Melatonina como tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia MELATONINA COMO TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS María Castillo Carro Trabajo de Fin de Grado 1 Melatonina como tratamiento de enfermedades neurodegenerativas María Castillo Carro Lugar y fecha de presentación: Sevilla, julio de 2021 Departamento Química Física Tutor: Dra. Mª Carmen Martín Gandul Tipología del proyecto: Revisión bibliográfica Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia 2 RESUMEN Las enfermedades neurodegenerativas consisten en un deterioro progresivo del sistema nervioso tanto central como periférico. Este deterioro produce la pérdida de la capacidad cognitiva y/o motora de una forma crónica e incurable. Aunque la detección de estas enfermedades y su diagnóstico es posible, aún no se conoce un tratamiento eficaz para revertir el daño o curar al paciente; tan solo existen tratamientos que enlentecen la evolución de estas. Por otro lado, algunos de estos trastornos presentan una prevalencia bastante elevada, como la enfermedad de Alzheimer, que además se sitúa entre las 10 primeras causas de muerte según la Organización Mundial de la Salud, ocupando el tercer lugar en Europa. A raíz de esta problemática, surgen investigaciones sobre nuevas terapias y fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, así como el empleo de nuevas estrategias para el diagnóstico temprano y la prevención de estas patologías. En las últimas décadas, la melatonina, hormona secretada por la glándula pineal, ha ganado peso en el ámbito de la salud cerebral. La cuestión más importante es si las propiedades y los beneficios de la melatonina son suficientes como para prevenir y/o curar las enfermedades neurodegenerativas. Según los últimos estudios, un déficit de esta hormona podría estar relacionado con el origen de estas patologías, por ello, se podría utilizar como un biomarcador temprano. La terapia con melatonina está siendo muy prometedora en la prevención de estas enfermedades e incluso está mostrando que podría tener la capacidad de prolongar la vida de los pacientes en alguna de ellas. Palabras clave: enfermedades neurodegenerativas, melatonina, neurona, salud cerebral, tratamientos alternativos. 3 ÍNDICE 1. Introducción 4 1.1. Las enfermedades neurodegenerativas 4 1.1.1. Enfermedad de Alzheimer 4 1.1.2. Enfermedad de Parkinson 6 1.1.3. Esclerosis Múltiple 8 1.1.4. Esclerosis Lateral Amiotrófica 10 1.2. Prevalencia 11 1.3. Tratamientos actuales 14 1.4. Terapias en investigación 16 1.4.1. Melatonina 17 2. Objetivos 19 3. Metodología 20 4. Resultados y discusión 20 4.1. Melatonina en la Enfermedad de Alzheimer 21 4.2. Melatonina en la Enfermedad de Parkinson 22 4.3. Melatonina en la Esclerosis Múltiple 24 4.4. Melatonina en la Esclerosis Lateral Amiotrófica 26 4.5. Perspectivas en la investigación del tratamiento con melatonina 27 5. Conclusiones 28 6. Bibliografía 29 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Las enfermedades neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas son un conjunto de enfermedades muy diversas que tienen en común un deterioro neuronal progresivo tanto a nivel central como a nivel periférico. Este deterioro se presenta como una pérdida de capacidad cognitiva y/o motora crónica. Dependiendo del tipo y la zona de la neurona que se vea afectada, la sintomatología es muy diversa. En base a estos síntomas podemos diferenciar y clasificar las distintas enfermedades neurodegenerativas. Las más comunes en la población son las que se exponen a continuación. 1.1.1 Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) se define como una enfermedad neurodegenerativa progresiva, de aparición tardía, dependiente de la edad, caracterizada por un deterioro de las funciones cognitivas y por cambios en el comportamiento y la personalidad (Breijyeh, Karaman, 2020). El Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más extendida a nivel mundial (Gráfica 1) (Deuschl et al., 2020), siendo una de las 10 primeras causas de muerte en el año 2019, según la OMS (Organización Mundial de la Salud, 2020). 0,583 0,110 0,023 0,003 Prevalencia mundial de las enfermedades neurodegenerativas EA EP EM ELA Gráfica 1. Proporción de la prevalencia mundial de cada enfermedad neurodegenerativa y el porcentaje que supone en la población total. EA: Enfermedad de Alzheimer; EP: Enfermedad de Parkinson; EM: Esclerosis Múltiple; ELA: Esclerosis Lateral Amiotrófica. Fuente: Gráfica elaborada en base a los datos obtenidos de The burden of neurological diseases in Europe: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 (Deuschl et al., 2020). 5 Según la edad de aparición de los síntomas, existen dos tipos de EA: Alzheimer juvenil, con manifestación clínica antes de los 65 años; y Alzheimer senil, con inicio después de los 65 años. La forma juvenil de la enfermedad tiene una causa genética, viéndose afectados los genes PSEN1, PSEN2, APP y APO E, aunque este último tiene mayor importancia desde el punto de vista de la susceptibilidad genética. Esta forma juvenil supone el 5% de los casos, mientras que la forma senil del Alzheimer es la mayoritaria y no tiene un componente genético definido, si no cierta predisposición genética. El Alzheimer senil está asociado a algunos factores de riesgo como son una baja reserva cognitiva, la presencia de diabetes, un riesgo cardiovascular elevado, malos hábitos de vida (fumar, consumir bebidas alcohólicas, llevar una dieta poco saludable, una vida sedentaria, sufrir estrés y depresión) o haberse visto afectado por algunas infecciones víricas y procesos inflamatorios cronificados (Breijyeh, Karaman, 2020). La patogenia de la enfermedad es común para los dos tipos de Alzheimer y consiste en un acúmulo de proteínas mal plegadas tanto intra como extracelular, que produce un daño neuronal irreparable, “la muerte neuronal”. Cuando el acúmulo es extracelular, se le conoce como placas β-amiloides o seniles. Estas placas β-amiloides se producen por agregación del péptido β-amiloide, un compuesto insoluble generado por el mal funcionamiento de la βsecretasa, la cual corta a la proteína precursora de la amiloide (APP) por un lugar erróneo (Breijyeh, Karaman, 2020) (Ilustración 1) (Zhang, 2012). Cuando el acúmulo es intracelular, se conoce como ovillos neurofibrilares, compuestos por la proteína TAU. En una neurona sana, la proteína TAU es la encargada de mantener la firmeza de los axones i . Esto lo hace mediante la estabilización de los microtúbulos, estructuras poliméricas de proteínas que enderezan estas prolongaciones. Sin embargo, en una neurona enferma, la i Los axones son prolongaciones de las neuronas que conducen el impulso nervioso desde el cuerpo celular hasta otra célula. Ilustración 1. Vía enzimática de la APP por la vía amiloidogénica y noamiloidogénica. Fuente: Discovery Medicine (Zhang, 2012). 6 proteína TAU se hiperfosforila, es decir, sufre una modificación estructural que cambia su funcionalidad. Esto provoca la desestabilización de los microtúbulos y por tanto su desintegración (Breijyeh, Karaman, 2020) (Ilustración 2) (Point, 2018). El efecto que produce esta muerte neuronal es una pérdida masiva de masa cerebral, siendo más acentuada en la corteza, el hipocampo y los ventrículos (Ilustración 3) (NIA, 2020). Por lo tanto, los síntomas que se manifiestan corresponden a la pérdida de funciones de las que esas zonas cerebrales son responsables, entre los cuales se incluyen la pérdida de memoria a corto plazo, la desorientación, los cambios de comportamiento, los cambios en los patrones de sueño y los problemas de lenguaje (Spinedi, Cardinali, 2019). 1.1.2 Enfermedad de Parkinson La segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente es la enfermedad de Parkinson (EP) (Gráfica 1) (Deuschl et al., 2020). Esta patología se presenta como un trastorno del movimiento que produce bradicinesia, rigidez, temblor y pérdida del control postural, además de desencadenar otras alteraciones de la función cognitiva (Martínez-Fernández et al., 2016). Ilustración 2. Comparativa de una neurona sana con una enferma de EA en la que se representan los microtúbulos de los axones desintegrados por pérdida de la proteína Tau. Fuente: Negocios contra la obsolescencia (Point, 2018). Ilustración 3. Aspecto de un cerebro sano y de un cerebro enfermo de Alzheimer. Fuente: National Institute of Aging (NIA, 2020). 7 Es una enfermedad producida por la pérdida de los cuerpos neuronales dopaminérgicos ii de la sustancia negra, la cual se encuentra en el mesencéfalo, formando parte de los ganglios basales (Martínez-Fernández et al., 2016). La sustancia negra se encarga del control y la iniciación de los movimientos finos y recibe ese nombre porque las neuronas dopaminérgicas que la forman poseen un pigmento negro llamado neuromelanina, originado por la oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina. En el cerebro de un enfermo de Parkinson no se aprecia este pigmento debido a la muerte de dichas neuronas (Santiago, Rivas, 2008) (Ilustración 4) (Blausen.com, 2014). Además, en el mesencéfalo de un enfermo de Parkinson se encuentran inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy, los cuales están compuestos por la proteína αsinucleína anormalmente plegada (Martínez-Fernández et al., 2016). Aunque las causas que producen la EP no están claras, se ha podido observar que en un 5% de los casos existe un origen genético, en el que se encuentran implicados los siguientes genes: PARK1, responsable de la síntesis de α-sinucleína, PARK2, PARK5, PARK6 y PARK7, así como algunos polimorfismos del gen PARK8. El gen PARK1 es de herencia autosómica dominante y se presenta con un inicio temprano, una progresión rápida y con una alta prevalencia de demencias. El gen PARK2 es de herencia autosómica recesiva y es el responsable de las formas juveniles de EP, que se manifiestan con un inicio temprano, una progresión lenta y con ausencia de cuerpos de Lewy (Elizondo-Cárdenas et al., 2011). ii Las neuronas dopaminérgicas son las células nerviosas del cerebro que producen el neurotransmisor dopamina. Ilustración 4. Sección de mesencéfalo en el que se compara la sustancia negra de un cerebro sano y de uno enfermo de Parkinson. Fuente: Medical gallery of Blausen Medical 2014 (Blausen.com, 2014). 14 edades que concentran mayor número de defunciones son, en la EA de los 85 a los 89 años, en la EP de los 80 a los 84 años y en la EM y ELA el intervalo de edades se sitúa entre los 65 a los 69 años (Gráficas 5, 6 y 7) (INE, 2018). Por otro lado, el sexo es otro factor de riesgo que se ve reflejado en las defunciones. En el caso de la EA, es el sexo femenino el que presenta más defunciones, mientras que en la EP es el masculino. En la EM y la ELA no se aprecia una diferencia tan clara, ya que existe una igualdad de defunciones en ciertos rangos de edad como son en los 35-39, 50-54 y 70-74 años, una superioridad masculina en el rango de los 40 a los 44 años y una superioridad femenina en el resto de los rangos (Gráficas 5, 6 y 7) (INE, 2018). 1.3 Tratamientos actuales Los tratamientos que se utilizan hoy día para las enfermedades neurodegenerativas tienen en común que buscan enlentecer el progreso de la enfermedad, sin tener la capacidad de curarla. 1.3.1 En la EA, los fármacos tienen el objetivo de potenciar las facultades cognitivas, controlar la disfunción emocional y retrasar la muerte neuronal. Entre ellos encontramos distintos grupos farmacológicos, en base a su mecanismo de acción. Por un lado, están los anticolinesterásicos, que inhiben a la colinesterasa, enzima que degrada la acetilcolina de la corteza. iii Pertenecen a este grupo los fármacos Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina. Las reacciones adversas que se describen están relacionadas con su efecto colinérgico, son mayoritariamente digestivas, leves y transitorias y mejoran cuando se administran con las comidas. Por otro lado, encontramos a los antagonistas del receptor NMDA, que es un tipo de receptor de glutamato que cuando se activa permite el flujo de iones de sodio, de calcio y de potasio a través de canales iónicos. Al antagonizarlo, se reduce la entrada del catión calcio a la neurona, lo que está relacionado con la plasticidad neuronal y con procesos de memoria y aprendizaje. En este grupo encontramos al fármaco Memantina y está indicado en fases más avanzadas de la enfermedad (AEMPS, 2021). Otros fármacos que parece que podrían ser útiles en el retraso del progreso de la EA son antioxidantes, antiinflamatorios y vasodilatadores cerebrales (NIA, 2017). 1.3.2 En la EP, los fármacos utilizados intentan aliviar los síntomas mediante la sustitución de la dopamina o la activación de las neuronas dopaminérgicas. Por un lado, encontramos los fármacos dopaminérgicos, que son agonistas de los receptores de dopamina. Estos, pueden ser iii La acetilcolina es el neurotransmisor principal del Sistema Nervioso Parasimpático y está relacionada con procesos de memoria y aprendizaje. 15 ergóticos o no ergóticos, en base a su estructura química. Los ergóticos poseen el anillo tetracíclico ergolina y son derivados sintéticos de los alcaloides del cornezuelo del centeno (Ilustración 6). A este grupo pertenecen los fármacos Cabergolina, Bromocriptina, Pergolida y Lisurida. Son fármacos de segunda línea debido a sus reacciones adversas, ya que pueden dañar la pared vascular y producir fibrosis valvular cardíaca (AEMPS, 2008). Los no ergóticos no poseen el anillo de ergolina y son de primera línea. En este grupo encontramos los fármacos Apomorfina, Pramipexol, Ropirinol y Rotigotina. Por otro lado, están los inhibidores de la monoamino oxidasa-B (iMAO-B), enzima encargada de degradar la dopamina. Estos fármacos son Selegilina, Rasagilina y Safinamida. En otro grupo farmacológico, tenemos la Amantadina, que es un antiviral que tiene una ligera actividad dopaminérgica porque inhibe su recaptación y favorece su liberación. Son de utilidad también los fármacos anticolinérgicos como Biperideno, Trihexifenidilo y Prociclidina, los cuales ayudan a controlar el temblor. Por último, el tratamiento con precursores metabólicos de la dopamina es ampliamente usado. Esta terapia consiste en la administración de Levodopa (L-DOPA), molécula precursora de la dopamina que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Este fármaco se suele administrar junto con inhibidores de la enzima DOPA descarboxilasa (iDDC), como la Carbidopa, evitando que la molécula de levodopa se metabolice antes de llegar al tejido cerebral (AEMPS, 2021) (Ilustración 7). En los primeros años de tratamiento los pacientes responden muy bien a este tratamiento, disminuyendo los síntomas. Después, comienzan a desaparecer los efectos, sufriendo episodios de on/off (momentos de inmovilidad que pueden durar desde minutos a horas) y episodios de freezing (bloqueos motrices que imposibilitan iniciar el movimiento durante unos segundos). Por lo tanto, la calidad de vida vuelve a disminuir tras unos años (Martínez-Fernández et al., 2016). Entre los últimos fármacos que han sido comercializados se encuentra un inhibidor de la enzima catecol-O-metiltransferasa (iCOMT) llamado Opicapona. Esta enzima se convierte en la principal metabolizadora de L-DOPA en presencia de un IDDC. Al inhibirla, se consigue mantener los niveles plasmáticos de L-DOPA, por ello, este fármaco es un adyuvante en el tratamiento con L-DOPA e iDDC (AEMPS, 2021). 1.3.3 En la EM, nos encontramos con fármacos inmunomoduladores. Por un lado, están los fármacos Interferón beta 1a, Interferón beta 1b y Acetato de glatirámero, que se usan como primera línea y reducen la tasa de brotes. Para formas agresivas de la enfermedad, se recurre a Ilustración 66. Estructura química del anillo de ergolina. Ilustración 7. Estructura química de L-DOPA. 16 los de segunda línea, entre los que se encuentran los fármacos Natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado iv y Fingolimod, un análogo de la esfingosina. v Ambos actúan bloqueando la llegada de las células inmunitarias al tejido inflamado, aunque por diferentes mecanismos. De esta forma, se consigue reducir la neuroinflamación. Otros fármacos dentro de este mismo grupo son Alemtuzumab y Ocrelizumab. Este último, de reciente autorización, es un anticuerpo monoclonal humanizado y el único fármaco indicado para las formas progresivas de EM. El mecanismo de acción consiste en destruir de forma selectiva los linfocitos B que presentan en su superficie el antígeno responsable de la respuesta autoinmune y que además participan en la producción de autoanticuerpos (AEMPS, 2021). En caso de brotes severos suelen utilizarse corticoides debido a su alta capacidad antiinflamatoria. Además del tratamiento farmacológico, los pacientes deben ser tratados con fisioterapia, recibir estimulación cognitiva y apoyo psicológico (Carretero et al., 2001). 1.3.4 En la ELA, nos encontramos únicamente con un fármaco comercializado: Riluzol. No está claro su mecanismo, pero se cree que inhibe procesos relacionados con el glutamato, lo que apoya la hipótesis de la excitotoxicidad por glutamato como posible causa de la ELA (AEMPS, 2021). Además, al igual que en la enfermedad anterior, se recomienda llevar una terapia multidisciplinar que incluya fisioterapia, una dieta adaptada a las dificultades para deglutir y a los requerimientos nutricionales, terapia del habla, soporte ventilatorio y apoyo psicológico (Zapata-Zapata et al., 2016). 1.4 Terapias en investigación Los tratamientos disponibles actualmente no permiten tener expectativas de mejoría ni de cura total. Por este motivo, los investigadores siguen buscando alternativas que solucionen esta problemática. Una línea de estudio con gran potencial es la terapia génica, la cual consiste en introducir en el organismo la copia sana del gen que se encuentre mutado en el enfermo. En el caso de la EP, existen cuatro terapias génicas en investigación, una de las cuales está enfocada en potenciar la expresión de genes neuroprotectores, y así evitar la muerte neuronal. Estas terapias solucionarían las enfermedades neurodegenerativas que estén causadas por una mutación genética. Desafortunadamente solo el 10% de las enfermedades neurodegenerativas, iv Un anticuerpo monoclonal humanizado es aquel que está formado únicamente por un 10% de proteína animal, siendo el restante proteínas humanas. v La esfingosina es un aminoalcohol que forma parte de las membranas neuronales. 17 aproximadamente, están causadas por mutaciones genéticas, por lo que no sería una solución definitiva (Elizondo-Cárdenas et al., 2011). Otro tipo de terapia en estudio es la terapia con ADSC (Adipose Tissue-Derived Stem Cells), que se fundamenta en la implantación de células madre diferenciadas obtenidas del tejido adiposo. La técnica consiste en realizar una liposucción y provocar la diferenciación de las células madre en células nerviosas, que, tras la implantación en el organismo del enfermo, se encargarán de secretar factores neurotróficos y quimiocinas para proteger a las células nerviosas (Chan et al., 2014). Por otro lado, algunos estudios se han enfocado en la búsqueda de nuevos efectos beneficiosos que puedan ofrecer moléculas endógenas ya conocidas, como es el caso de la melatonina. 1.4.1 Melatonina La melatonina es una hormona relacionada con la regulación de los ciclos circadianos, que son aquellos que dictan las funciones biológicas que el organismo debe realizar a lo largo del día, entre las que se encuentra el sueño, las secreciones hormonales, la temperatura corporal, la regeneración celular y el metabolismo (Poza et al., 2020) (Ilustración 8). La síntesis de la melatonina está mediada por la luz que el organismo percibe. Cuando llega la noche, las células ganglionares fotosensibles de la retina ocular dejan de recibir luz y se manda un impulso nervioso al núcleo supraquiasmático, situado en el hipotálamo. Este transmite la señal a la glándula pineal, donde se activa la síntesis de la enzima metiltranferasa encargada de convertir a la N-acetil serotonina en melatonina (Ilustración 9) (Pin et al., 2017). Después, la melatonina se secreta a la sangre y se distribuye por todos los tejidos (Poza et al., 2020). La melatonina interacciona con el receptor de melatonina (MT), del que encontramos 2 subtipos en mamíferos: MT1 y MT2. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G, que son proteínas transmembrana que, tras la interacción con su ligando, activan vías de transducción de señales (Reppert, 1997). Ambos están presentes en el cerebro; el primero se expresa mayoritariamente en la pituitaria y el núcleo supraquiasmático mientras que el segundo se expresa mayoritariamente en la retina (Sugden et al., 2004). Ilustración 8. Estructura química de la melatonina. 18 La concentración plasmática de la melatonina que se secreta de forma endógena alcanza un punto de concentración máxima entre las 2:00 y las 4:00 AM, siendo su tiempo de vida media de 36 minutos en hombres y 45 minutos en mujeres. La melatonina administrada de forma exógena tiene una biodisponibilidad absoluta del 15% y una absorción rápida, obteniéndose su máximo de concentración plasmática a los 23 minutos tras la administración. Las formas de liberación prolongada incrementan la vida media de la melatonina (de 3 horas y media a 4 horas), alcanzando el máximo de concentración a las 3 horas de la administración (Reichert, 2020). Finalmente, la melatonina se metaboliza en el hígado, por el citocromo P450 1A2, formándose 6-sulfatoximelatonina, metabolito que se excreta por la orina (Poza et al., 2020). Los efectos que tiene la melatonina en el organismo son muy numerosos: regula el ciclo vigiliasueño, la temperatura, el desarrollo sexual y el ciclo reproductor, y actúa como inmunoestimulante y agente oncostático. Además, es antioxidante, ya que actúa como secuestrador de radicales libres, tanto en el medio acuoso como en el lipídico, siendo un excelente protector celular (Poza et al., 2020). Ilustración 9. Proceso de síntesis de la melatonina. Fuente: Pediatría Integral (Pin et al., 2017). 19 Recientes estudios han demostrado que las personas afectadas por enfermedades neurodegenerativas muestran bajos niveles de melatonina. Esto sugiere que la secreción de esta neurohormona esté relacionada con la etiopatogenia de estas enfermedades y que su suplementación podría ayudar en la evolución de estas (Skarlis, Anagnostouli, 2020). 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN El objetivo de esta revisión bibliográfica es recopilar la información actualmente disponible en cuanto al potencial de la melatonina como suplemento para prevenir, como biomarcador temprano para diagnosticar o como fármaco para curar las enfermedades neurodegenerativas, las cuales suponen un problema de salud pública. Con este fin se desarrollarán los siguientes apartados: ➢ Descripción de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en nuestra sociedad: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica (Introducción, apartado 1.1), así como un resumen de los estudios estadísticos de prevalencia realizados (Introducción, apartado 1.2). ➢ Resumen de los tratamientos existentes para estas enfermedades (Introducción, apartado 1.3). ➢ Descripción breve de nuevas terapias en investigación (ejemplos, incluyendo la melatonina) (Introducción, apartado 1.4). ➢ Descripción de la molécula de la melatonina y sus funciones en el organismo (Introducción, apartado 1.4.1). ➢ Descripción del efecto de la terapia basada en melatonina para las enfermedades neurodegenerativas (Resultados y discusión, apartado 4). ➢ Desarrollo de un apartado donde se expondrán las perspectivas y el futuro de las terapias basadas en melatonina (Resultados y discusión, apartado 4.5). ➢ Conclusiones del trabajo bibliográfico (Conclusión, apartado 5). 3. METODOLOGÍA La metodología llevada a cabo para la realización de esta revisión ha sido la búsqueda de información en bases de datos o motores de búsqueda como PubMed y Google Scholar. La 20 primera contiene publicaciones de ámbito médico, principalmente de la base de datos Medline vi . La segunda es un motor de búsqueda de Google especializado en bibliografía científica y académica que abarca distintos campos de estudio. Se han empleado palabras claves como “melatonin”, “neurodegenerative”, “sclerosis”, “Alzheimer” y “Parkinson”, entre otras. El criterio que se ha seguido para la selección de los artículos ha sido en primer lugar por artículos que abarcaran varias enfermedades neurodegenerativas y en segundo lugar por artículos que se centraran en una enfermedad en concreto, teniendo en cuenta para ambos el año de publicación más reciente. Así mismo, se hizo uso de reviews, obteniendo la mayor parte de la información y artículos de estas revisiones. Paralelamente, las asignaturas “Bioquímica del envejecimiento”, “Farmacología y Farmacoterapia I” y “Fisiopatología” del Grado en Farmacia (Universidad de Sevilla), sirvieron de apoyo y guía para realizar este trabajo bibliográfico. También se ha recurrido a páginas web de divulgación científica (ej. web de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria) para la búsqueda de imágenes que apoyen gráficamente la información. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Recientes investigaciones han demostrado la relación existente entre la melatonina y las enfermedades neurodegenerativas. Estos estudios han intentado aclarar el efecto de dicha neurohormona en los pacientes antes de padecer alguna enfermedad neurodegenerativa y durante el curso de la enfermedad. En base a estos estudios científicos, se describirá en los siguientes apartados cómo se ven afectados los niveles fisiológicos de melatonina en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y cómo afecta la suplementación con esta neurohormona en la evolución de las enfermedades neurodegenerativas más comunes. 4.1 Melatonina en la Enfermedad de Alzheimer En la EA se ha investigado la relación que hay entre la enfermedad y las alteraciones en los patrones del sueño de los enfermos. Aproximadamente el 70% de los pacientes de Alzheimer sufren desórdenes del sueño. Se observa una reducción de las ondas lentas, que corresponden vi Una de las bases de datos de bibliografía médica más amplia, elaborada por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. 21 al sueño profundo, y de la fase REM. A menudo, estas alteraciones surgen antes del deterioro cognitivo (Spinedi, Cardinali, 2019). Varios estudios han mostrado un incremento de fracciones del péptido β-amiloide vii en el fluido cerebroespinal de pacientes sanos que no han dormido durante una noche o que han sufrido una interrupción del sueño no REM. Además, mediante estudios realizados con ratones, se ha podido demostrar una relación directa entre la vigilia y la formación del péptido β-amiloide. La proteína Tau también podría estar relacionada con las alteraciones del sueño. Ensayos realizados con ratones han demostrado que perturbaciones en el sueño dan lugar a trastornos en la memoria, en el metabolismo de la proteína Tau y en la integridad sináptica. Además, se ha estudiado la filtración de estos péptidos por el sistema linfático. Estas investigaciones proponen que el desarrollo y la progresión de la EA podrían deberse a un fallo en este proceso de filtración, el cual se ve agravado por la alteración del sueño (Ilustración 10) (Spinedi, Cardinali, 2019). Por su papel en la regulación del ciclo vigilia-sueño, la melatonina se ha probado en pacientes de EA obteniéndose resultados muy interesantes. Así, por ejemplo, tratamientos experimentales con melatonina en animales han demostrado su poder neuroprotector. La melatonina disminuye la acumulación del péptido β-amiloide y la hiperfosforilación de Tau, lo que mejora la neuroplasticidad y la supervivencia neuronal. Esto es esencial para tener una alta reserva cognitiva y prevenir la pérdida de memoria en etapas tempranas de la enfermedad. Además, la administración de melatonina aumenta el filtrado linfático del péptido β-amiloide. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque la melatonina inhibe las primeras etapas de agregación del β-amiloide, no revierte los oligómeros ya formados. Por tanto, la administración vii Proteína mal plegada causante de la EA (Introducción, apartado 1.1.1) Ilustración 10. Diagrama que muestra cómo afecta la disminución de la calidad del sueño y la acción de la melatonina sobre la EA. Fuente: Elaboración propia en base a los datos de Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer’s Disease and Melatonin (Spinedi, Cardinali, 2019). 22 de melatonina debe ser considerada como terapia para la prevención de la EA (Ilustración 10) (Spinedi, Cardinali, 2019). Como se ha explicado anteriormente, también se ha observado una inhibición de la hiperfosforilación de la proteína Tau en el hipocampo de roedores tras la administración de melatonina. No obstante, hay que mencionar que la melatonina solo causa efectos muy modestos (a veces nulos) sobre la capacidad cognitiva. Por consiguiente, la melatonina deberá ser usada para prevenir el desarrollo de EA y no para revertir el daño neuronal causado por dicha enfermedad. A pesar de lo mencionado anteriormente, se ha demostrado que la administración diaria de melatonina antes de dormir mejora la calidad del sueño y la capacidad cognitiva en las primeras etapas del deterioro de las neuronas. Incluso, se podría considerar que niveles bajos de melatonina en el fluido cerebroespinal son un desencadenante de la EA y podría ser un biomarcador en el diagnóstico de esta (Spinedi, Cardinali, 2019). 4.2 Melatonina en la Enfermedad de Parkinson En la EP, la gravedad de la enfermedad y la disminución del volumen de materia gris del hipotálamo están relacionados con niveles bajos de melatonina (Tamtaji et al., 2020). Se piensa que la melatonina podría afectar a los mecanismos por los que se produce esta enfermedad, como es el estrés oxidativo, procesos inflamatorios, apoptosis o una respuesta inmune (apartado 1.1.2). De hecho, tras la administración de melatonina a ratones con Parkinson inducido, se pudo observar un descenso de la degeneración de neuronas, del estrés oxidativo y de la apoptosis (Tamtaji et al., 2020). A continuación, se enumerarán las ventajas del uso de melatonina como terapia en enfermos o modelos animales de Parkinson, explicando cómo afecta a los distintos procesos que produce dicha enfermedad. (1) Estrés oxidativo: la administración de melatonina a ratones modelos de EP incrementó los niveles de la enzima superóxido dismutasa y del tripéptido glutatión reducido. Además, también provocó un aumento en la actividad mitocondrial y una disminución de la concentración del radical hidroxilo. Es decir, la suplementación con melatonina contribuyó a tener una buena respuesta antioxidante. Además, el uso de melatonina como terapia provocó una disminución de la muerte de las neuronas dopaminérgicas y un aumento de la enzima catalasa y glutatión peroxidasa, las cuales contribuyen a la neutralización de radicales libres. De esta manera, se reduce la peroxidación lipídica de la membrana y la degeneración de las neuronas (Tamtaji et al., 2020). 23 (2) Apoptosis: la apoptosis es otro mecanismo molecular que se ve afectado por la suplementación de melatonina. Mediante experimentos realizados con ratas modelo de EP se pudo comprobar que la administración de melatonina disminuye tanto la fragmentación del ADN en el estriado y el mesencéfalo como la apoptosis en este último. Además, se pudo observar una diminución de la expresión de las enzimas responsables de la cascada de apoptosis, así como el déficit mitocondrial en ratones modelos de EP tras la administración de melatonina (Tamtaji et al., 2020). (3) Autofagia: la enzima CDK5 tiene un papel importante sobre la regulación de la autofagia. Un estudio demostró que la melatonina mejoraba la autofagia inducida por esta enzima y la muerte celular en monos modelo de EP. Hay que mencionar que son necesarios más estudios para evaluar los efectos de la melatonina en este mecanismo (Tamtaji et al., 2020). (4) Neuroinflamación: otro proceso relacionado con la muerte neuronal es la neuroinflamación. En este proceso están involucrados la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa (iNOS) (Introducción, apartado 1.1.2). Al administrar melatonina a ratones con EP inducido se ha podido observar cierta tendencia a disminuir la actividad de las enzimas COX-2 y iNOS. Sin embargo, son necesarios más estudios para tener plena certeza de esta propiedad de la melatonina (Tamtaji et al., 2020). (5) Proteínas mal plegadas: además de actuar sobre los mecanismos anteriores, también se ha podido comprobar una disminución de la proteína α-sinucleína en el estriado de ratas modelos de EP cuando se les administró melatonina. En otro estudio realizado, la α-sinucleína provocó un deterioro en la respiración de levaduras. Tras poner en contacto estas levaduras con melatonina se pudo apreciar una mejoría de la situación. A pesar de estos hechos experimentales, se precisan más estudios para evaluar los efectos de la melatonina sobre esta proteína (Tamtaji et al., 2020). (6) Componente genética: la acción de la melatonina sobre los genes causantes de la EP se ha estudiado en moscas del género Drosophila o moscas de la fruta. El estudio mostró que la melatonina reducía la disfunción de la memoria inducida por el gen PARK8. En otro estudio, la melatonina disminuyó la disfunción sináptica y los desórdenes del sueño inducidos por ese mismo gen (Tamtaji et al., 2020). Hay que resaltar también aquellos trabajos en los cuales se estudió el efecto de terapias que combinan el uso de la melatonina con otros medicamentos en enfermos de Parkinson. En relación con este campo, existen estudios en los que se demuestra que la administración de LDOPA junto con melatonina provocan un descenso significativo de la pérdida de dopamina en el 30 8) Carretero Ares JL, Bowakim Dib W, Acebes Rey JM. Actualización: esclerosis múltiple. Medifam. 2001; 11(9): 516-529. 9) Chan TM, Chen JYR, Ho LI, Lin HP, Hsueh KW, Liu DD et al. ADSC Therapy in Neurodegenerative Disorders. Cell Transplant. 2014; 23: 549-557. 10) Deuschl G, Beghi E, Fazekas F, Varga T, Christoforidi KA, Sipido E et al. The burden of neurological diseases in Europe: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020; 5: e551-67. 11) Elizondo-Cárdenas G, Déctor-Carrillo MA, Martínez-Rodríguez HR, Martínez-de Villarreal L, Esmer-Sánchez MC. 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