Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina TESIS DOCTORAL Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico de casos y controles. Trabajo realizado para alcanzar el grado de Doctor presentado por REINALDO ESPINDOLA GOMEZ Sevilla, diciembre 2024 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Dr. D. Jesús Rodríguez Baño, Catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Dra. Dña. María Dolores del Toro López, Profesora Asociada del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla. Que la tesis para optar al grado de Doctor por la Universidad de Sevilla que lleva por título “Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico de casos y controles” ha sido realizada por D. Reinaldo Espíndola Gómez bajo nuestra supervisión, considerando que reúne los requisitos necesarios para su presentación. Y para que conste donde proceda, firmamos el presente certificado en Sevilla a 17 de diciembre de 2024. Dr. D. Jesús Rodríguez Baño. Dr. Dña. María Dolores del Toro López 3 A mi mujer y a mis hijos, mi razón de vivir. 4 AGRADECIMIENTOS Un día del verano de 2018, mientras me encontraba trabajando en el Amazonas, rodeado de iguanas, palmeras y, sobre todo, muchos, muchos mosquitos, recibí una proposición del Profesor Jesús Rodríguez Baño. Este renombrado infectólogo me abría las puertas de la investigación de alto nivel y me proponía volver a Sevilla, cambiando las infecciones tropicales por el mundo de las infecciones protésicas. Después de 6 años trabajando bajo su dirección, quiero agradecer a Jesús sus inestimables consejos, su ejemplo como médico e investigador, destacar tanto su dedicación a los pacientes como a los miembros de su equipo y su inagotable capacidad de trabajo. Pero sobre todo quiero distinguir la que considero su mayor virtud, el poder hacer todo lo que hace, manteniendo siempre una sonrisa y una palabra de ánimo para cada uno de los muchos que lo solicitan. Todos mis agradecimientos van como no podía ser de otra manera, para María Dolores del Toro, por enseñarme todo (lo mucho o lo poco) que sé sobre las infecciones protésicas; por su rigor y sus oportunas correcciones, que me costaron muchas noches en vela, pero que son la mejor garantía del valor de esta tesis; por mantener la dirección de este barco incluso en los tiempos de pandemia. Estoy convencido de que sin su motivación y empuje esta tesis no habría llegado a buen puerto. 5 A todos los colaboradores del proyecto ARTHR-IS, en particular a Venanzio Vella y a su equipo de GSK, por enseñarme la otra cara de la medicina, la de industria, por exigirme siempre para dar lo mejor para cumplir con los objetivos propuestos. Al equipo de investigación del Hospital Virgen Macarena, y en particular a Almudena de La Serna, quien llevó en hombros toda la gestión administrativa de este proyecto. Por último, a mi esposa, a la que cuando éramos novios le prometí que haría una tesis y que, inconsciente, estaba encantada con la idea. Después de tantas tardes y fines de semana cuidando sola de nuestros hijos, y noches revisando mis tablas, hizo suyo el lema de mi héroe favorito, el Conde de Montecristo: «Toda la sabiduría humana se resume en estas dos palabras: confiar y esperar». Le agradezco su espera y su apoyo incondicional. A mis cuatro hijos mi mayor motivación. 6 Tesis como compendio de artículos publicados 7 Incidencia, factores de riesgo y pronóstico clínico y funcional de la infección de prótesis articular producida por Staphylococcus aureus tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. Estudio multicéntrico de casos y controles. 8 TABLA DE CONTENIDO RESUMEN …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 11 ABREVIATURAS .................................................................................................................................. 14 1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................ 16 1.1. ASPECTOS GENERALES DE LA INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR ....................................... 16 1.1.1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR. INCIDENCIA. ................................. 16 1.1.2. PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN ................................................................................................. 17 1.1.3. FACTORES DE RIESGO ............................................................................................................ 20 1.1.4. TRATAMIENTO ...................................................................................................................... 22 1.2. INFECCIONES PROTÉSICAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS .................................................. 28 1.2.1. IMPORTANCIA DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS EN LAS INFECCIONES PROTÉSICAS. FRECUENCIA DE INFECCIONES POR S. AUREUS RESISTENTE A METICILINA. ............................................................................. 28 1.2.2. COSTES PARA EL SISTEMA SANITARIO ...................................................................................... 29 1.2.3. FACTORES DE RIESGO DE INFECCIONES PROTÉSICAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS .................. 30 1.2.4. PRONÓSTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS .... 32 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ................................................................................ 34 2.1. JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................................. 34 2.2. HIPÓTESIS ....................................................................................................................................... 35 2.3. OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 36 3. ARTÍCULO 1 ............................................................................................................................... 37 4. ARTÍCULO 2 ............................................................................................................................... 46 5. ARTÍCULO 3 ............................................................................................................................... 74 6. RESULTADOS ............................................................................................................................. 84 6.1. ARTÍCULO 1. FACTORES DE RIESGO PRE Y PERIOPERATORIOS DE INFECCIONES PROTÉSICAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS, DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UN SISTEMA DE PUNTUACIÓN DE RIESGO. ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE CASOS Y CONTROLES. .......................................................................................................... 84 6.2. ARTÍCULO 2. FRECUENCIA Y FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS DE ACUERDO CON EL ABORDAJE TERAPÉUTICO UTILIZADO. COHORTE MULTICÉNTRICA ARTHR-IS. ................................................................................................................ 86 6.2.1. ESTIMACIÓN DEL FRACASO TERAPÉUTICO ............................................................................... 86 6.2.2. FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO .............................................................. 87 9 6.3. ARTÍCULO 3. INCIDENCIA, CARGA DE ENFERMEDAD Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS SANITARIOS DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS. ................................................................ 90 6.3.1. INCIDENCIA ACUMULADA DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS TRAS LA ARTROPLASTIA PRIMARIA DE CADERA O RODILLA. .............................................................. 90 6.3.2. CARGA DE ENFERMEDAD Y CONSUMO DE RECURSOS SANITARIOS ASOCIADOS CON LA INFECCIONES PROTÉSICA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS ................................................................................................ 91 7. DISCUSION ................................................................................................................................ 94 7.1. FACTORES DE RIESGO PRE Y PERIOPERATORIOS DE INFECCIONES PROTÉSICAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS, DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UN SISTEMA DE PUNTUACIÓN DE RIESGO. ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE CASOS Y CONTROLES. .................................................................................................................................................. 94 7.2. FRECUENCIA Y FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS DE ACUERDO CON EL ABORDAJE TERAPÉUTICO UTILIZADO. COHORTE MULTICÉNTRICA ARTHR-IS. .............................................................................................................................. 98 7.3. INCIDENCIA, CARGA DE ENFERMEDAD Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS SANITARIOS EN LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS. ................................................................................. 103 7.4. INCIDENCIA ACUMULADA DE IP E IP-SA POSTQUIRÚRGICA .................................................................... 104 7.5. MORTALIDAD Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS SANITARIOS ASOCIADOS CON LA INFECCIÓN PROTÉSICA PRODUCIDA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS ...................................................................................................................... 105 8. CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 109 9. BIBLIOGRAFIA ......................................................................................................................... 111 10. TABLAS ................................................................................................................................ 132 11. FIGURAS .............................................................................................................................. 177 12. ANEXOS ............................................................................................................................... 184 16 1. INTRODUCCIÓN 1.1. ASPECTOS GENERALES DE LA INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR 1.1.1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR. INCIDENCIA. Las artroplastias de cadera y rodilla han mejorado la calidad de vida de los pacientes con artrosis avanzada y otro tipo de patologías articulares, al permitir controlar el dolor y mejorar la movilidad. Con el incremento en la esperanza de vida de la población y un mayor acceso a los servicios sanitarios, se ha observado un aumento en el número de cirugías de remplazo articular. En Europa, en 2005 se implantaron alrededor de 745.000 prótesis de cadera (PC) totales y parciales y 430.000 prótesis de rodilla (PR); en 2012 estos valores se habían incrementado en un 10% y 30% respectivamente (1). En Estados Unidos se ha calculado que para 2030 el número anual de prótesis implantadas será de 3,5 millones en rodillas y 572.000 en caderas (2). Con el incremento de la prevalencia de la obesidad y la mayor indicación de artroplastias, es predecible que estos procedimientos continúen en aumento en los próximos años (3). La tasa de complicaciones tras la implantación de una prótesis articular es baja. Sin embargo, se pueden desarrollar, entre otras, infecciones, fracturas o inestabilidad articular. De estas, la infección es sin lugar a duda, la complicación más importante de todas. Su abordaje requiere cirugías adicionales y tratamientos antibióticos prolongados. Además, puede desencadenar la pérdida del implante, de la función articular e incluso la muerte. La incidencia de infección tras una PR se ha estimado entre el 0,8% y el 2%, y tras una prótesis total de cadera (PTC) entre el 0,9% y el 2,1% (4) (5) (6). Esta variabilidad en 17 las tasas de incidencia tiene varias explicaciones: diferencias en las medidas de prevención, en los sistemas de vigilancia de las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) o la inclusión o no de cirugías de revisión (que se asocian a un mayor riesgo de complicaciones). Además, en la recolección de datos puede haber sesgos de diagnóstico, sobre todo al definir como aflojamiento aséptico lo que en realidad son infecciones producidas por microorganismos de baja virulencia (7) (8). 1.1.2. PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN La mayoría de las infecciones protésicas (IP) se generan por la colonización de la herida y de la prótesis durante la cirugía, y se manifiestan, en general, en los primeros meses tras el procedimiento. Sin embargo, se acepta que las infecciones que se presenten durante el primer año tras la implantación tienen habitualmente un origen post-quirúrgico (7) (9). El otro mecanismo relevante por el que se originan estas infecciones, aunque menos frecuente, es la vía hematógena, en el contexto de una bacteriemia a partir de un foco distante (10). Cabe destacar, que el riesgo de IP durante un episodio de bacteriemia depende del tipo de microrganismo. Así, el riesgo de IP durante una bacteriemia por Staphylococcus aureus (SA) o por estreptococos betahemolíticos puede llegar a ser de hasta el 20%, y para Escherichia coli es de solo el 1% (10). El principal mecanismo patogénico de la IP es la adhesión bacteriana al implante con el posterior desarrollo de biopelículas (9), lo que va a influir en el pronóstico de estas infecciones al disminuir la eficacia de los antibióticos y determinar el tipo de abordaje quirúrgico, como se verá más tarde. Las biopelículas están conformadas por 18 bacterias, productos sanguíneos y material acelular con minerales y biopolímeros. Este material confiere a las bacterias un tipo particular de resistencia antimicrobiana que actúa como barrera física disminuyendo la cantidad de antibiótico en contacto con los microorganismos e impidiendo la adecuada respuesta inmune del paciente. Además, la mayor parte de las bacterias en el interior de la biopelícula están en una fase de crecimiento estacionario, por lo que requieren menos cantidades de nutrientes y oxígeno, dificultando la eficacia de los antibióticos. Finalmente, dentro de esta matriz se desarrollan complejas interacciones entre bacterias, lo que facilita la transferencia de genes de resistencia (11). Entre todos los microorganismos causantes de IP, son los estafilococos los que más se han asociado con la producción de biopelículas (12). Las IP se clasifican en precoces, retardadas o tardías, según el tiempo transcurrido entre la artroplastia y el diagnóstico de la infección. Este esquema fue propuesto por Zimmerli et al. en 2004 (13). Las IP precoces son aquellas que se presentan en los tres primeros meses luego de la implantación de la prótesis y son producidas en su mayoría por microorganismos virulentos adquiridos durante la cirugía. Las IP de inicio retardado, entre los 3 y 12 meses después del reemplazo articular, se adquieren generalmente también durante la cirugía, pero suelen ser por microorganismos menos virulentos, como los estafilococos coagulasa negativos, por lo que sus manifestaciones tardan más en presentarse. Finalmente, las IP de inicio tardío se presentan luego del primer año de la cirugía y se producen en el contexto de infecciones hematógenas que terminan afectando al implante. Es importante reconocer que están descritas IP de origen hematógeno en el primer año tras la artroplastia, probablemente porque los tejidos peri-protésicos están muy vascularizados haciéndolos más susceptibles a la infección (10). 19 Otra forma de clasificar las IP es la propuesta por Tsukayama en 1996 (14). En esta clasificación hay 4 categorías y tiene en cuenta tanto el tiempo transcurrido desde la implantación de la prótesis al inicio de los síntomas, como el modo de adquisición de la infección. En la primera categoría encontramos el tipo denominado cultivos intraoperatorios positivos. En esta, los pacientes son sometidos a una revisión protésica que se piensa aséptica, pero los cultivos operatorios terminan siendo positivos. La segunda categoría se denomina infección postquirúrgica precoz, que incluye las infecciones postoperatorias diagnosticadas en el primer mes luego de la intervención. La tercera categoría es la llamada infección postquirúrgica tardía, que agrupa las infecciones postoperatorias que se diagnostican luego del primer mes de la cirugía, y que suelen manifestarse de forma más indolente. Este grupo engloba a muchos de los pacientes de las categorías de infecciones de inicio retardado del esquema de clasificación de Zimmerli. La última categoría incluye las infecciones agudas de origen hematógeno, que son producidas como consecuencia de una siembra hematógena durante una bacteriemia de un foco distante. Este esquema de clasificación es útil para determinar el tratamiento médico y quirúrgico de las IP, como veremos más adelante (9). En relación con la etiología microbiológica, según la clasificación de Tsukuyama, la mayoría de las infecciones hematógenas son causadas por SA y estreptococos (10). Las infecciones postquirúrgicas precoces son producidas por microorganismos virulentos como SA, bacilos gram negativos y enterococos. Es frecuente observar en esta categoría también aislamientos polimicrobianos. Por el contrario, en las infecciones postquirúrgicas tardías predominan microorganismos menos virulentos como los 20 estafilococos coagulasa negativos y especies de Cutibacterium spp (15). También pueden ser producidas por microorganismos agresivos pero con un bajo inóculo. Recientemente, Zimmerli ha propuesto una nueva clasificación de IP que se asemeja a la clasificación de Tsukayama, resultando más útil para la toma de decisiones. Clasifica las IP en: a) IP aguda hematógena: infecciones con 3 semanas o menos de duración de los síntomas después de un periodo postoperatorio sin incidencias; b) IP postoperatoria precoz: infecciones que se manifiestan en el primer mes después de un procedimiento invasivo (ya sea por la cirugía del implante o de otro tipo, artrocentesis o infiltración); c) IP crónica: infecciones con síntomas que persisten más de 3 semanas y se extienden más allá del periodo postoperatorio precoz (16). Esta clasificación, permite diferenciar aquellas IP que puede ser potencialmente curables mediante desbridamiento con retención de la prótesis de aquellas que necesitan de la retirada del implante para alcanzar la curación. 1.1.3. FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo (FR) asociados a las IP postquirúrgicas se han estudiado ampliamente. En los diferentes estudios sobre el tema, el sexo masculino, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad, la artritis reumatoide (AR), las neoplasias, la inmunodepresión, las cirugías de revisión o cirugías previas en la articulación operada, un índice de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) alto, la ausencia de profilaxis antibiótica (PA), una duración prolongada de la cirugía, una puntuación alta en el índice de vigilancia Nacional de Infecciones Nosocomiales (NNIS) y la infección superficial de la 21 herida quirúrgica o una infección a distancia, se han identificado como FR de IP (17) (18) (19). Se ha descrito un riesgo aumentado de IP en pacientes con AR (19). En un estudio de cohortes realizado en Dinamarca de pacientes sometidos a una artroplastia total de cadera y rodilla, se compararon 3.913 pacientes con AR con 120.499 pacientes con osteoartritis. Los pacientes con AR tuvieron un riesgo significativamente mayor de IP (riesgo relativo: 1,5, IC 95%: 1,1-1,9). Este incremento de riesgo no se asoció al uso de fármacos biológicos en los 90 días previos a la cirugía (20). En otra cohorte retrospectiva de más de 10.000 pacientes con AR sometidos a artroplastia total de cadera y rodilla no hubo diferencias en la tasa de IP según los diferentes medicamentos biológicos utilizados. Interesantemente, los autores encontraron que los corticoides sí se asociaron a un riesgo mayor de infección y además está relación era dosis dependiente. El riesgo de IP fue significativamente mayor a dosis de >10 mg/día (2,1% sin uso de corticoides, 2,8% con 5-10 mg/día, y 3,8% con > 10 mg/día) (21). Se ha hipotetizado que los materiales usados en los implantes influyen en el riesgo de desarrollar IP. Se ha observado que los materiales de polietileno tienen recuentos bacterianos más elevados que los componentes cerámicos en pacientes con IP de cadera (22). Sin embargo, en un metaanálisis de 11 ensayos clínicos aleatorizados y 6 estudios observacionales no hubo diferencias significativas entre los diferentes tipos de material que componen los pares de fricción. Cabe destacar el alto riesgo de sesgo de los estudios observacionales incluidos en el metaanálisis, por lo que los autores concluyen que son necesarios más estudios controlados para determinar si el tipo de material utilizado en las prótesis tiene alguna influencia en el riesgo de infección (23). 22 Recientemente, del Toro et al. estudiaron los FR asociados a la IP postquirúrgica en una cohorte multicéntrica de pacientes intervenidos de PC y PR en España (24). Además, desarrollaron y validaron tres modelos que predecían el riesgo de IP en diferentes momentos de la atención médica. Dichos modelos servirían para optimizar las medidas preventivas y el seguimiento en los pacientes de mayor riesgo de IP. El modelo basal (diseñado para predecir el riesgo de IP antes de la implantación de la prótesis) incluyó las variables artroplastia total de cadera, artroplastia de revisión, índice de Charlson ³3 y obesidad como factores predictores del riesgo. El modelo perioperatorio (diseñado para predecir el riesgo de IP en el postoperatorio inmediato) incluyó las variables artroplastia total de cadera, artroplastia de revisión, obesidad, índice NNIS ≥2, sangrado significativo a través de la herida quirúrgica e ISQ superficial. El modelo al alta (diseñado para predecir el riesgo de IP al alta hospitalaria) incluyó las variables artroplastia total de cadera, artroplastia de revisión, obesidad, índice NNIS ≥2, ISQ y herida de alto riesgo (sangrado, drenaje, dehiscencia y/o necrosis de la herida). La capacidad de predicción de cada uno de los modelos sobre los datos observados fue del 75%, 81% y 82% en la cohorte original y del 78%, 77% y 84% en la cohorte de validación (24). 1.1.4. TRATAMIENTO El manejo de la IP se basa en dos pilares: la cirugía y el tratamiento antibiótico. La selección del tipo de abordaje quirúrgico depende de múltiples factores: el momento en el que se diagnostica la infección, el tipo de microorganismo aislado, la estabilidad del implante, la función articular, la calidad de los tejidos blandos alrededor de la 23 prótesis, y las características del paciente (25). Este abordaje puede ser conservador o agresivo. El tratamiento conservador consiste en el desbridamiento quirúrgico de la articulación, con retirada de esfacelos y tejidos muertos pero con retención o conservación de la prótesis. En el tratamiento agresivo, además del desbridamiento y limpieza de la articulación, se procede a la retirada de la prótesis, que puede realizarse mediante resección y nuevo reimplante protésico (en uno o dos tiempos quirúrgicos), mediante la resección sin nueva reimplantación, o la amputación en caso de sepsis grave sin posibilidad de recuperación funcional. En general, cuando se suponga que sobre el implante hay ya una biopelícula establecida, se prefiere un abordaje quirúrgico más agresivo con retirada de prótesis. Los pacientes con infecciones agudas (postquirúrgicas precoces o hematógenas) suelen ser candidatos a un manejo conservador con desbridamiento y retención de la prótesis, pues se supone que las biopelículas aún no están maduras y pueden eliminarse con una limpieza quirúrgica y antibioterapia. Para ello, el implante debe de estar estable y los tejidos blandos de alrededor de la prótesis encontrarse en buen estado. En relación con el tiempo de la infección, esta ha de presentarse en los primeros 30 días desde la artroplastia o bien haber transcurrido un máximo de 3 semanas desde el inicio de los síntomas (25). A esta estrategia junto a la administración de antibióticos sistémicos se le denomina en inglés debridement, antibiotic and implant retention (DAIR). En los pacientes en los que no se cumplen estos criterios, se aconsejan procedimientos de retirada de la prótesis ya sea en uno o dos tiempos quirúrgicos. El procedimiento en dos tiempos se asocia a tasas más altas de curación microbiológica pero suelen tener peores resultados funcionales (25) (26). Entre los tratamientos quirúrgicos más radicales están la retirada de la prótesis sin nuevo reimplante: resección de Girdlestone en cadera o 24 artrodesis en la rodilla (fusión de la tibia y fémur bien mediante un clavo endomedular o bien con un fijador externo). Los pacientes susceptibles a estos tratamientos son aquellos con problemas graves de deambulación, no candidatos a nuevas cirugías (poca reserva ósea o dificultad de cobertura de partes blandas), con infecciones por microorganismos sin opciones terapéuticas, o con una esperanza de vida limitada (27). La gran mayoría de los casos de IP pueden tratarse con éxito con alguna de estas estrategias. Sin embargo, en aquellas situaciones en los que hayan fracasado las opciones anteriores, o en caso de sepsis o fascitis necrosante con riesgo vital, puede llegar a ser necesaria la amputación (25). En aquellos pacientes en los que se desestime la cirugía por parte del paciente o del equipo médico, en el que hayan fracasado cirugías previas y no sean posibles nuevas cirugías, se puede plantear administrar antibióticos por una duración indefinida. Esto es lo que se conoce como tratamiento antibiótico supresor crónico. Su objetivo no es conseguir la curación sino mantener la infección lo más controlada posible. Se aconseja antes de iniciarlo, realizar un desbridamiento quirúrgico de la articulación para disminuir la carga bacteriana e identificar al microorganismo causante de la infección. Además, previo a su inicio, se debe valorar las posibles consecuencias de un tratamiento antibiótico prolongado, como la toxicidad y la emergencia de resistencias bacterianas (28). El tratamiento antibiótico inicial de las IP, tanto el empírico como el dirigido, debe de ser inicialmente intravenoso (IV) y estará enfocado a disminuir la carga de bacterias de crecimiento rápido que son las causantes de los fracasos precoces. Por esto, suelen administrarse antibióticos bactericidas como betalactámicos, lipopéptidos o glucopéptidos (29). Una vez realizado el abordaje quirúrgico inicial, se recomienda 25 mantener el tratamiento IV durante al menos 7 días (29), aunque puede ser menor o mayor dependiendo de la evolución clínica y el control de la infección. Cuando se realiza un abordaje quirúrgico con DAIR se asume que sobre el material protésico persiste un cierto grado de biopelícula residual. Esto es especialmente importante en el caso de infecciones producidas por estafilococos y especialmente por SA. En este contexto, la combinación de una fluoroquinolona con rifampicina ha demostrado buena actividad anti-biopelícula (30), y en el caso de infecciones por microorganismos sensibles, son el esquema recomendado en las guías de práctica clínica (25) (29). La rifampicina en combinación con otros antibióticos pudiera estar asociada a una tasa menor de fracaso en IP precoces producidas por enterococos tratadas con DAIR (31), pero la evidencia es más limitada. Se recomienda prescribir la rifampicina en combinación con otros antibióticos, y una vez haya disminuido la carga bacteriana tras la cirugía y el tratamiento IV, ya que los inóculos altos incrementan la probabilidad de desarrollar resistencias a este fármaco (32). Cuando la infección es causada por bacterias gram negativas, la evidencia disponible sugiere que las quinolonas son el antibiótico de elección. En un estudio multicéntrico que analizó 242 IP por bacilos gramnegativos, los pacientes tratados con ciprofloxacino tuvieron mejores desenlaces (33). Las ventajas de las fluoroquinolonas en las IP se atribuyen a su alta disponibilidad oral, su buena difusión dentro de líquido sinovial y hueso, y su actividad anti-biopelícula (34). Uno de los temas más controvertidos en el manejo de las IP es la duración del tratamiento antibiótico. En el caso de un abordaje quirúrgico con DAIR, las guías americanas recomiendan esquemas prolongados de hasta 3 meses en PC y 6 meses en PR, especialmente en las infecciones estafilocócicas (25). Estas recomendaciones se establecieron en base a un ensayo clínico (EC) con un tamaño muestral pequeño y 32 microorganismo (66), (67), aunque esto podría ser innecesario si se realiza descolonización previa de los pacientes colonizados por SARM. 1.2.4. PRONÓSTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS Las IP-SA se han asociado a tasas más altas de fracaso terapéutico (FT) en comparación con las IP producidas por otros microorganismos. Esto puede deberse a la formación de biopelículas sobre el implante, a su mayor virulencia, y probablemente a la capacidad de transformarse en variantes de colonias pequeñas (68) (69). En los estudios sobre IP es difícil evaluar la curación o el FT de los distintos procedimientos quirúrgicos y tratamientos empleados para tratar la infección debido a la falta de un consenso en la definición de FT. Éste se ha definido en términos de persistencia de los signos o síntomas de infección, recaída por el mismo microorganismo o reinfección por un microorganismo diferente, necesidad de ciclos adicionales de antibióticos o de tratamiento supresor crónico, necesidad de nuevas cirugías, retirada de la prótesis cuando se realizó inicialmente un DAIR o muerte relacionada con la IP (51) (70) (71) (72). Es importante resaltar que sólo en algunos estudios se ha evaluado la pérdida de la capacidad funcional articular o se ha tenido en cuenta el impacto de la IP en la calidad de vida (73) (74) (75). Otros problemas a la hora de evaluar el FT en los estudios son la heterogeneidad en el tiempo de seguimiento de los pacientes o el análisis de los desenlaces sin ajustar por el tipo de procedimiento realizado (76) (77). El FT de la IP-SA depende del tipo de procedimiento quirúrgico realizado para su tratamiento. Así, en el caso del DAIR se han estimado tasas de fracaso entre el 25% y 33 45% (51) (70). Estas cifras son elevadas al compararlas con las obtenidas cuando se opta por un abordaje agresivo con retirada de prótesis, que se sitúan alrededor del 15 % (71) (78). Sin embargo, es posible que seleccionando de forma adecuada a los pacientes con IP-SA candidatos a DAIR se pueda disminuir el número de pacientes con FT. La mortalidad asociada a la IP-SA puede llegar a ser elevada y se ha descrito entre el 7% y el 13% (51) (72), a diferencia de la IP producida por microorganismos gramnegativos, en la que la tasa de mortalidad asociada reportada no supera el 3% (33). En relación a los factores asociados a FT en caso de IP-SA tratadas con DAIR, se ha descrito que un valor de proteína C reactiva (PCR) >100 mg/L, la necesidad de ³ 2 desbridamientos, alteraciones en la radiografía simple, y una demora de >10 días entre el inicio de los síntomas y el desbridamiento, se asocian a FT. El uso de rifampicina se ha identificado como un factor protector (51). Vilchez et al. observaron que la necesidad de un segundo desbridamiento para controlar la infección, una PCR >220 mg/L y la realización del DAIR pasados los primeros 25 días tras la implantación de la prótesis se asociaban a una mayor tasa de fracaso (70). En un estudio de Gómez-Junyent et al. sobre IP agudas por SA tratadas con retirada del implante, los pacientes con 2 o más comorbilidades, la presencia de bacteriemia, las prótesis parciales de cadera y las infecciones por SARM se asociaron a una mayor mortalidad (72). Por su parte Bouaziz et al. encontraron que el no cumplimiento de las recomendaciones quirúrgicas de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) (25) en el manejo de las IP-SA (indicación de DAIR cuando la edad de la prótesis es >30 días, >3 semanas desde el inicio de los síntomas, implante inestable o presencia de fístula) se asoció al FT (79). Algunos autores también han encontrado una mayor tasa de FT en las infecciones por SARM (76), mientras que otros no han confirmado dicha asociación (51). 34 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1. JUSTIFICACIÓN SA representa la primera causa de IP postquirúrgica tras la cirugía de reemplazo articular. Las medidas preventivas actuales para disminuir el riesgo de estas infecciones se basan en el despistaje prequirúrgico de portadores y su posterior descolonización con mupirocina. Sin embargo, dicho abordaje tiene importantes limitaciones logísticas, y no ha conseguido eliminar por completo el riesgo de infección. El conocer los FR de IP-SA postquirúrgica permitiría identificar qué pacientes están en mayor riesgo de desarrollar este tipo de infecciones. Con esta información, se podría, por una parte, optimizar las medidas preventivas, y por otra, conseguir diagnosticar precozmente estas infecciones, realizando un seguimiento estrecho de los pacientes más susceptibles. En la actualidad, están bajo investigación nuevas estrategias preventivas basadas en vacunas y anticuerpos monoclonales con resultados prometedores. La identificación de los pacientes con mayor riesgo de IP-SA facilitaría su inclusión en los ensayos clínicos (EC) diseñados para estudiar estos nuevos abordajes preventivos. Las tasas de fracaso terapéutico de las IP son mayores cuando estas son producidas por SA en comparación con otros microorganismos. Sin embargo, tras la mejora de la práctica clínica y la adherencia a las recomendaciones de manejo de la IP, existe poca información actualizada sobre el porcentaje de fracaso y sus factores predictores, cuyo conocimiento permitiría seleccionar mejor a los pacientes para los diferentes abordajes terapéuticos. Por otra parte, los estudios que evalúan el FT en IP se han centrado en medir la curación clínica (mortalidad y control de la infección) sin 35 tener en cuenta las posibles secuelas funcionales, que sin duda entran en el proceso de curación. Además, el FT se ha evaluado en la mayoría de los estudios teniendo en cuenta sólo el primer procedimiento quirúrgico realizado para tratar la infección. Analizar el FT desde un punto de vista clínico y a la vez funcional, y teniendo en cuenta todas las cirugías realizadas en el intento de curar la IP, permitiría una visión más completa del impacto del FT en caso de IP-SA. A pesar de que las tasas de las IP no son elevadas, el impacto en la salud de los pacientes y los costes para los sistemas sanitarios son extremadamente altos. Por esta razón, la reducción del número de casos de IP es una prioridad de los programas de salud. En la actualidad, los datos disponibles sobre la incidencia de IP-SA son bastante heterogéneos debido a las diferentes metodologías utilizadas en los estudios publicados. La generación de datos fiables sobre la incidencia, el impacto en la salud del paciente y el consumo de recursos sanitarios de las IP-SA en países europeos, serviría para desarrollar y evaluar nuevas estrategias de prevención y cuantificar los costes que podrían ser evitados al aplicar estas intervenciones. 2.2. HIPÓTESIS En el presente trabajo realizado con una cohorte de pacientes con IP postquirúrgica de cadera y rodilla producidas por SA, formulamos las siguientes hipótesis: 1) Pueden identificarse los FR asociados al desarrollo de una IP postquirúrgica producida por SA tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla. 36 2) Es posible cuantificar la tasas de FT de la IP de cadera y rodilla producida por SA desde el punto de vista clínico y funcional, e identificar los predictores asociados a dicho fracaso. 3) Se puede estimar la incidencia de las IP-SA en hospitales europeos y cuantificar la carga de enfermedad que producen dichas infecciones en términos de mortalidad y pérdida de función articular, así como cuantificar los recursos sanitarios que se necesitan para tratar estas infecciones. 2.3. OBJETIVOS Los objetivos de esta Tesis Doctoral, abordados en las tres publicaciones que se presentan, son los siguientes: 1) Identificar los FR pre y perioperatorios asociados a la IP postquirúrgica producida por SA en pacientes sometidos a una artroplastia de cadera y rodilla. Además, desarrollar y validar un sistema de puntuación que permita la identificación de los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de IP-SA. 2) Definir las tasas actuales de FT en las IP-SA teniendo en cuenta tanto aspectos clínicos como funcionales. Así mismo, identificar los predictores de fracaso terapéutico de acuerdo con las diferentes estrategias quirúrgicas empleadas. 3) Estimar la incidencia de IP-SA, la carga de enfermedad generada por esta infección en términos de mortalidad y pérdida de función articular, y el consumo de recursos sanitarios utilizados para tratar estas infecciones. 37 3. ARTÍCULO 1 38 39 40 41 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 80 81 82 83 84 6. RESULTADOS 6.1. ARTÍCULO 1. FACTORES DE RIESGO PRE Y PERIOPERATORIOS DE INFECCIONES PROTÉSICAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS, DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UN SISTEMA DE PUNTUACIÓN DE RIESGO. ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE CASOS Y CONTROLES. En total, se incluyeron 130 casos y 386 controles (en 4 casos, se excluyó un control por falta de datos). La mediana de casos incluidos por centro fue de 7 (rango intercuartílico [RIC]: 5-9). La mediana de edad de los pacientes fue de 71 años (RIC: 6178), y 216 (41,9%) de los pacientes fueron hombres. En total, 313 (60,7%) pacientes se sometieron a una artroplastia de cadera [total, 243 (77,6%); parcial, 70 (22,4%)] y 203 (39,3%) se sometieron a una artroplastia de rodilla [total, 195 (96,1%); parcial 8 (3,9%)]. En 122 (93,8%) pacientes, el diagnóstico de la infección se realizó en los primeros 90 días tras la artroplastia. En 25 (19,2%) casos, la IP se acompañó de una bacteriemia, y en 29 (22,3%) casos SARM fue el causante de la IP. En el análisis univariante, las variables asociadas con la IP-SA en el periodo preoperatorio (es decir, presentes antes de la implantación de la prótesis) se muestran en Tabla 2. Las variables asociadas con la IP-SA en el periodo perioperatorio (es decir, que se presentan durante el procedimiento quirúrgico y hasta la primera semana tras la artroplastia) se muestran en la Tabla 3. Los modelos multivariantes se muestran en las Tablas 4 y 5. Las variables que se asociaron de forma independiente con la IP-SA en el modelo preoperatorio fueron: el sexo masculino, un índice de masa corporal (IMC) >30, ser residente en un centro sociosanitario, un índice ASA de 3 o 4, la cirugía previa sobre la articulación intervenida, lesiones de la piel (dermatitis, ulceraciones), y la fractura como causa de la artroplastia. 85 La capacidad predictiva del modelo fue moderada, con un área bajo la curva receiver operating characteristic (ROC, «característica operativa del receptor», aunque la traducción quizás se ajuste más a «curva de eficacia diagnóstica») de 0,73 (IC 95%: 0,680,78) para los datos observados (Figura 1A). El sistema de puntuación de predicción de riesgo (Tabla 4) mostró la misma área bajo la curva ROC que el modelo multivariante, es decir 0,73 (IC 95%: 0,68-0,78). Cuando el sistema de puntuación fue aplicado a la cohorte de validación, el área bajo la curva ROC fue de 0,76 (IC 95%: 0,68-0,83) (Figura 2A). La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) para los diferentes puntos de corte están listados en la Tabla 6. En el modelo perioperatorio, las variables que se asociaron de forma independiente con la IP-SA fueron las mismas que en el modelo previo, excepto las lesiones de la piel, y además se incluyeron la PA administrada fuera del periodo recomendado (60 minutos antes de la incisión), el uso material protésico metálico (sobre el cerámico), y el drenaje por la herida más allá de las 72 horas de la cirugía. El área bajo la curva ROC para este modelo fue de 0,78 (IC 95%: 0,72-0,83), mostrando también una capacidad predictiva moderada (Figura 1B). La predicción del sistema de puntuación de riesgo (Tabla 5) mostró un área bajo la curva ROC de 0,77 (IC 95%: 0,720,81), y en la cohorte de validación, el área bajo la curva ROC fue de 0,79 (IC 95%: 0,710,86) (Figura 2B). La sensibilidad, especificidad, VVP y VPN para los diferentes puntos de cohorte están listados en la Tabla 6. Se realizó un análisis separado excluyendo a los pacientes en los que se había realizado una artroplastia como consecuencia de una fractura de cadera. Los modelos 86 predictivos pre y perioperatorios fueron similares. El análisis univariante se muestra en las Tablas 7 y 8, y el modelo multivariante en las Tablas 4 y 5. 6.2. ARTÍCULO 2. FRECUENCIA Y FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS DE ACUERDO CON EL ABORDAJE TERAPÉUTICO UTILIZADO. COHORTE MULTICÉNTRICA ARTHR-IS. 6.2.1. ESTIMACIÓN DEL FRACASO TERAPÉUTICO De los 130 casos de IP-SA identificados, 128 fueron incluidos en el presente análisis (2 casos fueron excluidos por falta de datos relevantes). Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 9. Los síntomas relacionados con la infección comenzaron en una mediana de 24 días (RIC: 15-36) después de la artroplastia primaria (Figura 3). El primer procedimiento quirúrgico para tratar la infección se realizó en una mediana de 4 días (RIC: 1-11) tras el inicio de los síntomas. Veinticinco casos (19,5%) se presentaron con bacteriemia, y de los 128 casos de IP-SA, 28 (21,9%) fueron producidos por SARM. La Figura 4 muestra el desenlace de los pacientes de acuerdo con la primera cirugía y con los procedimientos adicionales realizados para tratar la infección. Tras el primer procedimiento quirúrgico fracasaron 42 pacientes (32,8%, IC 95%: 25,2-41,3). El FT fue debido a fracaso clínico en 27 casos (21,1%), muerte relacionada con la IP-SA en 9 (7,0%), y pérdida de la función articular en 6 (4,7%). La mediana de días hasta el fracaso fue de 126 (RIC: 34-335). La muerte tras la realización del primer procedimiento quirúrgico ocurrió en una mediana de 21 días (RIC: 13-48). 87 De los pacientes que fracasaron y sobrevivieron tras el primer procedimiento quirúrgico y se sometieron a procedimientos adicionales, 11 tuvieron curación clínica con recuperación funcional (9 con infección persistente y 2 con pérdida de la funcionalidad tras el DAIR). A los 18 meses de seguimiento, el FT fue del 24,2% (IC 95%: 17,5-32,3). Las razones del fracaso fueron: 9 muertes relacionadas con la infección (7,0%), 11 casos de fracaso clínico (8,5%) y 11 de pérdida funcional (8,5%). Excluyendo la pérdida de funcionalidad, la tasa de fracaso clínico fue del 15,5%. De los 99 pacientes que se sometieron a un DAIR como primera intervención para tratar la IP-SA, 31 (31,3%) fracasaron: 6 debido a muerte, 23 a fracaso clínico y 2 a pérdida de la función articular (Figura 4). A pesar de los procedimientos quirúrgicos adicionales en los que fracasaron, 15 permanecían aún en FT a los 18 meses de seguimiento. De los 29 pacientes a los que se les retiró la prótesis como procedimiento quirúrgico inicial para tratar la IP-SA, 11 (37%) fracasaron: 3 por muerte relacionada, 4 por fracaso clínico y 4 por pérdida de la función articular. A pesar de las cirugías adicionales, 7 permanecían en fracaso al final de los 18 meses de seguimiento (FT 34,5%). En la Tabla 10, se muestra el resumen del FT y sus causas, y por tipo de procedimiento quirúrgico realizado. 6.2.2. FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO En la Tabla 11 se muestra el análisis univariante de los FR asociados al FT tras el primer procedimiento quirúrgico inicial realizado para tratar la IP-SA. Las variables con 88 una P<0,15 fueron: el índice de Charlson ≥2, una hemoglobina <10 g/dL, la fractura (cadera) como motivo de realizar la artroplastia, el tipo de artroplastia (total cadera, parcial cadera, rodilla), los signos radiográficos compatibles con infección, la presencia de fístula, la infección por SARM, las infecciones polimicrobianas, la infección protésica bacteriémica, la necesidad de procedimientos quirúrgicos adicionales en la articulación diferentes a los realizados por la infección (p.e. evacuación de hematomas), el tratamiento antibiótico empírico inadecuado, y el tratamiento con rifampicina y fluoroquinolonas. En el análisis multivariante, y controlando por hospital y por el tipo de procedimiento quirúrgico realizado, los factores asociados de forma independiente con el FT tras el primer procedimiento quirúrgico fueron: el índice de Charlson ≥2 (Odds Ratio ajustado (ORa) 2,5 [IC 95%: 1,1-5,9]), una hemoglobina <10 g/dL (ORa 3,6 [IC 95%: 1,6-8,4]), la presencia de bacteriemia (ORa 2,7 [IC 95%: 1,0-7,6]), la infección polimicrobiana (ORa 3,1 [IC 95%: 1,2-8,2]), y la necesidad de procedimientos quirúrgicos adicionales diferentes a los realizados por persistencia de la infección (ORa 2,7 [IC 95%: 1,1-6,6]) (Tabla 12). El área bajo la curva ROC del modelo para los datos observados fue de 0,82 (IC 95%: 0,74-0,89). En el análisis realizado específicamente para investigar los factores asociados al FT de la IP-SA tras realizar un DAIR como primer procedimiento quirúrgico, las variables con una p <0.15 identificadas en el análisis univariante fueron las mismas que para toda la cohorte, excluyendo la presencia de signos radiográficos compatibles con infección y la IP-SARM, e incluyendo el índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2, un periodo >21 días desde el inicio de los síntomas hasta la cirugía, el recambio del polietileno y/o los componentes móviles de la prótesis, y la realización del DAIR fuera de las recomendaciones publicadas (Tabla 11). No se encontraron diferencias 89 estadísticamente significativas entre los pacientes tratados o no con combinaciones de antibióticos que incluían rifampicina. (Tabla 13). No se pudo obtener un propensitive score (PS) suficientemente predictivo de probabilidad de recibir rifampicina (curvas AUROC de 0,5), por lo que el PS no pudo ser utilizado para proporcionar un control adicional de la confusión para la indicación de rifampicina. En el análisis multivariante (Tabla 12), las variables asociadas de forma independiente con el FT en los pacientes sometidos a un DAIR fueron: IMC >30 kg/m2 (ORa 3,9 [IC 95%: 1,2-12,6]), hemoglobina <10 g/dL (ORa 5,2 [IC 95%: 1,9-14,5]), presencia de bacteriemia (ORa 6,4 [IC 95%: 1,724,2]), los días desde el inicio de los síntomas de infección hasta la cirugía (ORa 1,03 [IC 95%: 1,01-1,06]), y la necesidad de desbridamientos adicionales tras el primer DAIR no realizados por persistencia de la infección (ORa 4,4 [IC 95%: 1,4-13,9]); el uso de rifampicina fue un factor protector (ORa 0,2 [IC 95%: 0,1-0,7]). El área bajo la curva ROC del modelo para los datos observados fue de 0,84 (IC 95%: 0,76-0,93). La predicción del modelo fue similar cuando se incluyó a la rifampicina utilizada más de 21 o 28 días. Se realizaron diferentes modelos multivariantes retirando 1 o 2 variables diferentes a la rifampicina, y la OR estimada para la rifampicina varió del 0,15 (IC 95%: 0,04-0,5) al 0,2 (IC 95%: 0,1-0,7). En el análisis landmark, excluyendo los pacientes que fallecieron o fracasaron en los primeros 21 días después del DAIR, el uso de rifampicina se mantuvo protector para el FT (ORa 0,22 [IC 95%: 0,06-0,80]); con un área bajo la curva ROC de 0,82 (IC 95%: 0,72-0,91). En la Tabla 11 se muestra el análisis univariante de los factores predictores de fracaso después de todos los procedimientos realizados con la intención de tratar la infección o la pérdida de la funcionalidad por la misma. Además de las variables identificadas anteriormente en los análisis tras el FT del primer procedimiento, el FT se 96 A pesar de que en este estudio se excluyeron los pacientes sometidos a una artroplastia de revisión (indicada en muchos casos tras la resección de una prótesis por una infección) (24), encontramos que la cirugía previa sobre la articulación índice (la sometida a la artroplastia primaria) por otro motivo a la infección, estaba asociada a un incremento del riesgo de IP-SA. Este hallazgo podría no ser específico para SA, y se podría explicar por el hecho que una intervención anterior produce fibrosis y lesión tisular, requiriendo una cirugía más compleja, y facilitando el desarrollo de una IP incluso con una baja carga bacteriana. De igual manera, la fractura como causa de la artroplastia puede aumentar de forma inespecífica el riesgo de IP. Aparte de su asociación con múltiples comorbilidades, la fractura produce daño en tejidos blandos y hematomas que facilitan la infección (87), (88). Así mismo, en caso de fracturas de cadera, la colocación del implante se hace habitualmente en un contexto de urgencia diferida, lo que limita la correcta aplicación de las medidas preventivas. Como dato interesante, en nuestro análisis, los FR en el subgrupo de pacientes sin fractura fueron similares a los encontrados en el grupo global. En relación con los factores perioperatorios, encontramos que la administración de la PA fuera del periodo de los 60 minutos antes de la incisión incrementó el riesgo de IP-SA. Esta relación puede ser más relevante en este proyecto que cuando se estudia la IP por todo tipo de etiología, porque la PA está dirigida específicamente a la prevención de las infecciones por estafilococos. En concordancia con nuestros resultados, un metaanálisis mostró que la administración de PA >120 minutos antes de la incisión o después de la incisión se asoció con un riesgo más elevado de ISQ (89). El uso de material protésico metálico comparado con material cerámico se asoció a un mayor riesgo de IP-SA. Las superficies cerámicas se caracterizan por una baja 97 rugosidad y por ser hidrofílicas, características que en estudios previos se han asociado a una menor adherencia bacteriana, sobre todo estafilocócica (90); estos hallazgos podrían explicar nuestros resultados. Sin embargo, ya comentamos en la introducción que en un metaanálisis realizado en pacientes con PTC no se encontró asociación entre el tipo de material protésico y la IP por cualquier etiología (23). Por lo tanto, creemos que son necesarios más estudios que evalúen la relación entre IP-SA y los materiales que conforman el implante. El drenaje de la herida >72 horas después de la cirugía se ha asociado previamente con el desarrollo de IP (24). Mientras que el drenaje purulento es indicativo de la existencia de una ISQ, que puede ser superficial o profunda y no afectar en ese momento al implante, el drenaje de tipo seroso suele ser autolimitado. Nuestros datos sugieren que los pacientes con heridas que drenan pasados los tres días de la cirugía, deberían ser seguidos estrechamente por si apareciesen signos o síntomas de IP. Este estudio tiene ciertas limitaciones que vale la pena mencionar. El tamaño muestral puede no haber sido suficiente para detectar algunos FR en ciertos subgrupos de pacientes, como las IP-SA precoces o tardías, o las IP-SARM. Además, la naturaleza retrospectiva del proyecto limita el tipo de variables que pueden recogerse. La predicción de los modelos fue moderada, posiblemente porque sólo en un tercio de los pacientes estuvo disponible el estado de colonización de SA, y porque no fue posible recoger las medidas individuales de preparación antes de la cirugía. Sin embargo, los resultados representan la disponibilidad de los datos en la práctica real, y el alto VPN nos permite descartar la IP-SA en ausencia de cualquiera de los factores de riesgo descritos. Entre las fortalezas tenemos la participación de varios centros europeos, que 98 reflejan las condiciones de la vida real, el análisis de los FR de IP-SA en dos momentos de la atención del paciente, y la validación de los resultados en una cohorte externa. 7.2. FRECUENCIA Y FACTORES PREDICTORES DEL FRACASO TERAPÉUTICO DE LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS DE ACUERDO CON EL ABORDAJE TERAPÉUTICO UTILIZADO. COHORTE MULTICÉNTRICA ARTHR-IS. En este estudio se observó que cerca de un tercio de los pacientes con IP-SA terminó en FT tras el primer procedimiento quirúrgico realizado para tratar la IP-SA. Esta tasa disminuyó cuando se realizaron cirugías adicionales. Es de destacar la estimación del impacto de la pérdida de la función articular. Es importante señalar también que cuando el DAIR fue utilizado como primer abordaje quirúrgico, los procedimientos adicionales rescataron una proporción significativa de los pacientes que fracasaron inicialmente sin un aumento de la pérdida de la función articular. Así mismo, se identificaron predictores de FT y se confirmó el papel protector de la rifampicina en pacientes sometidos a DAIR. Nuestra revisión de la literatura sobre publicaciones de IP-SA centrada en el pronóstico mostró las dificultades para comparar los resultados de los diferentes estudios debido a la heterogeneidad en los diseños, en la definición del FT, en la duración del seguimiento y en los tipos de análisis usados (Tabla 14). En global, las tasas de FT notificadas variaron del 0 al 16,6 % cuando el abordaje quirúrgico fue la retirada de prótesis (71,72,77,78) y del 13,6 al 63% para el DAIR (51,71,77–79,91–94). Es importante subrayar que, hasta donde conocemos, el pronóstico funcional no ha sido evaluado de forma sistemática en los estudios previos, a pesar de tener un impacto relevante en la calidad de vida de los 99 pacientes y de ser, en nuestra opinión, un aspecto fundamental en el tratamiento de la IP. La pérdida de la función articular, es decir, la movilidad, puede estar influida por los procedimientos quirúrgicos realizados y esta información es, por lo tanto, muy relevante en el proceso de toma de decisiones. Es reseñable que se ha analizado la tasa de FT considerando el primer procedimiento realizado. Esto es importante porque se asemeja a lo que sería un análisis por intención de tratar en un ensayo aleatorizado y es clave para la toma de decisión inicial con los pacientes. Cuando se analizaron los pacientes a quienes se realizó como procedimiento inicial el DAIR, el FT fue del 31,3 % (29,2 % sin considerar la pérdida funcional), el cual es algo más alto que lo reportado en cohortes recientes (92,93) pero más bajo que lo mostrado en publicaciones más antiguas (51,71,76,79,91) (Tabla 14). Sin embargo, la tasa de FT disminuyó al 21,2% tras la realización de procedimientos quirúrgicos adicionales, y al 15 % si la pérdida funcional no se hubiese tenido en cuenta (datos consistentes con lo publicado anteriormente). La menor tasa de FT descrita tras el DAIR en los últimos estudios (y en este) puede ser atribuida a una mejor selección de los pacientes para este procedimiento y a la implicación de grupos multidisciplinares en el manejo de la IP, que tienen en cuenta aspectos claves como la precocidad del DAIR y la elección de un adecuado tratamiento antimicrobiano. De hecho, Bouaziz et al. (79) encontraron una tasa de FT del 42%, la cual disminuyó al 30% cuando el DAIR se realizó de acuerdo a las recomendaciones de las guías de práctica clínica vigentes (25). Nuestros datos sugieren que la selección apropiada de pacientes favorece un mejor pronóstico, y que un fracaso inicial puede rescatarse sin una pérdida funcional significativa en un número considerable de pacientes. 100 Incluyendo tanto el pronóstico clínico como funcional, la tasa global de FT para los pacientes sometidos a una retirada protésica como procedimiento quirúrgico inicial fue del 34,4%, que puede parecer alta comparada con otros estudios. Cuando se considera únicamente la curación clínica, la tasa disminuye al 17,2 %, similar a lo descrito en las otras publicaciones (71,72,78). Por tanto, la mitad de los pacientes que consideramos FT lo fueron por la pérdida de su capacidad funcional. Este significativo número de pacientes con pérdida funcional después de una retirada de la prótesis refuerza la importancia del diagnóstico temprano de la IP-SA para que puedan ser seleccionados a un tratamiento quirúrgico con DAIR. Debido a que la decisión de realizar un DAIR o una retirada de prótesis como primer procedimiento quirúrgico para tratar la IP-SA está influenciada por las características del paciente y el tipo de infección, no comparamos la TF de cada tipo de abordaje quirúrgico. En su lugar, centramos los análisis en identificar los factores predictores de FT. En relación con las variables identificadas, el índice de Charlson, que es un predictor de supervivencia y de pronóstico de muchas infecciones, se asoció al FT, al igual que otros estudios seleccionaron como predictores el índice ASA (78) o el tener ≥2 comorbilidades (72). La anemia fue identificada como predictor de FT en un estudio (95), pero no ha sido valorada en la mayoría de las publicaciones. Esta es un marcador del estado nutricional, que puede incrementar la hipoxia tisular o ser consecuencia de un proceso inflamatorio sistémico. Al igual que en nuestro trabajo, la bacteriemia, la infección polimicrobiana, y la necesidad de desbridamientos adicionales han sido identificados como predictores de FT en otros estudios (51) (70). Ya que el DAIR fue el procedimiento quirúrgico inicial realizado con más frecuencia, analizamos los predictores de FT en este subgrupo de pacientes. Además de 101 las variables mencionadas, la obesidad y el retraso en la realización del DAIR fueron identificados como FR, mientras que el uso de la rifampicina tuvo un efecto protector. La obesidad es un factor de riesgo de IP y se ha asociado al FT en pacientes con PC sometidos a remplazo en dos tiempos (96), sin embargo, no ha sido evaluada en la mayoría de los estudios. La obesidad podría estar asociada a complicaciones de la herida, necesidad de desbridamientos adicionales, alteraciones inmunitarias y alteraciones en la farmacocinética de algunos antibióticos (97). El retraso en la realización del DAIR es un factor bien conocido de FT, independientemente del microorganismo causante de la IP, pero tiene particular relevancia en el contexto de una IP-SA (51) (79) (91). Establecer el punto de corte del día hasta que se puede realizar el DAIR es complejo. El corte de los 21 días recomendado por las guías (25) está basado en un estudio con un tamaño muestral pequeño (35), y por otra parte, un retraso de >2 días en paciente con IP-SA tratados con beta-lactámicos se ha asociado con un incremento en la tasa de fracaso en otro estudio (91), pero no, cuando se utiliza la combinación de rifampicina-fluoroquinolona (25) (29) (51). En nuestra cohorte, encontramos un incremento en el riesgo de fracaso por cada día de retraso en realizar el DAIR. Estos datos apoyan las guías que recomiendan efectuar el desbridamiento tan pronto como sea posible. En un pequeño estudio aleatorizado se describió que el uso de rifampicina en combinación con otros antibióticos (principalmente fluoroquinolonas) aumentaba las tasas de curación (35); esos datos se corroboraron en múltiples estudios observacionales (51, 78, 93, 98–100). Sin embargo, dos metaanálisis recientes encontraron resultados discordantes: uno no encontró beneficio en el uso de la rifampicina en infecciones estafilocócicas (101) y el otro solo un mostró un impacto 102 limitado (102). Es destacable que los estudios incluidos en estos metaanálisis presentaban un riesgo de sesgo de selección considerable y frecuentemente sesgo de inmortalidad no controlado (dado que la rifampicina suele iniciarse tras unos días de tratamiento con otros fármacos, tienen más probabilidad de recibir rifampicina los pacientes que no han fracasado inicialmente, que se asignan sistemáticamente a no recibir rifampicina). Por otra parte, en nuestro estudio, encontramos que los esquemas con rifampicina fueron un factor protector, incluso después de llevar a cabo diversos análisis de sensibilidad y de control del sesgo de inmortalidad mediante un análisis landmark. Estudios previos han descrito una mayor tasa de FT en pacientes con IP por SARM comparados con las causadas por aislados sensibles a meticilina (76, 94). Nuestros datos no demostraron dicha asociación, lo cual está en concordancia con lo observado en las publicaciones más recientes (51, 78). Si éste hecho puede deberse a la disponibilidad de antibióticos activos frente a SARM con buena biodisponibilidad oral y actividad antibiopelícula, como ocurre con linezolid, requiere estudios adicionales. Finalmente, analizamos los predictores de FT una vez realizados todos los procedimientos quirúrgicos adicionales con intención de curación. La fractura de cadera, además de otros factores, incrementó el riesgo de FT, reflejando la fragilidad de los pacientes afectados. En este grupo, el primer abordaje quirúrgico fue crucial, ya que el FT inicial incluyó el fracaso funcional en todos los casos. En una cohorte multicéntrica de pacientes con IP de cadera, la fractura se asoció con el fracaso clínico y peor pronóstico funcional (87). El riesgo de FT también se incrementó cuando se realizaron cirugías adicionales por una causa diferente a la persistencia de la infección; lo que 103 puede ser debido al daño tisular, al retraso en cicatrización de la herida, o la facilitación de sobreinfecciones bacterianas con las cirugías adicionales. Este estudio tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados. El tamaño muestral fue pequeño para investigar los factores asociados al FT en los pacientes sometidos a procedimientos diferentes al DAIR. Además, su diseño retrospectivo pudo haber limitado la recogida de ciertas variables. Es probable que haya algún grado de confusión residual, y por último, que se hayan producido cambios en las recomendaciones del tratamiento de las IP durante el periodo de estudio. Entre las fortalezas, podemos enumerar que se trató de un estudio multinacional, que la definición de FT incluyó aspectos clínicos y funcionales, y que los modelos desarrollados tuvieron una buena capacidad predictiva. 7.3. INCIDENCIA, CARGA DE ENFERMEDAD Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS SANITARIOS EN LAS INFECCIONES PROTÉSICAS PRODUCIDAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS. En esta cohorte multinacional, estimamos la carga de la enfermedad causada por la IP-SA, y ofrecemos una visión actualizada de la incidencia de IP e IP-SA tras la artroplastia primaria de cadera y rodilla en 6 países europeos. La carga de enfermedad de estas infecciones se midió en términos de mortalidad asociada, pérdida grave de la función articular, hospitalizaciones, intervenciones, y tratamiento médico, controlando por factores de confusión como la edad, el sexo, las comorbilidades y el tipo de prótesis. La incidencia global de IP fue del 1,41%, y del 0,40% para IP-SA, siendo el 20,7% producidas por SARM; todas fueron más elevadas en los pacientes con PPC. La mortalidad asociada y la pérdida grave de la función articular ocurrieron en el 7,0% y 104 10,2% de los casos de IP-SA, respectivamente, y fue mayor en los pacientes con PPC. La utilización de recursos sanitarios fue significativamente mayor en los pacientes con IPSA, especialmente en aquellos que fracasaron tras el primer procedimiento quirúrgico realizado. 7.4. INCIDENCIA ACUMULADA DE IP E IP-SA POSTQUIRÚRGICA Las tasas de ISQ tras la cirugía de PTC y PR parecen no haber cambiado significativamente en los últimos años. En el informe anual del Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC), la tasa de ISQ en 2014 fue de un 1,1% (rango: 0,3-3,8) y de un 0,6% (rango: 0,0-3,4) para las artroplastias de cadera y rodilla, respectivamente. En 2017 estas tasas se situaron en el 1,0 % (rango: 0,4-2,2) en PTC y en el 0,5 % (rango: 0,2-2,7) en PTR (4). De estas infecciones, solo entre el 10 y el 25 % fueron IP (de órgano y espacio). En nuestro estudio de artroplastias primarias, la incidencia de IP para PTC, PPC y PR fue de 1,21 % (IC 95%: 1,07-1,37), 2,55 % (IC 95%: 2,1-3,13), y 1,39 % (IC 95%: 1,21-1,59), respectivamente. La mayor incidencia obtenida en nuestra cohorte en relación con la de los del ECDC puede ser debida a periodos de vigilancia más prolongados en nuestro caso (1 año vs. 90 días) o las lagunas o deficiencias en los sistemas de notificación de la vigilancia. La incidencia de IP-SA para PTC, PPC y PR fue del 0,31, 0,96 y 0,34, respectivamente, con una tendencia al descenso entre 2014 y 2016 (de 0,45 a 0,27; de 1,22 a 0,60; de 0,53 a 0,34 para PTC, PPC y PTR respectivamente). Estas incidencias son menores que las publicadas por Dreyfus et al. en un estudio realizado entre 2010-2015 en varios hospitales norteamericanos (103). Esta diferencia puede explicarse por la inclusión en dicho estudio de todos los tipos de 105 ISQ (superficial, profunda, y de órgano y espacio) y por la implementación en los últimos años de mejoras en las medidas preventivas, como se discute posteriormente. SARM causó 1 de cada 5 IP-SA, y fue más frecuente en las infecciones de PC totales y parciales que en las de PR. La frecuencia de IP-SARM fue heterogénea entre los países, lo cual es consistente con los datos de los ECDC (50). Las cifras más altas de IPSA y de IP-SARM en caso de PPC indica que estos pacientes son una población diana para aplicar medidas preventivas adicionales. La PPC es un procedimiento que generalmente se realiza de urgencia, por lo que a menudo el cumplimiento de las medidas preventivas estándar suele ser subóptimo. Además, el cribado de colonización y la descolonización no suelen ser posibles; y los pacientes sometidos a PPC son en general añosos y con más comorbilidades (87). Esta por tanto, podría ser una población diana para enfoques preventivos innovadores. 7.5. MORTALIDAD Y UTILIZACIÓN DE RECURSOS SANITARIOS ASOCIADOS CON LA INFECCIÓN PROTÉSICA PRODUCIDA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS Los estudios de coste de una determinada enfermedad evalúan la carga económica que supone un problema en salud. Tienen en cuenta los costes directos (uso de recursos sanitarios), los indirectos (pérdidas de productividad relacionadas con la morbilidad y la mortalidad), y los intangibles (disminución de calidad y tiempo de vida) (104). En los estudios tradicionales de costes de enfermedad, todas estas variables son llamadas convencionalmente como “costes” que, cuando es posible, se transforman en valores monetarios. En el área de la IP, muchos estudios han intentado evaluar los costes económicos de las diferentes estrategias quirúrgicas utilizadas para tratar la infección 112 7. Patel H, Khoury H, Girgenti D, Welner S, Yu H. Burden of Surgical Site Infections Associated with Arthroplasty and the Contribution of Staphylococcus aureus. Surg Infect (Larchmt). 2016 Jan 1;17(1):78–88. 8. Zeng ZJ, Yao FM, He W, Wei QS, He MC. Incidence of periprosthetic joint infection after primary total hip arthroplasty is underestimated: a synthesis of meta-analysis and bibliometric analysis. 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Tratamiento intravenoso inicial Microorganismo causal Antibiótico Duración recomendada SASM Cloxacilina o Cefazolina +/- daptomicina 7-14 días SARM Vancomicina o daptomicina 7-14 días Streptococcus spp Ceftriaxona o penicilina 7 E. faecalis Ampicilina +/- Ceftriaxona 7 días BGN Beta-lactámico IV 7 días Tratamiento oral de continuación SAMS Rifampicina + levofloxacino Alternativas orales al levofloxacino: Rifampicina + (Linezolid, Cotrimoxazol, Acido fusídico, Clindamicina o Minociclina) Hasta completar 8 semanas SAMR Streptococcus spp Amoxicilina + / -Rifampicina Hasta completar 8 semanas E. faecalis Amoxicilina +/- Rifampicina Hasta completar 8 semanas BGN Ciprofloxacino Hasta completar 8 semanas SASM: S. aureus sensible a la meticilina. SARM: S. aureus resistente a la meticilina. BGN: bacilo gram negativo Dosis recomendada (asumiendo función renal normal): cloxacilina, 2 g/4h iv; vancomicina, 1g/12h iv; daptomicina, 8-10 mg/kg/24h iv; ceftriaxona 2g/24h; ampicilina: 2g/6h iv; amoxicilina, 1 g/8h vo; rifampicina, 600 mg/24h vo; levofloxacino, 500-750 mg/24h vo; ciprofloxacino, 400 mg/12h iv o 750-1000 mg/12h vo; linezolid, 600 mg/12h vo; acido fusídico, 500 mg/8h vo; iv; cotrimoxazol 800/160 mg/8h vo; clindamicina, 600 mg/6-8h vo; minociclina, 200 mg/d vo. 133 Tabla 2. Análisis univariante de los factores de riesgo preoperatorios de la infección protésica por S. aureus. Variable Casos n=130 Controles n=386 OR (IC 95%) p Edad (mediana; RIC) 73 (59,7-81,0) 70 (62,0-78,0) - 0,316 Sexo masculino 66 (50,8) 150 (38,9) 1,6 (1,1-2,4) 0,018 Origen extranjero 2 (1,5) 8 (2,1) 0,7 (0,1-3,5) 0,700 IMC (mediana; RIC) 31,2 (25,6-35,0) 27,8 (24,7-31,2) <0,001 Residente en centro sociosanitario 13 (10,0) 9 (2,3) 4,6 (1,9-11,2) <0,001 Fumador activoa 20 (16,1) 42 (11,4) 1,5 (0,8-2,6) 0,171 Alto consumo de alcoholb 5 (4,3) 9 (2,4) 1,8 (0,6-5,5) 0,286 Artritis reumatoide 1 (0,8) 12 (3,1) 0,2 (0,03-1,9) 0,141 Otras artropatíasc 4 (3,0) 18 (4,6) 0,64 (0,2-1,9) 0,439 Situación funcional previa a la artroplastiad Camina sin ayuda Camina con una muleta Camina con dos muletas Incapaz de caminar 71 (54,6) 31 (23,8) 7 (5,4) 16 (12,3) 259 (67,1) 80 (20,7) 9 (2,3) 22 (5,7) Ref 1,4 (0,9-2,3) 2,8 (1,0-7,9) 2,6 (1,3-5,3) - 0,167 0,046 0,006 Inmunosupresióne 7 (5,4) 19 (4,9) 1,1(0,4-2,7) 0,835 Infección articular previa (no causada por S. aureus) 2 (1,5) 1 (0,3) 6,0 (0,5-66,9) 0,097 Cirugía articular previaf 24 (18,5) 40 (10,4) 1,9 (1,2-3,4) 0,015 Inyección intraarticular previa de esteroides (últimos 3 meses) 9 (6,9) 23 (6,0) 1,2 (0,5-2,6) 0,693 Anticoagulación 17 (13,1) 29 (7,5) 1,8 (1,0-3,5) 0,054 Lesiones en pielg 9 (6,9) 9 (2,3) 3,1 (1,2-8,0) 0,014 Depresión 24 (18,5) 52 (13,5) 1,4 (0,8-2,5) 0,165 Hipertensión 83 (64,3) 219 (56,9) 1,4 (0,9-2,0) 0,149 Infección pre-operatoria por S. aureus 0 0 - - Estudio de colonización de S. aureus 46 (35,4) 158 (41,1) 0,8 (0,5-1,2) 0,246 Estudio positivo de colonización por S. aureush 6 (13,0) 17 (10,8) 1,2 (0,5-3,4) 0,660 Descolonizacióni 35 (27,1) 109 (28,6) 0,9 (0,6-1,4) 0,747 Motivo de la artroplastia Artrosis Fractura Osteonecrosis Artritis reumatoide Displasia Artritis séptica Tumoral 84 (64,6) 35(26,9) 5 (3,8) 1 (0,8) 2 (1,5) 1 (0,8) 2 (1,5) 304 (78,8) 53 (13,7) 12 (3,1) 5 (1,3) 10 (2,6) 0 (0) 2 (0,5) Ref 2,4 (1,5-3,9) 1,5 (0,5-4,4) 0,7 (0,1-6,3) 0,7 (0,1-3,4) - 3,6 (0,5-26,1) <0,000 0,452 0,769 0,680 - 0,202 Tipo de artroplastia Prótesis total de cadera 50 (38,5) 193 (50,0) Ref - 134 Prótesis parcial de cadera Prótesis toral de rodilla Prótesis parcial de rodilla 28 (21,5) 50 (38,5) 2 (1,5) 42 (10,9) 145 (37,6) 6 (1,6) 2,6 (1,4-4,5) 1,3 (0,8-2,0) 1,3 (0,2-6,6) 0,001 0,213 0,674 Comorbilidades del índice de Charlson Infarto del miocardioj 17 (13,1) 36 (9,4) 1,4 (0,8-2,7) 0,230 Insuficiencia cardiaca crónica 17 (13,1) 28 (7,3) 1,9 (1,0-3,6) 0,042 Enfermedad vascular periféricak 7 (5,4) 10 (2,6) 2,1 (0,8-5,8) 0,119 Enfermedad cerebrovascular 8 (6,2) 21 (5,4) 1,1 (0,5-2,6) 0,760 Hemiplejia 3 (2,3) 3 (0,8) 3,0 (0,6-15,1) 0,159 Enfermedad pulmonar crónica 30 (23,1) 49 (12,7) 2,0 (1,2-3,4) 0,004 Diabetes mellitus 30 (23,1) 68 (17,6) 1,4 (0,9-2,3) 0,170 Diabetes con lesión de órgano 3 (2,3) 8 (2,1) 1,1 (0,3-4,3) 0,872 Enfermedad renal 5 (3,8) 8 (2,1) 1,9 (0,6-5,9) 0,264 Enfermedad hepática leve 3 (2,3) 6 (1,6) 1,5 (0,4-6,1) 0,570 Enfermedad hepática moderadasevera 2 (1,5) 3 (0,8) 2,0 (0,3-12,0) 0,443 Ulcera péptica o gástricak 2 (1,6) 14 (3,6) 0,4 (0,1-1,9) 0,239 Tumor sólido 8 (6,2) 11 (2,8) 2,2 (0,9-5,7) 0,084 Linfoma 2 (1,5) 2 (0,5) 3,0 (0,4-21,5) 0,251 Leucemia 0 2 (0,5) - 0,411 Demenciak 12 (9,3) 12 (3,1) 3,2 (1,4-7,3) 0,004 Enfermedad reumática o del tejido conectivo 11 (8,5) 30 (7,8) 1,1 (0,5-2,2) 0,801 Infección por el VIH 0 1 (0,3) - 0,561 Índice de Charlson 0 1-2 3-4 ≥5 45 (34,6) 58 (44,6) 18 (13,8) 9 (6,9) 189 (49) 158 (40,9) 36 (9,3) 3 (0,8) Ref, 1,5 (1-2,4) 2,1 (1,1-4) 12,6 (3,3-48,4) 0,055 0,026 <0,001 Índice de ASA 1 2 3 4 7 (5,4) 58 (44,6) 60 (46,2) 5 (3,8) 54 (14) 219 (56,7) 108 (28) 5 (1,3) Ref, 2 (0,9-4,7) 4,3 (1,8-10) 7,7 (1,8-33,5) 0,095 0,001 0,006 Los datos de casos y controles se expresan en número de casos (%), excepto cuando se especifique lo contrario. RIC: rango intercuartílico. IMC: índice de masa corporal. ASA: Índice de la Sociedad Americana de Anestesiólogos. a Datos de 492 pacientes. b Datos de 484 pacientes. c Otras artropatías: Casos: 1 artropatía gotosa, 2 displasias de cadera, 1 enfermedad de Perthes. Controles: 1 artropatía hemofílica, 9 displasias de cadera, 5 osteonecrosis, 1 enfermedad de Perthes, 2 artropatía psoriásica. d Datos de 495 pacientes. e Inmunosupresión (definida como: Pacientes VIH con <200 células CD4/mm3, uso de esteroides >5 mg de prednisona o equivalente >2 semanas durante los últimos 2 meses, terapia inmunosupresora biológica hasta 4 semanas antes del procedimiento, quimioterapia oncológica durante los 3 meses previos, radioterapia durante los 3 meses previos, esplenectomía): Casos: 1 135 uso de corticoides, 2 terapia biológica, 3 quimioterapia, 1 radioterapia. Controles: 1 VIH, 4 uso de corticoides, 8 terapia biológica, 2 quimioterapia, 2 radioterapia, 2 esplenectomías. f Cirugía articular previa: Casos: 9 artroscopia, 3 rejuvenecimiento articular, 5 osteotomías, 4 tratamiento de fracturas, 3 meniscectomías abiertas. Controles: 21 artroscopias, 2 tratamiento de displasia, 2 forage, 2 rejuvenecimiento articular, 5 osteotomías, 2 biopsias, 4 intervenciones por fractura, 1 meniscectomía, 1 patelectomía. g Lesiones de la piel: definidos como antecedentes de dermatitis, o dos o más episodios de celulitis que requirieron tratamiento con antibióticos, o la presencia de pérdida de espesor parcial de la piel de las piernas o la espalda con úlceras abiertas. h Análisis sobre los 204 pacientes con cribado de S. aureus realizado. i Datos de 510 pacientes. j Datos de 514 pacientes. k Datos de 515 pacientes. 136 Tabla 3. Análisis univariante de los factores de riesgo perioperatorios de infección protésica articular por S. aureus. Variable Casos n=130 Controles n=386 OR (IC 95%) p Días de hospitalización antes de la cirugía (mediana; RIC) 1 (0-1,0) 0 (0-1,0) - 0,251 Duración de la cirugía en minutosa (mediana; RIC) 89 (70,0-110,0) 82 (65,0103,0) - 0,146 Índice de NNISb 1-2 (vs 0) 68 (56,7) 125 (35,2) 2,4 (1,6-3,7) <0,001 Días de drenaje in situc (mediana; RIC) 1 (1,0-2,0) 1 (1,0-2,0) - 0,318 Días de sonda urinaria in situd (mediana; RIC) 0 (0-2,0) 0 (0-1,0) - 0,133 Días de catéter vascular in situe (mediana; RIC) 3 (2,0-5,0) 2,5 (2,0-5,0) - 0,160 Profilaxis de vancomicina vs betalactámicof 6 (4,7) 4 (1,1) 4,6 (1,3-16,6) 0,011 Tiempo de la administración de la profilaxis antibióticag <60 min antes de la incisión >60 min antes incisión Después de la incisión 108 (90,8) 5 (4,2) 6 (5,0) 341 (97,2) 5 (1,4) 5 (1,4) Ref 3,2 (0,9-11,1) 3,8 (1,1-12,6) - 0,073 0,030 Profilaxis fuera de los 60 minutos antes de la incisión 11 (8,4) 10 (2,5) 3,9 (1,6-9,6) 0,007 Dosis adicional de profilaxish 70 (59,8) 195 (53,3) 1,3 (0,8-2,0) 0,215 Hiperglucemia antes de la cirugíai 4 (5,6) 12 (7,1) 0,7 (0,2-2,5) 0,659 Hiperglucemia después de la cirugíaj 10 (15,6) 18 (9,6) 1,7 (0,8-4,0) 0,183 Uso de cementok 86 (66,2) 219 (57,9) 1,4 (0,9-2,1) 0,099 Cemento con antibióticosl 47 (58,0) 105 (50,7) 1,3 (0,8-2,2) 0,260 Material protésico metálico vs cerámico 88 (75,2) 195 (56,4) 2,3 (1,5-3,8) <0,001 Anestesia generaln 55 (43,3) 156 (40,6) 1,1 (0,7-1,7) 0,595 Transfusión de glóbulos rojoso 20 (15,4) 34 (8,9) 1,9 (1,1-3,4) 0,036 Procedimiento invasivo durante la hospitalizaciónp 1 (0,8) 3 (0,8) 0,9 (0,1-9,6) 0,993 Infección superficial del sitio quirúrgico 4 (3,1) 0 - 0,001 Infección a distancia durante la hospitalizaciónq 8 (6,2) 17(4,4) 1,4 (0,6-3,4) 0,422 Anticoagulación después de la cirugía 116 (89,2) 347 (89,9) - 0,954 Dehiscencia de la herida 4 (3,1) 1 (0,3) - 0,015 Drenaje por la herida >72 horas 23 (17,7) 12 (3,1) 6,7 (3,2-13,9) <0,001 Los datos de casos y controles se expresan en número de casos (%), excepto cuando se especifique lo contrario. RIC: rango intercuartílico. NNIS: Vigilancia Nacional de Infecciones Nosocomiales. 137 a Datos de 475 pacientes. b Datos de 475 pacientes. c Datos de 439 pacientes. d Datos de 450 pacientes. e Datos de 400 pacientes. f Datos de 506 pacientes. g Datos de 470 pacientes. h Datos de 483 pacientes. i Datos de 244 pacientes. j Datos de 252 pacientes. k Datos de 508 pacientes. l Datos de 288 pacientes. m Datos de 463 pacientes. n Datos de 511 pacientes. o Datos de 514 pacientes. p Procedimiento invasivo durante la hospitalización: Casos: 1 angiografía coronaria. Controles: 1 endoscopia digestiva alta, 2 catéteres intraarticulares. q Infecciones a distancia durante la hospitalización: Casos: 1 infección cutánea, 2 infección de orina, 5 neumonías, 1 infección por Clostridium difficile (1 caso tuvo 2 infecciones a distancia). Controles: 1 infección cutánea, 8 infecciónes de orina, 4 neumonías, 2 flebitis, 1 faringitis, 1 infección por Clostridium difficile. 144 Tabla 8. Análisis univariante de los factores de riesgo perioperatorios de infección de prótesis articular por S. aureus, excluidos los pacientes con fractura como motivo de la artroplastia. Variable Casos n=95 Controles n=333 OR (IC 95%) p Días de hospitalización antes de la cirugía (mediana; RIC) 1 (0-1,0) 0 (0-1,0) - 0,180 Duración de la cirugía en minutosa (mediana; RIC) 90 (72,25-106,0) 80 (64,0-102,0) - 0,033 Índice de NNISb 1-2 (vs 0) 42 (47,7) 88 (28,9) 2,2 (1,4-3,6) 0,001 Días de drenaje in situc (mediana; RIC) 1 (0,75-2,0) 1 (1,0-2,0) - 0,985 Días de sonda urinaria in situd (mediana; RIC) 0 (0-1,0) 0 (0-1,0) - 0,819 Días de catéter vascular in situe (mediana; RIC) 2 (2,0-5,0) 2 (2,0-4,0) - 0,430 Profilaxis de vancomicina vs betalactámicof 5 (5,3) 1 (0,3) 18,2 (2,1-157,8) 0,003 Tiempo de la administración de la profilaxis antibióticag <60 min antes de la incisión >60 min antes incisión Después de la incisión 75 (88,2) 5 (5,9) 5 (5,9) 294 (97,0) 5 (1,7) 5 (1,7) Ref 3,9 (1,1-13,9) 4,9 (1,3-18,7) - 0,034 0,020 Profilaxis fuera de los 60 minutos antes de la incisión 49 (58,3) 164 (51,9) 1,3 (0,8-2,1) 0,293 Dosis adicional de profilaxish 2 (3,9) 7 (4,7) 0,8 (0,2-4,1) 0,583 Hiperglucemia antes de la cirugíai 6 (12,2) 15 (9,1) 1,4 (0,5-3,8) 0,340 Hiperglucemia después de la cirugíaj 61 (64,2) 177 (54,5) 1,5 (0,9-2,4) 0,092 Uso se cementok 35 (61,4) 94 (55,6) 1,3 (0,7-2,3) 0,446 Cemento con antibióticosl 62 (68,9) 169 (53,8) 1,9 (1,1-3,1) 0,011 Material protésico metálico vs cerámicom 45 (48,4) 143 (43,2) 1,2 (0,8-1,9) 0,374 Anestesia generaln 10 (10,5) 25 (7,5) 1,4 (0,7-3,1) 0,348 Transfusión de glóbulos rojoso 3 (3,2) 4 (1,2) 2,7 (0,6-12,2) 0,186 Procedimiento invasivo durante la hospitalizaciónp 3 (3,2) 0 - 0,011 Infección superficial del sitio quirúrgico 5 (5,3) 6 (1,8) 3,0 (0,9-10,1) 0,072 Infección a distancia durante la hospitalizaciónq 84 (92,3) 299 (92,0) 1 (0,4-2,5) 0,924 Anticoagulación después de la cirugía 3 (3,2) 1 (0,3) 18,8 (1,1-105,3) 0,036 Dehiscencia de la herida 17 (17,9) 11 (3,3) 6,4 (2,9-14,2) <0,001 Los datos de casos y controles se expresan en número de casos (%), excepto cuando se especifique lo contrario. RIC: rango intercuartílico. NNIS: Vigilancia Nacional de Infecciones Nosocomiales. 145 a Datos de 394 pacientes. b Datos de 392 pacientes. c Datos de 358 pacientes. d Datos de 367 pacientes. e Datos de 323 pacientes. f Datos de 419 pacientes. gDatos de 388 pacientes. h Datos de 400 pacientes. i Datos de 199 pacientes. j Datos de 214 pacientes. k Datos de 420 pacientes. l Datos de 226 pacientes. m Datos de 404 pacientes. n Datos de 424 pacientes. o Datos de 427 pacientes. p Procedimiento invasivo durante la hospitalización: Casos: 1 angiografía coronaria. Controles: 1 endoscopia digestiva alta, 2 catéteres intraarticulares. q Infecciones a distancia durante la hospitalización: Casos: 1 infección cutánea, 2 infección de orina, 5 neumonías, 1 infección por Clostridium difficile (1 caso tenía 2 infecciones a distancia). Controles: 1 infección cutánea, 8 infección de orina, 4 neumonía, 2 flebitis, 1 faringitis, 1 infección por Clostridium difficile. r Datos de 416 pacientes. s Datos de 426 pacientes. 146 Tabla 9. Características de los 128 pacientes con infección protésica por S. aureus. Variables No, de pacientes (porcentaje) excepto cuando se especifique lo contrario España Francia Alemania Reino Unido Italia Países bajos 52 (40,6) 15 (11,7) 7 (5,5) 16 (12,5) 17 (13,3) 21 (16,4) Sexo masculino 65 (50,8) Origen extranjero 2 (1,5) Edad en años (mediana; RIC) 73 (59,3-80,8) IMC (mediana; RIC) 31,2 (25,6-35,1) ASA 3-4 64 (50) Comorbilidades del Charlson (mediana; RIC) 1 (1-2) Comorbilidades Fallo cardiaco crónico Enfermedad pulmonar crónica Diabetes mellitus Insuficiencia renal crónica 17 (13,3) 30 (23,4) 29 (22,7) 5 (3,9) Motivo de la artroplastia Artrosis Fractura de cadera Osteonecrosis Otros 83 (64,8) 34 (26,6) 5 (3,9) 6 (4,6) Tipo de artroplastia Prótesis total de cadera Prótesis parcial de cadera Prótesis total de rodilla Prótesis parcial de rodilla 50 (39,1) 27 (21,1) 47 (36,7) 4 (3,1) S. aureus resistente a la meticilina 28 (21,9) Infección polimicrobiana 36 (28,1) Bacteriemia 25 (19,5) Días desde la artroplastia hasta el inicio de los síntomas de la IP - SA; (mediana; RIC) 24 (15-36) Signos y síntomas de la IP-SA Fiebre Dolor articular Supuración Celulitis Dehiscencia de la herida Edema articular Fístula 32 (25,0) 70 (54,7) 89 (69,5) 38 (29,7) 56 (43,8) 18 (14,1) 8 (6,3) Resultados de laboratorio al diagnóstico de la IP-SA; (mediana; RIC) 147 Hemoglobina (g/dL) Leucocitos (células/μL) Proteína C reactiva (mg/L) Velocidad de sedimentación glomerular (mm/h) 10,5 (9,5-11,4) 9,600 (7,550-12,950) 84,5 (23,2-224,2) 68,5 (39,8-92,3) Tipo de cirugía inicial realizada para tratar la IP-SA Desbridamiento con retención de prótesis Retirada parcial con re-implantación Retirada en 1-tiempo y reimplante Retirada en 2-tiempos y reimplante Girdlestone (artroplastia de resección de cadera) 99 (77,3) 6 (4,7) 4 (3,1) 13 (10,2) 6 (4,7) Días desde el inicio de los síntomas de IP-SA hasta el procedimiento quirúrgico inicial; (mediana; RIC) 4 (1-11) Días de tratamiento antibiótico para tratar la IP-SA; (mediana; RIC) Tratamiento empírico Tratamiento dirigido Tratamiento dirigido oral Total 2 (1-4) 16 (11-34) 50 (33-80) 73 (56-96) Antibióticos dirigido oral Rifampicina Fluoroquinolonas Clindamicina Trimetoprim-sulfametoxazol Tetraciclinas Linezolid Otros 103 (80,5) 73 (63,5) 17 (14,8) 15 (13,0) 3 (2,6) 4 (3,5) 3 (2,6) 148 Tabla 10. Resumen de los desenlaces según el tipo de abordaje quirúrgico inicial realizado para el tratamiento de la IP-SA. Evaluación tras el primer procedimiento, y a los 18 meses, tras procedimientos adicionales en los pacientes que sobrevivieron. Tasa de fracaso (IC 95%) Motivo del fracaso Mortalidad relacionada Fracaso clínico Pérdida funcional Primer procedimiento 32,8 (25,2-41-3) 7,0% 21,1% 4,7% DAIR 31,3 (22,9-41,0) 6,0% 23,3% 2,0% Retirada protésica 37,9 (22,6-56,0) 10,3% 13,8% 13,8% Todos los procedimientos 24,2 (17,5-32-3) 7,0% 8,5% 8,5% DAIR 21,2 (14,2-30,0) 6,0% 9,0% 6,0% retirada 34,4 (19,8-52,7) 10,3% 6,9% 17,2% 149 Tabla 11. Análisis univariante de los posibles predictores de fracaso terapéutico entre los pacientes con infección de prótesis por S. aureus.: tras la primera intervención quirúrgica, tras la DAIR y tras todas las intervenciones quirúrgicas realizadas. Fracaso tras el procedimiento inicial (n=128; fracaso=42) Fracaso tras el DAIR como primer procedimiento quirúrgico (n=99; fracaso=31) Fracaso a los 18 meses tras todos los procedimientos realizados (n=128; fracaso=31) Variables No, fracasos (%) Riesgo relativo (IC 95%) p No, fracasos (%) Riesgo relativo (IC 95%) p No, fracasos (%) Riesgo relativo (IC 95%) p Edad ≥80 años <80 años 13 (40,6) 29 (30,2) 1,6 (0,7-3,6) 0,277 8 (38,1) 23 (29,5) 1,5 (0,5-4,1) 0,450 12 (37,5) 19 (19,8) 2,4 (1,1-5,8) 0,043 Sexo Masculino Femenino 22 (33,8) 20 (31,7) 1,1 (0,5-2,3) 0,800 15 (30,6) 16 (32,0) 1,07 (0,4-2,5) 0,880 17 (26,2) 14 (22,2) 1,2 (0,5-2,8) 0,378 Índice de Charlson ≥2 Si No 21 (47,7) 21 (25,0) 2,7 (1,3-5,9) 0,009 16 (44,4) 15 (23,8) 2,6 (1,1-6,1) 0,033 15 (34,1) 16 (19,0) 2,2 (0,9-5,0) 0,059 Hemoglobina <10 mg/dl Si No 23 (48,9) 19 (23,5) 3,1 (1,4-6,7) 0,003 18 (50,0) 13 (20,6) 3,8 (1,6-9,4) 0,002 18 (38,3) 13 (16,0) 3,2 (1,4-7,5) 0,005 Leucocitos ≥7500/μL Si No 29 (31,9) 10 (33,3) 0,9 (0,4-2,2) 0,882 19 (27,9) 9 (37,5) 1,9 (0,5-7,6) 0,383 24 (26,4) 4 (13,3) 2,3 (0,7-7,4) 0,211 Proteína C reactiva ≥150 mg/La Si No 18 (36,7) 22 (30,6) 1,3 (0,6-2,8) 0,478 10 (31,3) 19 (31,1) 1,0 (0,4-2,5) 0,992 15 (30,6) 15 (20,8) 1,7 (0,7-3,8) 0,221 150 Velocidad de sedimentación globular ≥60 mm/hb Si No 9 (42,9) 4 (26,7) 2,1 (0,5-8,6) 0,261 3 (37,5) 4 (30,8) 1,3 (0,2-8,6) 0,557 8 (38,1) 1 (6,7) 8,6 (0,9-78,7) 0,051 IMC >30 Kg/m2 Si No 24 (34,8) 18 (30,5) 1,2 (0,6-2,5) 0,608 21 (36,8) 10 (23,8) 1,9 (0,8-4,5) 0,122 15 (21,8) 16 (27,1) 0,7 (0,3-1,7) 0,479 Fractura de cadera como razón de la artroplastia Si No 17 (50,0) 25 (26,6) 2,7 (1,2-6,2) 0,010 12 (48,0) 19 (25,7) 2,7 (1,04-6,8) 0,035 17 (50,0) 14 (14,9) 5,7 (2,3-13,7) 0,001 Tipo de artroplastia Prótesis total de cadera Prótesis parcial de cadera Prótesis total de rodilla Prótesis parcial de rodilla 12 (25,5) 14 (28,0) 14 (51,9) 2 (50,0) Ref, 1,1 (0,5-2,8) 3,1 (1,1-8,5) 2,9 (0,4-23,0) 0,784 0,025 0,310 10 (27,0) 11 (26,8) 9 (50,0) 1 (33) Ref, 0,9 (0,4-2,7) 2,7 (0,8-8,7) 1,3 (0,1-16,6) 0,984 0,097 0,815 7 (14,9) 8 (16,0) 14 (51,9) 2 (50,0) Ref, 1,1 (0,4-3,3) 6,1 (2,0-18,5) 5,7 (0,7-47,5) 0,880 0,001 0,107 Signos radiológicos de infecciónc Si No 6 (42,8) 20 (35,1) 4,6 (0,8-26,0) 0,080 5 (44,0) 14 (32,6) 1,76 (0,2-7,7) 0,866 2 (20,0) 19 (31,1) 0,56 (0,1-2,8) 0,479 Fiebre >38 ºC: Si No 13 (40,6) 29 (30,2) 1,6 (0,7-3,6) 0,190 9 (40,9) 22 (28,6) 1,7 (0,6-4,6) 0,199 10 (31,3) 21 (21,9) 1,6 (0,7-3,9) 0,200 Fístula al momento del diagnostico Si No 6 (75,0) 36 (30,0) 7 (1,3-36,0) 0,015 2 (100) 29 (29,9) - 0,096 6 (75,0) 25 (20,8) 11,4 (2,2-59,9) 0,003 S. aureus resistente a la meticilina Si 13 (46,4) 2,1 (0,9-5,0) 0,068 8 (40,0) 1,6 (0,6-4,5) 0,249 11 (39,3) 2,6 (1,0-6,4) 0,035 151 No 29 (29,0) 23 (29,1) 20(20,0) Infección polimicrobiana Si No 15 (41,7) 27 (29,3) 1,7 (0,8-3,8) 0,130 13 (40,6) 18 (26,9) 1,8 (0,7-4,5) 0,160 11 (30,6) 20 (21,7) 1,6 (0,6-3,7) 0,205 Bacteriemia Si No 13 (52,0) 29 (28,2) 2,7 (1,1-6,7) 0,023 9 (52,9) 22 (26,8) 3,1 (1,05-8,9) 0,037 10 (40,0) 21 (20,4) 2,6 (1,0-6,6) 0,040 Tipo de primera cirugía Desbridamiento o retirada parcial Remplazo total de la prótesis 32 (30,5) 10 (43,5) 0,5 (0,2-1,4) 0,229 - - - 22 (21,0) 9 (39,1) 0,4 (0,2-1,1) 0,061 Remplazo del polietileno/componentes móvilesd Si No - - - 14 (24,1) 17 (41,5) 0,4 (0,2-1,1) 0,067 - - - >21 días desde el inicio de síntomas a la cirugía Si No - - - 6 (54,5) 5 (45,5) 3,3 (0,8-11,1) 0,081 - - Indicación correcta del DAIRe Si No - - - 0 (20,8) 21 (51,0) 0,38 (0,150,92) 0,029 - - - Indicación de procedimientos quirúrgicos adicionales por otra razón que la infección Si No 16 (55,2) 26 (26,3) 3,45 (1,5-8,1) 0,004 11 (55,0) 9 (45,0) 3,6 (1,3-9,9) 0,013 13 (44,8) 18 (18,2) 3,6 (1,5-8,9) 0,005 152 Procedimientos adicionales debido a fracaso del primer procedimiento 0 1 2 3 ≥4 - - - - - - 12 (14,0) 3 (21,4) 8 (50,0) 3 (60,0) 5 (71,4) Ref, 1,68 (0,4-6,9) 6,17 (1,9-19,5) 9,25 (1,4-61,2) 12,3 (1,0-146,8) 0,471 0,002 0,021 0,047 Tratamiento empírico inadecuadog Si No 5 (55,6) 22 (26,2) 3,5 (0,9-14,3) 0,077 5 (55,6) 13 (20,6) 4,8 (1,1-20,5) 0,038 4 (44,4) 16 (19,0) 3,4 (0,8-14,1) 0,096 Esquema antibiótico con rifampicina Si No 31 (30,1) 11 (44,0) 0,5 (0,2-1,3) 0,138 22 (26,2) 9 (60,0) 0,2 (0,1-0,7) 0,009 22 (21,4) 9 (36,0) 0,5 (0,2-1,2) 0,104 Esquema antibiótico con fluoroquinolona Si No 20 (27,4) 22 (40,0) 0,6 (0,3-1,2) 0,133 16 (26,7) 15 (38,5) 0,4 (0,2-1,4) 0,216 12 (16,4) 19 (34,5) 0,4 (0,2-0,8) 0,018 Esquema con rifampicina + fluoroquinolona Si No 18 (27,7) 24 (38,1) 0,6 (0,3-1,4) 0,210 14 (25,5) 17 (38,6) 0,6 (0,4-1,2) 0,160 11 (16,9) 20 (31,7) 0,4 (0,2-0,9) 0,040 DAIR: desbridamiento y retención de prótesis A Datos disponibles para 121 pacientes. B Datos disponibles para 36 pacientes. C Datos disponibles para 71 pacientes. Los signos radiológicos de infección se definen como la presencia de lucidez periprotésica o signos de aflojamiento de los componentes protésicos. D Sólo se aplica en caso 153 de DAIR. e <21 días desde el inicio de los síntomas hasta la cirugía, ausencia de fístula y sustitución del polietileno/componentes móviles. f Intervenciones adicionales causadas por hemorragias, hematomas o tejidos desvitalizados. g Datos de 93 pacientes, definidos como antibióticos inactivos in vitro utilizados antes de disponer de los resultados de susceptibilidad.