Comparación de estrategias de control predictivo estocástico no lineal aplicadas a la quimioterapia

www.revista-riai.org Revista Iberoamericana de Autom´atica e Inform´atica Industrial 22 (2025) 156-162 Comparaci´on de estrategias de control predictivo estoc´astico no lineal aplicadas a la quimioterapia Andr´es Hern´andez-Riveraa, Pablo Velardeb,∗, Ascensi´on Zafra-Cabezaa, Jose ´ M. Maestrea aDepartamento de Ingenier´ıa de Sistemas y Autom´atica, Universidad de Sevilla (Espa˜na). bDepartamento de Ingenier´ıa, Universidad Loyola Andaluc´ıa (Espa˜na). To cite this article: Hern´andez-Rivera, A., Velarde, P., Zafra-Cabeza, A, Maestre, J. M. 2025. Comparison of Stochastic Non-linear Model Predictive Control Strategies for Chemotherapy. Revista Iberoamericana de Autom´atica e Inform´atica Industrial 22, 156-162. https://doi.org/10.4995/riai.2025.21950 Resumen El modelado matem´ atico de sistemas biom´ edicos puede ayudar a los profesionales oncol´ ogicos a dise˜ nar ciclos de administraci´ on de f´ armacos m´ as seguros y eficaces. Para lograr este objetivo, en el proceso de toma de decisiones se utiliza el modelo matem´ atico del crecimiento tumoral y el impacto de la quimioterapia. Sin embargo, los sistemas biom´ edicos son propensos a un alto grado de incertidumbre, no s´ olo por los errores de medici´ on, sino tambi´ en por la din´ amica del sistema no modelada y la variabilidad entre pacientes. Para abordar este problema, se han aplicado restricciones probabil´ ısticas al control del proceso de administraci´ on de f´ armacos, haci´ endolo m´ as robusto frente a perturbaciones. Este trabajo compara una versi´ on no lineal y otra linealizada de las formulaciones estoc´ asticas del control predictivo basado en modelo. Ambos algoritmos mejoran la eficacia y la seguridad del tratamiento, con diferencias en cuanto a conservadurismo y coste computacional. Palabras clave: Control predictivo, Control ´ optimo estoc´ astico, Farmacocin´ etica y administraci´ on de f´ armacos, Control predictivo no lineal Comparison of Stochastic Non-linear Model Predictive Control Strategies for Chemotherapy. Abstract Mathematical models of biomedical systems can help practitioners design safer and more effective drug administration cycles. To achieve this goal, the mathematical model of tumoral growth and the impact of chemotherapy are used in the decision-making process. However, biomedical systems are prone to a high degree of uncertainty, not only from measurement errors but also from unmodeled dynamics of the system and interpatient variability. To address this issue, probabilistic constraints have been applied to the control of the drug administration process, making it more robust against disturbances. This work compares a non-linear and a linearized version of the stochastic formulations of the model predictive control. Both algorithms enhance treatment efficacy and safety, with differences in conservativeness and computational cost. Keywords: Predictive control, Stochastic optimal control, Pharmacokinetics and drug delivery, Nonlinear predictive control 1. Introducci´ on El c´ ancer es una enfermedad con una tasa de incidencia creciente en todo el mundo y con una posible repercusi´ on humana, econ´ omica y social cada vez m´ as grave. Este hecho evidencia la necesidad de abordar el tratamiento de la enfermedad desde un punto de vista multidisciplinar, que permita complementar las estrategias y conocimientos de distintas ramas de la investigaci´ on. Dentro de sus posibles tratamientos, la quimioterapia es una de las principales estrategias para tratarlo (Gustafson and Bailey, 2019), si bien su uso tradicional sigue empleando dosis mayormente constantes a frecuencias fijas (Knezevic and Clarke, ∗Autor para correspondencia: [email protected] Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) 2020). Es por ello que el uso de herramientas de ingenier´ ıa de control en la toma de decisiones ha ido incrementando en los ´ ultimos a˜ nos para lograr una mejora en la seguridad y eficiencia de este tratamiento. Por ejemplo, Panjwani et al. (2019) desarroll´ o un esquema de control PID en cascada con dos grados de libertad para el control de la concentraci´ on de f´ armaco y la regulaci´ on del nivel de toxicidad en un ciclo quimioterap´ eutico. Otro ejemplo interesante es el de Rokhforoz et al. (2017), que implement´ o un control robusto adaptativo de la quimioterapia. Adicionalmente, existen ejemplos del uso de controladores LQR aplicados al dise˜ no de tratamientos oncol´ ogicos. En este contexto, el trabajo de Liliopoulos and Stavrakakis (2021) emplea dicho esquema de control para el c´ alculo de la dosis de quimioterapia, de forma que se logra reducir el tama˜ no del tumor mientras se restringen los niveles de toxicidad del medicamento. Otro ejemplo a destacar es el trabajo de Khalili and Vatankhah (2019), donde se emplea un controlador LQR para calcular las dosis de un ciclo conjunto de quimioterapia y antiangiog´ enicos. El Control Predictivo Basado en Modelos (MPC, por su siglas en ingl´ es) es una estrategia de control ampliamente utilizada en distintas aplicaciones, incluida la biom´ edica, debido a su capacidad para manejar restricciones expl´ ıcitas en las variables manipuladas, estados y salidas de un sistema, adem´ as de su su flexibilidad y capacidad para manejar no linealidades, retardos, por mencionar algunas caracter´ ısticas (Maciejowski, 2002). Particularmente, la quimioterapia se trata de un proceso complejo de modelar debido a la cantidad de variables a manejar (Malinzi et al., 2021), muchas de las cuales no pueden ser medidas o presentan un car´ acter fuertemente estoc´ astico. Las formulaciones cl´ asicas del MPC, aunque hayan sido utilizadas en algunos de los primeros estudios entorno a la automatizaci´ on de este tratamiento (Florian Jr et al., 2004; Parihar et al., 2022), no suelen tener en cuenta dicho comportamiento no determinista, lo que puede conllevar serios problemas de cara a su uso cl´ ınico. El uso de controladores predictivos estoc´ asticos (SMPC) permiten abordar esta problem´ atica, ya que tienen en cuenta las incertidumbres asociadas a este tipo de sistema (Mesbah, 2016; Sharpe and Dobrovolny, 2021). Algunos ejemplos adicionales del uso de estas t´ ecnicas en el tratamiento del c´ ancer incluyen estudios como los de Paluszczyszyn et al. (2013) y Bumroongsri and Kheawhom (2015), donde se emplean controladores predictivos para optimizar la administraci´ on de f´ armacos. Dentro de los SMPC, destaca el uso de las restricciones probabil´ ısticas (CC-MPC, por sus siglas en ingl´ es). Esta t´ ecnica se basa en la transformaci´ on de las restricciones probabil´ ısticas del sistema en su equivalente determinista, dada una distribuci´ on de probabilidad conocida (Velarde et al., 2017). Otro aspecto importante a ser considerado en la aplicaci´ on de t´ ecnicas de ingenier´ ıa de control en el tratamiento del c´ ancer y la quimioterapia es el fuerte car´ acter no lineal de este tipo de sistemas (Ghaffari Laleh et al., 2022). Para hacer frente a este hecho es conveniente la formulaci´ on de algoritmos que combinen el tratamiento estoc´ astico de las variables del sistema con su no linealidad, lo cual resulta en el uso del NMPC con restricciones probabil´ ısticas (CC-NMPC). Este trabajo desarrolla el uso de dicha t´ ecnica para dise˜ nar un ciclo de administraci´ on de quimioterapia que sea efectivo y seguro. Adicionalmente, se ha desarrollado otra estrategia en la que el modelo matem´ atico del sistema es linealizado en cada punto de operaci´ on, lo cual permite emplear una estrategia de control utilizando una formulaci´ on lineal del SMPC (Sequential Quadratic Programming CC-MPC o SQP CC-MPC). Por un lado, el SQP CC-MPC antes mencionado facilita la implementaci´ on de un control predictivo lineal debido a la linealizaci´ on del modelo en cada punto de operaci´ on. Esta t´ ecnica asegura propiedades ampliamente estudiadas de estabilidad y convergencia, esenciales para aplicaciones en tiempo real donde la eficiencia computacional es cr´ ıtica (Mesbah, 2016). Por otro lado, el CC-NMPC es especialmente adecuado para sistemas con no linealidades significativas, como es el caso del crecimiento tumoral y la administraci´ on de f´ armacos. La capacidad de este algoritmo para manejar estas no linealidades permite una mejor representaci´ on del comportamiento real del sistema. Adem´ as, al incorporar restricciones probabil´ ısticas, el CC-NMPC mejora la robustez del tratamiento frente a las incertidumbres inherentes al sistema, tales como variaciones interindividuales y errores de medici´ on (Mayne et al., 2000). La selecci´ on de estos dos algoritmos y su comparativa se ha llevado a cabo por sus caracter´ ısticas complementarias y su relevancia en el control predictivo de tratamientos de quimioterapia. Esta comparaci´ on permite, adem´ as, evaluar integralmente la eficacia y la seguridad de los tratamientos propuestos bajo diferentes perspectivas de formulaci´ on de ambos controladores. Este art´ ıculo constituye, por tanto, una continuaci´ on al trabajo desarrollado previamente por los autores en (Hern´ andezRivera et al., 2023a) y (Hern´ andez-Rivera et al., 2023b), utilizando el modelo matem´ atico desarrollado por Chen et al. (2012). Una de las principales diferencias es la aplicaci´ on tanto del SQP CC-MPC como del CC-NMPC, lo cual permite una adecuada comparaci´ on entre el comportamiento, eficacia y seguridad de los ciclos de quimioterapia desarrollados por ambas t´ ecnicas. El principal objetivo que se busca es comprobar las bondades de estas formulaciones de cara a su uso como aid −tools para el desarrollo de la pr´ actica oncol´ ogica, resultando en un tratamiento m´ as efectivo y seguro. El resto del documento est´ a organizado de la siguiente manera. La Secci´ on 2 presenta el modelo matem´ atico del crecimiento tumoral, la farmacocin´ etica del medicamento y los efectos secundarios (Chen et al., 2012); la Secci´ on 3 formula los controladores que se aplicar´ an al sistema (CC-NMPC y SQP CC-MPC). La Secci´ on 4 muestra los resultados obtenidos y, por ´ ultimo, en la Secci´ on 5 se establecen una serie de conclusiones y l´ ıneas futuras de investigaci´ on. 2. Modelo matem´ atico El modelo matem´ atico que ha sido empleado en este documento est´ a basado en el trabajo de Chen et al. (2012) y cuyos par´ ametros se muestran en la Tabla 1. Este modelo refleja la evoluci´ on del crecimiento tumoral en ratones comunes y la farmacocin´ etica del medicamento utilizado, Tamoxifeno (TM). Cabe recalcar que la administraci´ on de un tratamiento de quimioterapia tiene una serie de efectos secundarios no deseados, destacando el deterioro del sistema inmunitario. En primer lugar, el crecimiento tumoral se ha dividido en tres estados en este modelo: Xgrepresenta el volumen de c´ elulas tumorales en estado de quiesencia (Bumroongsri and Hernández-Rivera, A. et al. / Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 22 (2025) 156-162 157 Kheawhom, 2015) y de crecimiento; Xses el volumen de c´ elulas tumorales que realizan la s´ ıntesis del ADN y Xmrepresenta el volumen de c´ elulas que se encuentran realizando o preparando la mitosis. ˙ Xg(t)=−kgXg(t) ln Θ N(t)!+2kmXm(t) ln Θ N(t)! −kdXg(t)X2 V+cX3 V, (1) ˙ Xs(t)=−ksXs(t)+kgXg(t) ln Θ N(t)!,(2) ˙ Xm(t)=−kmXm(t) ln Θ N(t)!+ksXs(t).(3) Donde el volumen total del tumor se calcula como N(t)=Xg(t)+Xs(t)+Xm(t).(4) Los valores de los distintos par´ ametros del modelo fueron obtenidos de Chen et al. (2012) y, como fue mencionado anteriormente, se muestran en la Tabla 1. En particular, kg,kmyks representan las tasas de transferencia entre los tres estados de la divisi´ on celular, Θrepresenta la poblaci´ on plateau del tumor, crefleja la mayor eficacia de la ´ ultima etapa de metabolizaci´ on del f´ armaco, kdes la tasa de muerte celular inducida por el tratamiento y Ves la volemia (volumen total de sangre en el cuerpo) del paciente. Adem´ as, X2yX3representan los ´ ultimos metabolitos del TM. El modelo matem´ atico estudia tambi´ en la evoluci´ on de la farmacocin´ etica del medicamento, dividiendo el proceso en cuatro etapas: X0,X1,X2yX3. ˙ X0(t)=−k01X0(t)+uc(t),(5) ˙ X1(t)=−k12X1(t)+k01X0(t),(6) ˙ X2(t)=−kr2X2(t)−k23X2(t)+k12X1(t),(7) ˙ X3(t)=−kr3X3(t)+k23X2(t).(8) Donde ucrepresenta la dosis de TM diaria administrada al paciente y [k01,k12,k23] son las tasas de transferencia desde un estad´ ıo al siguiente. Por otro lado, kr2ykr3representan las tasas de consumo del f´ armaco en dicha etapa de la metabolizaci´ on. La quimioterapia no se trata de un tratamiento selectivo, es decir, el f´ armaco afecta negativamente tambi´ en a c´ elulas y tejidos sanos. Una de las afectaciones m´ as significativas de estos efectos secundarios ser´ ıan sobre el sistema inmunol´ ogico del paciente. Para ello y, tambi´ en para evitar alcanzar concentraciones t´ oxicas de f´ armaco, se limita la dosis diaria de TM a 800 µg. Por otro lado, se ha modelado la evoluci´ on de los linfocitos, para reflejar el grado de deterioro del sistema inmunol´ ogico ˙ C(t)=αC−βCC(t)−kCC(t) X2(t) V+bX3(t) V!.(9) Donde αCes la tasa de generaci´ on natural de estas c´ elulas, βC es la tasa de muerte natural, kC, la tasa de muerte inducida por la quimioterapia y brepresenta la mayor efectividad de X3frente aX2. Adem´ as, existe un l´ ımite de seguridad que se ha establecido en el 40 % del valor inicial de este tipo de c´ elula del sistema inmunitario (Chen et al., 2012). 3. Formulaci´ on de los controladores En este trabajo se implementan dos estrategias de SMPC con el objetivo de estudiar el comportamiento, seguridad y eficacia de los ciclos de quimioterapia que se administran. El CCNMPC se trata de una estrategia de control no lineal y estoc´ astica que utiliza el modelo no lineal del sistema para predecir el comportamiento futuro a lo largo de un horizonte de predicci´ on. Por otro lado, el SQP CC-MPC comparte el uso de las restricciones probabil´ ısticas con el anterior, pero difiere en que realiza un proceso de linealizaci´ on del modelo del sistema alrededor de un punto de operaci´ on correspondiente a cada instante de muestreo. El modelo no lineal ha sido discretizado mediante el uso del m´ etodo de Euler hacia atr´ as con un tiempo de muestreo de 1 hora y se expresa como x[k+1] =f(x[k],uc[k],˜x[k],t),(10a) y[k]=g(x[k],uc[k],t)+˜y[k],(10b) donde uc[k] es la dosis diaria de TM (que constituye la acci´ on del control), fygrepresentan las funciones no lineales que definen el sistema, y[k] es el vector de salidas del sistema, ˜y[k] representa los errores de medici´ on de las variable de salida, x[k] es el vector de estados y ˜x[k] representa la divergencia entre el modelo y el paciente (modelado como una distribuci´ on normal del 1 %, seg´ un Chen et al. (2012)). Esta divergencia est´ a dada tanto por la presencia de din´ amicas no modeladas, as´ ı como por la posible intervariabilidad entre pacientes. En concreto, algunas de las posibles causas de estas variaciones entre pacientes incluyen diferencias en las masas corporales, volemia, edad o sexo. Por lo tanto, se hace evidente la necesidad de desarrollar algoritmos que permitan el c´ alculo de ciclos de administraci´ on de quimioterapia seguros ante la presencia de dicho tipo de incertidumbre y variabilidad. Las variables de estado, x=[XgXsXmC X0X1X2X3]T,(11) y el vector de salidas, respectivamente son y=[N C X2X3]T.(12) Tabla 1: Valores de los par´ ametros. Par´ ametro Valor Unidad Par´ ametro Valor Unidad Par´ ametro Valor Unidad kg0.0013 hora−1c 25 - kr21.1450 hora−1 ks0.0390 hora−1θ104mm3kr339.5250 hora−1 km0.0169 hora−1k01 0.0480 hora−1αC1,21×105hora−1 V 8.592 ml k12 0.9930 hora−1βC1,2×10−2hora−1 kd0.0062 hora−1k23 35.9230 hora−1kc0.010 ml×µg×hora−1 b 25 - 158 Hernández-Rivera, A. et al. / Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 22 (2025) 156-162 Figura 1: Esquema del sistema en bucle cerrado para el SQP CC-MPC. Donde los valores de las desviaciones t´ ıpicas de los errores de medici´ on de las salidas del sistema son σ1=20 mm3, σ2=105,σ3=0,001 µg/ml y σ4=0,001 µg/ml, respectivamente. Aqu´ ı solo se han tomado como salidas las ´ ultimas dos etapas de la metabolizaci´ on del TM, X2yX3, ya que estas etapas son las que realmente influyen en la reducci´ on del volumen del tumor, como se describe en la Ecuaci´ on (1). Adicionalmente el sistema est´ a sujeto a una serie de restricciones (Chen et al., 2012). En concreto y para la acci´ on de control: 0≤uc[k]≤800 µg.(13) Mientras que las restricciones para las variables de estado son [Xg[k],Xs[k],Xm[k] ] ≥0 mm3,(14a) C[k]≥4×106,(14b) [X0[k],X1[k],X2[k],X3[k] ] ≥0µg/ml.(14c) El objetivo de ambas formulaciones de NMPCs es conseguir la mayor reducci´ on posible del volumen del tumor que, a su vez, limite los efectos secundarios a una zona segura para el paciente, dado que un deterioro excesivo del sistema inmunitario del rat´ on podr´ ıa ser casi tan grave como la enfermedad que se quiere tratar. 3.1. Formulaci´on del CC-NMPC El CC-NMPC combina los beneficios de un controlador predictivo, es decir, el uso de un modelo matem´ atico para predecir el comportamiento futuro del sistema en cuesti´ on, con el uso de restricciones probabil´ ısticas que doten al sistema de mayor seguridad frente a las incertidumbres que afectan a las variables de estado. Estas restricciones se expresan como Pxi[k+1] ≥xmini≥1−δx,(15) donde P(·) es el operador de probabilidad, xminirepresenta la restricci´ on expresada en la Ecuaci´ on (14) y δxse trata del riesgo aceptado de incumplimiento de la propia restricci´ on (en este caso del 5 %). Para poder implementar esta restricci´ on probabil´ ıstica para cada variable de estado i, es necesario la obtenci´ on de su equivalente determinista, es decir, Pxi[k+1] ≥xmini≥1−δx⇔ Pfi(x[k],uc[k],˜x[k],t)≥xmini≥1−δx⇔ P0≥xmini−fi(x[k],uc[k],˜x[k],t)≥1−δx⇔ P0<xmini−fi(x[k],uc[k],˜x[k],t)< δx⇔ ϕixmini−fi(x[k],uc[k],˜x[k],t)< δx⇔ xmini−fi(x[k],uc[k],˜x[k],t)< ϕ−1 i(δx)⇔ fi(x[k],uc[k],˜x[k],t)≥yminj+ϕ−1 i(1−δx).(16) Donde ϕies la funci´ on de probabilidad acumulada (cd f , por sus siglas en ingl´ es) para cada variable de estado i∈[1,8]. Por tanto, ϕ−1 idenota la cdf inversa para la incertidumbre, ˜x[k], de cada variable de estado. Adicionalmente, la funci´ on de coste de esta estrategia de control se define como J(y[k],uc[k]) =(yref −y[k])TRy(yref −y[k]) +uc[k]TQuuc[k]. (17) La cual corresponde a una funci´ on cuadr´ atica para poder as´ ı penalizar las desviaciones de la referencia y asegurar la existencia de un m´ ınimo local. Adem´ as, yref se trata del vector de referencias para las salidas del sistema expresadas en la Ecuaci´ on (12), cuyos valores son [0 mm3, 107, 0 µg/ml, 0 µg/ml ]T. Los valores de las matrices de pesos RyyQuson [100,2,5,10−4,10−4] y 0,2, respectivamente. Dentro del vector Ry, las ponderaciones asociadas a N y C son varios ´ ordenes de magnitud superiores a los de X2yX3. Ello se debe a la prioridad que debe tener Hernández-Rivera, A. et al. / Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 22 (2025) 156-162 159 la reducci´ on del volumen tumor y la limitaci´ on de la inmunodeficiencia inducida por el TM frente al no incremento de los metabolitos finales del medicamento. Por otro lado, es importante destacar que la funci´ on de coste presentada en la Ecuaci´ on (17) emplea el valor de la dosis, es decir de la se˜ nal de control, en lugar de sus incrementos ya que se busca penalizar el uso de f´ armaco y no sus variaciones respecto a dosis pasadas (Jurado et al., 2016). Finalmente, el problema de optimizaci´ on de este controlador se formula como m´ ın uc[k:k+Np−1] k+Np−1 X l=k EJ(y[l],uc[l]),(18) sujeto a (10), (13) y (16), ∀l∈[k,k+NP−1]. Adicionalmente, E[·] representa el valor esperado de la funci´ on objetivo dada la Ecuaci´ on (17), adem´ as el horizonte de predicci´ on Npes de 7 d´ ıas, lo cual es coherente con la vida media del medicamento a largo plazo (Fabian et al., 1981). 3.2. Formulaci´on del SQP CC-MPC Esta estrategia de control se basa en la linealizaci´ on en cada punto de operaci´ on del modelo no lineal del sistema (Berberich et al., 2022), para poder as´ ı implementar un SMPC lineal. Las ventajas de este enfoque radican en el uso de un controlador predictivo lineal lo que permite asegurar las propiedades de un controlador lineal en cuanto a su estabilidad y convergencia hacia una soluci´ on. 4. Resultados y discusi´ on El proceso de linealizaci´ on se realiza a trav´ es del c´ alculo de las siguientes matrices en espacio de estados: Ak=∂f(x[k],uc[k],˜x[k],t) ∂xop ,Bk=∂f(x[k],uc[k],˜x[k],t) ∂uop , Ck=∂g(x[k],uc[k],t) ∂xop ,Ek=∂f(x[k],uc[k],˜x[k],t) ∂˜xop . (19) Donde “op” hace referencia al punto de operaci´ on en torno al cual se realiza la linealizaci´ on. Esto resulta en un modelo de control lineal de la forma x[k+1] =Akx[k]+Bkuc[k]+Ek˜x[k],(20a) y[k]=Ckx[k]+˜y[k].(20b) Las variables x[k+1] e y[k] corresponden a variables estoc´ asticas que cuantifican la desviaci´ on de estas a partir de dichos puntos de operaci´ on en ˜x[k] e ˜y[k], respectivamente. De manera similar al caso del CC-NMPC, este algoritmo de control tambi´ en implementa una estrategia de control basada en restricciones probabil´ ısticas. El c´ alculo del equivalente determinista de estas restricciones se expresa como Pxi[l+1] ≥xmini≥1−δx⇔ PAkx[l]+Bkuc[l]+Ek˜x[l]≥xmini≥1−δx⇔ PEk˜x[l]≥xmini−(Akx[l]+Bkuc[l])≥1−δx⇔ PEk˜x[l]<xmini−(Akx[l]+Bkuc[l])< δx⇔ ϕi[l]Ek˜xxmini−(Akx[l]+Bkuc[l])< δx⇔ xmini−(Akx[l]+Bkuc[l])< ϕi[l]−1 Ek˜x(δx)⇔ Akx[l]+Bkuc[l]≥xmin +ϕi[l]−1 Ek˜x(1−δx), ∀l∈[k,k+NP−1],(21) donde ϕi[l]−1 Ek˜xes la cdf inversa de la variable estoc´ astica Ek˜x[l]. As´ ı, el problema de optimizaci´ on implementado en esta estrategia de control se expresa como (18) sujeto a (13), (20) y (21). La Figura 1 muestra el esquema del sistema en bucle cerrado para el uso de este algoritmo de control. Como puede apreciarse en el esquema, el modelo linealizado (Ak,Bk,CkyEk) es calculado en cada instante de muestreo, a fin de poder realizar las predicciones sobre el comportamiento del sistema. Para analizar el rendimiento de cada controlador, se han simulado 500 tratamientos de un a˜ no cada uno. Los valores iniciales para las variables de estado son Xg=900 mm3, Xs=50 mm3,Xm=50 mm3,C=107,X0=0µg, X1=0 µg, X2=0µg y X3=0µg. Las simulaciones se realizan sobre el mismo paciente inicial, cuyo modelo tendr´ a los mismos valores nominales en sus par´ ametros. Sin embargo, las divergencias que surgen entre las distintas evoluciones del tratamiento vienen dadas por las incertidumbres de dicho modelo (el 1 % antes mencionado) y la incertidumbre en la medida de las salidas. Adicionalmente, con objeto de realizar una comparaci´ on m´ as representativa, se ha considerado el paquete de 500 simulaciones usando un controlador cl´ asico todo-nada. Este algoritmo dar´ a la dosis m´ axima de TM mientras los linfocitos se encuentren por encima del l´ ımite de seguridad y 0 en caso contrario. Los datos resultantes de estas simulaciones se han analizado mediante la definici´ on de los siguientes indicadores de rendimiento (IR):IR1: tiempo computacional, IR2: volumen tumoral restante, IR3: linfocitos restantes, IR4: consumo total de TM, IR5: magnitud de la violaci´ on de la restricci´ on de linfocitos, IR6: Porcentaje de violaciones de restricciones. Figura 2: Evoluci´ on del tratamiento bajo el CC-NMPC. 160 Hernández-Rivera, A. et al. / Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 22 (2025) 156-162 Figura 3: Evoluci´ on del tratamiento bajo el SQP CC-MPC. La Tabla 2 contiene el valor medio y la desviaci´ on est´ andar para cada IR, que se obtuvieron utilizando MATLAB 2023b (Natick, MA, EE. UU.). IR1muestra que el CC-NMPC simula un a˜ no de tratamiento en, aproximadamente, una d´ ecima parte del tiempo que le toma al SQP CC-MPC. Por otro lado, ambos controladores logran reducciones tumorales similares, como se evidencia en IR2, incluso si el enfoque no lineal logra una mayor eliminaci´ on de c´ elulas cancerosas. Sin embargo, esta mayor eliminaci´ on tumoral implica un mayor consumo de TM tal y como se indica en IR4. Adem´ as, el CC-NMPC presenta una estrategia m´ as agresiva que da lugar a una mayor violaci´ on de restricciones (IR3, IR5y IR6). Por otro lado, los resultados obtenidos del uso de un control “todo-nada” evidencian c´ omo esta estrategia da lugar a un ciclo m´ as agresivo de quimioterapia, tanto por el menor volumen final del tumor (IR2), como por su mayor magnitud media de violaci´ on de restricciones (IR5) y el porcentaje de las mismas (IR6). El controlador SQP CC-MPC demuestra que un ajuste en la matriz de pesos de la funci´ on de coste podr´ ıa llevar a un resultado menos conservador. Sin embargo, estos valores se dise˜ naron para comparar ambos controladores, conduciendo a esquemas de administraci´ on de quimioterapia adecuados en ambos algoritmos. Adem´ as, la violaci´ on de restricciones reflejada en IR6, se considera aceptable en ambos casos, ya que el valor de δx se estableci´ o en 5 %. Adicionalmente, se puede mencionar que ambos algoritmos difieren notablemente en su esfuerzo computacional (IR1). Este par´ ametro evidencia la mayor carga computacional en el SQP CC-MPC derivada de la linealizaci´ on del sistema en cada punto de operaci´ on. Este proceso, sin embargo, garantiza el cumplimiento de las cualidades, ampliamente discutidas, del MPC lineal (Camacho and Bordons, 2007). Adicionalmente, las Figuras 2 y 3 muestran una simulaci´ on de un ciclo de administraci´ on de TM para los controladores CCNMPC y SQP CC-MPC, respectivamente. Aqu´ ı se evidencia c´ omo el SQP CC-MPC establece un tratamiento de quimioterapia con un menor grado de variabilidad en la dosis diaria inyectada. La diferencia entre ambos controladores radica en el uso, en el primero de ellos, de d´ ıas de descanso de forma que no todos los d´ ıas se administre el f´ armaco. El uso de esta estrategia, frente a un tratamiento oncol´ ogico tradicional, radica en que el controlador determina el n´ umero d´ ıas de descanso y que estos no tengan una frecuencia de administraci´ on fija. Por otro lado, el SQP CC-MPC dise˜ na un ciclo de tratamiento de concepci´ on m´ as reciente en el que se prefiere una administraci´ on diaria aunque sea a dosis bajas. Ambas estrategias buscan, por tanto, que la concentraci´ on de metabolitos efectivos del TM se mantengan a magnitudes eficaces y seguras. Es importante se˜ nalar que la diferencia en las estrategias utilizadas, como los d´ ıas de descanso en el controlador CC-NMPC y la administraci´ on continua de f´ armacos en el controlador SQP CC-MPC, no responde a una decisi´ on intencionada, sino que es una consecuencia inherente a las caracter´ ısticas de cada tipo de controlador. Es importante destacar que, enpara las 500 simulaciones realizadas parade ambos controladores, se utiliz´ oha partido de un mismo punto inicial ycon los mismos valores de los par´ ametros del rat´ on, con el objetivo de analiz para as´ ı poder contemplar la influencia de la estocasticidad del sistema. Futuros estudios se centrfocar´ an en investigarel estudio de tratamientos aplicados para distintos pacientes y condiciones iniciales, a fin de evalupara as´ ı ar la adaptabilidad de las estrategias de control. Finalmente, ambos controladores realizan un balance entre el dise˜ no de ciclos de tratamientos que consiguen la mayor reducci´ on del tumor posible, con la limitaci´ on de los posibles efectos secundarios de la quimioterapia. Los algoritmos logran, de forma similar, dise˜ nar tratamientos seguros y eficaces, si bien el CC-NMPC presenta un menor grado de conservadurismo para las mismas matrices de pesos en la funci´ on de coste. 5. Conclusiones En este trabajo, el modelo matem´ atico del crecimiento tumoral, la farmacocin´ etica del f´ armaco y los efectos secundarios se han introducido en dos estrategias de control, los cuales permiten, una reducci´ on significativa del volumen tumoral mientras se mantienen unos est´ andares m´ ınimos de seguridad. Este estudio pretende ser un primer paso en el desarrollo de herramientas que ayuden a los profesionales en la toma de decisiones y el dise˜ no de tratamientos oncol´ ogicos. Adem´ as, es importante destacar que el desarrollo del control autom´ atico en los sistemas biom´ edicos est´ a sujeto a dificultades intr´ ınsecas, especialmente las din´ amicas no modeladas y las variaciones interpersonales en los par´ ametros del sistema. Respecto a este ´ ultimo punto, uno de los mayores retos del uso cl´ ınico de estas t´ ecnicas radica en el avance en la personalizaci´ on de los par´ ametros de los modelos, de forma que estos predigan de forma m´ as fiable la posible evoluci´ on de cada paciente. Tabla 2: IRs para los 3 controladores distintos. Controlador IR1(g IR1) s IR2(g IR2) mm3IR3(g IR3) IR4(g IR4) mg IR5(g IR5) h−1IR6(g IR6) % Todo-nada 0,18 (0,01) 160,49 (9,87) 3,97 ·106(7 ·104) 223,53(1,21) 7,25 ·104(5,92 ·104) 22,59 (1,85) CC-NMPC 6,56 (0,92) 187,01 (10,40) 4,26 ·106(7 ·104) 208,47 (1,51) 5,13 ·104(4,76 ·104) 1,52 (1,29) SQP CC-MPC 62,49 (8,75) 194,46 (9,23) 4,47 ·106(4 ·104) 204,74 (0,62) 3,64 ·104(3,36 ·104) 0,78 (0,24) Hernández-Rivera, A. et al. / Revista Iberoamericana de Automática e Informática Industrial 22 (2025) 156-162 161 Ambas estrategias muestran potencial para poder incrementar las posibilidades de supervivencia de los pacientes, al mismo tiempo que podr´ ıan llegar a mejorar su calidad de vida al limitar los efectos secundarios del tratamiento. Comparando ambos algoritmos, destaca el menor grado de conservadurismo del CCNMPC, a pesar de que la implementaci´ on de un controlador predictivo lineal por parte del SQP CC-MPC consigue realizar un balance entre la reducci´ on del tumor y garantizar las propiedades de viabilidad propia de este tipo de controladores. Los trabajos futuros se enfocar´ an en el dise˜ no de nuevas t´ ecnicas de control que reduzcan el comportamiento conservador en el ciclo de administraci´ on de f´ armacos y el uso de nuevos modelos matem´ aticos que consideren aspectos adicionales de la enfermedad y el tratamiento. Adicionalmente se buscar´ a realizar colaboraciones con especialistas m´ edicos de cara a la discusi´ on de la viabilidad de esta propuesta. Agradecimientos Este proyecto ha recibido financiaci´ on del proyecto C3PO-R2D2 (PID2020119476RB-I00) financiado por MCIN/AEI/10.13039/501100011033, y del proyecto PID2022-142069OB-I00 financiado por MCIN/ AEI/10.13039/501100011033/FEDER, UE. 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