Aplicaciones de la RMF en el ámbito farmaceútico

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO BIBLIOGRÁFICO presentado por Belén García Pérez para optar al GRADO EN FARMACIA Curso Académico 2019-2020 Tutor: José Luis Espartero Sánchez Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Sevilla, Junio 2020 Aplicaciones de la RMF en el ámbito farmacéutico 1 RESUMEN La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es una técnica basada en la reorientación de los espines nucleares de ciertos átomos, sometidos a un campo magnético al administrarle radiación electromagnética de radiofrecuencia. Mediante el empleo de bobinas de gradientes de campo pueden obtenerse, de forma no invasiva, imágenes corporales que pueden informar de la presencia de patologías. Basada en esta técnica, la Resonancia Magnética de imagen Funcional (RMF) es una herramienta que permite estudiar la comunicación de las distintas regiones cerebrales mediante los cambios de oxigenación de la sangre en las zonas con mayor activación neuronal. En este estudio se pretende profundizar sobre las aplicaciones de la RMF en el ámbito farmacéutico mediante una revisión de los trabajos más recientes publicados sobre este tema. En el campo prequirúrgico se está estudiando su aplicación para minimizar los posibles efectos dañinos de la cirugía neuronal. De la misma manera, en la identificación de los trastornos mentales se está empleando para visualizar los cambios en la actividad cerebral que presentan los afectados. Como asistencia a la farmacología, se está utilizando para monitorizar el efecto que diferentes sustancias ejercen sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), evaluando su eficacia y seguridad. Así mismo, mediante esta técnica se está mejorando el planteamiento de ensayos clínicos, reduciendo el tiempo de escalado y por tanto su coste. Asociado a otras metodologías complementarias es de gran ayuda en el diagnóstico de enfermedades. Palabras clave: Conectividad funcional; Espectroscopía RMN; Imagen por Resonancia Magnética (IRM); Resonancia Magnética Funcional (RMF); RMF-Farmacológica (PhRMF) 2 ÍNDICE RESUMEN 1 Palabras clave 1 1. INTRODUCCIÓN 3 2. OBJETIVOS 5 3. METODOLOGÍA 6 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 7 4.1. ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN) 8 4.1.1. Utilidades de la RMN 9 4.2. IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (IRM) 10 4.2.1. Utilidades de la IRM 14 4.2.2. Ventajas que presenta la IRM 16 4.2.3. Limitaciones que presentan las IRM 17 4.3. RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL (RMF) 17 4.3.1. Aplicaciones en el ámbito prequirúrgico 21 4.3.2. Aplicaciones en los estudios de trastornos mentales 23 4.3.3. RMF farmacológica (PhRMF) 24 4.3.4. Utilidad en el desarrollo de fármacos 27 4.3.4.1. Planteamiento de hipótesis 30 5. CONCLUSIONES 32 6. BIBLIOGRAFÍA 33 3 1. INTRODUCCIÓN En la actualidad, el principal motivo de rechazo de los ensayos clínicos en segunda y tercera fase es la eficacia, seguido por la seguridad. Esto es debido a la compleja y heterogénea naturaleza de los procesos bioquímicos alterados en las enfermedades de estudio, entre las que destacan las oncológicas y las relacionadas con el Sistema Nervioso Central (SNC) (Nathan y Bakker, 2020). La Química Farmacéutica tiene como objetivo el descubrimiento, la optimización y el desarrollo de moléculas que actúen en el espacio químico deseado, permitiendo una mayor selectividad que potencie la eficacia del tratamiento y/o minimice la aparición de efectos secundarios, teniendo como resultado un aumento de la tasa de éxito de los ensayos clínicos. Para ello, es de gran importancia conocer al detalle la estructura del fármaco y dónde ejerce su mecanismo de acción. Una de las técnicas más empleadas para tal fin, por su gran reproducibilidad y eficacia, es la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), que facilita la obtención de información tanto de la diana farmacológica como de los grupos funcionales del ligando que interaccionan con ella y del medio en el que se encuentran. Esto es de gran importancia para el diseño racional de un nuevo fármaco, o de la modificación de un compuesto conocido a fin de cumplir los requisitos que le permitan interaccionar para dar una respuesta determinada en una patología específica. Además de aportar información de gran relevancia, el coste de esta técnica es adecuado en relación con lo que ofrece, lo que supone una ventaja añadida en su empleo. Los métodos de obtención de imágenes basados en la RMN como la Imagen por Resonancia Magnética (IRM) o la Resonancia Magnética Funcional (RMF) han resultado ser herramientas de gran utilidad en el diagnóstico clínico, con un interés creciente en los últimos años. Pese a ser más complejas que otras técnicas de imagen, el hecho de no utilizar radiación ionizante y presentar una buena resolución espacial las hace buenas candidatas para su empleo en la detección y control de enfermedades. La RMF, mediante la localización de los cambios en el flujo sanguíneo y su nivel de oxigenación, hace posible el estudio del cerebro en funcionamiento, permitiendo medir respuestas de las distintas áreas motoras y el análisis de la conectividad entre las 4 diferentes regiones cerebrales. Esto es de especial importancia, tanto en el diagnóstico y control de enfermedades relacionadas con el SNC, como en el estudio de la actividad asociada al uso de fármacos, en lo que se conoce como RMF farmacológica. En este trabajo comentaremos los aspectos más relevantes, hasta la fecha, de la RMN, principalmente su funcionamiento y las ventajas que ofrece, para continuar centrándonos en la RMF, dándole un enfoque actual a su aportación en el ámbito farmacéutico. 5 2. OBJETIVOS El objetivo del presente trabajo ha sido llevar a cabo un estudio bibliográfico sobre la actualidad del empleo de la RMF en el ámbito farmacéutico, desde el diagnóstico y control de enfermedades al desarrollo de fármacos y la importancia de su uso en los ensayos clínicos posteriores, así como el planteamiento de hipótesis para futuras investigaciones. Para ello, empezamos tratando los principios básicos de la RMN, las características principales y su desarrollo a lo largo de la historia para una mejor comprensión de la base de la técnica de interés. Continuamos con una introducción a la RMF y algunos ejemplos donde su utilización ha resultado provechosa para la industria farmacéutica. 6 3. METODOLOGÍA Para la elaboración de este trabajo se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos disponibles (SCIFINDER, SCOPUS, FINDER, WEB OF SCIENCE) donde se incluyen libros, revisiones y artículos originales relacionados con los objetivos marcados. Las palabras claves empleadas en la búsqueda fueron: NMR (resonancia magnética nuclear), FMRI (imagen por resonancia magnética funcional), drug design (diseño de fármacos). Las búsquedas se acotaron entre los años 2000 y 2020. 7 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) La RMN es una espectroscopía de absorción basada en la reorientación de los espines nucleares de ciertos átomos al aplicarles un campo magnético externo. La materia se encuentra constituida por átomos, que poseen un núcleo formado por neutrones y protones, estos últimos cargados electropositivamente. Aparte de carga y masa, los núcleos atómicos pueden presentar un momento angular intrínseco denominado espín nuclear (I), que representa el movimiento del núcleo sobre su propio eje. El momento magnético asociado a éste, al igual que el espín, es un vector que, además de magnitud, posee una dirección y sentido. En ausencia de un campo magnético externo, el espín de los núcleos de una determinada muestra se orienta en cualquier dirección, por lo que la suma vectorial será cero y el momento magnético total también. Sin embargo, al ser sometidos a un campo magnético se produce la polarización de los espines nucleares, reorientándose en la dirección de dicho campo en diferentes sentidos, paralela y antiparalelamente, con distinto nivel de energía. Los orientados a favor del campo magnético (α) tendrán menor energía que los que se encuentran en sentido opuesto (β). Esta diferencia de energía entre los dos estados va a depender de la intensidad del campo aplicado: si es poco intenso la diferencia será menor que si es de mayor intensidad. Como resultado, en presencia de campos magnéticos de baja intensidad, las señales del espectro tendrán una resolución menor que si hay mayor diferencia entre los distintos niveles de energía (Armony et al., 2012). La frecuencia de precesión de los espines dependerá del campo magnético aplicado y del tipo de núcleo del que se trate, viniendo dado por la expresión: νL = (γ/2π)·B0 Conocida como frecuencia de Larmor (νL) del núcleo, donde γ es la constante giromagnética que dependerá del tipo de núcleo y B0 es la intensidad del campo magnético aplicado (Laurella, 2017). 14 - Un imán con las dimensiones suficientes como para que pueda introducirse una persona. Se utilizan intensidades de campo de entre 0,5 y 3 teslas - Emisor de radiofrecuencia - Bobinas de gradientes de campo - Bobina para recoger la señal de radiofrecuencia emitida - Camilla - Ordenador con el que procesar señales y generar imágenes 4.2.1. Utilidades de la IRM La IRM es de gran relevancia en el diagnóstico, clasificación y seguimiento de enfermedades, considerándose el estándar para la evaluación de los tumores cerebrales (Attia et al., 2020). Actualmente la IRM se está empleando en el estudio de la COVID-19 (Coronavirus disease 2019) producido por el SARS-CoV-2. Surgida en diciembre de 2019, es una enfermedad altamente infecciosa y con una elevada tasa de mortalidad en los pacientes críticos. Los síntomas que manifiestan los afectados incluyen fiebre, síntomas respiratorios, neumonía, disminución del recuento de glóbulos rojos o linfocitos. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) es el método de diagnóstico estándar para esta enfermedad, aunque la sensibilidad que presenta es relativamente pobre. Es por ello por lo que las técnicas de imagen están cobrando gran importancia como método complementario, no sólo en el diagnóstico y tratamiento de la COVID-19 sino en la monitorización de la enfermedad y de la eficacia terapéutica (Dong et al., 2020). En China, debido al excelente rendimiento para la visualización de estructuras, se está investigando el empleo de la IRM para conocer la vulnerabilidad de varios órganos a la COVID-19 para una mejor comprensión de la patogenia y mecanismos de infección de la enfermedad. Aunque no es la técnica de imagen más empleada en esta situación, debido al largo tiempo de escaneado y el alto coste comparado con otros métodos como la CT (Computed tomography) o LUS (Lung ultrasound), puede ayudar en la evaluación de pacientes embarazadas o niños al no ser una técnica invasiva (Dong et al., 2020). 15 Investigadores japoneses (Moriguchi et al., 2020), también han utilizado la IRM para el estudio del primer caso de meningitis asociado a esta enfermedad, COVID-19 (Fig. 6). Figura 6 IRM del cerebro del primer paciente con SARS-CoV-2 A: Hiperintensidad a lo largo de la pared del asta inferior del ventrículo lateral derecho. B,C: Cambios de señal hiperintensa en el lóbulo temporal mesial derecho y el hipocampo con leve atrofia del hipocampo. Estos hallazgos indicaron ventriculitis lateral derecha y encefalitis principalmente en el lóbulo mesial derecho y el hipocampo. D: Sinusitis paranasal (Moriguchi et al., 2020) La IRM no sólo se ha utilizado con aplicaciones clínicas por sus imágenes de alta resolución del tejido profundo en contraste con los tejidos blandos, sino que también cobra importancia en el ámbito preclínico. Esto se debe a su ayuda en el conocimiento de la monitorización de los suministros celulares y la expresión génica, tanto exógena 16 como endógena, por las vías de transducción de señales específicas en las que hay interacción proteína-proteína mediante la imagen de gen reportero (Shaikh et al., 2020). El empleo de la IRM como técnica para el estudio de medicamentos es algo que tiene un interés creciente, con 34.450 publicaciones que relacionan la IRM con el estudio de fármacos entre los años 2000 y 2019 (Fig. 7). Figura 7 Número de artículos publicados en la base de datos SCOPUS que relacionan la IRM con el estudio de medicamentos entre los años 2000 y 2019. (elaboración propia) 4.2.2. Ventajas de la IRM La IRM es en la actualidad el método de diagnóstico por imagen más empleado debido a la buena resolución que ofrece, aportando información tanto cualitativa como cuantitativa de la estructura y función de los tejidos biológicos (Ahualli, 2010). Entre las ventajas que presenta su utilización podemos destacar las siguientes (Pebet, 2004): - No utiliza radiación ionizante, por lo que se reduce el riesgo de inducir mutaciones celulares o cáncer. - Imágenes muy detalladas en las tres dimensiones sin necesidad de cambiar de posición al paciente. - Indolora. - Permite comunicación en todo momento. 17 4.2.3. Limitaciones de la IRM La utilidad de esta herramienta también puede verse afectada por distintos factores (Pebet, 2004): - Baja relación señal/ruido que puede mejorarse al aumentar la intensidad del campo magnético aplicado. - Las imágenes del abdomen pueden verse alteradas por el peristaltismo o respiración, error que puede disminuir si se mantiene la respiración. - El movimiento browniano de las moléculas de agua no es completamente aleatorio ya que se encuentra limitado por los distintos compartimentos y membranas biológicas. - Proceso de larga duración que va desde treinta minutos a una hora. - Elevado precio del equipo. - Problemas, incluso incompabilidad, con maquinarias de soporte vital tales como marcapasos o apoyo ventilatorio mecánico, ya que pueden interferir en la calidad de la imagen. - Sensación claustrofóbica. 4.3. RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL (RMF) Mientras que la IRM nos proporcionaba información de una imagen estática, la resonancia magnética de imagen funcional o Resonancia Magnética Funcional (RMF), nos permite observar estructuras biológicas en funcionamiento por los cambios de oxigenación de la sangre en las distintas regiones. La imagen obtenida se divide en voxels, píxeles tridimensionales que contienen millones de neuronas de las que se puede estudiar los cambios en su actividad. Esta técnica se basa en que las neuronas al activarse necesitan más cantidad de oxígeno para funcionar. Al aumentar la actividad neuronal por la generación de potenciales de acción, actividad sináptica, liberación de neurotransmisores o la actividad astrocítica, se incrementa el flujo sanguíneo regional y la oxigenación de la sangre para suplir las demandas energéticas. La tasa metabólica del tejido nervioso comprometido se eleva, pero no tanto como el flujo sanguíneo que llega en el momento 18 de la activación neuronal, lo que implica un aumento relativo de la disponibilidad de oxígeno con una respectiva disminución de la desoxihemoglobina circulante, reflejado en un incremento de la señal BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) en la zona implicada con respecto al estado basal (Labbé Atenas et al., 2018) (Fig. 8). Figura 8 Eventos neuronales relacionados con la señal BOLD (Labbé Atenas et al., 2018) Es una medida indirecta del funcionamiento neuronal a través de una respuesta hemodinámica, ya que lo que se mide es el cambio en las propiedades magnéticas de la hemoglobina. La desoxihemoglobina es una molécula paramagnética que se ve atraída por el campo magnético, mientras que al oxigenarse pasa a ser diamagnética, ligeramente repelida por el campo al que se somete. Los cambios de la oxigenación de la hemoglobina son los responsables de los cambios en la señal que detecta la RMF. La adquisición de imágenes en RMF mediante BOLD se consigue a intervalos fijos de tiempo de repetición de 2 a 5 segundos. Las imágenes obtenidas son tridimensionales, pero las secuencias funcionales constan de una serie de imágenes bidimensionales en cortes de 2 a 5 milímetros. Cada rebanada se divide en una matriz de píxeles cuyo tamaño determinará la resolución de la imagen, cuanto menor sea el tamaño del vóxel mayor será la resolución espacial. No obstante, la reducción de 19 tamaño conlleva más tiempo, lo que puede introducir errores. Por tanto, el tamaño de vóxel seleccionado dependerá de la resolución espacial que quiera obtenerse, del tiempo disponible para la realización del estudio y la relación señal-ruido óptima (Fig. 9) (Armony et al., 2012) Figura 9 Adquisición de imágenes funcionales (Armony et al., 2012) Con esta técnica podemos ver qué regiones del cerebro cambian su actividad neuronal ante un estímulo. Las imágenes mostradas no son las proporcionadas por el escáner, sino son el resultado de un procesamiento posterior tras un análisis estadístico. Pese a que los cambios observables sean de entorno a un 2-5%, han resultado ser estadísticamente significativos, permitiendo emplear esta metodología para el estudio de enfermedades neuropsiquiátricas (Labbé Atenas et al., 2018). La RMF es capaz de reflejar en una imagen los cambios en el cerebro generados en los procesos mentales. Al ser un método no invasivo, con una buena resolución temporal y espacial en comparación con otras herramientas de neuroimagen, ha tenido buena acogida en el campo de la neurociencia. La realización de un estudio por RMF, por lo general, se lleva a cabo de la siguiente manera (Sell, 2007): 1) Se plantea una hipótesis y un diseño experimental que relacione la activación neuronal de una región concreta con una determinada función, intentando 20 eliminar las variables que puedan intervenir en los resultados o aumentar el ruido. 2) Se produce un aumento de la actividad neuronal que libera sustancias vasoactivas; principalmente óxido nítrico, produciéndose una vasodilatación local que incrementa el flujo sanguíneo. 3) Al aumentar el aporte de oxígeno en comparación con la demanda de este, se da una disminución relativa de la hemoglobina desoxigenada, aumentándose la señal de RM. 4) La señal BOLD se asocia a eventos únicos, teniendo la mayor amplitud de señal a los 4-6 segundos desde el evento. 5) Procesamiento de la información, incluyendo el posicionamiento de los voxels y correcciones de movimientos de la cabeza. 6) Análisis estadístico por t-test. 7) Presentación de los resultados de las zonas de activación sobre imágenes. Los análisis de conectividad funcional empleando la RMF pueden llevarse a cabo mediante: a) la realización de una tarea (RMF-tarea) o b) en estado de reposo (RMFreposo), y han demostrado su fiabilidad y reproducibilidad por medio de diferentes enfoques, tanto matemáticos como físicos o estadísticos (Proal et al., 2011). Aunque la más empleada es mediante la realización de una tarea, el estudio en estado de reposo ha mostrado patrones de actividad cortical sincronizados que permiten describir la actividad intrínseca cerebral, brindando importantes aplicaciones clínicas, tanto por los resultados fiables y reproducibles como por la facilidad de implantación. Para los procesos cognitivos es de gran importancia la integración de la información por las diferentes regiones cerebrales mediante la comunicación funcional. La técnica de RMF en reposo permite delimitar estas redes o circuitos completos, facilitando conocer la organización del cerebro y con ello los posibles correlatos neuronales asociados a distintas patologías. Este método surge de la actividad de base registrada en la RMF-tarea considerada en un principio como ruido. 21 Los estudios de RMF-reposo son complementarios a los de RMF-tarea pero por sí solo ya tienen una serie de ventajas (Proal et al., 2011): 1) No requieren ningún tipo de estimulación. Permite que la técnica se amplíe a poblaciones donde la realización de una tarea supone mayor complicación como en niños, pacientes con deterioro cognitivo; afasias; problemas auditivos. 2) Pueden delinear circuitos cerebrales completos in vivo. 3) No sólo analizan las diferencias grupales, sino que también puede trazar diferencias a nivel individual. 4) Es una técnica consistente en estudios longitudinales a corto y largo plazo, reproducible entre sujetos y por diferentes laboratorios. 5) Pueden servir como biomarcadores en los cambios funcionales en las distintas etapas del desarrollo de un sujeto. 6) Permiten identificar las diferencias presentes en los circuitos funcionales de sujetos con desórdenes neuropsiquiátricos frente a grupos control. 4.3.1. Aplicaciones en el ámbito prequirúrgico La aplicación más extendida de la RMF es el estudio cognitivo, por su capacidad de cuantificar de forma objetiva sentimientos reportados por los pacientes, así como estudiar la comunicación entre las distintas regiones cerebrales, ya sea mediante la realización de una tarea o en estado de reposo. Además de estas aplicaciones, también puede ser empleada para observar los cambios cerebrales reflejados en una enfermedad. En la práctica, la RMF también es utilizada en el ámbito prequirúrgico a fin de obtener una representación cortical de funciones neurológicas determinadas y la distancia entre las mismas para trazar una trayectoria quirúrgica que evite lesiones (Labbé Atenas et al., 2018). Un ejemplo que podemos ver de la RMF en dicho campo es en la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal. En este tipo de cirugía resulta indispensable el estudio y mapeo de las funciones corticales. Gracias a la RMF pueden localizarse las áreas encargadas del lenguaje, la memoria o el movimiento, dándole información al neurocirujano sobre las posibles secuelas de la intervención (García y Fernández, 2020). 22 Uno de los inconvenientes que encontramos en la RMF-tarea es la falta de participación del paciente, que puede alargar el proceso. Este problema puede solucionarse al aplicar la técnica en estado de reposo, teniendo como objetivo localizar el foco causante del proceso epiléptico mediante los cambios de conectividad funcional en reposo, permitiendo escaneos relativamente más cortos (Audrain et al., 2018). Se discute el empleo de la RMF-reposo como herramienta para predecir el resultado a largo plazo de una operación de lobectomía temporal. En estudios posteriores a la cirugía se han hallado diferencias en las conexiones entre los pacientes con crisis persistentes y los que no, encontrándose una elevada conectividad del tálamo respecto a los que no presentaban crisis. Estudios que han tratado de predecir los cambios relacionados con el empeoramiento de funciones cognitivas tras esta intervención neuroquirúrgica mostraron que en los pacientes que previamente presentaban mayor conectividad entre el hipocampo y el giro cingulado del hemisferio afectado manifestaron un empeoramiento de la memoria episódica tras la operación. De forma opuesta, aquellos que prequirúrgicamente mostraban una mayor conectividad entre el hipocampo contralateral y el foco epileptógeno demostraron ausencia o menor deterioro de la memoria episódica (García y Fernández, 2020). En estudios realizados en el departamento de Neurología de la Universidad Thomas Jeferson en EE.UU., Doucet y su equipo mediante RMF en estado de reposo consiguieron predecir de forma significativa el deterioro o conservación de las capacidades neurocognitivas a excepción de la memoria no verbal (Doucet et al., 2015). Otras investigaciones como la de Jeremy Y. Jones validan la RMF como método para el estudio prequirúrgico de la corteza elocuente en personas con tumores, epilepsia u otras afectaciones neurológicas (Jones et al., 2020). Asimismo, en la Universidad de Nuevo Mexico (EE.UU.) comprobaron la viabilidad de la RMF-reposo en tiempo real para el mapeo de redes neuronales en pacientes con tumores cerebrales; estudios que demostraron la eficacia de esta técnica para el mapeo prequirúrgico de la corteza elocuente con un control de calidad a tiempo real, con una concordancia clínica aceptable (Vakamudi et al., 2020). Con ello podemos decir que la RMF en estado de reposo constituye una buena herramienta por su inocuidad, bajo tiempo y facilidad de obtención de datos para la planificación de la neurocirugía. Diversas fuentes destacan la utilidad de esta técnica 23 para pacientes no respondedores a tratamiento médico, como importante predictor de secuelas neurológicas y efectividad quirúrgica (García y Fernández, 2020). Las limitaciones que encontramos en el empleo de esta técnica son la necesidad de personal especializado y programas de posprocesado adecuados (García y Fernández, 2020), para tener en cuenta la alta sensibilidad de la RMF a los movimientos de la cabeza y el ruido fisiológico (Vakamudi et al., 2020). 4.3.2. Aplicaciones en los estudios de trastornos mentales La esquizofrenia es una enfermedad multifacética y compleja que supone una discapacidad considerable a nivel mundial por el impacto directo en la vida familiar y social de los afectados. Esta enfermedad presenta alteraciones cognitivas relacionados con los cambios en la actividad cerebral y los circuitos de los dominios cognitivos (DíazSoto et al., 2020). Recientemente se han realizado estudios preliminares que investigan el empleo de RMF-reposo como herramienta para su diferenciación. El equipo de investigación del Dr. Goswami, comparando pacientes esquizofrénicos con familiares no afectados, ha encontrado diferencias significativas entre ambos grupos, como una integridad cerebral disminuida en determinadas regiones cerebrales en los pacientes afectados (Goswami et al., 2020). Dada la gravedad de este trastorno mental y que su principal comorbilidad son los trastornos por abuso de sustancias que se han asociado a mayores brotes psicóticos, aumento de síntomas positivos de la enfermedad y a una menor adherencia de los tratamientos, hay estudios que han empleado la RMF para observar cómo afecta el consumo de dichas sustancias, principalmente el cannabis a la conectividad neuronal y de qué forma se relaciona con la evolución de la enfermedad. Estos estudios mediante RMF han descrito en los pacientes consumidores una mayor conectividad dentro de la corteza orbitofrontal tanto en estado de reposo como en los estudios basados en tareas, y un aumento en la señal BOLD en regiones específicas de interés como en el lóbulo parietal bilateral y el cerebelo (Díaz-Soto et al., 2020). Por otro lado, otros autores como O’Neill y colaboradores estudian, mediante RMF, el posible efecto antipsicótico que puede haber asociado al empleo de cannabidiol 30 de decisiones en el diseño de compuestos en etapas tempranas en voluntarios sanos, ayudando a clasificar las patentes en respondedoras y no respondedoras (Nathan et al., 2014). La obtención de imágenes del SNC en funcionamiento a nivel fisiológico y molecular pueden proporcionar información más directa sobre el mecanismo de acción de los fármacos, facilitando medidas predictivas sobre su actividad y supliendo la creciente demanda de la industria de saber lo antes posible y con precisión si un fármaco será efectivo y seguro (Lanfermann et al., 2015). Esto es particularmente útil en el planteamiento de ensayos clínicos, ya que reducir el tiempo de escalado puede ayudar a abaratar los costes. 4.3.4.1. Planteamiento de hipótesis En las enfermedades virales, caracterizadas por su alta tasa de mutación como en el caso de la COVID-19, donde los tratamientos y vacunas tienen una efectividad escasa o no están disponibles, se describe el aumento de la inmunidad en la población como una interesante posibilidad de prevención. Sin embargo, debido a la pandemia actual, los individuos sanos están más sometidos a estrés y ansiedad, haciéndolos más susceptibles a la infección. Investigadores que han empleado la RMF para estudiar el efecto de la terapia de sonido con mantra como método para mejorar la inmunidad y la salud, reduciendo el estrés y la ansiedad, han encontrado que la repetición de un mantra silencioso se asocia con una mayor conectividad entre la corteza cingulada posterior y la ínsula derecha, probablemente reflejando cambios en la conciencia enteroceptiva que reduce el estrés y la ansiedad, obteniendo por consiguiente un aumento de la inmunidad. Se ha encontrado que el efecto del mantra es suficiente para reducir la señal de BOLD en la RMF, describiendo una reducción de la activación cortical unidireccional y generalizada, manteniéndose incluso después de la concatenación comparada con la línea base en reposo. Estos estudios se han complementado con análisis de expresión positiva de genes esteroidogénicos (CYP19A1, STAR y HSD17β1) y marcadores proliferativos (PCNA) en duraciones cortas. 31 La investigación en este campo aún se encuentra en estado emergente, siendo una interpretación provisional que puede servir como hipótesis en futuras investigaciones, pero teniendo como base el empleo de la RMF asociada a otras técnicas complementarias (Dagli, 2020). 32 5. CONCLUSIONES La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) ha ido evolucionando a lo largo de las décadas, permitiendo la obtención de imágenes bi y tridimensionales con la inclusión de gradientes rotatorios. Convirtiendo a la Imagen por Resonancia Magnética (IRM) en el método de diagnóstico por imagen más utilizado, por proporcionar representaciones anatómicas estructurales detalladas de forma indolora y sin inducir mutaciones celulares en los pacientes. Sin embargo, la larga duración del proceso hace que en ocasiones sea preferible el empleo de otros métodos con menor resolución, pero con resultados más inmediatos. A pesar de ello, sigue teniendo preferencia en ciertos pacientes más sensibles a técnicas ionizantes como embarazadas y niños. El desarrollo de la imagen por Resonancia Magnética Funcional (RMF) proporciona avances en la actualidad en decisiones prequirúrgicas, el estudio de enfermedades mentales y estudios farmacológicos: 1. Permite prever las secuelas de una intervención quirúrgica, como es en el caso de la cirugía de la epilepsia del lóbulo temporal. 2. Ayuda a definir los mecanismos cerebrales en trastornos mentales y sus variaciones funcionales de las personas afectadas consumidoras de sustancias psicoactivas. 3. Facilita el estudio de las modulaciones farmacológicas en el SNC de forma no invasiva. 4. Posibilita ahorrar en el diseño de ensayos clínicos en el desarrollo de nuevos fármacos al reducir el tiempo de escalada. En todos los casos es necesario programas de posprocesado y personal capacitado que permitan corregir los movimientos de cabeza y fluctuaciones fisiológicas. Su aplicación junto con otras técnicas instrumentales es de gran ayuda en el diagnóstico de enfermedades y en el planteamiento de ensayos clínicos. 33 6. BIBLIOGRAFÍA Ahualli J. Aspectos generales de las secuencias de difusión de imagen en resonancia magnética Diffusion-weighted magnetic resonance imaging: general concepts. Rev. Argentina Radiol. 2010; 74: 226–36. Armony JL, Trejo-martínez D, Hernández D. Resonancia Magnética Funcional (RMF): Principios y aplicaciones en Neuropsicología y Neurociencias Cognitivas. Rev Neuropsicol Latinoam. 2012; 4: 36–50. Attia NM, Sayed SAA, Riad KF, Korany GM. Magnetic resonance spectroscopy in pediatric brain tumors: how to make a more confident diagnosis. 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