Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica

1 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 2 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica RESUMEN Introducción. La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel que se caracteriza por un intenso picor y apariciones de lesiones eczematosas. Aunque a menudo comienza en la infancia y puede afectar hasta tres de cada diez niños, es también una enfermedad que resulta frecuente en adultos. Existen diferentes clasificaciones según la severidad de las lesiones; a pesar de que en el mayor número de los casos la enfermedad es autorresolutiva, hay casos que no consiguen esta mejoría y alcanzan niveles de severidad que comprometen seriamente la calidad de vida del paciente. Objetivos. El objetivo principal del trabajo es llevar a cabo una revisión bibliográfica actualizada del tratamiento farmacológico al que se acude según las diferentes formas clínicas de la DA, profundizando en los mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones y principales reacciones adversas de los fármacos que la integran, además de revisar otras medidas no farmacológicas. Metodología. Las bases de datos científicas empleadas fueron: PubMed, Fisterra, ClinicalTrials y diversas guías y páginas web de interés especializadas. Resultados. El tratamiento establecido para la DA se presenta de forma escalada dependiendo de la severidad y respuesta del eczema ante éste. Los principales fundamentos en los que se va a basar el tratamiento en casos leves de la enfermedad son la reparación continua de la barrera epidérmica con emolientes, la evitación de factores desencadenantes y la terapia antiinflamatoria con corticosteroides tópicos o inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC). En casos severos, se puede llegar a indicar fototerapia o acudir a una terapia sistémica a base de fármacos inmunosupresores, corticosteroides orales y retinoides. El tratamiento sintomático del prurito y el control de las posibles infecciones también resultan claves para el manejo de la enfermedad, además de la introducción de medidas higiénico-dietéticas saludables. Conclusiones. A pesar de que existen alternativas terapéuticas que permiten mejorar los síntomas y lograr cierto control a largo plazo de la enfermedad, la DA en la actualidad carece de cura. La búsqueda de prometedores fármacos más selectivos, potentes, sencillos de usar y con mínimos o nulos efectos adversos resulta de gran interés ya que podrían cambiar completamente el panorama actual de la enfermedad. Palabras clave: corticosteroides, dermatitis atópica, fármacos biológicos, fármacos inmunosupresores, tratamiento farmacológico. 3 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 5 1.1. CONCEPTO DE DERMATITIS ATÓPICA ................................................................ 5 1.2. EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................. 5 1.3. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA ................................................................. 5 1.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS............................................................................. 8 1.5. CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD ................................................................ 9 1.6. DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN DE LA SEVERIDAD ........................................... 10 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS .................................................................................. 11 3. METODOLOGÍA ....................................................................................................... 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ..................................................................................... 14 4.1. ABORDAJE Y OBJETIVO TERAPÉUTICO ............................................................. 14 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO TÓPICO ..................................................... 14 4.2.1. EMOLIENTES ............................................................................................. 15 4.2.2. CORTICOSTEROIDES TÓPICOS .................................................................. 16 4.2.3. INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA .......................................... 19 4.3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SISTÉMICO ................................................ 20 4.3.1. CORTICOSTEROIDES ORALES .................................................................... 21 4.3.2. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES ........................................................... 21 4.3.3. ALITRETINOÍNA ......................................................................................... 23 4.3.4. NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN .................................................... 24 4.4. TRATAMIENTO ESPECÍFICO DEL PRURITO ....................................................... 26 4.5. CONTROL DE INFECCIONES .............................................................................. 27 4.6. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO ............................................................. 30 4.6.1. FOTOTERAPIA ........................................................................................... 30 4 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 4.6.2. TERAPIA PSICOLÓGICA ............................................................................. 30 4.6.3. MEDIDAS HIGIENICO-DIETÉTICAS ............................................................. 31 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................... 34 6. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 34 Abreviaturas AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AM: ácido micofenólico CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS DA: dermatitis atópica DeCS: descriptores en ciencias de la salud, EASI: Eczema Area Severity Index EMA: European Medicines Agency FDA: Food and Drug Administration IFN-γ: interferón gamma Ig: inmunoglobulina IL: interleucina ITC: inmunomodulador tópico de la calcineurina MMF: mofetil micofenolato MS: micofenolato de sodio SCORAD: Scoring Atopic Dermatitis Th: linfocito colaborador TM: tiopurina metiltransferasa TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa TSLP: linfopoyetina estromal tímica UV: ultravioleta 5 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 1. INTRODUCCIÓN 1.1. CONCEPTO DE DERMATITIS ATÓPICA La dermatitis atópica (DA) o eczema atópico es la enfermedad inflamatoria crónica y hereditaria de la piel más común en la población (Peng and Novak, 2015), que se caracteriza por una intensa sensación de prurito y recurrentes apariciones de lesiones eczematosas. Su nombre deriva del término atopía, que se refiere a la tendencia personal y/o familiar, generalmente en la niñez o adolescencia, a la sensibilización y producción de inmunoglobulinas (Ig) E en respuesta a alérgenos comunes (Sgo et al., 2003). Se pueden realizar distintas clasificaciones de DA atendiendo a la severidad de la sintomatología y las lesiones que se producen, diferenciando entre formas leves, moderadas o graves. Aunque la incidencia de la enfermedad sea más común en bebés y niños, también es posible su aparición una vez siendo adultos, etapa donde la enfermedad suele verse agravada. 1.2. EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de la enfermedad muestra un incremento a nivel mundial desde hace tres décadas. Se estima que afecta desde un 2 al 10% de la población adulta (Tsianakas and Ständer, 2016), en una proporción ligeramente superior en mujeres que en hombres (Holm et al., 2004; Lee et al., 2017). En niños, en cambio, la prevalencia se estima en niveles superiores que pueden alcanzar hasta el 15-30% de la población infantil (Tsianakas and Ständer, 2016). La DA se considera un problema de salud pública global que puede afectar hasta el 20% de la población mundial (Lee et al., 2016), especialmente a personas que habitan en países industrializados (Bieber, 2010). Los países con la mayor prevalencia se encuentran localizados en el norte de Europa (Asher et al., 2006). Aunque en España no existen datos oficiales acerca de la incidencia y prevalencia real de la DA (Adeaweb, 2017), se calcula que la prevalencia se ha triplicado en los últimos 30 años (Escribano et al., 2017). Se sospecha que el estilo de vida occidental, la exposición a la polución, cambios ambientales y la exposición temprana a alérgenos facilitan la predisposición de la enfermedad en sujetos genéticamente susceptibles. 1.3. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA Las causas finales del desarrollo de la DA no son completamente conocidas, de manera que se postula que se trata de una enfermedad de origen multifactorial, donde las interacciones entre los factores genéticos, inmunológicos y ambientales van a determinar el transcurso de la misma: la severidad de las lesiones, el número de brotes y la duración de éstos. 6 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica En la actualidad los dos factores principales que están en estudio son 1) las anomalías en la estructura de la barrera epidérmica ocasionadas por mutaciones genéticas que terminan afectando a la funcionalidad de la epidermis y 2) la inflamación cutánea debido a respuestas inmunitarias inadecuadas ante ciertos antígenos encontrados en la piel. Estos dos factores han resultado ser un gran tema de debate durante mucho tiempo en cuanto a cuál de ellos podría suponer ser el principal causante de la DA y, a día de hoy, lo siguen estando (Peng and Novak, 2015), aunque no cabe duda de la importancia que tiene su estrecha interacción en el mecanismo fisiopatológico de la enfermedad. Durante muchos años se pensó que la primera manifestación de la atopía estaba relacionada con una hipersensibilidad mediada por la IgE a los alérgenos ambientales (Peng and Novak, 2015), hasta el punto de poder incluso provocar la aparición de asma o rinitis alérgica (condición denominada como tríada atópica). Más tarde se comprobó que la elevada producción de IgE tiene una estrecha relación con una alta concentración de linfocitos cooperadores (Th) tipo 2 que se diferencian en linfocitos B. Como tal, las investigaciones sobre la patogénesis, la prevención y el tratamiento se centraron en las anomalías sistémicas de la respuesta humoral y la respuesta inmune mediadas por linfocitos T. Sin embargo, los hallazgos de la epidemiología y de la investigación molecular han cuestionado el papel primordial de los mecanismos alérgicos y, aunque no disminuyen su importancia, tras diversos estudios se ha abierto un nuevo campo en la investigación de la enfermedad colocando a la epidermis y su función de barrera en el punto de mira (Peng and Novak, 2015). Gracias al desarrollo de nuevas técnicas moleculares se han conseguido identificar mutaciones genéticas que podrían ser relevantes en el mecanismo fisiopatológico de la DA. P.R501X y c.2282del4 son dos mutaciones de pérdida de función que se han encontrado en el gen que codifica para la filagrina, FLG, en individuos europeos, situado en el locus 1q21.3 (Malajian and Guttman-Yassky, 2015; Mu et al., 2014). Se piensa que estas mutaciones pueden tener mucha relevancia puesto que un déficit o malformación de esta proteína es capaz de ocasionar disfunciones en la barrera epidérmica alterando la diferenciación, integridad y cohesión de los queratinocitos, alterar la síntesis de ceramidas, disminuir la retención de agua y producir una acidificación del estrato córneo que facilite la colonización de micoorganismos (Cabanillas and Novak, 2016). Estas mutaciones están asociadas con un 50% de pacientes que padecen una DA grave y solo con un 15% de aquellos que padecen una DA leve, por lo que se plantea controversia si estas alteraciones son suficientes para producir la enfermedad per se. 7 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica Lesión aguda Figura 1. Comparación de la situación de la respuesta humoral entre una piel sana y los diferentes estadíos de DA. Tomada y modificada de Weidinger and Novak, 2016. La inflamación cutánea es el segundo marcador distintivo de la DA y se caracteriza por patrones secuenciales y progresivos de infiltración de células inflamatorias, particularmente de linfocitos Th (Navarrete-Dechent et al., 2016). La piel no lesional ya muestra signos de una inflamación subclínica con un número aumentado de células Th1, Th2, Th22 y, en menor grado, Th17 además de un entorno de citoquinas proinflamatorias. En brotes agudos la infiltración de los linfocitos antes nombrados aumenta, especialmente el tipo Th2 (principal responsable de desencadenar el mecanismo alérgico y del que se sospecha que mayor relevancia tiene en la enfermedad) mientras que, en las lesiones crónicas, el número de linfocitos Th17 y Th22 se encuentra reducido (Weidinger and Novak, 2016) (Figura 1). DA sin lesión Piel sana Lesión crónica 8 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica Se ha comprobado que la presencia de citoquinas secretadas por linfocitos Th2, específicamente las interleucinas (IL): IL-4, IL-13, IL-25 e IL-33, junto con el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ), son capaces de modular la función de los queratinocitos provocando un aumento en la secreción de linfopoyetina estromal tímica ((TSLP), causante del prurito) e inducir apoptosis en estas células. Este aumento de los niveles de TSLP estimula a su vez las células dendríticas aumentando los niveles de Th2 y, además, provoca una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena larga y ésteres de ceramidas alterando la barrera cutánea y, por tanto, reduciendo su eficacia en cuanto al mecanismo de defensa frente a agentes externos. El aumento de linfocitos Th2 en la dermis induce la formación de calicreína de serina proteasa 7 que, en niveles elevados, participan también en la disfunción de la barrera epidérmica. Finalmente, la presencia de factores ambientales también puede aumentar el riesgo de padecer DA. El estar expuesto a un ambiente urbano, la contaminación ambiental, el humo de cigarrillo y la exposición al pelo y caspa de gato y ácaros, pueden ser causas importantes en la aparición del brote. 1.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síntoma principal de la DA es el prurito intenso, hasta el punto en el que su ausencia puede tener tanta relevancia como para dudar del diagnóstico de la enfermedad. El rascado crónico causado por la intensa sensación de prurito puede generar lesiones más graves que generalmente cursan con dolor y molestias para el paciente. Las erosiones superficiales características son la aparición de eczema, prúrigo y eritema (Sanchez Santos and Blanco-Ons Fernandez, 2016) y aparecen en consecuencia al rascado crónico por la intensa sensación de prurito, pudiendo alcanzar estadíos más graves dando lugar a la formación de placas liquenificadas (Conejo-Mir Sánchez et al., 2010). Las lesiones pueden presentarse en tres estadíos diferentes (Figura 2) según su apariencia: - Agudo: lesiones eritematosas con pápulas, vesículas, exudado y escoriaciones, intensamente pruriginosas. - Subagudo: pápulas eritematosas, descamativas, con excoriaciones. - Crónico: liquenificación, engrosamiento de pliegues, pápulas hiperqueratósicas y cambios de pigmentación. Las lesiones pueden aparecer en cualquier zona corporal, aunque normalmente suelen encontrarse distribuidas en zonas localizadas según la edad del paciente (Figura 3). 15 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 4.2.1. EMOLIENTES La piel seca o xerosis constituye uno de los principales signos de la DA y juega un papel patogénico importante en cuanto a la disfunción epidérmica que se produce por la pérdida de agua en la epidermis. Las sustancias emolientes e hidratantes promueven el mantenimiento y restauración continua de la barrera epidérmica (Giam et al., 2016). A pesar de no considerarse sustancias con actividad farmacológica, se han incluido en este grupo por la gran importancia que suponen tanto en el tratamiento como en el mantenimiento de la DA. Los emolientes suavizan la piel a través del suministro de lípidos exógenos y reducen la pérdida de agua mediante la formación de una capa oclusiva. A estos productos emolientes pueden añadirse humectantes, tales como la urea, la glicerina o el ácido láctico consiguiendo aumentar los niveles de hidratación en el estrato córneo. Algunos productos nuevos contienen otros ingredientes adyuvantes como ceramidas y ácidos grasos esenciales, pero se ha visto que existe controversia en base a la superioridad sobre los emolientes tradicionales (Gelmetti and Wollenberg, 2014, Nankervis et al., 2016, Weidinger and Novak, 2016), ya que cuando se realizan ensayos clínicos con estos nuevos productos es muy común el uso concomitante de corticosteroides tópicos y, por tanto, es difícil valorar objetivamente la eficacia del activo emoliente. Del mismo modo, existe también controversia de si la adición de antisépticos o antimicrobianos a estas formulaciones puede llegar a ser de utilidad reduciendo la aparición de brotes (Weidinger and Novak, 2016). Para evitar reacciones irritantes y alérgicas, se recomienda siempre el uso de productos sin fragancias ni perfumes. Además de la elección de las sustancias emolientes, la elección de la forma dermofarmacéutica que se va a aplicar es clave para la obtención de resultados óptimos (Sathishkumar and Moss, 2016). Así, se prefiere elegir una forma dermofarmacéutica u otra atendiendo a la edad del paciente, el área corporal a tratar, la severidad de las lesiones o incluso según preferencias individuales. - Cremas con un contenido intermedio lipídico se aplican bien en áreas grandes y subagudas. - Los ungüentos contienen una mayor concentración lipídica; proporcionan una mayor lubricación y oclusión útil en el tratamiento de áreas muy secas y líquidas. - Las lociones son formulaciones con un alto contenido de agua y pueden utilizarse para enfriar o secar lesiones inflamadas o exudantes. Incluso habiendo consenso en el uso de emolientes como principal mantenimiento de la terapia, es importante recordar que el uso directo de éstos sobre la piel inflamada apenas 16 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica tiene efecto. Se ha visto que esto es un error común (Gelmetti and Wollenberg, 2014), sobre todo causado por pediatras que rehúsan al uso de corticosteroides tópicos o ITC, medicamentos necesarios para tratar la inflamación para que el emoliente llegue a ser suficientemente efectivo como para mantener el control de la enfermedad por sí solo. Este error deriva de la premisa de que los emolientes son siempre efectivos y nunca tienen efectos adversos. Sin embargo, como hemos mencionado antes, los emolientes solo serán efectivos cuando se cumplan dos premisas: la inflamación está controlada (y sin exudado) y la formulación del emoliente es la indicada para para el tipo de lesión a tratar. 4.2.2. CORTICOSTEROIDES TÓPICOS Los corticosteroides tópicos son antiinflamatorios esteroideos que desde hace mucho tiempo se mantienen como la primera línea en el tratamiento antiinflamatorio para controlar los brotes agudos de la DA y las principales necesidades individuales del paciente (prurito, insomnio y quemazón). Está comprobado que son medicamentos seguros indicados tanto para formas leves, moderadas o severas de DA, siempre y cuando se utilice el indicado para cada lesión y se haga un uso correcto y racional de ellos. La eficacia clínica de estos medicamentos se debe sobre todo a su efecto antiinflamatorio producido por la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias (como la lipocortina 1, la interleucina 10, entre otros) y la inhibición de la expresión de genes relacionados con la producción de múltiples de sustancias inflamatorias (citocinas, enzimas, moléculas de adhesión y receptores). Además, también tienen actividad inmunomoduladora al producir una disminución de células de Langherhans y la inhibición de la actividad de los linfocitos T y eosinófilos (Grau, 2006). Para seleccionar el mejor corticosteroide, el médico especialista se regirá siguiendo ciertos criterios, buscando obtener la máxima eficacia con la menor incidencia de aparición de efectos adversos posible. Se deberá atender a: 1. Las propiedades intrínsecas del fármaco. Las propias características de la molécula (potencia del corticoide) y la concentración en la que se halla en el medicamento (Tabla 3). 17 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 2. El vehículo utilizado. La elección de la forma farmacéutica puede incluso llegar a tener tanta importancia como la propia elección del fármaco, ya que va a condicionar la efectividad del tratamiento al influir en la absorción y duración de acción, que dependerá de la naturaleza de los excipientes que la compongan (Figura 3). Además, es común encontrar formulaciones con otros compuestos que también son capaces de modificar el efecto de los corticosteroides, véase la adición de urea (que mejora la hidratación) o el ácido salicílico (efecto queratolítico) (Grau, 2006). 3. El tipo de lesión y su localización también determinarán la elección de un fármaco u otro, pues la estructura de la piel no es la misma en toda la superficie corporal (Tabla 4). Tabla 3. Potencia de los diferentes corticosteroides tópicos comercializados en España. Tomada y modificada de Lázaro et al., 2010) Figura 3. Formas farmacéuticas ordenadas de mayor a menor según la capacidad para aumentar la potencia del efecto a igualdad de principio activo, dosis y concentración en la formulación de corticosteroides tópicos. Tomada y modificada de Lázaro et al., 2010. 18 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica Es aconsejable aplicar capas finas ya que está comprobado que el exceso de dosis no acelera la mejoría del proceso. Como el estrato córneo actúa de reservorio permitiendo una penetración gradual del medicamento hacia capas más profundas, con una o dos aplicaciones diarias basta para la mayoría de los preparados (Lázaro et al., 2010). La duración del tratamiento es variable, pero siempre debe ser limitada en el tiempo ya que se refiere a un tratamiento sintomatológico. En general, se estima un período entre 3 días y 2 semanas de tratamiento (Hello et al., 2016) y, si no responde correctamente, el paciente deberá volver a reevaluarse y muy probablemente cambiar de estrategia terapéutica, ya que la efectividad de éstos fármacos se estima como excelente. Como la gran mayoría de los medicamentos, los corticosteroides administrados por vía tópica también pueden ocasionar efectos adversos. Los más comunes son hipertricosis, fragilidad cutánea, irritación, picor, eritema facial, hiper o hipopigmentación y los más graves por su irreversibilidad son la atrofia epidérmica, telangiectasias y aparición de estrías. La aparición de éstos puede ser prevenidos en gran medida con una correcta aplicación y educación al paciente o sus padres. Es conveniente que la retirada del tratamiento se realice paulatinamente y no de forma brusca ya que puede dar lugar a la aparición del brote nuevamente. Es posible recurrir a corticosteroides de menor potencia e incluir sustancias emolientes hasta finalizar con el tratamiento. Se puede acudir a técnicas de vendajes de oclusión para favorecer la penetración del activo y aumentar la temperatura del lugar de aplicación, aumentando la eficacia del corticosteroide. Tabla 4. Cantidades de aplicación de corticosteroides tópicos en adultos y niños según localización de la lesión. Tomada y modificada de Lázaro et al., 2010. 19 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica Esta técnica se utiliza en formas más severas de DA y es necesario saber que puede potenciar la aparición de efectos adversos e incluso permitir el paso a circulación sistémica, por lo que precisa de una mayor vigilancia (Hello et al., 2016). Durante el primer trimestre de embarazo hay que evitar el uso de preparados tópicos que contengan corticoides. En concreto, durante el embarazo debe evitarse la aplicación en zonas extensas, el uso prolongado del tratamiento o el uso de vendajes oclusivos. 4.2.3. INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC) son antiinflamatorios no esteroideos. Su mecanismo de acción se basa en evitar la defosforilación del factor de activación nuclear de las células T citoplasmático, evitando así su entrada al núcleo y posterior síntesis y transcripción de citoquinas proinflamatorias (Fonseca., 2004). Se consideran como una opción de segunda línea para el tratamiento a corto plazo y aparición de brotes, tanto si son leves, como moderados o severos de la DA. Existen muchos ensayos clínicos sobre los ITC al ser medicamentos que han salido recientemente al mercado (en el año 2002). No existe duda sobre la eficacia y el escaso perfil de efectos adversos de estos inmunomoduladores tópicos (Gelmetti and Wollenberg, 2014, Grey and Maguiness, 2016, Sathishkumar and Moss, 2016, Weidinger and Novak, 2016) y cabe preguntarse por qué no sustituyen a los corticosteroides. Aun siendo difícil la obtención de resultados objetivos cuando se realizan comparaciones de la eficacia entre los corticosteroides y los ITC (Nankervis et al., 2016) (por el gran abanico de moléculas que existen, la gran variedad de concentraciones que se utilizan y los diferentes estadíos del eczema según el paciente), existen estudios que concluyen que son medicamentos más caros, con un perfil de efectos adversos que se presentan de forma más frecuente y con una eficacia muy similar (Broeders et al., 2016). Otro estudio indica que existen sospechas de que estos medicamentos puedan ser causantes de la aparición neoplasias de estirpe linfoide (Lee et al., 2016), aunque hasta el día de hoy no se ha conseguido demostrar su relación causa-efecto (Martins et al., 2015). Los corticosteroides se mantienen pues, en un escalón previo al de los ITC ya que la experiencia de uso de los corticoides es bien conocida y los efectos adversos son fácilmente evitables siempre que se realice un uso adecuado de ellos. Existen actualmente en el mercado dos fármacos y un total de tres presentaciones: Pimecrolimus 10mg/g crema (Elidel®). Está indicado en la DA leve-moderada en personas a partir de los 2 años de edad. No se recomienda el uso concomitante con corticoides. Aplicar una fina capa de crema 2 veces al día hasta que se produzca el aclaramiento de la lesión, hasta 20 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica un máximo de 6 semanas. Superada esta pauta, se considerarán otras alternativas terapéuticas. Tacrolimus 0.03% pomada (Protopic®). Está indicado en la DA moderada-grave en personas a partir de los 2 años de edad. No se recomienda el uso concomitante con corticoides. Aplicar una fina capa de crema 2 veces al día hasta que se produzca el aclaramiento de la lesión, hasta un máximo de 3 semanas. Tacrolimus 0.1% pomada (Protopic®). Está indicado en la DA moderada-grave en personas a partir de los 16 años de edad. No se recomienda el uso concomitante con corticoides. Aplicar una fina capa de crema 2 veces al día hasta mejora de la lesión. Cuando el eczema mejore, es importante continuar con la concentración a 0.03% para evitar la aparición de efecto rebote. A día de hoy no se han observado efectos adversos graves por el uso de estos medicamentos, aunque el perfil de seguridad a largo plazo está bajo seguimiento/vigilancia. Es normal sentir una sensación de ardor o picor en las zonas donde aplica; otros efectos adversos menos comunes son sensación de prurito, aparición de eritema en la zona de aplicación, reacciones alérgicas, hipo o hiperpigmetación, infecciones cutáneas. Cabe destacar que no provoca atrofia en la piel, que es un efecto adverso preocupante con el uso de corticosteroides. Así mismo, no se han obtenido datos suficientes sobre el uso de pimecrolimus o tacrolimus vía tópica en mujeres embarazadas o lactantes. 4.3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO SISTÉMICO Cuando el tratamiento a nivel tópico resulta insuficiente, se requiere acudir a terapia sistémica. El tratamiento sistémico se recomienda en formas severas, crónicas y resistentes de DA, siempre y cuando lo determine un médico especialista. Pueden darse casos también en el que el eczema se presente en lapsos de tiempo más cortos, entonces podría indicarse también terapia sistémica combinada manteniendo el tratamiento a nivel tópico (Gooderham et al., 2016), aunque éste uso se haría de forma off-label, es decir, para una indicación que no se encuentra recogida en la ficha técnica del medicamento. La gestión de la DA severa puede suponer un verdadero desafío, por lo que es sumamente importante la integración de programas de educación al paciente para que el tratamiento resulte exitoso. Cabe destacar que estos fármacos deben usarse con mayor precaución y antes de iniciar con el tratamiento, conviene valorar la potencial aparición de efectos adversos y la relación beneficio riesgo que puede acarrear el uso de determinados medicamentos (Tabla 5). 21 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 4.3.1. CORTICOSTEROIDES ORALES Los corticosteroides orales son ampliamente utilizados en períodos que cursan con brotes agudos cuando se es incapaz de controlar el eczema a nivel tópico o cuando se considera que la administración oral es más segura que una aplicación tópica por la extensa distribución de las lesiones (Tabla 5). Aunque existen pocos ensayos clínicos, son medicamentos muy usados en adultos; de hecho, un estudio indica que alrededor de un 10% de los adultos con DA severa recibe tratamiento antiinflamatorio a nivel sistémico en algún momento del transcurso de la enfermedad (Garnacho-Saucedo et al., 2013), mientras que el uso de éstos fármacos en niños es muy escaso por su peligrosidad en este tipo de sujetos. Raramente son los fármacos indicados para un tratamiento a largo plazo debido a la severidad de los efectos adversos que producen. Tan pronto como los síntomas mejoren (especialmente la sensación de prurito), el tratamiento debe descontinuarse manteniendo el tratamiento tópico y emoliente. Es crucial que se reduzca la dosis de forma lenta y progresiva a lo largo del tiempo para minimizar la posibilidad de desarrollar efecto rebote. Los corticosteroides más usados para tratar el eczema por vía sistémica son la prednisona y la prednisolona (Garnacho-Saucedo et al., 2013). 4.3.2. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Los fármacos inmunosupresores son un grupo de fármacos que producen supresión del sistema inmunológico. Están indicados para prevenir el rechazo de un órgano trasplantado y para el tratamiento de enfermedades de origen autoinmune. Para el tratamiento de la DA se han llevado a cabo estudios acerca de algunos de ellos: Ciclosporina. La ciclosporina A (o ciclosporina) es un fármaco inmunomodulador que actúa inhibiendo la transcripción de IL-2 y otras citocinas, impidiendo la activación de linfocitos T (Ko et al., 2016). La ciclosporina es el único medicamento que tiene aprobada su indicación para el tratamiento de la DA moderada-severa en adultos que requieren tratamiento inmunosupresor cuando no han respondido de forma adecuada al tratamiento tópico (Tabla 5). Preferentemente se establece su uso para un tratamiento a corto plazo para el tratamiento de la DA moderada-severa, aunque puede usarse como terapia de mantenimiento con una duración máxima de 2 años (Megna et al., 2016, Weidinger and Novak, 2016), con el fin de evitar la aparición de efectos adversos graves. Es necesario someter al paciente a monitorización (especialmente se recomienda vigilar la función renal) antes y después de la 22 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica administración del medicamento. Además, se recomienda controlar la presión arterial y realizar análisis de sangre cada 3 meses cuando se opte por una administración a largo plazo. Existe un ensayo en el que se concluye que el uso concomitante de ciclosporina con tratamiento tópico es capaz de aumentar el tiempo refractario entre brote y brote (Schmitt et al., 2007). Un problema asociado al medicamento es que es muy usual que su descontinuación produzca un efecto rebote (Weidinger and Novak, 2016). Azatioprina. La azatioprina es un antimetabolito inmunosupresor que inhibe la síntesis de purinas reduciendo la proliferación de leucocitos. Constituye el segundo escalón terapéutico para el tratamiento de la DA severa tanto en niños como en adultos. A pesar de que existen estudios donde se demuestra que puede llegar a ser un tratamiento efectivo y seguro, los datos no se consideran lo suficientemente concluyentes por lo que su indicación sigue siendo off-label, cuando la ciclosporina no sea efectiva o esté contraindicada por alguna razón. Un problema de este fármaco es su demora en el inicio de la respuesta terapéutica, que se estima en una media de 4 meses (Garnacho-Saucedo et al., 2013), por lo que suele determinarse como un medicamento estabilizador en el control de las recidivas más que como fármaco de rescate ante un brote grave. Es común el uso concomitante de corticosteroides orales para obtener una respuesta terapéutica inicial rápida hasta que la azatioprina comience a hacer efecto. Para ajustar la dosis y administrar la idónea a cada paciente de forma individualizada se recomienda realizar una medida de la tiopurina metiltransferasa (TM) en sangre. La azatioprina se metaboliza en 6-mercaptopurina y luego en 6-tioguanina (P. Gisbert et al., 2006); estas tres moléculas tienen efecto inmunosupresor. Las personas con una menor cantidad o con una menor actividad de la tiopurina metiltransferasa deben reducir dosis porque el medicamento se acumula durante más tiempo corriendo el riesgo de producirse toxicidad severa. Metorexato. El metotrexato es un antimetabolito que interfiere en el metabolismo del ácido fólico produciendo un efecto inmunosupresor e antiinflamatorio. Existen estudios que demuestran que el metotrexato es bien tolerado y supone un tratamiento efectivo para formas moderadas-severas de DA (Megna et al., 2016). Sin embargo, su indicación sigue siendo off-label cuando la ciclosporina no es efectiva o se encuentra contraindicada. Como se ha indicado anteriormente, la eficacia clínica se estima muy similar a la de la azatioprina, por lo que, hasta la espera de más resultados, la elección de usar un 23 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica medicamento u otro dependerá del médico especialista (Megna et al., 2016). En algunos estudios que se han revisado, el metotrexato se coloca como una tercera alternativa cuando la azatioprina no da buenos resultados por tener un perfil más grave de efectos adversos y una administración parenteral, mientras que otros lo clasifican en el mismo nivel (Weidinger and Novak, 2016). Igualmente, se precisa de monitorización para vigilar la toxicidad a nivel hepática y de la médula ósea antes de comenzar y durante el tratamiento, que se recomienda que no dure un período mayor a 6 meses por la alta probabilidad de aparición de efectos adversos severos, especialmente hepatotoxicidad y molestias gastrointestinales (Gooderham et al., 2016, Megna et al., 2016). Mofetil micofenolato. El mofetil micofenolato (MMF) es un profármaco que se metaboliza en ácido micofenólico (AM), la verdadera molécula activa. Es un fármaco inmunosupresor que participa en la inhibición de la síntesis de purinas produciendo como resultado una disminución de linfocitos B y T y es utilizado comúnmente en pacientes que han requerido trasplante de órganos. Aunque son muy pocos y recientes los ensayos clínicos que se han realizado con el MMF, se han obtenido datos de muy alta eficacia en el tratamiento de la DA que incluso pueden resultar una mejor opción a largo plazo que el uso de ciclosporina por su menor perfil de afectos adversos. Existen varias posturas y, a día de hoy, es recomendable acudir a otro tipo de inmunosupresores a la espera de que se sigan obteniendo resultados esperanzadores que avalen la eficacia y seguridad de esta molécula para la DA (Ballester et al., 2009, Megna et al., 2016, Wollenberg et al., 2016). Debido a la gran problemática que este fármaco producía a nivel gastrointestinal, se estudió una nueva formulación que da lugar a una sal denominada micofenolato de sodio (MS) que, con el mismo perfil de eficacia, es capaz de suprimir en su totalidad la aparición de molestias gastrointestinales (Megna et al., 2016). 4.3.3. ALITRETINOÍNA La alitretinoína es un retinoide que se une a un tipo de receptores nucleares (receptores retinoides) dando como resultado efectos antiinflamatorios y antiproliferativos. En algunos países europeos (entre ellos España, Toctino®) se encuentra indicado para el eczema crónico grave en las manos de adultos que no han respondido al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes. Cabe mencionar que este medicamento es teratogénico, 24 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica por lo que todas las mujeres en edad fértil deben adherirse a un estricto programa de control de la natalidad (tabla 5). 4.3.4. NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN El desarrollo de las terapias biológicas ha progresado rápidamente durante los últimos años suponiendo un verdadero avance para el tratamiento de muchas enfermedades que no respondían a la farmacoterapia convencional. Ha sido muy notable la cantidad de información que se ha encontrado desde hace cuatro años (cuando la información era casi inexistente en las revisiones que se han estado analizando y muy poco esperanzadora) en cuanto al uso de medicamentos biológicos para el tratamiento de la DA, cuyo uso se establece para un grado moderado-severo en pacientes adultos. Aunque ningún fármaco biológico ha sido aprobado todavía para el tratamiento de la DA en Europa, se esperan resultados muy positivos que probablemente cambiarán el escenario actual de la DA, tanto en la farmacoterapia como en el transcurso de la enfermedad y control de su sintomatología. Entre ellos, el dupilumab es el medicamento que mejores resultados ha obtenido entre todos los demás (Tabla 5). El dupilumab es un anticuerpo monoclonal cuya diana es la subunidad alfa del receptor de la IL-4 (EMA, 2017); esta unión provoca una modulación de la IL-4 y la IL-13 reduciendo la cantidad de linfocitos colaboradores vírgenes (Th0) que llegan a diferenciarse en linfocitos colaboradores del tipo Th2 y, por consiguiente, se consigue una disminución del proceso inflamatorio. Dado los buenos resultados que se estuvieron obteniendo desde hace menos de un año, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, (FDA)) designó el dupilumab como una terapia innovadora y lo aceptó para que se realizase una revisión prioritaria en octubre de 2016 para determinar la eficacia, la dosificación y la seguridad a largo plazo (Megna et al., 2016, Sanofi, 2017). En el mes de abril de 2017 la FDA aprobó el medicamento para el tratamiento de la DA tanto moderada como severa en pacientes adultos bajo el nombre comercial Dupixent®, el primer y único medicamento biológico indicado para dermatitis atópica en EEUU y en el mundo, con un coste de 37.000$ al año (STAT, 2017). En Europa, el dupilumab no se encuentra autorizado todavía, pero se están llevando a cabo estudios en adultos y niños (mayores de 2 años) desde septiembre del 2015 (EMA, 2017). El pasado 29 de mayo de 2017 la EMA aceptó un plan de investigación del dupilumab en pacientes pediátricos mayores de 6 meses de edad que se pretende finalizar en diciembre de 2020 (EMA, 2017). A pesar de que se han estado realizando ensayos clínicos con otros medicamentos biológicos, que a continuación detallamos, ninguno de ellos ha conseguido resultados tan eficaces como 31 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica por consiguiente, aumentar la frecuencia y la intensidad del rascado con la consecuente aparición de lesiones. La terapia psicológica puede ser de ayuda para disminuir los niveles de estrés como, por ejemplo, aprendiendo a realizar ejercicios de relajación o mediante la implementación de hábitos que ayuden a evitar el rascado. 4.6.3. MEDIDAS HIGIENICO-DIETÉTICAS Se recomiendan tomar ciertas medidas rutinarias que pueden causar una mejora en el impacto de la enfermedad y calidad de vida del paciente (Fisterra, 2011). Temperatura ambiental. Debe evitarse la temperatura ambiental elevada y el uso de ropa de abrigo excesiva. Humedad ambiental. La sequedad del ambiente incrementa la xerosis y el prurito en la DA, por lo que las calefacciones por aire caliente pueden ser un factor agravante importante. La humidificación ambiental con instalaciones adecuadas es beneficiosa; en cambio, las medidas caseras con pequeños humidificadores o recipientes de agua resultan poco eficaces. Higiene. Es preferible la ducha al baño, con agua templada y geles sin jabón o “syndets” sin aromas ni perfumes. El secado debe realizarse de forma suave sin producir un fuerte rozamiento con la piel del enfermo. Exposición solar. Suele resultar beneficiosa en la DA, aunque algunos pacientes pueden tener una mala tolerancia al sol e incluso pueden sufrir un agravamiento en sus lesiones. Evitar en todo caso las quemaduras solares. Ropa. Evitar el contacto directo de la piel con lana, plásticos y gomas. La tolerancia de las fibras sintéticas es muy variable y deberá evaluarse en cada caso. Vacunas. Los niños con DA deben recibir el calendario vacunal completo y a su debido tiempo, siempre que no existan otras contraindicaciones. Durante los tratamientos con corticoides sistémicos no deben realizarse vacunas con virus vivos (poliomielitis, sarampiónparotiditisrubéola, varicela). Ejercicio. Realizar ejercicio puede ser beneficioso para calmar situaciones de estrés y mejorar el estado de ánimo, pudiendo calmar la sensación de prurito. No obstante, se recomienda realizar ejercicio en zonas abiertas y secas donde la humedad no sea elevada (como un gimnasio). El sudor puede provocar molestias al paciente, por lo que algunos ejercicios donde 32 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica la sudoración sea excesiva podrían estar contraindicados; el sudor debe secarse con cuidado con una toalla húmeda. Alimentos. Algunos alimentos ácidos (como los cítricos o el tomate) pueden irritar la piel del atópico al ingerirlos o ser manipulados. Los excitantes como el café, el cacao y el alcohol incrementan el prurito y son contraproducentes. Otros alimentos, por su contenido en histamina o por liberar esta sustancia (como las fresas o el marisco), pueden desencadenar también prurito. Exceptuando estas circunstancias, no es necesario efectuar restricciones dietéticas en la DA. Existen ciertos suplementos alimenticios que se pueden encontrar en el mercado y que se han utilizado con el propósito de mejorar la sintomatología y el transcurso de la DA. Se revisaron estudios para corroborar la eficacia de los suplementos más utilizados: - Aceite Omega 3. Según un estudio piloto (Koch et al., 2008), parece que la ingesta de aceite omega-3 podría tener un impacto positivo en la mejora de la sintomatología de la DA, pero falta mayor evidencia científica para corroborarlo. - Vitamina D. Igualmente existe controversia en cuanto a la ingesta de vitamina D oral, incluso se obtuvieron datos de un estudio que negaba la relación entre los niveles de vitamina D en sangre y la severidad de la DA (Chiu et al., 2013). Aun así, otros estudios indican que para los pacientes que empeoran los meses más fríos podría ser de ayuda tomar suplementos con vitamina D (Lee et al., 2016). - Prebióticos y probióticos. Se realizó un estudio (Baquerizo Nole et al., 2014) donde el uso de probióticos y prebióticos redujo la incidencia de DA en niños. Se conoce que ambos productos son capaces de modular la activación de linfocitos Th (Lee et al., 2016); sin embargo, existe controversia sobre si el uso de probióticos y prebióticos realmente puede tener eficacia para la mejora de síntomas de la DA. 4.6. PROPUESTA DE ALGORITMO DE ACTUACIÓN 33 34 Actualización del tratamiento de la dermatitis atópica 5. CONCLUSIONES A partir de la información que se ha recopilado en esta revisión, se puede concluir que: 1. La DA es una enfermedad con una alta prevalencia, de etiología desconocida, cuyo tratamiento se establece atendiendo a la severidad de la enfermedad diferenciando entre formas leves, moderadas o severas, determinándose según los signos que presente el paciente y el grado de la sintomatología que manifieste. 2. Las formas leves de DA son tratadas con corticosteroides e inmunomoduladores tópicos, los cuales presentan excelentes resultados de eficacia y un perfil de seguridad muy aceptable. Por el contrario, el tratamiento sistémico se encuentra reservado para formas moderadas y severas de DA a base de corticoides, inmunosupresores y retinoides. El número de fármacos indicados para este grado de DA es reducido, por lo que en muchas ocasiones es necesario recurrir al uso de fármacos off-label que responden con una gran variabilidad individual y de los que se necesitan llevar a cabo más estudios para determinar su grado de eficacia y seguridad. 3. Es común que los pacientes que no respondan bien al tratamiento sistémico requieran de la administración de varios medicamentos y en algunos casos lo hagan de forma prolongada en el tiempo, por lo que es importante llevar a cabo tareas de monitorización en este tipo de pacientes por el presente riesgo de toxicidad acumulada a diferentes niveles según los fármacos que se empleen. 4. Los datos de eficacia disponibles de ensayos clínicos empleando nuevas moléculas en formas severas de la enfermedad, resultan ser prometedores, llegando incluso a superar a la de los tratamientos convencionales. Cabe destacar los resultados obtenidos con el fármaco biológico dupilumab en formas severas de DA, del que se espera que sea capaz de cambiar radicalmente el panorama actual de la enfermedad. 5. La educación para la salud, el cumplimiento terapéutico, así como la introducción de medidas higiénico-dietéticas saludables y la psicoterapia, son factores clave para garantizar el éxito de la terapia y en consecuencia una mejora de la calidad de vida del paciente, incluso en las formas más leves de la enfermedad, por lo que resulta fundamental mantener una estrecha relación entre el profesional sanitario y el paciente. 6. BIBLIOGRAFÍA Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS [en línea]. [Consultado en Abril 2017]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/inicial.do Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, et al. 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