Potencial uso de senolíticos para tratar enfermedades oculares

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA POTENCIAL USO DE SENOLÍTICOS PARA TRATAR ENFEMERDADES OCULARES DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA Doble Grado en Farmacia y Óptica y Optometría Autora: Inés Núñez González Tutor: Sandro Argüelles Castilla TRABAJO FIN DE GRADO REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA Sevilla, Julio de 2023 2 RESUMEN Las enfermedades crónicas y degenerativas suponen un problema económico y de salud mundial donde el envejecimiento juega un papel importante como factor de riesgo en la aparición y desarrollo de las mismas. Dentro de los mecanismos que conllevan al envejecimiento de los tejidos encontramos la senescencia celular. La senescencia implica un destino celular en el que se detiene la replicación de las células provocando su acumulación, la eliminación de dichas células se consigue con el uso de unos agentes con efecto senolítico que inducen la apoptosis de las células en estado senescente. El principal objetivo de este TFG es estudiar el potencial uso de este tipo de fármacos para tratar enfermedades degenerativas dentro del campo ocular, más concretamente, este trabajo se centra en el abordaje terapéutico de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) con senolíticos. Los ensayos clínicos demuestran que los senolíticos son eficaces para eliminar células senescentes y su enfoque novedoso supone una puerta abierta al mundo de la senoterapia como tratamiento de la DMAE. Sin embargo, la evidencia aún no es lo suficientemente amplia como para permitir que los senolíticos se usen fuera de las condiciones de los ensayos clínicos rigurosamente monitoreados por los profesionales competentes. El campo emergente de los senolíticos dirigidos a enfermedades relacionadas con la edad tiene por delante un abanico de posibilidades del que no se tardará en sacarle partido. En comparación con los enfoques existentes, los senoterapéuticos apuntan a la base causal de la progresión de la DMAE, por lo que el conocimiento del desarrollo de la enfermedad, así como los efectos a corto y largo plazo de los senolíticos en las células retinianas senescentes son aspectos clave para este abordaje terapéutico. PALABRAS CLAVE: Senescencia, Senolíticos, Envejecimiento, Senoterapia, Degeneración macular asociada a la edad. 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 5 2. OBJETIVO GENERAL Y ESPECÍFICOS ............................................................................... 7 3. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 8 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................... 9 4.1. PROCESO DE SENESCENCIA CELULAR Y SU CONTROL MEDIANTE EL USO DE SENOTERAPÉUTICOS ........................................................................................................ 9 4.1.1. Proceso de senescencia celular ...................................................................... 9 4.1.2. Senoterapéuticos ........................................................................................ 13 4.2. ENVEJECIMIENTO OCULAR, DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD Y LA IMPLICACIÓN DE LA SENESCENCIA EN SU PATOGENIA. .................................................... 16 4.2.1. Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) ........................................ 18 4.2.2. Implicación de la senescencia en la patogenia de la DMAE ............................ 25 4.3. USO DE SENOTERAPÉUTICOS COMO POSIBLE TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD .................................................................................... 28 4.3.1. Ensayos clínicos con senolíticos para el tratamiento de la DMAE................... 29 5. CONCLUSIONES. ......................................................................................................... 32 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 33 4 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Proceso de inducción al estado senescente. ......................................................... 11 Figura 2: Anatomía del ojo (A) y Células senescentes de la retina (B). .................................. 17 Figura 3: Disposición de la mácula (A) y Distribución de los fotorreceptores en la retina (B) . 19 Figura 4: Rejilla de Amsler vista por un paciente con visión normal (A) y Rejilla de Amsler vista por un paciente con DMAE (B). .................................................................................. 19 Figura 5: Capas de la retina ................................................................................................ 20 Figura 6: Desarrollo de la DMAE (AMD en inglés). ............................................................... 22 Figura 7: Fondo de ojo de paciente sano (A) y Fondo de ojo de paciente con DMAE seca (B). ......................................................................................................................................... 22 Figura 8: Corte histológico de una mácula sana (A) y Corte histológico de la mácula de un paciente con DMAE (B). ..................................................................................................... 23 Figura 9: Fondo de ojo de un paciente con atrofia geográfica (AG). ..................................... 23 Figura 10: Fondo de ojo de un paciente con DMAE húmeda. ............................................... 24 Figura 11: Características de la DMAE seca y húmeda. ........................................................ 25 Figura 12: Etiología y consecuencias de la senescencia celular que contribuye al desarrollo de la DMAE. ........................................................................................................................... 27 Figura 13: Fondo de ojo en el que se observa la acumulación de lipofuscina en la retina de un paciente con DMAE. .......................................................................................................... 28 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Marcadores de senescencia .................................................................................. 12 Tabla 2. Clasificación de los senolíticos ............................................................................... 14 Tabla 3. Ensayos clínicos con senolíticos como terapia para tratar la DMAE ......................... 30 5 1. INTRODUCCIÓN El aumento de la esperanza de vida de la población se ha convertido en un problema económico y de salud pública a nivel mundial (Ellison-Hughes, 2020). El envejecimiento cronológico es el principal factor de riesgo de las enfermedades crónicas que representan la mayor parte de la morbilidad, la mortalidad y los costos de salud en todo el mundo. Entre ellas se incluyen la diabetes, enfermedades cardiovasculares, la mayoría de los cánceres, demencias, enfermedades neurodegenerativas, artritis, osteoporosis, ceguera, la degeneración retiniana y muchas otras (Kirkland et al., 2017). De hecho, estudios realizados en la última década señalan que más del 90 % de las personas mayores de 65 años tienen al menos una enfermedad crónica (Barnett et al., 2012; Marengoni et al., 2011). La tasa de envejecimiento está controlada por vías genéticas y procesos bioquímicos conservados en la evolución. Entre los denominadores comunes del envejecimiento de los organismos encontramos la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas y senescencia celular, entre otras (López-Otín et al., 2013). El término de senescencia celular se dio a conocer en la comunidad científica en 1961 (Hayflick & Moorhead, 1961) la cual se define como una detención estable del ciclo celular resultado de su agotamiento replicativo. Desde su descubrimiento, numerosos estudios han investigado el papel de dichas células, demostrándose que, uno de sus principales propósitos es prevenir la proliferación y propagación de células dañadas para provocar su eliminación por parte del sistema inmunitario. Este proceso se considera beneficioso ya que ayuda a los tejidos a retirar las células que han perdido su funcionalidad, así como a las células potencialmente oncogénicas. La regulación de este sistema de reemplazo celular debe ser eficiente ya que, si se consume la capacidad regenerativa de las células progenitoras, las que se encuentran en estado senescente se acumularán en los tejidos agravando el daño, jugando un papel causal en enfermedades crónicas, contribuyendo al envejecimiento (López-Otín et al., 2013). Por ejemplo, en los seres humanos, las células senescentes se acumulan en el hipocampo y la corteza frontal en la enfermedad de Alzheimer, la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson, en el corazón y las arterias principales en la enfermedad cardiovascular y en las retinas en la degeneración macular, entre otras muchas otras afecciones (Kirkland & Tchkonia, 2020). La acumulación de células senescentes es un proceso de respuesta al estrés por el cual las células dañadas salen del ciclo celular de forma permanente produciendo un fenotipo secretor proinflamatorio asociado a la senescencia denominado SASP. La persistencia a largo plazo de las células senescentes y su SASP interrumpen la estructura y la función del tejido, lo que tiene efectos paracrinos y sistémicos 6 nocivos que provocan fibrosis, inflamación y una posible respuesta cancerígena (Ellison-Hughes, 2020). En base a estos hallazgos, la comunidad científica se centró en averiguar si disminuir la cantidad de células senescentes de un tejido podría tener alguna repercusión en la aparición y transcurso de las enfermedades. Estudios posteriores demostraron que la eliminación de dichas células mediante estrategias transgénicas o farmacéuticas retrasa el envejecimiento, trata enfermedades relacionadas con la edad y prolonga la vida de los individuos libre de discapacidad (Ge et al., 2021). Los compuestos encargados de disminuir el número de células senescentes se conocen como senolíticos. El primer senolítico descrito en la literatura científica se trató de un cóctel de dasatinib, un inhibidor de tirosina-quinasa y quercetina, un flavonoide natural (Zhu et al., 2015). Desde entonces, se ha ampliado el campo de los senolíticos a siete clases distintas entre las que se encuentran compuestos naturales, inhibidores de quinasas, inhibidores de la familia BCL-2, inhibidores de la interacción MDM2/p53, inhibidores de HSP90, inhibidores de unión a p53 e inhibidores de histona desacetilasa (Lagoumtzi & Chondrogianni, 2021). Entre los senolíticos más conocidos y probados hasta el momento están el dasatinib, la quercetina, un potente inhibidor de la familia BCL-2 conocido como navitoclax (ABT-263) y la fisetina, un flavonoide natural con actividad senolítica. Sin embargo, aunque este nuevo enfoque supone una propuesta interesante para el abordaje terapéutico de enfermedades crónicas relacionadas con la edad, su tratamiento con este tipo de fármacos requiere aún mucho de estudio pues se han notificado efectos secundarios no deseados como el retraso en la cicatrización de heridas, neutrofilia y trombocitopenia (Lee et al., 2021). En este Trabajo de Fin de Grado (TFG) se investigará sobre los senolíticos y su uso potencial para el tratamiento de enfermedades degenerativas centrándose en el ámbito del envejecimiento ocular y la degeneración de la retina. La senescencia juega un papel fundamental en el desarrollo del daño del tejido retinal conllevando a la degeneración del mismo, los senolíticos aparecen como una buena estrategia para intentar tratar de frenar la aparición y el desarrollo de enfermedades asociadas a la edad como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). 7 2. OBJETIVO GENERAL Y ESPECÍFICOS El principal objetivo de este TFG consiste en el estudio de los senolíticos y su uso potencial en el tratamiento en enfermedades crónicas y degenerativas de carácter ocular relacionadas con el envejecimiento. Para alcanzarlo, se definieron los siguientes objetivos concretos: - Describir el proceso de la senescencia celular y su control mediante el uso de senolíticos. - Describir la enfermedad de la degeneración macular asociada a la edad y la implicación de la senescencia en su patogenia. - Investigar sobre el posible tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad con senolíticos y sus perspectivas de futuro, mostrando los fármacos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. 8 3. METODOLOGÍA En el proceso de elaboración de este trabajo bibliográfico se consultaron diferentes bases de datos en busca de información sobre el tema escogido, dichas bases fueron ScienceDirect y PubMed, entre otras, de las que se han sacado la mayoría de los artículos referenciados en el texto. El idioma utilizado para la búsqueda de información ha sido el inglés, puesto que la mayoría de los trabajos de investigación están publicados en este idioma, facilitando así la selección de artículos. Para encontrar artículos relevantes se han usado palabras clave como “senolytics”, “senescence”, “senolytics eye disease”, “senolytics drugs”, “senolytics drugs eye disease”, “senolytic retinopathy”, “senolytic age related degeneration”. Las fechas de publicación de los artículos escogidos abarcan los 10 últimos años en su mayoría. En cuanto a los criterios de inclusión y exclusión, se han elegido aquellos artículos con información relevante para el trabajo bibliográfico, realizando un análisis completo sobre el panorama de la senescencia y los senolíticos que culmina con el estudio en profundidad del potencial uso de estos fármacos en la degeneración macular asociada a la edad. En total, los estudios incluidos han sido 29. Asimismo, se consultó la página NIH (National Institutes of Health), así como clinicaltrials.gov para investigar sobre los ensayos clínicos en curso sobre los senolíticos usados como terapia para la degeneración macular asociada a la edad. Finalmente, las citas y bibliografía utilizadas en este trabajo han sido elaboradas con ayuda del programa Mendeley. Como apoyo visual aparecen figuras realizadas con un programa web llamado BioRender, el cual permite hacer imágenes de carácter científico para ejemplificar de manera gráfica lo que se expone previamente en el texto. La duración aproximada de elaboración del presente TFG ha sido de unos 5 meses, abarcando desde el mes de febrero hasta el mes de junio. 15 Los SCAPs necesarios para la resistencia a la apoptosis de las células senescentes varían según el tipo de célula. Los fármacos que se dirigen selectivamente a una sola vía pueden no ser eficaces en todos los tipos de células senescentes, por ejemplo, el navitoclax ejerce su acción senolítica sobre cepas de células endoteliales de la vena umbilical humana pero no tiene ese efecto en las células progenitoras humanas del tejido graso senescentes. Por lo tanto, es difícil afirmar que un senolítico sea un candidato universalmente efectivo para todos los tipos de células senescentes. En este caso, la solución es usar una combinación de senolíticos como por ejemplo dasatinib y quercetina. Dasatinib es un inhibidor de múltiples tirosinas quinasas utilizado clínicamente para el tratamiento del cáncer y es eficaz para eliminar los preadipocitos senescentes, mientras que la quercetina es un flavonoide natural que se dirige a la vía BCL-2, PI3K/AKT, insulina/IGF-1 y otros SCAP, eliminando preferentemente células endoteliales senescentes. La combinación de estos compuestos induce más eficientemente la apoptosis en ambos tipos de células senescentes. Este hecho prueba que se debe estudiar para cada indicación, el abordaje terapéutico más adecuado y eficaz para alcanzar los objetivos propuestos en el tratamiento de la patología (Kirkland et al., 2017; Zhang et al., 2021; Zhu et al., 2015). La búsqueda de agentes que actúen en múltiples nódulos de las redes SCAPs aumenta la especificidad para las células senescentes y reducen los efectos adversos en células que no se encuentran en senescencia (Kirkland & Tchkonia, 2020). Tras los estudios y ensayos realizados, se determinó que no era necesario que los senolíticos estuvieran presente de manera continuada en el organismo para ejercer su efecto puesto que una breve interrupción de las vías SCAPs es suficiente para eliminar a las células senescentes. Por lo tanto, estos fármacos son efectivos cuando se administran de manera intermitente. Por ejemplo, el dasatinib y la quercetina tienen una vida media de eliminación de unas pocas horas, sin embargo, un solo ciclo corto alivia los efectos durante al menos siete meses. Esto puede deberse a que las células senescentes humanas tardan aproximadamente un mes en aparecer y expresar un SASP, al menos en cultivo celular; por lo tanto, a diferencia de los fármacos que actúan ocupando un receptor o dirigiéndose a una enzima, los senolíticos no necesitan estar presentes continuamente (Kirkland et al., 2017). La frecuencia del tratamiento con senolíticos dependerá de las tasas de reacumulación de células senescentes, que probablemente varíe según las condiciones que inducen la senescencia celular. Por ejemplo, es probable que la alimentación continua con alto contenido de grasas o la exposición a terapias genotóxicas contra el cáncer provoquen una acumulación más rápida de células senescentes que el envejecimiento cronológico (Kirkland et al., 2017). 16 Las ventajas de la administración intermitente incluyen una menor oportunidad de desarrollar efectos secundarios, la viabilidad de administrar fármacos senolíticos durante períodos de salud relativamente buenos y un menor riesgo de efectos fuera del objetivo causados por la exposición continua a los fármacos. Otra ventaja de los senolíticos es la poca probabilidad de que aparezca resistencia a los medicamentos, porque las células senescentes no se dividen y, por lo tanto, no pueden adquirir mutaciones ventajosas, a diferencia de los tratamientos de cánceres o agentes infecciosos (Kirkland et al., 2017). 4.2. ENVEJECIMIENTO OCULAR, DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD Y LA IMPLICACIÓN DE LA SENESCENCIA EN SU PATOGENIA. La retina es un tejido rico en neuronas cuya función se centra en el procesamiento de la información visual. Una retina sana posee redes reguladoras inmunitarias activas cuyas células respaldan la morfología y la función normal de las células de la retina (Lee et al., 2021). En el proceso de envejecimiento, este tejido sufre cambios estructurales y fisiológicos que contribuyen a la degeneración de la retina y al desarrollo de enfermedades oculares. Según estudios realizados, con el envejecimiento se observan un menor número de neuronas retinianas, así como una disminución de las áreas de los árboles dendríticos y axonales y la disminución de células y sinapsis (Samuel et al., 2011). En la retina senescente, las células se encuentran dañadas y su función está deteriorada presentando al mismo tiempo alteraciones en la morfología de las microglías, migración e infiltración de células inmunitarias sistémicas. Las células de la retina que son susceptibles a entrar en un estado de senescencia son los fotorreceptores (conos y bastones), las células ganglionares, las células amacrinas y células horizontales (Figura 2). Así mismo, en el proceso de envejecimiento aparecen unos depósitos llamados drusas, los cuales comienzan a acumularse en la membrana de Bruch y en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Otros cambios que se observan son el engrosamiento de la membrana de Bruch y el adelgazamiento y disminución de los vasos de la capa coriocapilar de la coroides (Lee et al., 2021). 17 Figura 2: Anatomía del ojo (A) y Células senescentes de la retina (B). En la figura 2A vienen representadas varias capas del ojo siendo la más interna la retina donde se encuentran los fotorreceptores, seguida de la membrana de Bruch y la coroides donde está la capa coriocapilar. En la figura 2B aparece una comparación entre la retina senescente y la retina de un ojo sano. En la retina senescente, las células que pueden entrar en estado senescentes son los fotorreceptores (conos y bastones), las células horizontales, las células amacrinas y células ganglionares. Creado con BioRender.com A B 18 Como consecuencia, en la retina se produce un proceso de degeneración que se caracteriza por la pérdida progresiva de fotorreceptores y otras neuronas retinianas. Dicho proceso es notorio en enfermedades retinianas como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), la retinopatía diabética y el glaucoma. Estas patologías son cada vez más prevalentes en ancianos y suponen importantes problemas de salud pública en todo el mundo debido al envejecimiento generalizado de la población y la falta de tratamientos que sean eficaces. Las etiologías de estas enfermedades varían entre sí; no obstante, si no se tratan, la pérdida de neuronas retinianas y células de soporte, así como las alteraciones producidas en el epitelio pigmentario, el endotelio microvascular y la glía pueden provocar una discapacidad visual grave consecuencia de la degeneración retiniana (Lagoumtzi & Chondrogianni, 2021). Concretamente, este trabajo fin de grado se centra en la enfermedad de la DMAE en la cual la senescencia juega un papel crucial en el envejecimiento del tejido y, por lo tanto, en el desarrollo de la enfermedad. 4.2.1. Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) La DMAE es una enfermedad degenerativa que afecta a la zona central de la retina, concretamente a la mácula lútea, un área ovalada de 3 a 5 milímetros de diámetro que se caracteriza por la presencia de depósitos de pigmentos amarillos de xantofila y se localiza temporal al disco óptico, estando delimitada por las arcadas vasculares temporal superior e inferior (Figura 3A). Esta estructura comprende el 4% del área de la retina y es responsable de la mayor parte de la visión fotópica útil. En su centro se encuentra la fóvea de unos 2 milímetros de diámetro aproximadamente, en ella se obtiene la mayor agudeza visual debido a que es la zona de la retina con mayor densidad de conos (células fotorreceptoras especializadas para trabajar en condiciones de alta luminosidad, encargadas de la visión fina y los colores) (Figura 3B). La mácula es responsable de la visión central y del detalle, por lo tanto, las lesiones que se desarrollen en esta región provocan un gran deterioro en la función visual de los pacientes (Hageman et al., 1995; Lee et al., 2021). Los síntomas que presentan las personas afectadas por esta enfermedad son visión borrosa, ondulación de líneas rectas, objetos distorsionados y pérdida de visión central debido a un escotoma. En los gabinetes optométricos y las clínicas oftalmológicas, la detección de este tipo de pacientes puede hacerse fácilmente realizando una prueba llamada rejilla de Amsler. Se trata de una cuadrícula de líneas negras sobre fondo blanco que se examina con la corrección adecuada para visión próxima, a una distancia de lectura y tapando el ojo no explorado. 19 Figura 3: Disposición de la mácula (A) y Distribución de los fotorreceptores en la retina (B). En la figura 3A, el asterisco indica la ubicación de la fóvea que se encuentra en el centro de la mácula, las flechas señalan las arcadas vasculares temporal superior e inferior. En la figura 3B se observa la densidad de conos y bastones a lo largo de la retina, siendo la mácula el punto en el que los bastones disminuyen su número en picado y los conos aumentan. La franja negra corresponde al nervio óptico donde no hay fotorreceptores. Tomado de: (Hageman et al., 1995; Van Bommel, 2009) Esta prueba permite examinar de manera rápida los 20º de visión centrales manifestando, si los hubiera, escotomas centrales. La rejilla de Amsler servirá, posteriormente, para la valoración de la progresión y la respuesta al tratamiento, además de emplearse como medio de autocontrol del paciente domiciliario (Figura 4) (García Lozano et al., 2012). A Figura 4: Rejilla de Amsler vista por un paciente con visión normal (A) y Rejilla de Amsler vista por un paciente con DMAE (B). En la figura 4B se observan deformaciones de las líneas de la cuadrícula y un escotoma central. Tomado de: (García Lozano et al., 2012). B A B 20 Para entender mejor el impacto de la DMAE, es conveniente profundizar acerca de las estructuras que se ven afectadas por esta enfermedad. La primera capa de la retina y la más externa es el epitelio pigmentario. Dicha capa está formada por células epiteliales cuya parte apical está en contacto con los segmentos externos de los fotorreceptores y su cara basal se encuentra adherida a la membrana de Bruch, una capa que separa el epitelio pigmentario de la capa coriocapilar de la coroides (Figura 5). Figura 5: Capas de la retina. En la figura se representan las capas de la retina, desde la más interna a la más externa se encuentran: epitelio pigmentario, segmento externo de los fotorreceptores (conos y bastones), capa nuclear externa compuesta por los núcleos de los fotorreceptores, capa plexiforme externa donde ocurre la sinapsis entre los axones de las células fotorreceptoras y las células bipolares, capa nuclear interna que contiene los núcleos de las células bipolares así como de las células horizontales y amacrinas cuyos axones se encuentran en las capas plexiformes, capa plexiforme interna donde tiene lugar la sinapsis de las células bipolares y las células ganglionares y por último la capa de los axones de las células ganglionares que se dirigen al nervio óptico. La luz atraviesa todas las capas hasta llegar a los fotorreceptores donde es captada. También se representan en la imagen la coroides y la membrana de Bruch. Creado con BioRender.com. 21 Las células del epitelio pigmentario tienen como función fagocitar los segmentos externos de las células fotorreceptoras, absorber tanto luz como calor y liberar el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). También es fundamental destacar su participación en el ciclo de la vitamina A y el mantenimiento de la homeostasis de los fotorreceptores de la capa coriocapilar actuando de barrera de paso. Se trata de capas con gran importancia para el buen procesamiento de la información visual que es captada a través del ojo. La enfermedad de la DMAE se caracteriza por la muerte y la disfunción de los fotorreceptores, así como por la degeneración del epitelio pigmentario de la retina y la capa coriocapilar conduciendo a una pérdida progresiva de la visión (Blasiak, 2020). En términos de prevalencia de la enfermedad, la DMAE es la principal causa de ceguera registrada en los países occidentales en personas mayores de 65 años, de hecho, la enfermedad no suele manifestarse clínicamente antes de los 55 años. Los estudios prevén que la DMAE afecte a 288 millones de personas en el año 2040 suponiendo un problema importante para la salud pública (Hageman et al., 1995; Lee et al., 2021; Wong et al., 2014). La DMAE es una patología progresiva, poligénica y multifactorial con una etiología compleja. Aunque la edad sigue siendo su principal factor de riesgo, las interacciones de los genes susceptibles asociados con la activación del complemento, el metabolismo de los lípidos, el transporte de colesterol, la endocitosis mediada por receptores y la organización de la matriz extracelular, junto con los factores de riesgo ambientales, como el tabaquismo, la dieta, la obesidad, la exposición a la luz solar, el consumo de alcohol y las enfermedades cardiovasculares aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad o se asocian con una mayor gravedad de la DMAE (Lee et al., 2021). En la clínica de la enfermedad encontramos dos formas: DMAE seca, también llamada atrófica o no exudativa, que puede progresar a un estado más avanzado denominado atrofia geográfica (AG) y DMAE húmeda, conocida además como exudativa o neovascular (Figura 6) (Blasiak, 2020). 22 Figura 6: Desarrollo de la DMAE (AMD en inglés). De izquierda a derecha aparece la DMAE seca temprana, DMAE seca intermedia, atrofia geográfica (AG) y DMAE húmeda neovascular. Tomado de: (Ruan et al., 2021). La DMAE seca se caracteriza por la presencia de depósitos de residuos celulares (lipofuscina) llamados drusas que no pueden ser eliminados y, por lo tanto, se van acumulando en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la membrana de Bruch provocando daño macular (Figura 7 y Figura 8). El deterioro de la función visual es lento y progresivo, producto de las alteraciones del epitelio pigmentario y los fotorreceptores y presenta del 80 al 90% de los casos. Si sigue avanzando, la situación puede agravarse hasta tal punto de progresar a su forma tardía: AG (Figura 9) (Blasiak, 2020). Figura 7: Fondo de ojo de paciente sano (A) y Fondo de ojo de paciente con DMAE seca (B). En la figura 7A se observa una retina sana, la zona oscura es la mácula y la punta de la flecha señala 23 la fóvea que se encuentra en el centro de la misma. En la figura 7B se distinguen drusas en la región parafoveal señaladas por la flecha inferior, así como hipermigmentaciones en el epitelio pigmentario de la retina señaladas por la flecha superior. Tomado de (Handa et al., 2019) Figura 8: Corte histológico de una mácula sana (A) y Corte histológico de la mácula de un paciente con DMAE (B). En la figura 8B se indica con un asterisco la presencia de drusas acumuladas en el epitelio pigmentario de la retina (RPE siglas en inglés). Tomado de (Handa et al., 2019). Figura 9: Fondo de ojo de un paciente con atrofia geográfica (AG). Las flechas delimitan los márgenes de las de regiones atrofiadas del epitelio pigmentario, los vasos sanguíneos coroideos se visualizan de manera más clara en esa región debido a la pérdida y ausencia del pigmento del epitelio. Se espera que estos pacientes tengan una mala visión central debido a la gran extensión de la atrofia. Tomado de: (Handa et al., 2019). 24 Por otro lado, se encuentra la DMAE húmeda la cual tan solo del 10 al 15 % de los pacientes con DMAE seca desarrollan. La característica más significativa de este tipo de DMAE es la generación de una membrana neovascular coroidea anormal en la mácula (un proceso denominado neovascularización coroidea), que es propenso a fugas o hemorragia debajo de la retina que conduce a la cicatrización de la retina y la pérdida repentina de la visión (Figura 10). Las drusas de la DMAE húmeda son distintas a las que aparecen en la DMAE seca, las drusas de la DMAE seca son de pequeño tamaño, color amarillento y suelen estar separadas las unas de las otras, en cambio, las drusas del tipo húmedo son de mayor tamaño, color blanquecino y de bordes irregulares. En la DMAE húmeda, las lesiones iniciales comienzan por la pérdida de la vasculatura coiroidea que puede deberse a una reducción en el suministro de sangre inducido por la estenosis de los grandes vasos. Este entorno acumula moléculas proinflamatorias que contribuyen a la progresión de la enfermedad. El epitelio pigmentario permanece intacto, pero se vuelve hipóxico y comienza a producir sustancias angiogénicas, incluido VEGF, que estimula la formación de nuevos vasos a partir de la capa coroidea. Estos eventos resultan en la muerte de los fotorreceptores principalmente debido a la falta de nutrientes (Blasiak, 2020). Figura 10: Fondo de ojo de un paciente con DMAE húmeda. Este paciente se encuentra en la etapa terminal de la DMAE exudativa, se observa una gran cicatriz disciforme señalada por las puntas de las flechas, la cicatriz cubre la región macular y está parcialmente delineada por la hemorragia subretiniana. Tomado de: (Handa et al., 2019). Tanto la DMAE seca como la húmeda se caracterizan por la disfunción y/o muerte de los componentes de las capas del epitelio pigmentario y la capa coroidea, así como de la membrana de Bruch y los fotorreceptores, ya que están mutuamente y funcionalmente integrados; sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el cual la DMAE seca progresa a DMAE húmeda (Blasiak, 2020). 31 segundo (NCT04537884) es un ensayo en fase 1 en el que se evalúa la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de una inyección, también intravítrea, de UBX1325 en pacientes diagnosticados con edema macular diabético o DMAE húmeda. De hecho, un estudio reciente realizado con otro inhibidor de la familia BCL-xL, UBX1967, ha demostrado prometedores resultados eliminando células endoteliales en estado senescente y promoviendo la reparación vascular en un modelo de retinopatía en ratones (Crespo-Garcia et al., 2021; Lee et al., 2021). La quercetina es un flavonoide natural que se dirige a la vía BCL-2, PI3K/AKT, insulina/IGF-1, HIF1α y otros SCAP, eliminando preferentemente las células endoteliales senescentes (Zhang et al., 2021). Actualmente, la quercetina se usa en el tratamiento del cáncer, reacciones alérgicas, inflamación, artritis y trastornos cardiovasculares. Además, también juega un papel importante en la agregación plaquetaria y la peroxidación de lípidos y mejora la biogénesis de las mitocondrias. Este compuesto manifiesta propiedades antioxidantes tanto in vivo como in vitro y su actividad de eliminación de radicales libres protege de diversos trastornos asociados con la edad (Deepika & Maurya, 2022). El estudio recogido en la tabla (NCT05062486) se trata de un ensayo en fase 2 que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de resveratrol, quercetina y curcumina en pacientes con DMAE. La curcumina es un antioxidante natural que tiene efecto senolítico induciendo la apoptosis en una gran variedad de células senescentes aumentando la degradación proteosomal de las proteínas de la familia anti apoptótica BCL-2 (Zhang et al., 2021). El estudio que se está llevando a cabo (NCT04590196) esté en fase 1 temprana y su objetivo es investigar el efecto de la suplementación oral con curcumina en la progresión de la DMAE seca. Finalmente, también se han llevado a cabo estudios preclínicos con compuestos con actividad senolítica como Nutilin-3a, un potente inhibidor de MDM2/p53. En dicho estudio, se creó un modelo de ratón inducido químicamente que exhibió características generales de células senescentes del epitelio pigmentario, coincidiendo además con fenotipos de células senescentes del epitelio pigmentario de pacientes con DMAE seca. La eliminación de células RPE senescentes con Nutlin-3a redujo los niveles de marcadores de senescencia, componentes SASP, mejorando la degeneración retiniana en modelos de ratón. Además, la evaluación funcional mediante electrorretinogramas mostró una recuperación significativa de la función visual después del tratamiento con Nutlin-3a. Estos resultados abren las puertas a un nuevo enfoque y una posibilidad terapéutica para la DMAE de tipo seco, la cual no tiene un tratamiento aprobado actualmente (Spaide, 2018). 32 5. CONCLUSIONES. La esperanza de vida de la población aumentará considerablemente en los próximos años lo que conllevará al aumento del envejecimiento de la población mundial. Esto puede incrementar el riesgo de aparición de enfermedades crónicas y degenerativas asociadas a la edad como es la DMAE. La senescencia juega un papel fundamental en el proceso del envejecimiento, por lo cual el uso de senolíticos puede ser una buena estrategia terapéutica para el futuro tratamiento de estas enfermedades. La senescencia celular se trata de una detención estable del ciclo celular resultado de su agotamiento replicativo y su desregulación provoca la acumulación de células envejeciendo el tejido y el uso de compuestos que eliminen selectivamente células senescentes como son los senolíticos, pueden contribuir a su control. La retina es uno de los tejidos metabólicamente más activos del cuerpo humano lo que la hace vulnerable a agresiones que promueven la senescencia y el daño de sus células aumentando el riesgo de desarrollar patologías de carácter ocular como la DMAE, la cual es causante de la mayoría de los casos de ceguera en personas mayores de 65 años en los países occidentales. Los ensayos clínicos que se están llevando a cabo apuestan por el potencial terapéutico de los senolíticos (como por ejemplo UBX1325, quercetina y curcumina) para el tratamiento de la DMAE. Como perspectiva futura, el uso de los senolíticos puede suponer un excelente abordaje terapéutico debido a que la senescencia es un factor de riesgo clave para la aparición y desarrollo de la DMAE. Es de esperar que las investigaciones que se están llevando a cabo actualmente aporten más evidencias sobre la efectividad de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades crónicas y degenerativas de carácter ocular relacionadas con el envejecimiento. 33 6. BIBLIOGRAFÍA Barnett, K., Mercer, S. W., Norbury, M., Watt, G., Wyke, S., & Guthrie, B. (2012). Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: A cross-sectional study. The Lancet, 380(9836), 37–43. https://doi.org/10.1016/S01406736(12)60240-2 Blasiak, J. (2020). 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