respectivamente (Raj et al., 2022). A parte de las citadas previamente existe otras como niosomas, transfersomas LIPOSOMAS - Se trata de estructuras esféricas, de formación espontánea, compuestas principalmente por fosfolípidos y colesterol, de estructura similar a la membrana biológica, por lo que la capacidad de penetración a través del estrato córneo se ve favorecida (TORELLÓ et al., 2002). Estudios varios han evaluado la eficacia de sistemas liposomados para tratar los sígnos y/o síntomas psoriásicos. - Wang et al. desarrollaron un gel liposomal flexible de doble carga combinando ácido transretinoico (TRA) y betametasona (BT) mediante un método de hidratación de capa fina. El gel se preparó mezclando varios componentes en agua destilada y ajustando el pH con trietanolamina. Después, se combinó con suspensiones de liposomas flexibles para obtener el gel liposomal, con una proporción de TRA y BT del 0,05%. Los estudios in vitro de retención y permeación se realizaron en células de Franz, mostrando que el TRA y el BT encapsulados en el gel liposomal tenían una mejor capacidad de atravesar el estrato córneo en comparación con las formulaciones libres. La citotoxicidad y captación celular se evaluaron mediante el ensayo de MTT y microscopio invertido de fluorescencia (sonda fluorescente: octadecylaminaisotiocianato de fluoresceína (ODA-FITC)) y citometría de flujo, usando células HaCaT, respectivamente. Los resultados revelaron una captación celular dependiente del tiempo de los liposomas flexibles. En cuanto a la citotoxicidad, se observó que todas las formulaciones mostraban baja toxicidad para las células a las concentraciones probadas de 2.5–1000 μg/mL, como lo evidencia una viabilidad celular superior al 95%. Por otro lado, en los ensayos in vivo de biodistribución en ratas Wistar, el gel liposomal cargado con ODA-FITC mostró una mayor penetración que el gel con ODAFITC libre. Además, se encontró que el gel liposomal de TRA-BT mejoró las características histopatológicas de la piel inducida por IMQ y redujo los niveles de TNF-α e IL6 (Wang et al., 2020). 20 Figura 6. Tinción de H&E y expresión de CD3 en piel dorsal y tejido enfermo tras administrar diferentes fármacos (a) Control; (b) IMQ; (c) TRA-BT-FNL-Gel; (d) TRA-FNL-Gel; (e) BT-FNL-Gel; (f) Libre-TRA-BTGel; (g) Libre-TRA-Gel; (h) Libre-BT-Gel (Wang et al. 2020) - Saka et al. formuló un gel liposomal que contenía colesterol (para estabilizar la estructura liposomal) y bexaroteno (BX) con el objetivo de aumentar la solubilidad acuosa de este retinoide para su aplicación tópica. Para la formación del gel, se dejaron en remojo toda la noche los polímeros derivados de la celulosa, excepto el Carbopol, que para inducir la formación del gel se ajustó el pH a 6. Posteriormente, se añadió liposomas de BX, preparados mediante el método de hidratación de capa fina, y se mezclaron para así obtener una dispersión uniforme de gel liposomal. Se realizaron dos estudios in vitro para evaluar la liberación de fármacos. En primer lugar, el método de bolsa de diálisis modificado para la dispersión liposomal de BX, donde se colocó la muestra en una bolsa y se sumergió y se fue retirando a intervalos de tiempo para determinar el contenido de principio activo. Por otro lado, el método de célula de difusión modificado para el gel liposomal, el cual se extendió la muestra sobre una membrana de diálisis y se recolectó a intervalos de tiempo para su posterior análisis, mediante la utilización de diversos modelos cinéticos. Los resultados manifiestan una liberación sostenida del fármaco durante un período prolongado de tiempo, algo esencial para mejorar la adherencia del paciente, ya que una administración al día sería suficiente. Los estudios ex vivo fueron realizados en ratones macho BALB/c, a los que se les extrajo la piel dorsal afeitada. Se prepararon las células de Franz y se equilibraron a la temperatura adecuada antes de la difusión. La piel descongelada se colocó en las células de difusión, donde se aplicó la formulación de gel. Se tomaron muestras en 21 distintos momentos y se analizaron mediante RP-HPLC. El gel liposomal resultó en una mejora de 1.8 veces en la permeación del fármaco (44.6 ± 9.2%) en comparación con el gel de fármaco simple (24.6 ± 7.3%). El grado de inflamación se determinó empleando el modelo ELISA tipo sándwich, tomando como muestra el sobrenadante obtenido tras la centrifugación de la piel de ratones. El gel liposomal demostró ser más efectivo que el control positivo en la reducción de IL-17, IL-23 e IL-2, y mostró una eficacia similar en la reducción de IL22 y TNF-α (Saka et al., 2020). Otra línea de investigación fue la formulación de un gel liposomal con ciclosporina (CYP L) de aplicación tópica. Los estudios in vitro de liberación se llevaron a cabo mediante el método de membrana de diálisis. Como medio de liberación se utilizó una solución buffer de fosfato y 0,5% de lauril sulfato sódico (SLS). Se extrajeron alícuotas de 8ml a diferentes tiempos y se reemplazaron con medio fresco, para su posterior análisis mediante HPLC. Los resultados de liberación del gel liposomal fueron buenos tanto en el tampón fosfato a pH 7,4 como en SLS en 120 horas, siendo los valores 15.56 ± 0.99 % y 43.86 ± 4.85 %, respectivamente. Los niveles de citoquinas inflamatorias IL-22, IL-17, TNF-α, por su papel en la patogénesis de la psoriasis, fueron determinados mediante ELISA, utilizando el sobrenadante obtenido de muestras de tejido de piel de ratones. El CYP L tuvo buenos resultados en el adelgazamiento de la piel al reducir en 3,40 veces el nivel de IL-22 y 1.47 veces en el nivel de IL-17, en comparación con imiquimod (IMQ), y el gel simple (CYP D). Esto justifica su uso en la psoriasis (Walunj et al., 2020). ETOSOMAS - Son sistemas nanovesiculares, en cuyo interior se encuentra etanol (10-50%), que, en combinación con fosfolípidos, permite la administración de fármacos de distinta naturaleza, es decir, tanto fármacos lipófilos como hidrófilos (Raj et al., 2022). En un estudio llevado a cabo por Dadwal et al. debido a que el uso continuado de tacrolimus genera efectos adversos graves, desarrollaron formulaciones etosomales de tacrolimus (TAC) y ácido hialurónico (HA) utilizando lecitina de soja, etanol y propilenglicol, lo que dio lugar a un gel etosomal de TAC y HA (HA-TAC-ETH) 22 El estudio analizó el perfil de liberación de fármacos in vitro utilizando una célula potenciadora y membranas de diálisis. Se observó que la pomada de TAC liberaba el fármaco más rápidamente que el gel de HA-TAC-ETH (88.6 ± 0.24%, 69.66 ± 0.04%, respectivamente. El uso de HA como portador permitió una retención dérmica más prolongada. Los estudios in vivo fueron realizados en ratas Wistar, con el objetivo de evaluar la irritación del gel HA-TAC-ETH. Para ello se utilizó el método de puntuación Draize, el cual evalúa el eritema y edema cutáneo. En la figura 6 se muestra un gráfico comparativo de la irritación de las ratas a las que se les administró el gel HA-TACETH y el grupo al que se le administró la formulación comercial (Dadwal et al., 2023). Figura 7. Gráfico comparativo de irritación entre el etogel y la formulación comercializada en función del tiempo (Dadwal et al. 2023) - En otro estudio, se evaluó el potencial antipsoriásico de la timoquinona (TQ), extraída del aceite esencial de Nigella sativa, introducida en vesículas etosomales. Los resultados de los estudios de permeación ex vivo indicaron que las características de transporte del fármaco TQ en vesículas transferidas de etanol (EV) fueron superiores a las de la suspensión acuosa de TQ. Esto se debe a la capacidad de los vehículos eléctricos para regular la transferencia del fármaco a través de la piel, y debido a su tamaño nanométrico se logra una mayor retención en la piel. Además, las vesículas actúan como potenciadores de la penetración al reducir las propiedades de barrera del estrato córneo. La eficacia antipsoriásica de la TQ se confirmó mediante evaluación histopatológica en la cola de ratón, donde se observaron características similares a las de la piel psoriásica humana. Los resultados mostraron que el gel EV mejoró la 23 eficacia antipsoriásica de la TQ, con un porcentaje de inducción de ortoqueratosis comparable al de la formulación comercial (Negi et al., 2019). NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS (SLN) - Se definen como partículas esféricas, de menos de 1000 nm, en cuyo interior se pueden incorporar moléculas de principios activos dispuestas entre las cadenas de ácidos grasos biocompatibles. Además de fármacos, pueden transportar vitaminas, xenobióticos, moléculas de distinta naturaleza. Pero también presentan limitaciones ya que puede producirse la expulsión del fármaco durante el almacenamiento (Ghasemiyeh and Mohammadi-Samani, 2018). - La leflunomida (LEF) se trata de un fármaco usado anteriormente en artritis reumatoide activa y artritis psoriásica, y actualmente en investigación para tratar la psoriasis. Un estudio que refleja su potencial antiinflamatorio fue desarrollado por Alhelal et al. Su objetivo era disminuir la irritación sobre la piel, y mejorar su estabilidad. Por ello, formularon un hidrogel con SLN cargadas con LEF. Los estudios in vitro para evaluar la capacidad antiinflamatoria de LEF libre y SLN cargado de LEF se realizaron utilizando el método de desnaturalización de albúmina sérica bovina. Aunque ambas exhibieron buenos resultados en la desnaturalización de proteínas, las SLN cargadas de LEF tuvieron un potencial antiinflamatorio significativamente mayor que LEF libre. La evaluación de la liberación del principio activo fue llevada a cabo in vitro, donde el hidrogel de SLN-LEF experimentó una rápida liberación inicial, debido posiblemente a LEF libre en la superficie de la nanopartícula, seguida de una liberación prolongada durante 24 horas, lo que resulta muy interesante desde el punto de vista terapéutico. Los resultados de la técnica HET-CAM demostraron que el hidrogel incluido en LEF-SLN minimizó la irritación causada por el fármaco. En cuanto a la formulación del hidrogel, las propiedades reológicas fueron prometedores en términos de apariencia, viscosidad, textura, etc (Alhelal et al., 2023). 30 - Michalski P, Palazzo-Michalska V, Michalska-Bańkowska A, Bańkowski M, Grabarek BO. 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