Diagnóstico de deterioro cognitivo leve con riesgo de demencia mediante in-out-test: comparación de rendimientos con otros test y biomarcadores para enfermedad de Alzheimer

TESIS DOCTORAL Título DIAGNÓSTICO DE DETERIORO COGNITIVO LEVE CON RIESGO DE DEMENCIA MEDIANTE IN-OUT-TEST. COMPARACIÓN DE RENDIMIENTOS CON OTROS TEST Y BIOMARCADORES PARA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Realizada por Eduardo Torrealba Fernández en el Centro Salud Pública: Epidemiología, Planificación y Nutrición Departamento Ciencias Clínicas. Universidad de las Palmas de Gran Canaria Dirigida por Nina Gramunt Fombuena, Marcelo Berthier Torres, Raquel Marín Cruzado, Mario Díaz González ! ! ! ! ! ! ! ! Para que una idea cristalice es necesario el que cree en esa idea. En mi caso, ha sido imprescindible quien cree en el que cree: Gracias Pilar. A mis conejillas de Indias, Daniela y Sofía, por su capacidad para disfrutar del mundo invisible de su padre. i Eduardo Torrealba Fernández ÍNDICE GENERAL ÍNDICE DE FIGURAS................................................................................................................iv ÍNDICE DE TABLAS..................................................................................................................vi LISTA DE ABREVIATURAS......................................................................................................ix AGRADECIMIENTOS...............................................................................................................xi PRÓLOGO..................................................................................................................................xv MARCO TEÓRICO I. INTRODUCCIÓN……………………………..……………………3 1. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales……..……………………5 1.1 Tipos de Memoria. Clasificación…...……………..………………………….....7 Memoria a Corto Plazo (MCP) versus Memoria a Largo Plazo (MLP)…...……7 Memoria Declarativa (MD) versus Memoria No Declarativa (MND)…..……...9 Memoria Episódica (ME) versus Memoria Semántica (MS)…………………..10 Memoria Retrógrada versus Memoria Anterógrada………………………...…10 Aprendizaje versus Memoria…………………………………...……………...11 1.2 Fases de la Memoria………………………….....……………………………..11 Atención…...…………………………………………………………………...11 Codificación o registro…………………………………………………………12 Almacenamiento……………………………………………………………….12 Evocación............................................................................................................13 1.3 Modelos y sistemas de memoria..…………...………...……………………….14 Modelo Modal………………………………………………………………….14 El modelo de la Memoria de Trabajo...………………………………………..14 Los Modelos de Procesamiento……………………...………………………...16 Los Sistemas de Memoria……………………...………………………………17 1.4 Alteraciones en el procesamiento de la información de los síndromes amnésicos………………………………….……………………………………..18 Amnesia como déficit de codificación…………………………………………18 Amnesia como déficit de retención…………………………………………….18 Amnesia como déficit de evocación………………………...…………………19 2.- Circuitos neuronales………………………………………………………………..20 2.1 Neuroanatomia funcional de la memoria……………….…….……..…………...20 2.2 Circuitos neuronales de la memoria episódica……………………………...…21 2.2.1 Áreas neocorticales……………………………………………………22 2.2.2 Región parahipocámpica………………………………………………23 2.3 Actividad neuronal relacionada a la memoria episódica……..……...………...23 2.3.1 Estudio de neuroimágenes funcionales en sujetos sanos…...…………23 2.3.2 Estudio de neuroimágenes funcionales en pacientes……………...…..25 2.4 Memoria y conectividad funcional relacionada con la ejecución de tareas…………………………………………………………………….………..25 2.4.1 Medidas de conectividad funcional en RMN-f…...……………..…….26 2.4.2 Red neuronal de memoria en la fase de codificación o registro............26 2.4.3 Red neuronal de la consolidación de la memoria………….……….....28 2.4.4 Red neuronal de memoria en la fase de recuperación…………………29 ii Eduardo Torrealba Fernández 2.5 Combinación de redes neuronales en estado de reposo y redes relacionadas a tareas…………………….………………………………………………………..31 2.5.1 Conectividad funcional intrínseca en estado de reposo del lóbulo temporal medial...……………………………………………………..32 2.5.2 Red neuronal por defecto en relación a la memoria…….…...………..33 2.6 Red de memoria cerebral global…………………………………...…………..36 3.- Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria………….……..………….39 3.1 Aspectos clínicos…………………………………...………………………….39 3.2 La Memoria en el envejecimiento.…..………………………..……………….40 3.3 Envejecimiento y sistemas de memoria………………………………………..42 3.3.1 Diferencias por edad en la memoria implícita……………………...…42 3.3.2 Diferencias por edad en memoria a corto plazo (MCP)…...………….43 3.3.3 Diferencias por edad en memoria semántica……...…………………..43 3.3.4 Diferencias por edad en memoria episódica……...…………………...44 4.- Cambios cognitivos en el envejecimiento sin demencia…………………………..45 4.1 Terminología…..…………………………………………………..……………..45 4.2 Evolución del concepto de deterioro cognitivo leve……………………………..48 5.- Enfermedad de Alzheimer………………...……………………………………….54 5.1. Genética de la EA……………………………………………………………….56 5.1.1 Riesgo genético para la EA de inicio tardío o esporádico…………….56 5.1.2 Riesgo genético para la EA de inicio temprano……………………….59 5.2. Bases neuropatológicas de la EA…………………...………………….……….60 5.2.1 Hipótesis de la cascada amiloide…………...……………………………61 5.3. Bases neuropatológicas de los síntomas y evolución de la EA……………...…65 5.4. Conversión a demencia…………………………………………………………65 5.5. Neuropsicología y conversión a demencia……………………………………..67 5.6. Tareas duales o dual-tasks……………………………………………………...68 6.- Sistemas de compensación en las fases pre-demencia de la EA……….….…….70 7.- DCL: integrando la información de las neurociencias al ámbito clínico…...….71 MARCO EMPÍRICO II. PLANTEAMIENTO Y OBJETIVOS…….……………………..…77 III. MÉTODOS ……………………………………………………..83 1.- Participantes……………………………...…………………………………..……...85 2.- Instrumento: In-out-test………………………………………………………...…..88 2.1 Antecedentes y diseño……………………………………………………………88 2.2 Descripción………...……………………………………………………………..89 2.3 Instrucciones de administración…………………………………………………..89 2.4 Puntuación……………………………………………………………………...…91 IV. PRIMERA ETAPA. Estudio preliminar……………….……….…93 1. Participantes. Primera etapa.....……..………………………………………….....95 2. Instrumentos……...……………………………………………………………... ...95 3. Procedimientos……………………………………………………………………...95 iii Eduardo Torrealba Fernández 4. Resultados……………………………………………………………………….......96 5. Discusión y conclusiones. Primera etapa……………………….....……………..103 V. SEGUNDA ETAPA. Estudio comparativo…….…………………105 1. Datos preliminares………………………………………………………………..107 2. Participantes Segunda etapa……..……………………………………………...107 3. Instrumentos………………………………………...……………………………108 4. Procedimientos…………………………………………………………..………..109 5. Procesamiento y análisis estadístico de la muestra…………………………….115 6. Resultados…………….…………………………………………………………..117 6.1 Datos descriptivos…………………………………………………………….117 6.2 Estudio comparativo entre GDS 1 y GDS 2 y justificación para unirlos en un solo grupo (PsicN)….…………...……………………………………………118 6.3 Comparación grupo GDS 1-2 Vs 3 Vs 4………………..……………………125 6.4 Análisis descriptivo del In-out-test ………………...………………………...131 6.4.1 Comparación del In-out-test por grupo de GDS 1 y GDS 2…………………………………………………………………………...….132 6.4.2 Comparación de In-out-test por grupo de GDS 1-2 (PsicN) con GDS 3 y GDS 4………………………………………………………..……………….137 6.5 Análisis comparativo entre In-out-test y niveles de biomarcadores en LCR….….…………………………………………………………………….143 7. Discusión segunda parte….………...….……..……………………………….….148 7.1 Estudio comparativo entre In-out-test y una batería neuropsicológica……….150 7.2 Estudio comparativo entre In-out-test y biomarcadores…...…………………153 8. Conclusiones. Segunda etapa…………………………………………………….156 VI. REVISIÓN DE OBJETIVOS E HIPÓTESIS Y LIMITACIONES……………………………………………....159 1. Revisión de los objetivos y las hipótesis de trabajo..............................................161 2. Limitaciones del estudio y perspectivas…………………………………………162 VII. CONCLUSIONES………………………………………….….165 VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………….….169 ! IX. ANEXOS…………………………………………………….…185 ANEXO 1. Consentimiento Informado e información al paciente………………………..187 ANEXO 2. Lamina del In-out-test………………………………………..………………….…..193 ANEXO 3. Instrucciones del In-out-test………………………………………………………...197 ANEXO 4. Registro General de la Propiedad Intelectual del In-out-test……..…………….201 ANEXO 5. Hoja de registro de respuestas del In-out-test…………………………………….205 ANEXO 6. Hoja de registro del PROA para todas las pruebas neuropsicológicas aplicadas……………………………………………………….……………...209 x Eduardo Torrealba Fernández MLP Memoria a Largo Plazo MMSE Mini-Mental State Examination MND Memoria No-Declarativa MOS Memoria Organizada de una Serie MR Memoria Retrógrada MS Memoria semántica MT Memoria de Trabajo NINCDS-ADRDA National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and Alzheimer Disease’s and Related Disorders Association OMS Organización Mundial de la Salud ONF Ovillos nerofibrilares PET Positron Emission Tomography PIB PET Positron Emission Tomography with Pittsburgh Compound B PPA Proteína precursora del Amiloide PS Placas seniles PSN1 Presenilina 1 PSN2 Presenilina 2 PsicN Psicométricamente normales p-tau Proteína tau fosforilada QSM Quejas subjetivas de Memoria RMN Resonancia Magnética Nuclear RMN-f Resonancia magnética funcional ROC Receiver Operating Curve, también COR ROI Regions of Interest RSN Resting-State Network RT Recuerdo Total RTA Red Temporal Anterior RVRN Razón de Verisimilitud de un Resultado Negativo RVRP Razón de Verisimilitud de un Resultado Positivo SE Desviación estándar (siglas en ingles) SPECT Single photon emission computed tomography TAC Tomografía axial computarizada TAS Total de Aprendizaje de las Series TMT Trail Making Test TRLSF Test de Recuerdo Libre y Selectivamente Facilitado t-tau Proteína tau total VPN Valor Predictivo Negativo VPP Valor Predictivo Positivo WMS Wechsler memory scale AGRADECIMIENTOS Agradecimientos Eduardo Torrealba Fernández xiii De qué vale matar al Minotauro sin el hilo de Ariadna que te lleve a la luz, fuera del laberinto. El In-out-test es un camino laberíntico que he tenido que recorrer una y otra vez, muchas de ellas a oscuras. Pero mi Ariadna me ha dado muchos hilos para volver a la realidad y darle sentido a lo que pudo ser solo una idea. A mis hilos conductores. Los directores de esta tesis: Nina Gramunt, su cerebro y su corazón a mi disposición en este camino, un lujo. Marcelo Berthier, la solidez de su trabajo y la claridad de sus ideas siempre me han sorprendido, pero ninguna sorpresa fue tan grata como cuando, con una rápida mirada a un vídeo sobre el Inout-test, entre varios neurólogos escépticos, comprendió la esencia de la idea y me ofreció su apoyo. Raquel Marín, la ciencia en acción. Mario Díaz, por su apoyo intelectual y moral, y por hacerme sentir parte de su maravilloso equipo. Un especial reconocimiento a mi amigo, Juan Carlos Cejudo, mi gran compañero de “prototipos” cognitivos desde su gestación amorfa hasta la práctica diaria. Las dudas angustiantes en neuropsicología y metodología se disipan con sus consejos. Nunca nos ha faltado la risa como instrumento implacable para valorar nuestras ideas. A Guillermo Amer, entusiasta y promotor de esta idea. Por sus aportes, junto a Verónica Lobera y el resto de su equipo en el hospital Son Espases de Mallorca, que dieron luces a la segunda etapa de este trabajo. A Albert Lladó por transmitirme sus experiencias en biomarcadores. Agradecimientos Eduardo Torrealba Fernández xiv A Oscar Fabre Pi, por su paciencia y solidaridad. Por ser parte activa y desinteresada de este proyecto. A Rosa Hernández Atta, entusiasta de la neuropsicología, quien nos dió un toque de formalidad, propia de su actitud profesional. A Sara Solana, por su tiempo libre dedicado a aprender y a ayudarnos a valorar pacientes de este proyecto. Al Dr. Aurelio Rodríguez por su apoyo incondicional y oportunos consejos; a su equipo de Anestesiología. Al Dr. Abdón Arbelo y su equipo de Traumatología. A la ciencia en casa: En la Unidad de Investigación: Dr.Villar, Fran Rodríguez Esparragón, Miguel Ángel Blanco, Jesús María González Martín, Lidia Santana, Tatiana Roncancio y todo el equipo. En El servicio de Inmunología: Florentino Sánchez-García, cada una de sus palabras cuenta; a Fani Herrera, compañera de batallas en todo el doctorado; A Rita y Belén. Dra. Inmaculada Alarcón, del Área de autoinmunidad del HUGCDN. Por su apoyo pragmático: Ángel Aranda, Ana Loureiro y Ana Aranda; a mi cuña Isa y Cograf por las casitas del In-out-test y todas las carreras de última hora sin resistencia. A Esther Cabrera, Franca Palombini y Yudenis del Toro: las chicas del “todo listo” para hacer las PLs. A Luis Gutiérrez Cabello por creer en este proyecto desde que nació. A Higinio y María, porque me acompañaron y apoyaron en el imbricado mundo de la administración. A Fati y David por el procesamiento de las muestras. A la Fundación del Colegio de Médicos de Las Palmas. PRÓLOGO Prólogo xvii Eduardo Torrealba Fernández El presente trabajo está enmarcado en el contexto del proyecto PROA. El proyecto PROA ha sido aprobado por el comité ético del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín (CEIC 40002013) y se lleva a cabo con la colaboración del departamento de Ciencias Médicas Básicas ,de la Facultad de Ciencias de la Salud y el departamento de Biología Animal y Edafología, de la Facultad de Ciencias, de la Universidad de La Laguna. El proyecto PROA tiene como finalidad valorar la utilidad clínica del In-out-test en el diagnóstico de deterioro cognitivo leve con riesgo de demencia comparándolo, por una parte, con otros test neuropsicológicos utilizados habitualmente para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve y de demencia y, por otra parte, con biomarcadores tanto en líquido cefalorraquídeo como en sangre para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer. El proyecto PROA consta de tres etapas: La primera etapa tiene 2 partes: A) El diseño de un test de memoria, In-out-test, que utiliza un paradigma de memorización y categorización simultáneas, cuyo propósito es impedir que redes neuronales auxiliares compensen a las redes de memoria de los lóbulos temporales mediales en los pacientes con deterioro cognitivo leve con riesgo de demencia. B) Un estudio preliminar para valorar la capacidad de predecir la conversión de deterioro cognitivo leve a demencia a través del tiempo. La segunda etapa tiene como objetivos comparar los rendimientos del In-out-test con otros test de memoria, otras funciones cognitivas y escalas de la vida diaria en la valoración basal entre los individuos psicométricamente normales y sin quejas de memoria; individuos con quejas subjetivas de memoria; con deterioro cognitivo leve y con demencia (GDS 1, GDS 2, GDS 3 y GDS4 respectivamente). En la tercera etapa se continuará el reclutamiento de controles y pacientes en GDS 1, GDS 2 y GDS 3. El objetivo principal en este periodo es determinar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo de In-out-test en el diagnóstico de deterioro cognitivo Prólogo xviii Eduardo Torrealba Fernández leve con riesgo de demencia o enfermedad de Alzheimer establecida, con una valoración basal y seguimiento cada seis meses en un periodo de 5 años. El diagnóstico de deterioro cognitivo leve con riesgo de demencia al momento de la valoración basal será definido como la ausencia de demencia en la valoración inicial en aquellos pacientes que desarrollarán la demencia en valoraciones posteriores. La primera y la segunda etapas del Proyecto PROA conforman la presente tesis doctoral. _____________________________________________________________________________ Nota: El Proyecto PROA (CEIC: 130004) recibió una de las becas de investigación de la Fundación Canaria del Colegio de Médicos de Las Palmas. XVIII Edición Becas Investigación y Estancia. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 6 Eduardo Torrealba Fernández El hecho de que H.M. y otros pacientes con lesiones similares presenten amnesia, pero sean capaces de recordar su infancia, la vida que tuvieron y el conocimiento objetivo que adquirieron antes de la lesión del hipocampo, sugirieron que esta estructura es sólo una estación transitoria en el camino hacia la memoria a largo plazo3. En los años 60, la investigación de la memoria se centró mucho más en la teoría y trató de emplear modelos inspirados en la analogía entre el cerebro humano y el funcionamiento informático, ambos sistemas considerados como artilugios para procesar y almacenar información. La memoria empezó entonces a ser fragmentada en subsistemas, mientras que se propusieron modelos de esos mismos sistemas, normalmente formados por distintos estadios4. En el estudio de individuos normales, los psicólogos cognitivos llamaron memoria implícita o no declarativa a “el cómo” realizar algo, una forma de recordar de manera inconsciente. La memoria implícita aparece normalmente en el entrenamiento de capacidades reflejas motoras o perceptivas. El conocimiento objetivo de las personas, los lugares, las cosas y lo que ello significa, se conoce como memoria explícita o declarativa y depende de un esfuerzo consciente y deliberado. La memoria explícita es muy flexible y afecta a múltiples fragmentos de información. Por el contrario, la memoria implícita es más rígida y está estrechamente conectada a las condiciones de los estímulos originales bajo los cuales se produjo el aprendizaje. La memoria implícita puede ser asociativa y no asociativa. En ella participan el cerebelo, el núcleo amigdalino y los sistemas motores y sensoriales específicos de la tarea que se aprende. La figura 1 representa las dos formas referidas de memoria a largo plazo y su representación cerebral. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 7 Eduardo Torrealba Fernández Figura 1. Las diversas formas de memoria pueden clasificarse como explícita e implícita. Adaptado de Kandel y col (2001). Tulving desarrolló la idea de que la memoria explícita puede clasificarse en episódica y semántica. La memoria episódica hace referencia a los acontecimientos y la experiencia personal, y la memoria semántica a los hechos5. 1.1 Tipos de Memoria. Clasificación. William James propuso una división de la memoria en función del tiempo: la memoria a corto plazo y la memoria a largo plazo. Desde entonces se han propuesto otras dicotomías pero ha provocado frecuentes confusiones en sus definiciones. A continuación, se facilitan algunas precisiones respecto a las dicotomías más frecuentemente empleadas en la literatura6. Memoria a Corto Plazo (MCP) versus Memoria a Largo Plazo (MLP) Algunos autores se han referido también a esta distinción como memoria primaria y memoria secundaria. Petersen y Weingartner7, sin embargo, no consideran sinónimos esos términos. A La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 8 Eduardo Torrealba Fernández diferencia de la MCP, la memoria primaria, aunque similar en el aspecto temporal, se refiere a la forma de procesamiento y no a un almacén real, es decir, al procesamiento o activación continuo de una huella de memoria para su posterior consolidación. Según estos autores, la memoria de trabajo sería una forma de memoria primaria. De forma genérica, la memoria secundaria se relaciona con los procesos implicados en el almacenamiento y la recuperación del material retenido durante largos periodos. Por MCP se entiende el recuerdo de material de forma inmediatamente posterior a su presentación o su recuperación ininterrumpida. Por otro lado, cuando se emplea la definición de MLP se hace referencia al recuerdo de información tras un intervalo en el que la atención del sujeto se centra en aspectos distintos del objetivo. Las fuentes de investigación que más apoyo ofrecen a esta teoría provienen de los estudios realizados con pacientes con síndrome amnésico, independientemente de su etiología. Estos pacientes suelen mostrar un rendimiento normal en test de retención inmediata (como el span de dígitos), junto a acusadas alteraciones en retención a largo plazo8. Así, se aportan pruebas para sostener una distinción entre memoria a corto y a largo plazo. La MCP es a menudo equiparada a la Memoria de Trabajo (MT), incluso pueden ser consideradas una misma entidad, atendiendo a los aspectos comunes sobre los que se postula, excepto por la consideración de un componente múltiple en la memoria de trabajo, en contraposición a una concepción unitaria del almacén a corto plazo. La MT suele definirse como la capacidad de realizar tareas que implican, simultáneamente, el almacenamiento y la manipulación de información4. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 9 Eduardo Torrealba Fernández La definición temporal de lo que se entiende por corto o largo plazo está sujeta a confusión, motivo por el que es recomendable emplear, al hacer alusión a las tareas realizadas, frases descriptivas de las tareas, como “recuerdo inmediato”, “recuerdo a los dos minutos” o “recuerdo a los 30 minutos” 9. Memoria Declarativa (MD) versus Memoria No Declarativa (MND) La MD se refiere a las memorias que son directamente accesibles de forma consciente; a menudo se ha empleado el término de forma genérica, abarcando entre estas memorias la episódica y la semántica10. Es también conocida como Memoria Explícita11. La MND, también denominada Memoria Implícita11 se refiere a distintos sistemas de memoria, siendo los más estudiados el priming (fenómeno según el cual, la exposición previa a determinado material facilita el posterior rendimiento de un sujeto ante el recuerdo de ese mismo material) y el “aprendizaje de habilidades” o memoria procedimental (se demuestra cuando los sujetos manifiestan el aprendizaje de una habilidad)12. Baddeley (1995) propone que la MND puede considerarse como un grupo de sistemas de aprendizaje, capaces de acumular información pero no de extraerla e identificar episodios específicos. Se han descrito diferentes tipos de fenómenos no declarativos, entre los que, además del priming y la memoria procedimental, están también el condicionamiento asociativo y el condicionamiento evaluativo4. El condicionamiento asociativo se refiere a la capacidad demostrada por pacientes amnésicos de aprender una respuesta de evitación, no siendo capaces de recuperar, posteriormente, la experiencia de aprendizaje. El condicionamiento evaluativo hace referencia a la experiencia del valor afectivo de un estímulo (atribuirle agradabilidad o no, aunque no se recuerde el contenido). La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 10 Eduardo Torrealba Fernández Mesulam hipotetiza que no existe una diferencia fundamental en el tipo de codificación implicado en la memoria implícita y la explícita13. Sostiene que, en la memoria implícita, la información permanece en forma de fragmentos aislados, principalmente en áreas de asociación unimodal y heteromodal mientras que, en la memoria explícita, la información es incorporada a un contexto coherente por mediación de la función de enlace de estructuras límbicas. De acuerdo a este planteamiento, las tareas de memoria explícita llevarán a la activación tanto temporal medial como de áreas neocorticales, mientras que las tareas de memoria implícita activarán, predominantemente áreas neocorticales. Memoria Episódica (ME) versus Memoria Semántica (MS) Esta distinción surge a consecuencia de la subdivisión de la memoria declarativa. Por ME se entiende el recuerdo de sucesos específicos, que pueden ser asignados a un momento concreto en el tiempo. Permite la recolección personal consciente de acontecimientos y hechos del propio pasado5. Es el sistema de memoria adquirido más recientemente, tanto filogenética como ontogenéticamente. En condiciones experimentales, la memoria episódica se evalúa mediante tareas de recuerdo y de reconocimiento de, por ejemplo, listas de palabras, donde cada palabra se considera como un “mini-episodio personal pasado”!14. Por otro lado, la MS se refiere al almacén general de información, de datos; no está temporalmente codificada y alberga información que no depende de un tiempo o lugar determinado. Memoria Retrógrada versus Memoria Anterógrada Esta dicotomía se utiliza al hacer referencia a los recuerdos en relación al momento de codificación respecto a un momento específico de cambio, como por ejemplo una lesión cerebral. La información adquirida en momentos previos a la lesión constituye, en este contexto, la memoria retrograda, mientras que la información presentada para su aprendizaje tras la lesión, forma parte de la memoria anterógrada8. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 11 Eduardo Torrealba Fernández Aprendizaje versus Memoria Se emplea el término de aprendizaje cuando se describe el proceso de adquisición de nueva información. Sin embargo, el término de memoria se refiere a la cantidad de información retenida, ya sea de forma inmediata o diferida12,15. De los distintos mecanismos de adaptación, uno de los más importantes es la capacidad de aprender. Tal adaptación requiere que, como resultado de experiencias ambientales, el organismo sea capaz de recuperar la información almacenada y responder de forma apropiada de acuerdo a la experiencia16. 1.2 Fases de la Memoria La función de memoria puede ser abordada desde el punto de vista de la teoría del procesamiento de la información que asume que las capacidades mentales superiores pueden subdividirse en distintos procesos fundamentales17. Cualquier sistema de almacenaje de información, sea biológico o artificial, precisa de un nivel mínimo de atención, de capacidad para codificar o registrar la información, de almacenarla y, consecuentemente, poder recuperarla o acceder a esa información. Atención: la memoria está íntimamente ligada a la atención que, en su nivel más fundamental, requiere alerta y activación. En niveles superiores es preciso mantener la concentración en el tiempo (atención sostenida), resistir a la interferencia (atención selectiva) y ser capaz de focalizar los recursos atencionales (atención dividida y alternante). La atención permite inicialmente la entrada de información18. Las fases de memorización están íntimamente ligadas, haciendo difícil determinar la ocurrencia exclusiva de un fenómeno en una simple fase. Aun así, esta división en estadios de procesamiento es útil para ayudar a comprender el funcionamiento de los sistemas de memoria. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 12 Eduardo Torrealba Fernández Codificación o registro: Es el proceso inicial por el que la información se transforma en una representación mental almacenada8 o, lo que es lo mismo, el proceso por el que las características de un estímulo o de un hecho son tratadas y convertidas en una huella mnésica19. Un elemento bien codificado puede conducir a un nivel de recuerdo estable a lo largo del tiempo. La codificación enriquecida lleva a una huella bien integrada que almacena la información en más de una dimensión, haciéndola así resistente al olvido. Además, al contar con varias dimensiones, se incrementa el número de posibles rutas de evocación. Craik y Lockhart generalizaron y relacionaron estos resultados con su hipótesis de los niveles de procesamiento, que sugiere que, a mayor profundidad en la codificación de un elemento, mejor recuerdo. Esta profundidad implica la creación de relaciones semánticas ricas que permitan codificar el material a través de más dimensiones que las que proporciona la codificación fonológica o visual20. Almacenamiento: Se refiere al mantenimiento de la información para poder acceder a ella cuando se requiera. Supone una transferencia de una memoria transitoria a una forma permanente a través de un proceso de retención que permite acceder a ella posteriormente. Milner describió este fenómeno como un proceso posterior a la codificación que, presumiblemente, media en la transición de la memoria del almacén a corto plazo a un almacén más permanente y estable a largo plazo. A este paso lo llamó consolidación. La duración del proceso de consolidación es variable, pudiendo durar hasta meses o años, en función del tipo y la complejidad de la información. La consolidación es entendida a menudo como sinónimo de una huella mnésica duradera. Ésta es formada a partir de la canalización automática de la información al hipocampo, donde presuntamente es integrada con los registros perceptivos y semánticos pertinentes. Una vez completada la consolidación ya no se precisa de la mediación del hipocampo; la huella de memoria es almacenada y se torna accesible a través de otras estructuras cerebrales21. La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 13 Eduardo Torrealba Fernández Evocación: Representa el proceso consciente de acceso a la información almacenada8. El fracaso en la recuperación de información no necesariamente implica que haya desaparecido la huella mnésica, también puede representar una dificultad en el acceso o en la recuperación de la misma. Esta interpretación se apoya en la evidencia proporcionada en casos de amnesia retrógrada, que tiende a irse reduciendo, desde la memoria para los sucesos más lejanos hasta los más cercanos al punto de la lesión. Esto sugiere que las memorias más remotas se tornan inaccesibles por algún problema de evocación, mientras que los sucesos inmediatamente precedentes a la lesión pueden perderse por no haber llegado nunca a consolidarse y, consecuentemente, nunca haber sido almacenados4. Otra fuente de evidencia para esta teoría procede de la observación de los rendimientos en tareas de reconocimiento en las que, normalmente, se consiguen mayores tasas de respuestas correctas que en evocación. El hecho de presentar una palabra que ha sido aprendida facilita el acceso a su huella mnésica. Por ello, a menudo se emplea el contraste entre evocación y reconocimiento para tratar de evidenciar si un deterioro de memoria es consecuencia de un fracaso en la evocación o en la codificación, puesto que el déficit de evocación suele verse minimizados en la tarea de reconocimiento4. En la tabla 1 se resume la integración entre los tipos de memoria y las fases del proceso de memorización. Tabla 1. Integración entre los tipos de memoria y las fases del proceso de memorización. Procesos Función Terminología conceptual Procesamiento sensorial Mantener los estímulos para su posterior procesamiento •Atención •Memoria a Corto Plazo •Memoria Primaria Entrada Adquisición/ Codificación Asimilar los estímulos Realizar asociaciones con conocimientos previos •Aprendizaje •Episódica / Semántica •Declarativa / Procedimental Almacenamiento Retención Mantenimiento •Memoria a Largo Plazo •Memoria Secundaria Salida Evocación Recuerdo •Implícita / Explícita •Priming •Episódica / Semántica •Declarativa / Procedimental Adaptado de Petersen (1991) La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 14 Eduardo Torrealba Fernández 1.3 Modelos y sistemas de memoria La idea de la memoria como un sistema unitario ha sido rechazada a partir de los estudios en los que pacientes con síndrome amnésico rendían de forma netamente diferente en distintas tareas de memoria22,23. A partir de estos y otros datos empíricos, los teóricos empezaron a asumir la existencia de dos o más “memorias”. Modelo Modal: Este modelo propuesto por Atkinson y Shiffrin se centra en la codificación y el almacenaje de la información, aunque especifica poco los mecanismos de evocación24. Se asume que la información del entorno provoca una serie de registros sensoriales breves que, posteriormente pasarán a ser información en un almacén a corto plazo, imprescindible para la transferencia de información al almacén a largo plazo. Se postula que el aprendizaje a largo plazo ocurre, únicamente, cuando la información es transferida de esta forma. Se demostró que este modelo es inviable a partir de estudios que evidenciaban un aprendizaje normal en pacientes con deterioro en el almacén a corto plazo23. El modelo de la Memoria de Trabajo: El término de memoria de trabajo hace referencia a un sistema de capacidad limitada que permite el almacenamiento temporal y la manipulación de la información necesaria para la realización de tareas complejas, como la comprensión, el aprendizaje o el razonamiento25. El modelo de Baddeley y Hitch consta de un controlador atencional, al que llamaron el ejecutivo central, que funciona como enlace entre la memoria a largo plazo y dos sistemas esclavos. Estos sistemas combinan la capacidad de almacenamiento temporal de información con un grupo activo de procesos de control que permite que la información sea registrada intencionalmente y mantenida dentro del subsistema. Uno de estos es el registro visuoespacial; el otro, es el bucle fonológico o articulatorio, que proporcionan el mantenimiento de información visuoespacial y La Memoria: Tipos, Modelos y Aspectos Funcionales 15 Eduardo Torrealba Fernández verbal respectivamente. Estos subsistemas equivalen a sistemas de memoria a corto plazo en cada una de sus modalidades26. El ejecutivo central sería el responsable de la selección y el funcionamiento de estrategias, así como del mantenimiento y alternancia de la atención de forma proporcional a la necesidad. Baddeley propuso adoptar el concepto de un sistema atencional supervisor (SAS), propuesto por Norman y Shallice como la base del ejecutivo central. En este modelo se entiende que la conducta habitual es controlada por esquemas o estructuras bien aprendidas27. Cuando se requiere de una acción novedosa, como puede ser en el momento de tener que enfrentarse con un problema inesperado, el SAS se sobrepone a los esquemas. El SAS también es responsable de la planificación y la coordinación de actividades. Según el modelo de Baddeley y Hitch, el Bucle Fonológico es el componente más desarrollado del modelo de memoria de trabajo. Se asume que comprende un almacén fonológico temporal en el que las huellas mnésicas decaen a los pocos segundos, salvo que se refuerce mediante la práctica articulatoria25. Se adapta, particularmente, a la retención de información secuencial y su función se refleja muy claramente en la tarea del span de memoria, en la que una secuencia de elementos debe repetirse en el mismo orden, inmediatamente tras su presentación. Los planteamientos posteriores de Baddeley apuntan que, aunque los sistemas esclavos, verbal y visual, del convencional modelo de memoria de trabajo, pueden explicar muchos datos, la evidencia derivada de pacientes con deterioro de MCP, o con resistencia en recuerdo seriado a la supresión articulatoria, así como del recuerdo de prosa (con un span verbal muy superior al de palabras aisladas), lleva a presuponer la existencia de un almacén de apoyo adicional28. Se evidencia la necesidad, pues, de asumir un nuevo mecanismo que combine la información de varios subsistemas en una forma de representación temporal. Para esta nueva representación, Circuitos neuronales 22 Eduardo Torrealba Fernández Fígura 4. Organización anatómica de la formación del hipocampo. Tomado de Kandel y col (2000). 2.2.1 Áreas neocorticales Las áreas neocorticales que participan en la memoria episódica incluyen la corteza prefrontal y otras áreas que median la memoria de trabajo, el recuerdo consciente y la monitorización de otras funciones cognitivas que son esenciales para la recolección consciente41,42. Además, las áreas corticales parietales y temporales participan en el procesamiento perceptivo complejo que juegan un papel fundamental para el contenido de la información que está sujeta a la recolección. Existen grandes diferencias entre el neocórtex de mamíferos de cerebro pequeño y los de cerebro grande, tales como el tamaño de la corteza, la estratificación laminar, el número de áreas de asociación polimodal y el tamaño de las áreas dedicadas a cada modalidad sensorial43. Sin embargo, a pesar de estas diferencias, existe una notable similitud entre las vías e interacciones de las áreas corticales de asociación con el LTM. En todas las especies mamíferas, las proyecciones de todas las áreas de asociación convergen en el LTM los cuales, a su vez, envían proyecciones que regresan a las mismas áreas. Circuitos neuronales 23 Eduardo Torrealba Fernández 2.2.2 Región parahipocámpica: Las proyecciones provenientes de las áreas de asociación son canalizadas por una zona interconectada del LTM, que rodea al hipocampo. Está formada por las cortezas perirrinal (CPR), parahipocámpica (CPH) y entorrinal (CER). La CPR recibe proyecciones de áreas relacionadas con la identificación no espacial de los estímulos, mientras que la CPH recibe las provenientes de muchas áreas involucradas en el procesamiento del contenido espacial de la información sensorial. Las cortezas perirrinal y parahipocámpica se dirigen al hipocampo por canales parcialmente distintos, conformando vías paralelas de información42 y la separación de la información espacial y no espacial es mantenida parcialmente dentro de la región parahipocámpica hasta que se combina en el hipocampo. Figura 5. Las vías de entrada y de salida de estímulos en la formación del hipocampo. Tomado de Kandel y col 2000. 2.3 Actividad neuronal relacionada a la memoria episódica 2.3.1 Estudio de neuroimágenes funcionales en sujetos sanos: Las bases neuroanatómicas de la memoria también han sido estudiadas mediante el registro de la actividad neuronal cuando el sujeto evaluado ejecuta diversas tareas de memoria mientras se realiza una Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral. Al igual que los estudios de lesiones, los estudios de RMN funcional (RMN-f) también han conllevado a un largo debate acerca de los sistemas en los cuales se sustenta la memoria humana y de la forma de participación de los componentes del LTM, si estos componentes son los únicos del sistema o, Área%de%asociación% unimodal%y%polimodal% (de%los%lóbulos%frontal,% temporal%y%parietal)% Corteza% parahipocámpica% Corteza%perirrinal% % Corteza% entorrinal% Circunvolución% dentada% Hipocampo%CA3% Subículo% Subículo% Vía! perforante! Vías!de! fibras! musgosas! Vía! colateral! de! Schaffer! Circuitos neuronales 24 Eduardo Torrealba Fernández si por el contrario, tienen funciones compartidas e, incluso, si participan en diferentes formas de memoria. Aunque se conoce el papel fundamental del LTM en la memoria, son motivo de controversia la contribución precisa que hace cada una de sus regiones en el recuerdo de detalles asociados con un suceso aprendido (recolección) y en el sentido de ocurrencia pasada desprovista de información contextual (familiaridad). Algunos estudios de RMN-f en individuos sanos apoyan la idea de que el hipocampo se activa selectivamente para la recolección y que la CPR o la CER se activan para la familiaridad. Hay estudios que se oponen a la separación de los conceptos en recolección y familiaridad apoyando, por el contrario, un modelo continuo de la memoria de reconocimiento. Estos estudios argumentan que el hipocampo más bien sirve de soporte a un proceso de “memorias fuertes” que a memorias basadas en recolección y familiaridad44,45. Uno de los estudios en sujetos sanos demuestra que el hipocampo soporta tanto a la recolección como a la familiaridad cuando las memorias son fuertes46. Los autores encuentran que cuando la exactitud y seguridad de los ítems recolectados y familiares fueron emparejadas, la actividad hipocámpica fue similar en ambos. Un metanálisis reciente también mostró que la tasa de respuestas relacionadas tanto con familiaridad como con recolección se puede predecir a partir de la fortaleza de la memoria47. El modelo de la memoria como un proceso continuo no está exento de controversias. En un estudio se analizó una serie de 8 casos basados en RMN-f y los autores proponen que la cantidad de información asociativa acerca del episodio aprendido, y no la fortaleza de la memoria, está relacionada a la actividad en el hipocampo48. Otros autores sostienen que las funciones del LTM se pueden comprender mejor en función de los atributos de la experiencia que en él se procesan más que en la recolección y familiaridad49. Un ejemplo sería el hecho de que la CPR podría ser particularmente importante para el recuerdo de los atributos visuales y Circuitos neuronales 25 Eduardo Torrealba Fernández que el hipocampo combina una amplia variedad de atributos (visual, espacial, temporal, táctil, emocional, etc.) asociados con una experiencia particular para formar una huella de memoria integrada. 2.3.2 Estudio de neuroimágenes funcionales en pacientes La memoria ha sido estudiada mediante neuroimágenes funcionales en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal (ELT). Se ha propuesto que la función del LTM indemne, contralateral a la resección en pacientes con ELT unilateral, juega un papel primordial en la memoria de estos pacientes, ya que se ha encontrado una asociación entre sus rendimientos mnemónicos y la activación del lóbulo sano en el postoperatorio. En pacientes con ELT unilateral sometidos a cirugía, el rendimiento en pruebas de memoria está asociado a la activación funcional del lado contralateral a la resección50. Los autores concluyen que el LTM contralateral es necesario para la recuperación. Sin embargo, en un estudio, otros autores sugieren que es la función del remanente del hipocampo ipsilateral la que se asocia a los rendimientos en pruebas de memoria y no la del hipocampo contralateral51. Los autores reportan que los mejores rendimientos en la memoria verbal, tras la resección, se relacionan mejor con la activación preoperatoria que con la postoperatoria en el LTM posterior del mismo lado, mientras que en el postoperatorio un peor rendimiento está relacionado a una mayor activación en el mismo lado en este periodo. Otro estudio en pacientes con ELT y esclerosis mesial mostró alteraciones en las redes relacionadas a la fase de registro o codificación y una reducida activación funcional en el hemisferio ipsilateral52. En este estudio encontraron que los pacientes con mejores rendimientos en las tareas de memoria tenían un reclutamiento efectivo del LTM contralesional durante la fase de registro. 2.4 Memoria y conectividad funcional relacionada con la ejecución de tareas El análisis de la actividad cerebral de todo el cerebro en los estudios de RMN-f muestra que muchas regiones corticales tienen un papel específico en la memoria episódica. Un meta- Circuitos neuronales 26 Eduardo Torrealba Fernández análisis sobre los procesos de registro y recuperación de la información en sujetos jóvenes sanos, mostró que estos procesos estaban asociados a una activación ampliamente distribuida en el LTM, la corteza prefrontal (CPF) y regiones parietales53. 2.4.1 Medidas de conectividad funcional en RMN-f La conectividad funcional (CF) se define como la dependencia temporal de los patrones de actividad neuronal de regiones cerebrales anatómicamente separadas54. La CF es la correlación entre las actividades en regiones de interés (ROI Regions of Interest) y las actividades cerebrales en reposo, medidas mediante neuroimagen. En diversas investigaciones se han evaluado las fluctuaciones de señales de baja frecuencia en RMN-f para establecer la interrelación entre las regiones cerebrales relacionadas con la memoria. Más recientemente, los métodos de estadística multivariada son cada vez más usados en el análisis de series temporales tomando en cuenta patrones de distribución de actividad (multivoxel) en lugar de centrar el análisis en voxels individuales. Los métodos de patrones multivoxel permiten la detección de efectos sutiles que pueden ser indetectables en estadística univariada49. 2.4.2 Red neuronal de memoria en la fase de codificación o registro Algunos estudios han investigado el papel de las regiones del LTM en la fase de registro mediante RMN-f. En uno de los primeros estudios, los autores reportan que la actividad durante el registro era mayor en las regiones anteriores del LTM bilateral cuando el reconocimiento de palabras asociadas era correcto55. En otro estudio se reportan resultados similares cuando comparan asociaciones recordadas con las olvidadas49. Estos estudios proveen evidencia de que el LTM anterior sirve de soporte a la fijación de la información a las redes de memoria, proceso que se denomina registro o codificación. Estudios más recientes se han centrado en la contribución del hipocampo al registro y a la preservación del orden temporal de las experiencias56. Los autores encuentran que, mediante el Circuitos neuronales 27 Eduardo Torrealba Fernández análisis de patrones de similitud, los patrones multivoxels hipocámpicos desde un primer a un segundo ítem estaban positivamente relacionados a la exactitud en el juicio de discriminación de la recencia. Éstos y otros resultados sugieren que el proceso para lograr la estabilidad de las representaciones en el hipocampo a través del tiempo puede ser un mecanismo para la memoria ordenada49. Otras regiones distintas al LTM han sido consideradas como parte secundaria en el proceso de memoria, a través de sus efectos sobre otras funciones como la atención, organización y la motivación49. Sin embargo, algunos investigadores han sugerido que diferentes regiones corticales, tales como subregiones del lóbulo frontal y parietal, juegan un papel primario en la memoria episódica, incluyendo el aprendizaje asociativo, la familiaridad y la recolección42. Basados en los hallazgos utilizando patrones de análisis multi-voxel, un grupo sugiere que la activación de la CPF rostrolateral contribuye, en parte, a la fijación contexto temporal49. Algunos investigadores han examinado la influencia de la edad en la CF durante la fase de codificación49. Uno de los estudios encontró una correlación de la actividad temporal con la activación de la corteza prefrontal ventrolateral (CPFVL) y en regiones occipitotemporales en adultos jóvenes. En contraste, los adultos mayores mostraron correlaciones entre la actividad hipocámpica y la de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) y regiones parietales. Otro estudio muestra que la respuesta del LTM disminuye con la edad mientras que su conectividad con la CPFDL se incrementa49. Las alteraciones en la CF también han sido descritas en la fase de fijación/codificación en estudios de pacientes con Enfermedad de Alzheimer (EA). Los patrones de conectividad funcional hipocámpica en RMN-f relacionada con la memoria fueron estudiados en pacientes con demencia leve y los autores encontraron que las interrelaciones del hipocampo con la totalidad del cerebro en estos pacientes, no era a través de redes únicas sino que participaban varias redes neuronales57. Circuitos neuronales 28 Eduardo Torrealba Fernández En otro estudio combinaron la RMN-f con la detección de la carga de depósito de beta amiloide (ßA) mediante tomografía por emisión de positrones (PET) 58 . Las personas mayores sin depósitos de ßA mostraron una reducción de la activación cerebral con una CF más intensa entre la CPH y la CPF que los adultos jóvenes y que las personas mayores con depósitos de ßA en la fase de fijación. Además, una conectividad más fuerte estuvo relacionada con un mayor rendimiento en las tareas de reconocimiento. Los pacientes con depósitos de ßA no mostraron dicho incremento regional sino, por el contrario, mostraron una activación de regiones no relacionadas a la tarea. Estos hallazgos sugieren que hay una actividad compensatoria para la CF disminuida en la fase de codificación en estos pacientes. Más recientemente los mismos autores encontraron que la edad y los depósitos de ßA estaban independientemente asociados a la hiperactivación frontoparietal dependiente de la carga, mientras que una hiperactividad compensatoria estaba relacionada con ßA en otras áreas más allá de la corteza frontoparietal (la corteza frontal medial, el cíngulo posterior y el hipocampo posterior). Los autores concluyen que la hiperactividad relacionada a ßA no es específica para los sistemas de la memoria episódica59. 2.4.3 Red neuronal de la consolidación de la memoria Hay autores que centran el estudio de la memoria en términos de la consolidación, después de que ocurre la fase de codificación. Uno de estos estudios basado en modelos de asociación, encuentra que, tras la reevaluación a corto y largo plazo, hay un aumento significativo de la conectividad funcional entre la corteza perirrinal e hipocampo y que esto predice una reducción del olvido de las asociaciones basadas en objetos, lo cual provee evidencia del papel que juega la interacción de estas estructuras a la consolidación de este tipo de memoria asociativa49. Otros estudios sobre la consolidación han investigado la CF entre el LTM y otras áreas corticales. Uno de ellos encontró que un aumento entre el hipocampo y el complejo occipital lateral, durante el reposo posterior a la codificación, comparado con el reposo previo a la tarea, Circuitos neuronales 29 Eduardo Torrealba Fernández estuvo relacionado a un mayor rendimiento en las tareas de memoria asociativa y que las diferencias individuales podían predecirse por la magnitud de esta CF durante el reposo posterior a la tarea49. En un estudio sobre la CF entre diferentes regiones del LTM y el área tegmental ventral (ATV) durante la consolidación de tareas previas, asociativas y no asociativas, se encontró que la fortaleza de la CF en el periodo post registro entre ATV y CA1 se relacionaba con la memoria asociativa a largo plazo (24 horas) y la de ATV-CPR con la memoria no asociativa a largo plazo60. En otras investigaciones se ha aplicado el análisis multivoxel para el estudio de la consolidación de la memoria. Un grupo se planteó si la persistencia de los patrones de registro hipocámpico multivoxel en los periodos de reposo posteriores a la fase de registro estaba relacionada con la memoria61. Encontraron que la estructura multivoxel hipocámpica para dos tareas distintas era más parecida a la estructura encontrada en los periodos de reposo del post registro inmediato que a la encontrada en el pre registro correspondiente al periodo de reposo basal. También encontraron que la intensidad más fuerte de los patrones de registro mostraba una persistencia preferencial en el periodo post registro inmediato que correlacionaba significativamente con los rendimientos posteriores de la memoria. Concluyen que sus resultados proveen evidencia para la reactivación hipocámpica además de establecer un posible vínculo entre la persistencia encontrada y la consolidación de la memoria. 2.4.4 Red neuronal de memoria en la fase de recuperación Diversos estudios de RMN-f muestran que hay regiones del LTM y otras áreas corticales que están interconectadas con el LTM para lograr la recuperación de las memorias episódicas. Este proceso de recuperación se ha estudiado desde diferentes aspectos: redes generales de recolección, redes de dominio específico y diferencias regionales cerebrales de acuerdo a diferentes tiempos de retención. Circuitos neuronales 30 Eduardo Torrealba Fernández En algunos edtudios se ha descrito que las áreas que están más asociadas a la recolección son el hipocampo, la CPH, la retroesplénica/cíngulo posterior, la corteza parietal lateral y, en estudios previos, la CPF62. Estudios más recientes proponen la existencia de especificidad de dominio de los procesos de recuperación63,64. Estos estudios sugieren que el precuneo y el giro angular están asociados a los aspectos relacionados al tiempo, la red frontoparietal para la recuperación de la información espacial y las regiones anteromediales del lóbulo temporal se activan en la recuperación relacionada a objetos. En el más reciente de estos estudios se encontró una nueva especificidad de dominio: la recuperación espacial asociada a la corteza parietal superior y la recuperación de información durante el reconocimiento de lugares se asoció a la CPF. Según los autores, esta disociación estuvo presente independiente de la duración de la retención, a pesar de que hasta ahora se habían propuesto mecanismos diferentes para estas dos modalidades23. En un estudio de la fase de recuperación en un paciente con lesión hipocámpica bilateral, con antecdente de hipoxia neonatal, se encontró el mismo patrón de activación en los hipocampos que los controles durante la recuperación de información de la memoria autobiográfica. Este patrón está sustentado en la interacción entre hipocampo y la corteza retroesplénica y también entre esta última y el córtex frontal medial. Sin embargo, en los controles hubo un aumento de conectividad entre la CPH y el hipocampo que no fue observada en el paciente. Esto demostró que había una alteración en las conexiones intrínsecas del LTM de este paciente65. Algunos estudios han examinado la influencia del desarrollo en la CF. En uno de ellos se recogieron las imágenes durante la fase de recuperación y durante la supresión de asociaciones aprendidas previamente en niños y adultos jóvenes. Se encontró que la supresión está relacionada la red neuronal: CFDL derecha-cíngulo-parieto-hipocámpica y se determinó que la fortaleza de la CF de esta red predice las diferencias individuales de los rendimientos66. Otro estudio con niños, adolescentes y adultos jóvenes encontró que la memoria de reconocimiento mejoraba con la edad y que el éxito de la recuperación estaba asociada a la activación de la Circuitos neuronales 31 Eduardo Torrealba Fernández corteza frontal, la corteza parietal y el LTM. También se reporta en este estudio que la CF entre el LTM y la CPF aumentaba con la edad67. La CF en el reconocimiento de la dicotomía verdadero-falso reveló diferentes intensidades entre niños y adultos 68. En los adultos el acoplamiento hipocámpico-parietal e hipocámpico-CFDL era mayor durante el reconocimiento de “verdadero” mientras que los niños mostraron un acoplamiento mayor en la red: hipocámpica-CPFVL y el LTM bilateral-CPFVL. Durante el reconocimiento “falso” hubo una conectividad de distribución más amplia: hipocámpica-temporal-parietal-frontal. 2.5 Combinación de redes neuronales en estado de reposo y redes relacionadas a tareas La actividad cerebral intrínseca ha sido investigada midiendo la actividad cerebral espontánea en estado de reposo, en ausencia de tareas. Las fluctuaciones espontáneas en las señales dependientes de oxigenación sanguínea (BOLD), medidas en reposo muestran una correlación temporal considerada como un reflejo de redes relacionadas funcionalmente. Recientemente se ha comenzado a investigar el significado de estas fluctuaciones coherentes espontáneas en la memoria episódica. Un estudio sugiere que están relacionadas con la conducta y con patrones de coactivación durante la realización de una tarea69. Muchos estudios de la activación en reposo han examinado la CF de la memoria. Algunos de ellos se han centrado en investigar la CF de las estructuras intrínsecas del LTM, otros en la CF de regiones relacionadas con una red neuronal por defecto comparando grupos de personas sanas y pacientes con deterioro de memoria y otros estudios examinan sistemas distintos del LTM. Circuitos neuronales 38 Eduardo Torrealba Fernández teoría de grafos, las redes cerebrales funcionales pueden definirse como un grafo G= (V,E), en donde V es la colección de nodos que corresponden a las regiones cerebrales y E son las conexiones funcionales entre esas regiones cerebrales. En dicha teoría existen diferentes formas de organización. “Mundo pequeño” es una forma de organización que combina un nivel elevado de agrupamiento local con una distancia a recorrer que es corta; tiene una topología especial: los “mundos pequeños” son muy robustos y combinan un nivel elevado de eficiencia local y global, un nivel elevado de segregación con un nivel alto de integración de la información global. Un estudio basado en el análisis de la teoría de los grafos, reveló que los pacientes con EA tenían una pérdida de las propiedades de “mundo pequeño”, caracterizado por un coeficiente de ramificación significativamente más pequeño, indicativo de una interrupción de la conectividad local87. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 39 3 Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 3.1 Aspectos clínicos En el contexto clínico, los trastornos de memoria pueden clasificarse de diversas formas, según los parámetros de interés. Por el tiempo de evolución: los de corta duración (normalmente inferior a 24-48 horas); los prolongados (con una duración superior a las 48 horas). Por su forma de evolución: estables, reversibles y progresivos. Por el sustrato anatómico-funcional pueden dividirse en corticales y subcorticales. En la tabla 3 se resume la clasificación según el tiempo de evolución propuesta por Cummings y Mega88. Tabla 3. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria. Episodios transitorios de pérdida de memoria (< de 48 horas) Amnesias (funciones distintas de la memoria, intactas) Amnesia global transitoria Amnesia psicógena Amnesia post-traumática Lagunas mnésicas con alteración de la atención Crisis epilépticas Lagunas alcohólicas Migraña Estados confusionales tóxico-metabólicas Periodos prolongados de pérdida de memoria (> de 48 horas) Síndromes amnésicos Estados disociativos Deterioro progresivo de la memoria Demencias corticales Demencias fronto-subcorticales Deterioro cognitivo leve Adaptado de Cummings y Mega (2003). Los episodios breves de pérdida de memoria, incluyen la amnesia psicógena, algunos casos de amnesia post-traumática y la amnesia global transitoria. Estos episodios deben distinguirse de interrupciones breves de la conciencia con lagunas mnésicas, como crisis epilépticas parciales complejas, las lagunas alcohólicas o estados confusionales agudos. Las alteraciones de memoria más duraderas incluyen los síndromes amnésicos, los estados disociativos y el deterioro progresivo de la memoria, característico de los síndromes demenciales. En las demencias, ocurren dos tipos principales de alteraciones mnésicas: un trastorno amnésico caracterizado tanto por alteración de la evocación como del reconocimiento, y un síndrome de déficit de evocación, caracterizado por disminución de la evocación con preservación de la capacidad de reconocimiento. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 40 Eduardo Torrealba Fernández El trastorno amnésico es característico de la EA y de otras enfermedades cuyas lesiones están localizadas en las regiones temporales mediales. El síndrome del déficit de evocación es propio de enfermedades que afectan al lóbulo frontal y los circuitos fronto-subcorticales. Para tratar de distinguir estos dos trastornos es necesario que se lleve a cabo el registro de la información por lo cual es esencial que el paciente tenga un nivel de atención suficiente. En la práctica clínica es, pues, muy importante recoger la información respecto a la alteración de memoria de forma sistematizada, atendiendo, básicamente, a la forma de presentación de la amnesia, a la intensidad del trastorno, a los síntomas acompañantes y a la forma de evolución89. 3.2 La Memoria en el envejecimiento El envejecimiento es el resultado de un proceso de acumulación de errores moleculares, propagados y acumulados por el paso del tiempo. Estos errores moleculares consisten en los cambios en la estructura de una molécula biológica, ya sea por un error no reparado en la replicación o transcripción genética o por la acción de agentes externos tóxicos. Los radicales libres o, más correctamente, especies reactivas de oxígeno (ERO) parecen ser los principales agentes causantes de esos errores moleculares. Conforme avanza la edad, la liberación lenta, pero continua, de radicales libres, acaba desequilibrando el sistema, y se produce un daño progresivo de distintas moléculas biológicas: ADN nuclear y mitocondrial, lípidos de membrana proteínas estructurales y enzimas. El punto final parece ser la muerte celular por fragmentación del ADN nuclear o apoptosis90. Uno de los procesos biológicos implicado en el envejecimiento celular tiene que ver con el acortamiento de los telómeros. Estas estructuras conforman las regiones extremas de los cromosomas y están formados por secuencias muy repetitivas y no codificadas de ADN. La longitud de los telómeros tiende a acortarse durante cada división mitótica celular hasta un punto donde se pierde la capacidad de replicación por deleción de genes subteloméricos. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 41 Eduardo Torrealba Fernández En las células de división rápida este proceso se compensa con la acción de la enzima telomerasa. El envejecimiento y muerte celular se asocian a una reducción progresiva de la longitud de los telómeros y a una muy baja expresión de telomerasa. El sistema nervioso debe ser tan susceptible a este proceso como el resto de los órganos, y aún más si tomamos en cuenta que los elementos celulares del tejido nervioso son células posmitóticas y que su capacidad de replicación, aunque presente, es limitada90. Los individuos ancianos sanos o sin enfermedad específica demostrable pueden presentar cambios neurológicos entre los cuales se encuentran los trastornos cognitivos, que pueden ser de tres tipos: alteraciones de la memoria; alteraciones de las capacidades ejecutivas y alteraciones de la rapidez del pensamiento y del razonamiento. La alta prevalencia de estos síndromes en la senectud plantea la disyuntiva entre la posibilidad de que sean manifestaciones de una enfermedad específica que se desarrolla en este grupo de edad o de un fenómeno auténticamente degenerativo, relacionado exclusivamente con las alteraciones morfofuncionales y moleculares propias del envejecimiento. Hacia los 50 ó 60 años de edad, muchas personas perciben dificultades en el recuerdo de nueva información o en la evocación de palabras o nombres familiares. A partir de los 70 años estas quejas se tornan mucho más frecuentes y son un habitual motivo de solicitud de atención médica91. Sin embargo, la memoria no es una entidad única y unitaria, sino que existen varios tipos disociables de memoria mediados por distintas estructuras y subsistemas neuronales. Los estudios sobre la influencia del envejecimiento en la memoria muestran que las diferencias por edad son mínimas en tareas de memoria procedimental o implícita, leves en tareas de memoria semántica y más acentuada en tareas de memoria episódica24. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 42 Eduardo Torrealba Fernández 3.3 Envejecimiento y sistemas de memoria 3.3.1 Diferencias por edad en la memoria implícita El término de memoria implícita engloba todas aquellas tareas que no requieren de recolección consciente de la información, en oposición a la memoria explícita, que sí la precisa. De forma genérica, este término hace referencia a aspectos relacionados con la memoria procedimental, con el priming y con el sistema de representación perceptiva. La literatura aporta pruebas consistentes de la ausencia de efectos relacionados con la edad en pruebas de memoria implícita92,93. Uno de los frecuentes hallazgos de estos estudios es la preservación, en los pacientes amnésicos, de la memoria implícita, contrastando con una grave alteración en la memoria explícita. Los estudios que más específicamente apuntan al análisis de la posible influencia de la edad en las tareas de memoria implícita, demuestran que las diferencias, cuando las hay, son mínimas94. Los test de memoria por priming, que evalúan la integridad del sistema de representación perceptiva, son aquellos en los que no es necesario referirse intencionadamente al pasado durante su ejecución; la memoria se infiere de los efectos de la experiencia en la práctica. Unas de las tareas más comúnmente empleadas son las de completamiento de una cadena o de un fragmento de palabra. Normalmente, se muestra a los sujetos una lista de palabras, seguida de una tarea en la que se les da, o bien las primeras letras de una palabra (completamiento de una cadena), o bien algunas de las letras de la palabra, intercaladas con espacios en blanco (fragmentos de palabra). Aunque muchos de los elementos a completar provienen de la lista previa, a los sujetos se les indica que deben completar el ítem con la primera palabra que se les ocurra. La memoria implícita se evidencia en la tendencia de los sujetos a completar los elementos con palabras que han visto. Los ancianos no rinden de forma significativamente diferente a los jóvenes94,95. Tampoco se han hallado diferencias significativas secundarias al envejecimiento en tareas de memoria procedimental. Dalla Barba y Rieu sugieren que la memoria procedimental (o al menos algunos de sus subsistemas) se nutre del sistema córticoestriado, que se deteriora menos por la edad en comparación con el sistema córtico-límbico14. Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 43 Eduardo Torrealba Fernández Como conclusión general, no hay diferencias significativas en la capacidad de memoria implícita. 3.3.2 Diferencias por edad en memoria a corto plazo (MCP) Una de las variables consideradas como reflejo de la capacidad de la MCP es el efecto de recencia (el recuerdo de los últimos elementos presentados). Se ha descrito una disminución del efecto de recencia en adultos mayores96; este decremento era tan acusado en la última porción de la lista como en la inicial (efecto de primacía), por lo que finalmente se concluyó que tanto la MCP como la MLP están afectadas por la edad. Sin embargo, en otro estudio concluyó que la edad no influía en la memoria a corto plazo. Tal discrepancia entre estas investigaciones puede explicarse porque, los primeros autores, emplearon una tarea que implicaba tanto a la MCP como a la MLP, mientras que los segundos emplearon medidas relativamente puras de MCP. Si se emplean este tipo de medidas, las diferencias por edad son mínimas o inexistentes. Finalmente encontraron que si Existe una ligera pero consistente evidencia de decremento relacionado con la edad tanto en el span de dígitos como en el de palabras97. Respecto a la memoria de trabajo, existe acuerdo general de que las personas mayores suelen realizar peor estas tareas, y que las diferencias pueden extraerse de una variedad de deterioro relacionado con la edad en el rendimiento cognitivo24. La memoria de trabajo no cumple una función simple de almacenamiento, sino que realiza una función de tratamiento y manipulación de la información. La interpretación más frecuente acerca de la influencia de la edad es que los adultos mayores disponen de menos recursos para el tratamiento y el almacenamiento temporal de la información (atención selectiva, atención dividida, función ejecutiva, resistencia a la interferencia19,98,99. 3.3.3 Diferencias por edad en memoria semántica La memoria semántica se mantiene relativamente intacta en el anciano sano100. El conocimiento sobre el vocabulario, y la memoria sobre conocimientos generales, medida por test de Diagnóstico diferencial de los trastornos de memoria 44 Eduardo Torrealba Fernández inteligencia, apenas varía en las personas mayores101. No obstante, sí que es frecuente que los adultos mayores, en comparación a los jóvenes, muestren más dificultades en encontrar las palabras exactas, en denominación o en tareas de juicio de similitud entre conceptos102, pero parece que tales problemas están más relacionados con alteración en el acceso al léxico que con la memoria semántica en sí misma14. 3.3.4 Diferencias por edad en memoria episódica Es el sistema de memoria filogenética y ontogenéticamente más reciente y el más afectado por el envejecimiento y por el curso de enfermedades neurodegenerativas14. Muchos estudios han documentado una reducción de la capacidad de memoria episódica en el envejecimiento normal103,104. De hecho, cuando las personas mayores se quejan de su mala memoria, normalmente se refieren a un declive en la memoria episódica para hechos sucedidos de forma relativamente reciente (de minutos a días antes). Gran parte de los estudios muestran que la capacidad de almacenamiento está relativamente preservada, mientras que los puntos clave para las pérdidas relacionadas con la edad están, bien en los procesos de codificación, bien en los procesos de evocación, o en ambos105. _____________________________________________________________________________________ Nota del autor: Por la colaboración en el desarrollo de este estudio y los años de trayectoria compartida, una parte de revisión conceptual de la memoria y del deterioro cognitivo del marco teórico de este trabajo fue realizada por la Dra. Gramunt en su tesis doctoral. La adecuación de la revisión de algunos conceptos a este trabajo y, con su consentimiento, se han incorporado algunas partes a este texto6. Cambios cognitivos en el envejecimiento sin demencia 45 Eduardo Torrealba Fernández 4. Cambios cognitivos en el envejecimiento sin demencia 4.1 Terminología En el intento de definir los síntomas precoces de la EA previos a la demencia, desde hace años se han empleado diferentes términos que van desde los que hacen énfasis en los síntomas del envejecimiento normal hasta los que se centran en el diagnóstico de la EA mediante biomarcadores, aún en fases asintomáticas. A continuación se definen los diferentes conceptos utilizados para describir los cambios cognitivos que ocurren en el envejecimiento no asociado a demencia: Olvido benigno asociado a la edad (Kral, 1962)106: término acuñado con el propósito de definir las variaciones no evolutivas en la capacidad de memoria propias del envejecimiento normal. AMAE (Crook, 1986)107: Alteración de la memoria asociada a la edad. Con este término se hace referencia a quejas subjetivas de memoria en personas ancianas, confirmadas por un decremento de, al menos, una desviación estándar en un test formal de memoria en comparación con la media para adultos jóvenes. DECAE (Levy, 1994)108: Deterioro cognitivo asociado a la edad. Se refiere a un abanico más amplio de funciones cognitivas, en contraposición a AMAE al cual el autor considera restrictivo por tomar en cuenta solo la memoria. Se diagnostica por referencia a los datos normativos adecuados a los factores sociodemográficos de los sujetos, como edad, escolaridad o género. Los propios autores del concepto de DECAE apuntan que es una entidad que precisa de amplia investigación evolutiva para poder determinar la condición de estabilidad o de progresión del cuadro. Trastorno amnésico sin especificar (APA, 1994)109: Este término que aparece en el DSM-IV se refiere a quejas acerca de dificultades en el recuerdo de nombres y citas o en la resolución de Cambios cognitivos en el envejecimiento sin demencia 46 Eduardo Torrealba Fernández problemas, sin poderse relacionar con un problema mental concreto o una alteración neurológica Trastorno Cognitivo Leve (CIE-10) (WHO, 1992)110: se refiere a alteraciones de la memoria, el aprendizaje y la concentración, a menudo acompañados de fatiga, que debe ser demostrable por algún test neuropsicológico y atribuible a lesión o enfermedad cerebral o a enfermedad sistémica que se sepa pueda causar disfunción. Se excluye la posibilidad de demencia, síndrome amnésico, conmoción cerebral o síndrome postencefalítico. Además, es aplicable a todas las edades. Alteración Cognitiva No Demencia (Estudio Canadiense de Salud y Envejecimiento)111: hace referencia a las alteraciones que se identifican en base a la evaluación neuropsicológica y clínica. En este caso la alteración también es atribuible a un trastorno físico subyacente y circunscrito a la memoria, lo que constituye una forma modificada de AMAE. En la “Alteración Cognitiva No Demencia” se incluye un amplio rango de anormalidades subyacentes que son excluidas en los anteriores conceptos, como el delirium, el abuso de sustancias y enfermedades psiquiátricas. Deterioro Cognitivo Leve (DCL) (Petersen, 1997)112: en el concepto original, el autor propone la presencia de un continuum cognitivo entre la normalidad y la demencia por enfermedad de Alzheimer112-115. El síntoma cardinal en esta definición es la queja de memoria con preservación global de las actividades de la vida diaria (AVD). En la tabla 4 se presentan los criterios diagnósticos de DCL originales. Tabla 4. Criterios diagnósticos para el deterioro cognitivo. Petersen y cols. (1997, 1999) 1. Quejas de memoria, preferiblemente corroboradas por un informador 2. Alteración objetiva de memoria según edad y escolaridad del sujeto 3. Función cognitiva general preservada 4. Preservación global de las actividades de la vida diaria 5. Ausencia de demencia Cambios cognitivos en el envejecimiento sin demencia 47 Eduardo Torrealba Fernández Figura 8. Criterios diagnósticos del trastorno neurocognitivo leve y mayor DSMV. Modificado de González-Palau y col (2015). Trastorno Neurocognitivo Leve (TNC leve) (DSM-V) (APA, 2013)116: En esta edición del DSM, los TNC se refieren a aquellos cuyas características esenciales son cognitivas y en los que esa disfunción no ha estado presente desde el nacimiento o la infancia temprana y, por tanto, representa un declive desde un nivel de funcionamiento adquirido previamente. Los TNC son considerados aquí como síndromes cuya patología subyacente, y a menudo también la etiología, podría en principio determinarse. Además de las alteraciones de memoria y aprendizaje, toma en cuenta otros aspectos. El término Trastorno cognitivo no especificado ha sido sustituido por TNC leve y las demencias por TNC mayor. Se diferencian aquí por la afectación o no de las AVD116. El DSM-V remarca el concepto de organicidad de los TNC y hace énfasis en la continuidad de la evolución de los procesos subyacentes. Los autores fundamentan el nuevo concepto en la posibilidad de diagnosticar enfermedades tempranamente y especifican 6 dominios principales a considerar en la evaluación neurocognitiva: la atención compleja; las funciones ejecutivas; el aprendizaje y la memoria; el lenguaje; las habilidades perceptuales motoras (incluye percepción visual, Cognición% normal% Trastorno% Neurocognitivo% leve% Trastorno% Neurocognitivo% mayor%leve% ! Trastorno% Neurocognitivo% mayor%moderado% ! Trastorno% Neurocognitivo% mayor%severo% ! Funciones% cognitivas% >%G1%DE% 1%ó%más%funciones% cognitivas%G2%a%G1% DE% 1%ó%más% funciones% cognitivas%<G2%DE% ! 1%ó%más% funciones% cognitivas%<G2%DE% ! 1%ó%más% funciones% cognitivas%<G2%DE% ! AVD% conservadas% AVD% conservadas% Dificultades%en% AVD% instrumentales% Dificultades% en%AVD% básicas% alteradas% Total% dependencia% funcional% Con%o%sin%alteraciones%en%el% comportamiento/Especificación%de%la%etiología% Enfermedad de Alzheimer 54 Eduardo Torrealba Fernández 5. Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que, hasta ahora, se ha delimitado conceptualmente a una alteración progresiva de la memoria y al menos otra función cognitiva o ejecutiva que interfieren con las actividades cotidianas, relaciones interpersonales o laborales del individuo que la padece. El síntoma cardinal de la EA es la amnesia, que inicialmente es de predominio para información reciente y, en la medida que progresa la enfermedad y hay otras alteraciones cognitivas, se produce un síndrome demencial. Según el “National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS)"!126, la demencia no es una enfermedad específica. Es un término descriptivo para un conjunto de síntomas que pueden ser causados por una gran cantidad de condiciones que afectan el cerebro. Las personas con demencia tienen un deterioro intelectual tal que interfiere significativamente con sus actividades y relaciones personales. También pierden su capacidad para resolver problemas y para mantener el control emocional. Pueden experimentar cambios de personalidad y problemas de conducta, ideas delirantes y alucinaciones. El hecho de que una persona tenga pérdida de memoria no significa que tenga demencia (http://www.ninds.nih.gov/disorders/dementias/dementia.htm). Los criterios diagnósticos más empleados son los del DSM (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, siglas en inglés)!109 y NINCDS/ADRDA (NINCDS/ Alzheimer Disease’s and Related Disorders Association)!126. Tablas 10 y 11. Enfermedad de Alzheimer 55 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 10. Criterios diagnósticos DSM-IV para la Enfermedad de Alzheimer. A.%Desarrollo%de%múltiples%deterioro%cognoscitivos%que%se%manifiestan%por%ambos:%% !!!!1.!Deterioro! de! la!memoria! (deterioro!de!la!capacidad!para! aprender!nueva! información!o!recordar!información!aprendida! previamente)!! !!!!2.!Una!(o!más)!de!las!siguientes!alteraciones!cognoscitivas:!! (a)!afasia!(alteración!del!lenguaje)!! (b)!apraxia!(deterioro!de!la!capacidad!para!realizar!actividades!motoras,!estando!intacta!la!función!motora)! (c)!agnosia!(fallo!en!el!reconocimiento!o!identificación!de!objetos,!estando!intacta!la!función!sensorial)!! (d)!alteración!de!la!ejecución!(p.!ej.,!planificación,!organización,!secuenciación!y!abstracción)!! B.%Los%deterioros%cognoscitivos%en%cada%uno%de%los%criterios%A1%y%A2%provocan%% 1.!Un!deterioro!significativo!de!la!actividad!laboral!o!social!y!! 2.!Que!represente!una!merma!importante!del!nivel!previo!de!actividad.! C.%El%curso%se%caracteriza%por%un%inicio%gradual%y%un%deterioro%cognoscitivo%continuo.%% D.%Los%deterioro%cognoscitivos%de%los%Criterios%A1%y%A2%no%se%deben%a%ninguno%de%los%siguientes%factores:% 1.!Otras!enfermedades!del!sistema!nervioso!central!que!provocan!deterioro!de!memoria!y!cognoscitivos!(p.!ej.,!enfermedad! cerebrovascular,!enfermedad!de!Parkinson,!corea!de!Huntington,!hematoma!subdural,!hidrocefalia!normotensiva,!tumor! cerebral)!! 2.!Enfermedades!sistémicas!que!pueden!provocar!demencia!(p.!ej.,!hipotiroidismo,!deficiencia!de!ácido!fólico,!vitamina!B12!y! niacina,!hipercalcemia,!neurosífilis,!infección!por!VIH)! 3.!Enfermedades!inducidas!por!sustancia!! E.%Los%deterioros%no%aparecen%exclusivamente%en%el%transcurso%de%un%delirium.%% F.%La%alteración%no%se%explica%por%la%presencia%de%otro%trastorno%del%Eje%I%del%DSM%IV%(p.ej.,%trastorno%depresivo%mayor,% esquizofrenia...).% Tabla 11. Criterios NINCDS-ADRDA para la Enfermedad de Alzheimer. I.%Criterios%para%el%diagnóstico%de%enfermedad%de%ALZHEIMER%PROBABLE%! 1.!Demencia!establecida!por!examen!clínico!y!documentada!por!el!MMSE,!la!escala!de!Blessed!o!alguna!prueba!similar,!y! confirmada!por!test!neuropsicológicos!! 2.!Deterioro!en!dos!o!más!áreas!de!la!cognición!! 3.!Empeoramiento!progresivo!de!la!memoria!o!de!otras!funciones!cognitivas!! 4.!Ausencia!de!alteraciones!de!la!conciencia!! 5.!Inicio!entre!los!40!y!90!años,!más!frecuentemente!después!de!los!65!años!de!edad!! 6.!Ausencia!de!alteraciones!sistémicas!u!otras!enfermedades!cerebrales!que!por!ellas!mismas!pudieran!dar!cuenta!de!los! trastornos!progresivos!en!la!memoria!y!la!cognición.!! II.%El%diagnóstico%de%enfermedad%de%ALZHEIMER%PROBABLE%está%apoyado%por:%! 1. Deterioro!progresivo!de!funciones!cognitivas!específicas!como!el!lenguaje!(afasia),!las!habilidades!motoras!(apraxia),!y! la!percepción!(agnosia).!! 2. Alteración!de!las!actividades!de!la!vida!diaria!y!patrones!de!conducta!alterados! 3. Historia!familiar!de!trastornos!similares,!particularmente!si!están!confirmados!neuropatológicamente.! 4. Exploraciones!de!laboratorio!que!muestran:!punción!lumbar!evaluada!mediante!técnicas!estándar!normal,!patrón! normal!o!incremento!de!actividad!lenta!en!el!EEG,!evidencia!de!atrofia!cerebral!en!la!TAC!o!la!RM!y!progresión! documentada!mediante!observaciones!seriadas.!! % III.%Otros%rasgos%clínicos%consistentes%con%el%diagnóstico%de%enfermedad%de%ALZHEIMER%PROBABLE,%tras%la%exclusión%de%otras% causas%de%demencia%distintas%de%la%enfermedad%de%Alzheimer:!! 1. Mesetas!en!el!curso!de!progresión!de!la!enfermedad!! 2. Síntomas!asociados!de!depresión,!insomnio,!incontinencia,!delirios,!ilusiones,!alucinaciones,!reacciones!catastróficas! verbales,!emocionales!o!físicas,!alteraciones!sexuales!y!pérdida!de!peso.! 3. Otras!alteraciones!neurológicas!en!ciertos!pacientes,!especialmente!en!las!fases!más!avanzadas!de!la!enfermedad,! incluyendo!signos!motores!(incremento!del!tono!muscular,!mioclonias!o!trastornos!marcha)!! IV.%Rasgos%que%hacen%incierto%el%diagnóstico%de%enfermedad%de%ALZHEIMER%PROBABLE%! 1.Inicio!brusco,!apoplético! 2.!Hallazgos!neurológicos!focales!como!hemiparesia,!trastornos!sensoriales,!defectos!de!campos!visuales!e!incoordinación!en! fases!tempranas!del!curso!de!la!enfermedad.! 3.!Crisis!o!trastornos!de!la!marcha!en!el!inicio!o!muy!al!principio!del!curso!de!la!enfermedad.! V.%Diagnóstico%de%enfermedad%de%ALZHEIMER%POSIBLE%! 1. Se!puede!realizar!en!base!del!síndrome!demencia,!en!ausencia!de!otras!alteraciones!neurológicas,!psiquiátricas!o! sistémicas!suficientes!para!causar!demencia,!y!en!la!presencia!de!variaciones!en!el!inicio,!la!presentación!y!el!curso!clínico.!! 2. Se!puede!realizar!en!presencia!de!una!segunda!enfermedad!sistémica!o!enfermedad!cerebral!suficiente!para!producir! demencia,!que!no!se!considera!ser!la!causa!de!la!demencia.! 3. Debería!usarse!en!estudios!de!investigación!cuando!se!identifica!un!único!trastorno!cognitivo!grave!en!ausencia!de! otra!causa!identificable!! ! Enfermedad de Alzheimer 56 Eduardo Torrealba Fernández Con la incorporación de diferentes parámetros biológicos medibles en vivo se ha producido un cambio radical en el concepto, terminología y delimitación temporal tanto en la fase de demencia como del DCL, al menos en el ámbito de la investigación y, en espera de mayor evidencia, en el contexto clínico124. Tabla 12. Tabla%12.%Criterios%del%IWGG2%para%EA%típica%y%estadios%preclínicos%de%EA% PANEL%1:%criterios%del%IWGG2%para%EA%típica%(A+B%en%cualquier%estadio)% A! Fenotipo%clínico%específico! • Presencia! de! un! deterioro! inicial! y! significativo! de! la! memoria! episódica! (aislada! o! no)! que! incluyen!las!siguientes!características:! o Cambio! graduales! progresivos! en! la! memoria! de! más! de! 6! meses! de! evolución,! reportada!por!el!paciente!o!un!informante! o Evidencia!objetiva!de!un!síndrome!amnésico!tipo!hipocámpico! B!!Evidencia%en%vivo%de%patología%Alzheimer%(uno%de%los%siguientes):% • Disminución!de!Aβ!42!y!aumento!de!thtau!o!phtau!en!LCR! • Aumento!de!retención!de!trazadores!en!PET!de!amiloide! • Presencia!de!una!mutación!autosómica!dominante!para!EA% PANEL%4:%criterios%del%IWGG2%para%los%estadios%preclínicos%de%la%EA% Criterios!del!IWGh2!para!los!pacientes!asintomáticos!en!riesgo!de!EA!(A+B)! A! Ausencia%de%fenotípico%clínico%específico%(ambos%son%requeridos)! • Ausencia!de!síndrome!amnésico!de!tipo!hipocámpico!! • Ausencia!de!cualquier!fenotipo!clínico!de!EA!atípica!! B!!Evidencia%en%vivo%de%patología%Alzheimer%(uno%de%los%siguientes):% • Disminución!de!Aβ!1h42!y!aumento!de!thtau!o!phtau!en!LCR! • Aumento!de!retención!de!trazadores!en!PET!de!amiloide! Criterios!del!IWGh2!para!EA!presintomáticos!(A+B)! A! Ausencia%de%fenotípico%clínico%específico%(ambos%son%requeridos)! • Ausencia!de!síndrome!amnésico!de!tipo!hipocámpico!! • Ausencia!de!cualquier!fenotipo!clínico!de!EA!atípica!! B!!Presencia% de% una% mutación% autosómica% dominante% para% EA,% incluyendo% la% trisomía% 21% del% síndrome%de%Down% 5.1 Genética de la EA! 5.1.1 Riesgo genético para la EA de inicio tardío o esporádico La etiología de la EA esporádica es desconocida, aunque hay un consenso general en destacar la susceptibilidad genética con una heredabilidad estimada entre el 58 y 79%127. Tras la edad, el principal factor de riesgo para padecer EA es la historia familiar de la enfermedad con un 40% de los casos de EA con antecedentes familiares. Enfermedad de Alzheimer 57 Eduardo Torrealba Fernández La mayoría de los genes de riesgo asociados con la susceptibilidad a EA juegan algún papel en el procesamiento de los lípidos, en el sistema inmune, la endocitosis o en la integridad sináptica. Figura 11. Integración de los aspectos genéticos y patológicos de la EA. Modificado de Raskin y cols. (2015). La Apolipoproteína E (ApoE) está involucrada en el transporte de colesterol en el LCR, pero también en la unión y aclarado de βA cerebral128. El alelo ε4 confiere un riego más elevado para desarrollar EA de inicio tardío, familiar o esporádico, que los alelos ε2 y ε3. De éstos, el alelo ε2 parece conceder protección para la EA. Es probable que la reducción del paso de colesterol al exterior de las neuronas y astrocitos la unión y deposición de amiloide sean los mecanismos por lo cual la ApoE participa como factor de riesgo para estas formas de EA. La prevalencia de ApoE4 en la población general es de 15% y de un 40% en los pacientes con EA129. Enfermedad de Alzheimer 58 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 13. Otros genes de riesgo asociados a lípidos ABCA7, que codifica un transportador de casete de unión a ATP que participa en múltiples funciones, como sustrato en el transporte a través de la membrana celular, en la regulación del procesamiento de la PPA y en la inhibición de la secreción del βA. CLU, codifica la clusterina (ApoJ), la apolipoproteína más abundante en el cerebro, que se une a βA en forma específica y reversible, y parece actuar como una chaperona influyendo en su conformación, agregación, deposición y toxicidad. SORL1, codifica el receptor neuronal relacionado con la sortilina tipo 1, que participa en el tráfico vesicular desde la superficie celular al retículo endoplasmático de Golgi. Dirige la PPA a las vías endocíticas para el reciclaje y juega un importante papel en la generación de βA. PICALM, fosfatidil-inocitol de unión a la clatrina de ensamblaje proteico. Están involucradas en la comunicación intercelular y la transducción de moléculas a través de la membrana. El gen BIN1 (bridging integrator 1) tiene un efecto similar. CD33, miembro de la familia de las lectinas similares a inmunoglobulinas unidas a ácido siálico. Se piensa que participa en las interacciones entre células y en la regulación de funciones en los sistemas inmunológicos, innato y adaptativo. TREM2, receptor activador expresado sobre células mieloides 2. Es un receptor inmunológico de la respuesta innata que se expresa en la superficie celular de la microglía, macrófagos, osteoclastos y células dendríticas inmaduras, que tiene un papel importante en la modulación del riesgo para la EA de inicio tardío. El TREM2 se acopla con una proteína adaptadora para atenuar la activación inflamatoria y aumentar la eliminación fagocítica de residuos celulares. Existen variantes heterocigotas raras asociadas a un aumento del riesgo de EA. Estudios recientes han revelado el potente efecto destructivo de la variante R47H en el dominio V de la Inmunoglobulina del TREM2 en la susceptibilidad de la EA. Recientemente se ha descubierto que una variante del TREM2, rs7759295c, está asociada con aumento de la patología relacionada con tau y un incremento de la tasa de deterioro cognitivo130. TREM1, receptor activador expresado sobre células mieloides 1. Recientemente se ha descrito Enfermedad de Alzheimer 59 Eduardo Torrealba Fernández una variante genética intrónica, rs6910730G, localiza en el TREM1 aumenta la carga de placas neuríticas y aumenta la tasa de deterioro cognitivo. PROTEÍNA ASOCIADA A CD2: se asocia a proteínas involucradas a la endocitosis mediada por receptores. EPHA1, miembro de la subfamilia de receptores de efrina y una proteína de unión a membrana. Participa en la guía de axones, morfología y movilidad celular, apoptosis e inflamación. CR1: Codifica una glicoproteína transmembrana que funciona en el sistema inmune innato, receptores para los componentes C3b y C4b; es expresada en células sanguíneas y microglía Micro ARNs (miARNs): ácidos ribonucléicos monocatenarios que tienen la capacidad de regular la expresión de genes mediante diversos procesos. Recientes hallazgos sugieren que los miRNA están directamente relacionados con la EA. La disregulación de los miRNA produce una alteración del metabolismo de aminoácidos en el cerebro. Se están investigando los miARN como potenciales biomarcadores periféricos de la EA. 5.1.2 Riesgo genético para la EA de inicio temprano Los genes familiares dominantes relacionados con el procesamiento del βA son causas genéticas de la EA de inicio temprano. PSEN1, Gen de la presenilina 1. Está localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q23.3), se han descrito más de 150 mutaciones diferentes de PSE1. La mayoría de las mutaciones consisten en la sustitución de un único nucleótido, aunque también se han descrito pequeñas deleciones e inserciones. Estas mutaciones alteran el procesamiento de la APP, teniendo como resultado un aumento de la proporción βA 42/βA 40, bien por un aumento de βA 42 o bien por un descenso de A βA 40. En gran parte, las características clínicas y neuropatológicas de la EA relacionada con PSEN1 son mucho más severas que las de la EA esporádica. La edad de inicio de la enfermedad puede ser muy temprana. Habitualmente tiene una progresión más rápida de lo Enfermedad de Alzheimer 60 Eduardo Torrealba Fernández que normalmente se ve en la EA de inicio tardío, y como hallazgos neuropatológicos, una gran cantidad de depósitos de amiloide y de ovillos neurofibrilares. PSEN2. Gen de la presenilina 2. Está localizado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q31-42). Hasta el momento se han identificado alrededor de una veintena de familias con 14 mutaciones en su secuencia. Cuantitativamente es el menos importante de los tres genes implicados en la EA monogénica, y sus efectos fisiopatogénicos son similares a los descritos para el gen de la PSEN1. Las PSN1 y PSN2 son componentes de la ϒ-secretasa. Este complejo multiproteico, requerido para la producción de βA, consiste de 4 subunidades esenciales: PSEN, nicastrina, anterior pharinx defective y presenilin enhancer 2 (PEN2). 5.2 Bases neuropatológicas de la EA Desde el punto de vista neuropatológico la EA se caracteriza por atrofia debida a una pérdida neuronal, placas seniles (PS) y la presencia de ovillos neurofibrilares, aunque algunos autores sostienen que existen formas polares de la enfermedad, en las cuales se presenta, prácticamente en exclusividad, el componente de amiloide131. Las placas seniles son depósitos extracelulares compuestos principalmente por el péptido βA, un producto derivado del metabolismo de la proteína precursora del amiloide (PPA). Entre las placas de amiloide se encuentran las llamadas placas compactas las cuales se consideran tóxicas y más específicas de EA; suelen contener o están rodeadas de neuropilo, astrocitos reactivos y microglía activada. Los ovillos neurofibrilares (ONF) son depósitos intraneuronales compuestos de la proteína tau, asociada a microtúbulos, anormalmente plegada e hiperfosforilada. En la EA esta proteína se agrega formando filamentos helicoidales apareados. Enfermedad de Alzheimer 61 Eduardo Torrealba Fernández Existen otros cambios neuropatológicos en los cerebros de pacientes con EA: pérdida sináptica, pérdida neuronal, gliosis, cambios degenerativos en la sustancia blanca, degeneración gránulovascular, angiopatía amiloidea cerebral y otros agregados proteicos132. 5.2.1 Hipótesis de la cascada amiloide La hipótesis de la cascada amiloide (HCA) postula que el depósito de βA es el desencadenante de una secuencia de eventos adversos que incluyen disfunción sináptica, inflamación glial, hiperfosforilación y agregación de tau en ONF133.134. Esta hipótesis se basa en que las escasas mutaciones relacionadas con la generación de ßA están asociadas a EA autosómica dominante mientras que las mutaciones en el gen que codifica la proteína tau (MAPT) no causan EA sino otra forma de demencia (demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17, DFT-17). La HBA propone que la EA es causada por un desequilibrio entre la producción y el aclaramiento del βA, resultando en un aumento de la cantidad de monómeros, oligómeros, fibrillas insolubles y placas135. A pesar de la acumulación de βA como explicación causal de la HBA tiene una amplia aceptación, también se ha sugerido que la acumulación del amiloide en fibrillas y, finalmente, en placas son una consecuencia de otros mecanismos primarios y éstos acúmulos podrían considerarse una respuesta neuroprotectora136h138. Durante el tráfico normal, la PPA se produce en las neuronas en grandes cantidades y luego es metabolizada rápidamente por una vía amiolidogénica y otra no amiolidogénica139. La PPA puede ser transportada por la red trans-Golgi ya sea a la membrana plasmática o directamente a un endosoma139. Inicialmente la PPA es cortada en el dominio luminal por la α-secretasa ó por la β-secretasa en la membrana plasmática. La PPA puede ser metabolizada por una secuencia αsecretasa-ϒ-secretasa en la membrana plasmática liberándose una porción secretada soluble de PPA (PPAs) α y un péptido (p3) en el espacio extracelular139. Por otra parte, la PPA puede ser Enfermedad de Alzheimer 62 Eduardo Torrealba Fernández metabolizada en la secuencia β-secretasa (BACE1) -ϒ-secretasa en los endosomas conduciendo a la liberación de βA al espacio extracelular o a su degradación por lisozimas. Una porción de PPA liberada al espacio extracelular puede reinternalizarse rápidamente por un mecanismo mediado por clatrina y metabolizarse en el Golgi, la red trans-Golgi o en endosomas por la BACE y la ϒ-secretasa129. Figura 12 y 13. Figura 12. Hipótesis de la cascada amiloide como modelo de eventos patológicos en la EA precipitados por los cambios en el metabolismo de βA. Modificado de Raskin y col (2015). La eliminación del βA del sistema nervioso central es llevado a cabo por diversos mecanismos, incluyendo fagocitosis por la microglía, mecanismos vasculares y ruptura enzimática. El βA puede depositarse en las áreas perivasculares y afectar las vías normales de drenaje de líquidos intersticiales, solutos y del propio βA en los cerebros afectados por EA. Según la HCB, los cambios graduales en la homeostasis del βA cerebral inicia una cascada de eventos patológicos en la EA que conducen a una disfunción neuronal hasta la muerte celular que se expresan clínicamente por un deterioro cognitivo progresivo hasta la demencia135. Los niveles de βA cerebral pueden elevarse por un aumento en su producción y/o una disminución de su aclaramiento. PSN1 y PSN2 están asociadas con un aumento en la producción de βA en formas Enfermedad de Alzheimer 63 Eduardo Torrealba Fernández hereditarias dominantes de EA. La mayoría de los casos de inicio temprano están asociados a una sobreproducción, mientras que las forma de aparición tardía de la enfermedad está asociada a una disminución del aclaramiento del βA. Figura%13.Proceso%patogénico%de%las%proteínas%βA%y%tau%asociadas%a%la%patogénesis%de%EA.%Tomado!de! Kahn!JH!y!cols!(2013).! % Las isoformas βA40 y βA42 son las principales formas tóxicas de βA; de éstas, βA42 es más hidrofóbica, más tóxica y con más propensión a la agregación formando oligómeros, fibrillas y placas amiloides que la isoforma βA40 y otros fragmentos más cortos. Aunque aún requieren confirmación, se ha encontrado que el 30% de los casos de EA de inicio tardío está asociado a una disminución del aclaramiento de βA40 y βA42140. Existen microdominios de membrana, conocido como lipid-rafts, cuya composición rica en colesterol, esfíngolípidos y gangliósidos tipo 1 (GM1) le confiere una fluidez particular a las regiones de membrana en las que se encuentran. Los lipid-rafts constituyen plataformas para diferentes interacciones macromoleculares y participan en funciones normales como tráfico Sistemas de compensación en las fases pre-demencia de la EA 70 Eduardo Torrealba Fernández 6.- Sistemas de compensación en las fases pre-demencia de la EA Los estudios de neuroimágenes funcionales y de carga de ßA por PET181 en pacientes con DCL que posteriormente convierten a EA establecida (demencia) muestran una alteración en otras áreas distintas de las temporales mediales, sobre todo a nivel frontal y parietal, las cuales pueden mostrar hiperactivación como se ha demostrado recientemente73,156,174,182h185 y, previamente, mediante MEG186h189.Es posible que esta hiperactividad se inicie en los mismos hipocampos en estadios muy tempranos de DCL, cuando estas estructuras tienen lesiones parciales190h192. Estos hallazgos apoyan la idea de que las alteraciones en la EA debidas a las lesiones iniciales, restringidas a los hipocampos, podrían estar compensadas por un periodo prolongado en la fase preclínica de la enfermedad por otras áreas que, en condiciones normales, juegan un papel preponderante en funciones cognitivas no mnemónicas. Esto explicaría el hecho de que los test de memoria y los de funciones ejecutivas, valorados por separado, no muestran una clara diferencia respecto a los controles, en la fase pre-demencia de la EA. DCL: integrando la información de las neurociencias al ámbito clínico Eduardo Torrealba Fernández 71 7.- DCL: integrando la información de las neurociencias al ámbito clínico El hecho de que los test de memoria y los de funciones ejecutivas, valorados por separado, no muestren una diferencia significativa respecto a los controles en el periodo prodrómico de la EA apoyan la idea de que las lesiones iniciales, restringidas a los hipocampos, podrían estar compensadas por un periodo largo de tiempo por otras áreas que, en condiciones normales, juegan un papel preponderante en funciones cognitivas no mnésicas. Las alteraciones de memoria para material reciente, ligadas a lesiones temporales mediales, por una parte y el síndrome disejecutivo por lesiones frontales, por la otra, son consistentes con el modelo de doble disociación de Teuber, presentes en las demencias por EA y la degeneración lobar frontal y temporal (DLFT) respectivamente. Sin embargo, si en los estadios iniciales de la EA se ponen en marcha mecanismos compensatorios, como podría inferirse de la hiperactividad en estudios funcionales de neuroimágenes, los test basados en el modelo de doble disociación, que intentan separar funciones imbricadas, pueden carecer del poder suficiente para diferenciar a estos pacientes de los que tienen síntomas similares en otras condiciones como en el envejecimiento normal. Durante este periodo muchos individuos tienen conciencia de su déficit incluso durante el lapso correspondiente a quejas subjetivas de memoria, en las cuales no hay alteraciones neuropsicológicas objetivas, es frecuente que refieran expresiones como: “salgo bien en los tests pero no estoy funcionando bien en la vida real y ya no puedo hacer varias cosas a la vez como antes”; “tengo la cabeza en otra parte y pierdo el hilo de la conversación”; “voy a decir algo y, si me interrumpen, se me olvida lo que era”. Si tal como se propone en las nuevas teorías compensatorias cerebrales, parte de las redes que habitualmente participan en otras funciones deben tomar el “comando” de la memoria durante la EA prodrómica, se puede predecir que dichas redes sean menos eficientes en estos individuos, con estructuras mediales temporales ya debilitadas o ausentes, que en aquellos que presentan las DCL: integrando la información de las neurociencias al ámbito clínico Eduardo Torrealba Fernández 72 mismas quejas de memoria, pero que no tienen la enfermedad y, por lo tanto, con hipocampos, parahipocampos y corteza entorrinal indemnes y que no necesitan redes auxiliares. En este trabajo se presenta el desarrollo un nuevo paradigma que valora la memoria mientras el paciente debe realizar una tarea simultánea de categorización con cada uno de los elementos que debe memorizar (In-out-test). Se pretende así, diferenciar al grupo de individuos con quejas subjetivas de memoria o con déficit cognitivo leve que no harán la conversión a demencia respecto al grupo de características similares que sí harán tal conversión193. Según este modelo, el déficit de memoria en estadio prodrómico de la EA puede ser desenmascarado cuando dichas redes son saturadas por una actividad predominantemente ejecutiva sin poder compensar la actividad mnésica ya defectuosa por las lesiones temporales mediales a pesar de que la función cerebral “multitask” esté aún preservada según los resultados previos. En el In-out-test se le pide al paciente que memorice una serie de 6 palabras en el mismo orden dichas por el evaluador. Cada palabra corresponde a un objeto que, a su vez tiene una de dos categorías opuestas: habitualmente se encuentra dentro de una casa o fuera de una casa. Cada vez que el paciente repite una de las palabras debe señalar el recuadro correspondiente según la categoría que corresponda: el dibujo de la casa si la categoría es “dentro” o el recuadro negro si es “fuera”. Después el paciente debe realizar la tarea por sí mismo. Hay una curva de aprendizaje, una tarea de interferencia y finalmente se valora la memoria. En un estudio reciente se valoraron pacientes con DCL y controles, encontrando diferencias significativas entre ambos grupos, siendo mayores estas diferencias en In-out-test que en los sub-test de una batería de cribado, el test de los 7 Minutos194 .!! DCL: integrando la información de las neurociencias al ámbito clínico Eduardo Torrealba Fernández 73 En resumen, la EA en la fase prodrómica no ha podido ser diagnosticada clínicamente de manera fiable hasta ahora. El paradigma “multitasking” es un modelo de investigación que ha aumentado la diferenciación de grupos de individuos con demencia de los individuos sanos, pero con un alto nivel de solapamiento con los rendimientos de personas mayores sanas en fases iniciales y, por lo tanto, los resultados no son aplicables al diagnóstico individual en la práctica clínica. Este paradigma ha logrado incorporar la memoria inmediata como uno de sus componentes, pero no la memoria a corto y largo plazo. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! MARCO EMPÍRICO II PLANTEAMIENTO Y OBJETIVOS ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Planteamiento y objetivos 79 Eduardo Torrealba Fernández Las manifestaciones clínicas iniciales de la EA tienen un alto nivel de solapamiento con las características cognitivas propias del envejecimiento normal. Inicialmente suelen haber quejas subjetivas de memoria no evidenciadas en los test neuropsicológicos, pero luego van secundadas por un periodo denominado deterioro cognitivo leve (DCL) en el cual se detectan ciertos cambios en los rendimientos neuropsicológicos, pero cuya intensidad no produce un impacto significativo en las actividades habituales ni en las relaciones interpersonales del paciente. La tasa de conversión del DCL a demencia es muy variable, dependiendo de los criterios utilizados, los grupos etarios y de si se trata de estudios de series de casos en consultas hospitalarias o estudios poblacionales113,150,151. Un meta-análisis concluye que la tasa de conversión a demencia en la población no hospitalaria está entre 5 y 10% aproximadamente y que la mayoría de los individuos con DCL no progresará a demencia aún después de 10 años de seguimiento182. La detección de factores de riesgo para la conversión a demencia ha sido el centro de atención de muchos investigadores en busca de indicadores cognitivos y biomarcadores125. En una revisión reciente se concluye que los marcadores de neuroimagen y de LCR demuestran su utilidad en predecir la progresión de la EA y en la determinación de la etiología. No obstante, es necesaria una estandarización antes de formar una base sólida para criterios diagnósticos fundamentada en este tipo de biomarcadores. Por otra parte, estos mismos autores señalan que aunque los marcadores en sangre tienen un enorme potencial, aún no satisfacen los criterios como biomarcadores efectivos en el diagnóstico de la EA. En procesos degenerativos como la EA se produce una disminución del número de neuornas y una pérdida de conexiones entre ellas, pero también se ponen en marcha algunos procesos que pueden producir una fase inicial de hipertrofia cortical y aumentar el número y tamaño de las prolongaciones dendríticas, tanto en el hipocampo como en el neocórtex. Los estudios de Participantes 86 Eduardo Torrealba Fernández hoja de información y la firma de un consentimiento informado por parte del participante y de un allegado en caso de que el participante sea un paciente (Anexo 1). La participación estuvo sujeta a los criterios de inclusión, exclusión y permanencia, que se detallan, respectivamente, en las Tablas 15, 16 y 17. Tabla 15. Criterios de inclusión 1. Personas mayores de 59 años y que sepan leer. 2. Pacientes que acuden a Consultas Externas de Neurología por quejas de memoria o personas de la comunidad sin quejas de memoria que acepten participar en el estudio como parte del grupo control. 3. Firma del participante y del allegado del consentimiento informado. 4. Destrezas académicas mínimas: pacientes que sepan leer. Tabla 16. Criterios de exclusión 1. Presencia de demencia con GDS> 4. 2. Trastornos sensitivos, motores y/o cognitivos sugerentes de lesiones cerebrales discretas (apraxia, agnosia, afasia) en la evaluación de cribado. 3. Antecedentes de retraso mental y trastornos mentales graves. 4. Historia de lesiones cerebrales o traumatismos craneales graves. 5. Enfermedades sistémicas descompensadas y/o delirium en los últimos 30 días para el momento de la valoración de cribado (visita 0). 6. Enfermedades graves que supongan una esperanza de vida inferior a 5 años. 7. Historia de alcoholismo o de consumo perjudicial de alcohol o adicciones a drogas. 8. Tratamiento con anticolinesterásicos y/o. 9. Tratamientos en los 30 días previos a la visita de cribado con más de un antidepresivo o uso de benzodiacepinas, excepto en dosis única nocturna. 10. Participación en otros estudios No EPA o EPA. 11. Trastornos perceptivos visuales o auditivos que, a juicio del clínico, puedan interferir en los resultados de los test. 12. Falta de voluntad o incapacidad del participante, allegado o ambos, para colaborar adecuadamente en el estudio. 13. Sospecha de otras causas de demencia distintas a Enfermedad de Alzheimer, ya sea por impresión clínica o por hallazgos de laboratorio o de Participantes 87 Eduardo Torrealba Fernández neuroimagen. 14. Limitaciones funcionales en el momento de la evaluación de cribado, tales como disnea, hipofonia severa, dolor continuo que requiera movilización frecuente, limitaciones mecánicas graves de extremidades superiores, intolerancia a la sedestación (motoras, mareos, vértigos). 15. Infecciones crónicas conocidas, tales como: VIH, Lúes terciaria, tuberculosis activa. Tabla 17. Criterios de permanencia o retirada del estudio 1.- Los participantes que, con posterioridad a la visita de cribado e inclusión en el estudio, presentaran alteraciones de la conciencia y/o delirium, serán evaluados neuropsicológicamente al menos un mes después del episodio o del alta hospitalaria. 2.- El participante podrá retirarse voluntariamente, en cualquier fase del estudio Instrumento: In-out-test Eduardo Torrealba Fernández 88 2. Instrumento: In-out-test * 2.1 Antecedentes y diseño Para el diseño del In-out-test se han tomado en cuenta las recientes teorías compensatorias cerebrales. Si parte de las redes que habitualmente participan en otras funciones deben tomar el “comando” de la memoria durante la EA en fases iniciales, se puede predecir que dichas redes sean menos eficientes en estos individuos, con estructuras mediales temporales ya debilitadas o ausentes, que en aquellos que presentan las mismas quejas de memoria, pero que no tienen la enfermedad y, por lo tanto, con LTM indemnes que no requieren redes auxiliares para la memoria. Bajo esta premisa, se desarrolló este paradigma que valora la memoria mientras el paciente debe realizar una tarea simultánea de categorización y memorización. La idea es saturar las posibles redes auxiliares con una tarea no mnemónica y lograr así una interferencia en el proceso de codificación, debilitando la huella mnésica. De esta manera se pretende diferenciar al grupo de individuos con quejas subjetivas de memoria o con déficit cognitivo leve que no harán la conversión a demencia respecto al grupo con características similares que sí harán tal conversión193. En el In-out-test se escogieron 6 palabras de uso común correspondiente a objetos que pueden ser clasificados como habitualmente dentro de una casa o fuera de una casa, esta categorización se escogió por el bajo nivel de conocimiento requerido y así, en lo posible, evitar el impacto de la educación formal en los rendimientos del test. El número par de palabras permite que haya un número igual en ambas categorías. La escogencia de los objetos a memorizar se hizo de manera consensuada con cuatro neuropsicólogos, en base a experiencia personal y se tomaron en cuenta la frecuencia de uso, el conocimiento de estos objetos y posibles factores de confusión fono-semánticos, así como ambigüedades en las categorías. _____________________________________________________________________________ *Nota del Autor: El In-out-test ha sido incluido en el Registro General de la Propiedad Intelectual bajo el número GC-173-12. Anexo 4. Instrumento: In-out-test Eduardo Torrealba Fernández 89 Para la selección de las 6 palabras se realizaron 4 combinaciones con 24 palabras y se escogieron 6 de ellas. Se hizo especial énfasis en evitar que los objetos de la categoría fuera de la casa pertenecieran en algún otro contexto a la categoría dentro de la casa. El grupo de palabras quedó conformado por TAZA, AVIÓN, ESCOBA, SARTÉN, CARRETERA, IGLESIA. 2.2. Descripción Para la realización del test, frente al individuo que va a ser evaluado se coloca una lámina con una imagen de 6 filas formadas por un par de cuadros cada una. Uno de los cuadros contiene el dibujo de una casa y el otro es un cuadro negro. Cada palabra corresponde a un objeto que, a su vez, pertenece a una de dos categorías opuestas según si habitualmente se encuentra “Dentro de una casa” o “Fuera de una casa”. Cada vez que el paciente repite una de las palabras debe señalar, simultáneamente, el recuadro correspondiente a su categoría, es decir: el dibujo de la casa si la categoría es “Dentro” o el recuadro negro si es “Fuera”. Después el paciente debe realizar la tarea por sí mismo. Hay 10 oportunidades para lograr el aprendizaje de la secuencia correcta. Hay una curva de aprendizaje, una tarea de interferencia y finalmente se valora la memoria. Anexo 2. 2.3 Instrucciones de administración. Parte I (aprendizaje de la serie ordenada-ASO) Para el paciente: Le voy a decir seis palabras que quiero que memorice y que más tarde le pediré que las diga usted. Algunas corresponden a objetos que habitualmente están dentro de una casa y otras fuera. Cuando le mencione la primera palabra debe repetirla y señalar, en la primera fila, el recuadro de la casita si corresponde a “dentro de casa” o el otro recuadro si corresponde a “fuera de casa”. Después haremos lo mismo con la segunda palabra en la segunda fila, luego lo mismo en la tercera… y así sucesivamente hasta la última fila con la última palabra. Cuando Instrumento: In-out-test Eduardo Torrealba Fernández 90 terminemos la lista usted debe intentar repetir de memoria y en el mismo orden todas las palabras a la vez que señala en cada fila el recuadro correspondiente. Intente recordar el máximo número de palabras. Repetiremos el ejercicio varias veces. Anexo 3 Para el evaluador: Se van diciendo las palabras una a una. Cada vez que mencione una palabra, el paciente debe repetirla mientras señala, simultáneamente, el recuadro correcto y en orden ascendente de la lámina de dibujos según corresponda hasta la fila número 6. Después se pide al paciente que diga todas las palabras en el mismo orden, mientras simultáneamente señala el cuadro (dentro o fuera) en la fila correspondiente, hasta donde recuerde. Solo son válidas las palabras encadenadas en el orden correcto; si el paciente menciona otra palabra fuera del orden establecido o una fabulación se le hace saber que es incorrecta y no se le permite que pase a la fila siguiente. Cuando se detenga se dan 10 segundos de espera antes de pasar al siguiente intento, anotando el número de aciertos. Se repite hasta que el paciente logre 3 columnas completas correctas en forma consecutiva o a los 10 intentos si no lo logra. Si no logra recordar la primera palabra en 5 intentos se suspende la curva de aprendizaje y se pasa a la siguiente fase. Interferencia (de 2 minutos y medio a 3) Durante este intervalo de tiempo se indica al evaluado que debe restar de 3 en 3 desde 30 y luego se le pide que cuente hasta 20 directa e inversamente. Si realiza estas tareas sin llegar al tiempo mínimo de interferencia, se emplean otras tareas con números como, por ejemplo, sumas y restas. La función principal de este periodo es evitar la repetición subvocal de las palabras a memorizar, sin importar la corrección en la ejecución de la tarea de interferencia. Parte II (memoria ordenada de serie-MOS) En esta parte el paciente debe recordar la serie de palabras que aprendió antes, en el mismo orden y señalando el recuadro correspondiente en cada fila. Cuando se detenga después de una Instrumento: In-out-test Eduardo Torrealba Fernández 91 palabra se esperan 15 segundos y se pasa a la siguiente fase. Parte III (memoria aleatoria de la serie-MAS) Se retira la lámina de dibujos y se pide al paciente que diga todas las palabras que recuerde sin importar el orden. A estas se suman las que hayan sido nombradas adecuadamente en la parte II. Si ha recordado todas las palabras en la parte anterior se omite la parte III y se toman automáticamente como correctas las 6 palabras en esta parte. 2.4. Puntuación En la hoja de registro se recogen los siguientes datos. Anexo 5: Aprendizaje: 0,20 puntos por cada palabra correcta (máximo 12 puntos) Memoria ordenada: 0,5 por cada palabra (máximo 3 puntos) Memoria aleatoria: 0,5 por cada palabra (máximo 3 puntos) Bonificación por lograr al menos una serie completa en aprendizaje (1 punto) Bonificación por lograr al menos 3 series completas consecutivas en aprendizaje (1 punto) Puntuación total: suma de todos los anteriores (máximo 20 puntos). IV. PRIMERA ETAPA Estudio preliminar Primera parte. Estudio Preliminar 95 Eduardo Torrealba Fernández 1. Participantes. Primera etapa Se realizaron 121 evaluaciones iniciales con la siguiente distribución: 13 controles, 43 pacientes con QSM, 54 pacientes con DCL y 11 pacientes con EA; con una restricción a 110 individuos. Dado que la población de riesgo para EA se ubica en rangos etarios mayores, se restringió la muestra a mayores de 59 años que, tras la muerte biológica y estadística, quedó finalmente formada por 89 sujetos para el estudio de conversión. El reclutamiento se realizó en 2008 con seguimiento dentro de los siguientes 3 años. Se utilizaron los criterios de inclusión y exclusión descritos anteriormente. 2. Instrumentos In-out-test (descrito en el apartado de métodos, página 93). MiniMental State Examination (MMSE)!198. Global Deterioration Scale (GDS)!199. Fluidez verbal de animales200. 3. Procedimientos Previamente a la administración de los instrumentos, se realizó una entrevista médica y examen neurológico; se recogieron los datos sociodemográficos, antecedentes médicos e historial de tratamientos. Además se comprueba si el paciente es apto según criterios de inclusión/exclusión. Los sujetos del estudio fueron valorados mediante el In-out-test, una escala de estadiaje global de la demencia tipo Alzheimer (Global Dementia Scale -GDS-), el test de cribado cognitivo Mini Mental State Examination (MMSE) y la fluidez verbal semántica con la producción de animales en un minuto. Se realizaron evaluaciones periódicas desde 2008 a 2011. Primera parte. Estudio Preliminar 102 Eduardo Torrealba Fernández 0.173 (p=0.204). Los resultados se muestran en la Tabla 26. El análisis de la influencia de la edad y la escolaridad en cada uno de los GDS en relación a las diferentes partes de In-out-test se muestran en la tabla 27. Tabla 27. Influencia de la edad y educación en el In-out-test según GDS 1 al 4 GDS basal Columnas usadas Cadena máxima MOS MAS 1 Edad C. correlación ,513 -,620 -,443 -,433 Sig. (bilateral) ,073 ,024 ,130 ,139 N 13 13 13 13 Educación C. correlación -,756 ,127 ,293 ,340 Sig. (bilateral) ,003 ,679 ,331 ,256 N 13 13 13 13 2 Edad C. correlación ,414 -,345 -,225 -,410 Sig. (bilateral) ,006 ,025 ,152 ,007 N 42 42 42 42 Educación C. correlación -,143 ,006 -,211 -,165 Sig. (bilateral) ,360 ,971 ,175 ,291 N 43 43 43 43 3 Edad C. correlación -,157 ,009 -,190 -,076 Sig. (bilateral) ,276 ,953 ,187 ,599 N 50 50 50 50 Educación C. correlación ,258 -,010 ,041 -,214 Sig. (bilateral) ,070 ,947 ,779 ,136 N 50 50 50 50 4 Edad C. correlación . ,245 ,522 ,215 Sig. (bilateral) . ,468 ,099 ,526 N 11 11 11 11 Educación C. correlación . ,179 ,805 ,089 Sig. (bilateral) . ,620 ,005 ,806 N 10 10 10 10 Cálculo realizado para cada uno de los niveles de GDS encontrados. Se presenta la correlación de Spearman. Primera parte. Estudio Preliminar 103 Eduardo Torrealba Fernández 5. Discusión y conclusiones de la primera parte Los datos preliminares expuestos en el presente trabajo muestran que el In-out-test fue capaz de predecir cuáles individuos que tenían quejas subjetivas de memoria o deterioro cognitivo leve harían la conversión a demencia dentro de los 3 años siguientes. Es probable que la sensibilidad sea mayor en puntos de corte superiores a los 3 años y se revisarán probables factores concomitantes como ictus y traumatismos que hayan influido en los falsos negativos. Todas las partes que componen el In-out-test discriminaron adecuadamente cada uno de los GDS (1, 2, 3 y 4). Los años de edad influyeron parcialmente en los rendimientos de In-out-test en este estudio. Los años de educación formal no influyeron en dichos rendimientos mientras que si lo hicieron en el MMSE, como cabía esperar por experiencias previas. Dada la relevancia de este dato se calculó la influencia en la muestra total y, debido al escaso número de controles, se agruparon los pacientes con GDS 1 y GDS 2 replicándose el hallazgo de no influencia de los años de educación formal en el amplio rango de 0 a 18 años. En el análisis por GDS se evidencia que no hay influencia significativa de la edad ni la educación formal en ninguno de los grupos con respecto a la variable “Memoria Aleatoria”. En los controles (GDS1) a mayor edad menor es la serie ordenada de palabras que obtienen por repetición (aprendizaje). A mayor educación menor número de intentos para alcanzar el máximo. En las QSM (GDS 2) a mayor edad mayor número de intentos y no hay influencia del nivel educativo. El hecho de que los rendimientos en memoria aleatoria se asocian a la futura conversión a demencia, apoyan la hipótesis de que una tarea simultánea a la memorización puede tener un impacto en el proceso de codificación y así desenmascarar el déficit subyacente en fases muy tempranas de la EA en las cuales, probablemente, hay mecanismos compensatorios. Primera parte. Estudio Preliminar 104 Eduardo Torrealba Fernández Esta etapa del presente estudio, corresponde a un estudio preliminar basado en impresión clínica más que a una valoración cognitiva exhaustiva y se requiere de mayores investigaciones para conclusiones más robustas. V. SEGUNDA ETAPA Estudio comparativo Segunda Parte. Estudio Comparativo 107 Eduardo Torrealba Fernández 1.- Datos preliminares En la Unidad de Neurología Cognitiva y de la Conducta del Hospital Son Espase, Mallorca, se realizó un estudio en el cual se valoraron 40 individuos: 20 controles y 20 diagnosticados de DCL. Se aplicaron: el In-out-test; el MMSE; una batería neuropsicológica breve de cribado, el Test de los 7 minutos; serie dígitos directa; serie de dígitos inversa y fluencia semántica. Utilizando t-test de Student, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuatro parámetros del In-out-test: puntuación total (p< 0,001); aprendizaje (p< 0,001); memoria ordenada (p= 0,008) y memoria aleatoria (p= 0,018) 195. 2.- Participantes. Segunda etapa El tamaño de la muestra se calculó en base a los resultados previos de la Unidad de Neurología Cognitiva y de la Conducta del Hospital Son Espase, Mallorca. Para los cálculos hemos considerado que los controles tienen una media de 16.6±3 puntos de In-out-test total y los pacientes una media de 9.23±5.9 puntos. La potencia la hemos determinado en 90% y 0% de pérdida, con contraste bilateral y alfa del 5%. Se utilizó el test de Mann Whitney, dado que el valor de N sería previsiblemente muy bajo (N=11), aunque los resultados obtenidos son idénticos utilizando el t-test. Dada la pequeña muestra necesaria y que no tiene perjuicio para los pacientes, se recomienda intentar una N algo mayor (se sugiere de 15 a 20 pacientes por grupo). Se valoraron 100 individuos, de los cuales 6 no completaron la valoración: Una persona sana decidió abandonar el estudio; 2 pacientes, con sospecha posterior de probable componente frontotemporal, se retiraron por intolerancia a la frustración e irritabilidad durante la evaluación mediante la batería neuropsicológica; 3 pacientes no asistieron para completar la valoración. La muestra quedó conformada por 94 participantes, de ambos géneros, con edad mínima de 60 años y con educación formal desde 0 a 20 años. Según las categorías diagnósticas, la muestra estudiada es de 32 individuos normales desde el punto de vista psicométrico; 32 pacientes con Segunda Parte. Estudio Comparativo 108 Eduardo Torrealba Fernández DCL y 30 pacientes con EA en rango de demencia. En la tabla 28 y 29 se muestran las características sociodemográficas. Tabla 28. Características demográficas de la muestra. Distribución por género y GDS Variable Niveles Frecuencia absol Porcentaje Género (N= 94 ) Mujer 64 68.1 Hombre 30 31.9 GDS01.factor (N= 94 ) GDS 1 16 17 GDS 2 16 17 GDS 3 32 34 GDS 4 30 31.9 ! ! Tabla 29. Características demográficas de la muestra. Distribución edad, educación y MMSE Variable N Media+- DT Mediana (P25-P75) Mínimo Máximo S-Wilks edad 94 76.17±7.58 77(70-82) 60 92 0.04 educación 94 7.34±3.9 7(5-9) 0 20 0.014 mmseajust01 94 25.6±4.43 26(24-29) 15 32 <0.001 mmse01 94 24.35±4.69 25(22.2-28) 13 30 <0.001 3. Instrumentos In-out-test Como se ha descrito en el apartado de métodos, página 92, está prueba objeto del presente estudio, ha sido diseñada para valorar la memoria episódica en una tarea de categorización y memorización simultánea. Consta de una parte de aprendizaje, y luego de un periodo de interferencia, se valora la memoria de una serie de palabras, tanto en forma ordenada, como el recuerdo aleatorio de las mismas. Batería neuropsicológica (hoja de recogida de datos, anexo 6) Para la elaboración de esta batería neuropsicológica se tomaron en cuenta las sugerencias del DESCRIPA202 y se agregaron otros test que se consideraron de relevancia. La batería neuropsicológica quedó conformada por las siguientes pruebas: Minimental Status Examination (MMSE) 198; Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) 6; Figura compleja de Rey Segunda Parte. Estudio Comparativo 109 Eduardo Torrealba Fernández (copia, memoria inmediata y memoria diferida) 203; Clave de números (WAIS III) 204; Serie de dígitos directa (WAIS III) 204; Serie de dígitos inversa (WAIS III) 204; Test de Stroop de palabras y colores (P, C, PC) 205; Test del reloj (versión del test de los 7 minutos) 206; Ordenación de cuadrados (SCOPA) 207; Puzzle (SCOPA) 207; Token Test208; Test de evocación categorial semántica (animales en 1 minuto) 200; Boston Naming Test de 15 palabras209; Test episódico210. Entre ellos especial mención merece el Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) versión española 6. Escalas funcionales y de actividades de la vida diaria Global Dementia Scale (GDS); Blessed Demencia Rating Scale; Instrumental Activities of Daly Living (IADL). Escalas de ansiedad y depresión: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Detección de Aß 42, TAU total y fosforilada en LCR Innotest. 4. Procedimiento Los pacientes que acuden a la consulta externa de neurología con sospecha de alteraciones cognitivas son valorados con los protocolos habituales propios de la condición de la queja de memoria, incluyendo la entrevista con el paciente y/o el cuidador, examen neurológico, MMSE y escalas de la vida diaria. Se recogen los datos sobre la medicación tanto para el deterioro cognitivo como para otras condiciones, así como los antecedentes, incluidas alergias y reacciones adversas conocidas. Se solicitan analíticas convencionales en las consultas especializadas en demencias (unidades y monográficas de demencias), que incluyen B12, ácido Segunda Parte. Estudio Comparativo 110 Eduardo Torrealba Fernández fólico, TSH y serología para Lúes. Se indica una neuroimagen, habitualmente TAC de cráneo y. en los casos de duda diagnóstica, SPECT cerebral. Esta se considera la visita cero (0) o basal, y se incluyen en el estudio aquellos pacientes que manifiestan su deseo de participar mediante consentimiento escrito y que cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión. Los pacientes seleccionados en la visita 0 son citados en el transcurso de la semana siguiente. Son valorados con la batería neuropsicológica seleccionada para este estudio por un miembro del equipo y, con una diferencia de ±1 a 7 días, valoración con In-out-test por otro miembro del equipo. Esta valoración se realiza en días diferentes con el propósito de evitar la interferencia entre dos pruebas que valoran la memoria con listas de palabras: el In-out-test y el FCSRT. De las muestras tomadas para las analíticas rutinarias, se guardan 5 ml de sangre en tubo con EDTA para el estudio genético de ApoE. Paralelamente, se guardan a -20ºC otras alicuotas de 5 ml en el laboratorio de la Unidad de Investigación del HUGCDN hasta su procesamiento para estudios de biomarcadores periféricos post hoc. Las muestras serán destruidas al final del PROYECTO PROA, de acuerdo a los lineamientos del comité ético del HUGCDN. Los pacientes que expresan su deseo de participar en el sub-estudio de biomarcadores en LCR son citados para realizar la punción lumbar dentro de los siguientes 7 a 30 días de la valoración cognitiva, por uno de los neurólogos participantes en el estudio, según horario establecido en la consulta externa de neurología y según acuerdo a conveniencia de cada paciente y familiares. Se extraen 6 ml de LCR, las muestras se centrifugan y los sobrenadantes se ultracongelan a -80ºC en la Unidad de Investigación del HUGCDN hasta su procesamiento. Un subgrupo de individuos sin quejas cognitivas, que manifiesten su deseo de participar en el estudio mediante consentimiento firmado y son aptos para el estudio, según criterios de Segunda Parte. Estudio Comparativo 111 Eduardo Torrealba Fernández inclusión/exclusión, está compuesto por pacientes del servicio de traumatología, en lista de espera para cirugía electiva de miembros inferiores, con el propósito de obtener una muestra de LCR durante el procedimiento de anestesia raquídea; son valorados desde el punto de vista cognitivo, con el protocolo establecido en la presente investigación, días antes según acuerdo con el paciente. A continuación se describen las recomendaciones para el procesamiento pre-analítico de las muestras de LCR, de la Unidad de Demencias del Hospital Clinic, de Barcelona: Tabla 30. Recomendaciones de las muestras de LCR del Hospital Clinic de Barcelona. 1. No es necesario que el paciente este en ayunas. 4. La punción lumbar se realizará de 9:00 a 12:00. 5. Avisar a todas las personas implicadas en el proceso del manejo de LCR antes de la punción lumbar. 6. Preparar e identificar los tubos 7. La punción lumbar se puede realizar en decúbito lateral o en sedestación. La punción lumbar se realizará en los espacios intervertebrales L3/L4 o L4/L5. 8. Se puede administrar anestesia local en la piel o subcutánea. 10. Utilizar agujas de diámetro pequeño (20-22 G). 11. La punción lumbar debería ser realizada por médicos con experiencia siguiendo los protocolos establecidos en cada centro: 1. Se descartará los primeros ½-1 mL de LCR. En caso de punción traumática el volumen que se descartará será superior. 2. Se obtendrá una muestra para el estudio básico del LCR (proteínas, glucosa, células) 3. Se obtendrán 8-10 ml de LCR en un tubo de polipropileno 4. Mezclar bien el LCR en el tubo para evitar efectos de gradiente. 12. El LCR será enviado al laboratorio local sin retraso 13. El LCR se centrifugará inmediatamente a 2000g/4°C/10 min 15. Los sobrenadantes se transferirán 500 µl en eppendorf de polipropileno de 1,5 ml 16. Congelar las alícuotas inmediatamente a -80C. 17. Es conveniente que el LCR estuviera ya procesado y congelado a -80°C en un tiempo inferior a los 120 minutos después de su obtención. Innotest para β-amiloide. Segunda Parte. Estudio Comparativo 118 Eduardo Torrealba Fernández Debido a que la categoría del primer grupo se basa en los rendimientos cognitivos en rango normal, se decidió que hubiera una representación equitativa de los individuos que no consultan por quejas de memoria (GDS1) y de los que tienen rendimientos normales, pero acuden por quejas subjetivas (GDS2). Se realizó un estudio comparativo de ambos grupos, tanto en las variables sociodemográficas como neuropsicológicas para determinar si no hay diferencias para reagruparlos como psicométricamente normales. Las tablas 32 y 33 muestran los datos para la distribución en GDS1y GDS2 respectivamente. 6.2 Estudio comparativo entre GDS 1 y GDS 2 y justificación para unirlos en un solo grupo (PsicN). En las tablas 34, 35 y 36 se muestran las variables sociodemográficas, los datos comparativos entre las variables género, edad y años de escolaridad formal para ambos grupos. Las tablas 37, 38 y 39 muestran los datos comparativos respecto a ansiedad y depresión medidos por la HADS. La comparación de los rendimientos cognitivos entre ambos grupos se hizo mediante el MMSE, tanto con las puntuaciones brutas como ajustadas por edad y educación formal, como medida global, y el resto mediante test específicos para percepción visual, memoria verbal y visual, atención, lenguaje, funciones ejecutivas y visuoespaciales; los datos se recogen en las tablas 40 a 47. Finalmente, en las tablas 48 a 52 se comparan las puntuaciones en las actividades de la vida diaria e instrumentales (BDRS, IADL) entre ambos grupos de interés. Tabla 34. GDS por género. Variables Hombres (N=8) Mujeres (N=24) p-valor GDS01.1vs2 0.22 (Fisher test) GDS 1, N (16) 2(12.5) 14(87.5) GDS 2, N (16) 6(37.5) 10(62.5) Segunda Parte. Estudio Comparativo 119 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 35. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: edad Estadísticos variable EDAD GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 73.88 69.94 SD 8.67 8.15 Mínimo 60 60 p25 68.5 64 Mediana 75.5 69 p75 78 75 Máximo 92 85 S-Wilks 0.853 0.195 T-test p-valor= 0,19 Tabla 36. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: educación Estadísticos variable EDUCACIÓN GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 7.44 9 SD 4.02 5.16 Mínimo 0 2 p25 5 6 Mediana 7 7 p75 9.5 13 Máximo 16 20 S-Wilks 0.774 0.137 T-test p-valor= 0,34 Tabla 37. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: HADS Depresión 01 Estadísticos variable HADSD01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 3.06 4.69 SD 2.24 3.32 Mínimo 0 0 p25 1.8 2 Mediana 2 4.5 p75 5 7.2 Máximo 7 11 S-Wilks 0.046 0.458 T-test p-valor= 0,11 Tabla 38. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: HADS Ansiedad 01 Estadísticos variable HADSA01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 4.25 6.25 SD 2.59 5.26 Mínimo 1 0 p25 2 3 Mediana 3.5 5 p75 6.2 11 Máximo 9 16 S-Wilks 0.039 0.049 T-test p-valor= 0,18 Segunda Parte. Estudio Comparativo 120 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 39. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: HADS total Estadísticos variable HADSt GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 7.31 10.94 SD 3.3 8 Mínimo 2 1 p25 4 5 Mediana 8 7.5 p75 10 17.8 Máximo 12 26 S-Wilks 0.18 0.059 T-test p-valor= 0,19 Tabla 40. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: MMSE 01 Estadísticos variable MMSE01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 28.44 28 SD 1.9 2.34 Mínimo 23 24 p25 28 26.5 Mediana 29 29 p75 29.2 30 Máximo 30 30 S-Wilks <0.001 0.003 T-test p-valor= 0,56 Tabla 41. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: MMSE ajust 01 Estadísticos variable MMSE AJUST 01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 29.56 28.75 SD 1.71 1.84 Mínimo 25 25 p25 29 27.8 Mediana 30 29 p75 30.2 30 Máximo 32 31 S-Wilks 0.019 0.046 Wilcoxon p-valor= 0,19 Tabla 42. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: fcsrtRDT 01 Estadísticos variable FCSRTRDT01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 14 12.56 SD 1.93 2.97 Mínimo 10 7 p25 14 10.8 Mediana 15 13 p75 15 15 Máximo 16 16 S-Wilks <0.001 0.168 T-test p-valor= 0,11 Segunda Parte. Estudio Comparativo 121 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 43. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: reycopiaexact 01 Estadísticos variable REYCOPIAEXACT01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 28.03 26.91 SD 6.09 7.87 Mínimo 15 9 p25 25.4 21.8 Mediana 29 28 p75 32.2 35 Máximo 36 36 S-Wilks 0.102 0.16 T-test p-valor= 0,65 Tabla 44. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: reyinmedexact01 Estadísticos variable REYINMEDEXACT01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 14.78 14.75 SD 5.16 9.79 Mínimo 8.5 4 p25 11.2 6.9 Mediana 13.8 9.5 p75 16.1 24.5 Máximo 28.5 34 S-Wilks 0.062 0.025 T-test p-valor= 0,99 Tabla 45. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: reydiferexact01 Estadísticos variable REYDIFEREXACT01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 14.94 14.84 SD 6.07 9.1 Mínimo 8 5 p25 9.9 7 Mediana 14 11.8 p75 18.8 22.8 Máximo 30.5 32 S-Wilks 0.131 0.027 T-test p-valor= 0,97 Tabla 46. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: Stroop PC 01 Estadísticos variable STROOPPC01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 22.81 23.12 SD 10.45 12.7 Mínimo 4 4 p25 18.2 14.2 Mediana 24 21.5 p75 29.2 32.5 Máximo 40 47 S-Wilks 0.663 0.538 T-test p-valor= 0,93 Segunda Parte. Estudio Comparativo 122 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 47. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: stroop Interf 01 Estadísticos variable STROOP INTERFERENCIA01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media -7.2 -7.21 SD 7.6 7.94 Mínimo -23.85 -23.97 p25 -11.2 -10.2 Mediana -7.1 -5.2 p75 -1.4 -2.5 Máximo 3.21 5.8 S-Wilks 0.512 0.245 T-test p-valor= 0,99 Tabla 48. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: IADL 01 Estadísticos variable IADL01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 7.94 7.62 SD 0.25 0.62 Mínimo 7 6 p25 8 7 Mediana 8 8 p75 8 8 Máximo 8 8 S-Wilks <0.001 <0.001 Wilcoxson p-valor= 0,07 Tabla 49. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: Blessed total 01 Estadísticos variable BLESSEDTOTAL01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 0.19 3.25 SD 0.4 2.86 Mínimo 0 0 p25 0 0.9 Mediana 0 2.8 p75 0 4.9 Máximo 1 8.5 S-Wilks <0.001 0.107 Wilcoxson p-valor <0,01 Tabla 50. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: Blessed A 01 Estadísticos variable BLESSEDA01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 0 1 SD 0 0.8 Mínimo 0 0 p25 0 0.4 Mediana 0 1 p75 0 1.5 Máximo 0 2.5 S-Wilks NA 0.193 Wilcoxson p-valor= 0,07 Segunda Parte. Estudio Comparativo 123 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 51. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: Blessed B 01 Estadísticos variable BLESSEDB01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 0 0 SD 0 0 Mínimo 0 0 p25 0 0 Mediana 0 0 p75 0 0 Máximo 0 0 S-Wilks NA NA N.A. Tabla 52. Análisis comparativo entre GDS 1 y 2 de la variable: Blessed C 01 Estadísticos variable BLESSEDC01 GDS 1 (N=16) GDS 2 (N=16) N 16 16 Media 0.19 1.75 SD 0.4 1.98 Mínimo 0 0 p25 0 0 Mediana 0 1 p75 0 3.2 Máximo 1 6 S-Wilks <0.001 0.007 p=0,0011 Aunque el grupo PsicN queda compuesto por 32 individuos, el número de participantes es menor de 30 en cada uno de los subgrupos que lo conforman: 16 pertenecen al grupo GDS 1 y los otros 16 al grupo GDS2. Para la comparación de los rendimientos de ambos grupos en cada uno de los test y escalas estudiadas, se valoró la normalidad de los grupos y se comprobó la homogeneidad de las varianzas. Se asumió la igualdad de las varianzas para ambos grupos cuando el test de Levene tiene un nivel de significación ≥ 0,05 y se compararon las medias de ambos grupos según estos resultados. De las variables estudiadas, no cumplieron los supuestos de normalidad: MMSE ajustado, IADL, BDRS total y parte A, por lo cual se aplicó un análisis no paramétrico con el test de Wilcoxon, no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos en el MMSE ajustado ni en la escala IADL; sin embargo, si hubo diferencias significativas en BDRS total y su parte A (p< 0,001). La puntuación en BDRS parte B fue cero en todos los casos de ambos grupos, por lo cual no se aplicó el análisis. El resto de las variables estudiadas no mostró diferencias significativas entre ambos grupos. En las figuras 19, 20 y 21 se Segunda Parte. Estudio Comparativo 124 Eduardo Torrealba Fernández representan de forma gráfica la comparación entre edad, educación formal y ansiedad/depresión medida por HADS. 6.3 Comparación grupo GDS 1-2 Vs 3 Vs 4 ! En las tablas 53, 54 y 55 se muestran los estadísticos descriptivos para las diferentes variables en estudio para el GDS 1-2 (grupo PsicN), el GDS 3 y el GDS 4. Las tablas 56 y 57 muestran el análisis comparativo entre dichos grupos para la edad y la educación, respectivamente. Se puede observar que el grupo de GDS 1-2 es más joven que los otros dos grupos de forma estadísitcamente significativa y esto se puede explicar por el curso natural de la enfermedad, sin embargo es importante observar que para la educación no hubo diferencias significativas entre Figuras%19,%20%y%21.%Comparación%de% edad,%años%de%educación%formal%y% ansiedad%y%depresión%medidas%por%la% HADS,%en%los%GDS%1%y%2.% Segunda Parte. Estudio Comparativo 125 Eduardo Torrealba Fernández grupos. En las tablas 58, 59 y 60 se comparan con la HADS de Depresión, Ansiedad y total, sin observarse diferencias significativas entre los grupos de GDS. La comparación de los rendimientos cognitivos entre ambos grupos se hizo mediante el MMSE, tanto con la puntuación bruta como ajustada por edad y educación formal, como medida global, y el resto mediante test específicos para percepción visual, memoria verbal y visual, atención, lenguaje, funciones ejecutivas y visuoespaciales; los datos se recogen en las tablas 61 a 68. Finalmente, en las tablas 69 a 73 se comparan las puntuaciones en las actividades de la vida diaria e instrumentales (BDRS, IADL) entre los grupos de interés. ! Tabla 53. Resumen de estadísticos descriptivos para las diferentes variables en estudio, para el GDS 1-2 Variable N Media+-SD Mediana(P25P75) Mínimo Máximo S-Wilks Edad 32 71.91±8.52 71.5(64.877.2) 60 92 0.242 Educación 32 8.22±4.62 7(5-12) 0 20 0.114 HADS D 01 32 3.88±2.9 3(2-6) 0 11 0.023 HADS A 01 32 5.25±4.2 4.5(2-7) 0 16 0.004 HADS total 32 9.12±6.29 7.5(5-11.2) 1 26 0.005 fcsrtRDT 01 32 13.28±2.57 14(11-15) 7 16 <0.001 MMSE ajust 01 32 29.16±1.8 30(28.8-30) 25 32 0.002 MMSE01 32 28.22±2.11 29(27.8-30) 23 30 <0.001 Reycopiaexact 01 32 27.47±6.95 28.5(24.833.2) 9 36 0.03 Reyinmedexact 01 32 14.77±7.7 13.5(8.517.9) 4 34 0.035 Reydiferexact 01 32 14.89±7.6 13.8(8-20.2) 5 32 0.021 Stroop PC 01 32 22.97±11.44 22.5(14.531.2) 4 47 0.716 Stroop interfer 01 32 -7.21±7.65 -5.9(-10.9-- 1.7) -23.97 5.8 0.125 Blessed A 01 32 0.5±0.75 0(0-1) 0 2.5 <0.001 Blessed B 01 32 0±0 0(0-0) 0 0 NA Blessed C 01 32 0.97±1.62 0(0-1) 0 6 <0.001 Blessed total 01 32 1.72±2.54 0.2(0-2.4) 0 8.5 <0.001 IADL 01 32 7.78±0.49 8(8-8) 6 8 <0.001 ! ! Segunda Parte. Estudio Comparativo 126 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 54. Resumen de estadísticos descriptivos para las diferentes variables en estudio, para el GDS 3 Variable N Media+- SD Mediana (P25-P75) Mínimo Máximo S-Wilks Edad 32 77.25±5.74 78(72.8-81.2) 65 90 0.575 Educación 32 7.05±3.88 7(4.8-10) 0 15 0.451 HADS D 01 31 4.06±2.87 4(2-6) 0 12 0.055 HADS A 01 31 3.74±3.23 3(1.5-6) 0 10 0.006 HADS total 31 7.81±5.47 6(4-12) 0 20 0.105 fcsrtRDT 01 32 4.41±3.73 4(1-7.2) 0 14 0.01 MMSE ajust 01 32 26.38±2.46 26(25-27.2) 18 31 0.006 MMSE 01 32 25.06±2.61 25(24-26.2) 16 29 0.007 Reycopiaexact 01 32 24.14±8.1 26.2(17.830.9) 8 36 0.08 Reyinmedexact 01 32 4.62±3.77 3.8(2-6.1) 0 18 0.001 Reydiferexact 01 32 3.16±3.34 2.2(1-4) 0 15 <0.001 Stroop PC 01 32 16.22±9.98 14.5(9.2-21.2) 3 48 0.005 Stroop interfer 01 32 -8±9.49 -7.3(-14.4-- 3.2) -31.03 17.71 0.611 Blessed A 01 32 1.42±1.01 1.5(0.9-2) 0 3.5 0.041 Blessed B 01 32 0.28±0.77 0(0-0) 0 3 <0.001 Blessed C 01 32 2.45±2.23 2(1-3.2) 0 8 0.004 Blessed total 01 32 4.05±2.68 3.5(2-5.5) 0 11 0.075 IADL 01 32 6.91±1 7(6-8) 5 8 <0.001 Tabla 55. Resumen de estadísticos descriptivos para las diferentes variables en estudio, para el GDS 4 Variable N Media+- SD Mediana (P25P75) Mínimo Máximo S-Wilks Edad 30 79.57±6.18 81.5(75.284.5) 68 88 0.014 Educación 30 6.7±2.93 7(5-8) 1 13 0.255 HADS D 01 30 3.03±1.97 3(1.2-4) 0 8 0.116 HADS A 01 30 4.23±3.51 3(1.2-6.8) 0 11 0.012 HADS total 30 7.27±4.81 5.5(4-11) 0 18 0.089 fcsrtRDT 01 30 1.93±2.82 1(0-3) 0 13 <0.001 MMSE ajust 01 30 20.97±4.03 20.5(17.2-24) 15 29 0.066 MMSE 01 30 19.47±4.11 19(15.2-22.8) 13 27 0.042 Reycopiaexact 01 30 15.78±9.31 15(6.9-22.4) 2.5 33 0.071 Reyinmedexact 01 30 1.22±2.33 0.2(0-1.5) 0 12 <0.001 Reydiferexact 01 30 1.02±2.17 0(0-0.5) 0 8 <0.001 Stroop PC 01 30 12.83±9.32 11.5(6-17.8) 2 49 <0.001 Stroop interfer 01 29 -4.83±9.79 -5.7(-8--1.3) -19.71 35.16 <0.001 Blessed A 01 30 3.98±1.2 4(3-4.5) 2 7 0.125 Blessed B 01 30 0.7±1.02 0(0-1) 0 3 <0.001 Blessed C 01 30 3.77±2.13 3.5(2-5) 0 7 0.052 Blessed total 01 30 8.32±3.55 8.2(6.6-10) 0 16.5 0.989 IADL 01 30 3.7±1.15 4(3-4.8) 1 5 0.002 Segunda Parte. Estudio Comparativo 127 Eduardo Torrealba Fernández Tabla 56. Análisis comparativo entre GDS 1 -2, 3 y 4 de la variable: edad Estadísticos variable EDAD GDS 1-2 (N=32) GDS 3 (N=32) GDS 4 (N=30) N 32 32 30 Media 71.91 77.25 79.57 SD 8.52 5.74 6.18 Mínimo 60 65 68 p25 64.8 72.8 75.2 Mediana 71.5 78 81.5 p75 77.2 81.2 84.5 Máximo 92 90 88 p= 0.000116 ***/ GDS 3-GDS 1-2 0.0076037/ GDS 4-GDS 1-2 0.0001061/ GDS 4-GDS 3 0.3909641 Tabla 57. Análisis comparativo entre GDS 1 -2, 3 y 4 de la variable: educación Estadísticos variable EDUCACIÓN GDS 1-2 (N=32) GDS 3 (N=32) GDS 4 (N=30) N 32 32 30 Media 8.22 7.05 6.7 SD 4.62 3.88 2.93 Mínimo 0 0 1 p25 5 4.8 5 Mediana 7 7 7 p75 12 10 8 Máximo 20 15 13 p=0.274 Tabla 58. Análisis comparativo entre GDS 1 -2, 3 y 4 de la variable: HADS Depresión 01 Estadísticos variable HADSD01 GDS 1-2 (N=32) GDS 3 (N=32) GDS 4 (N=30) N 32 31 30 Media 3.88 4.06 3.03 SD 2.9 2.87 1.97 Mínimo 0 0 0 p25 2 2 1.2 Mediana 3 4 3 p75 6 6 4 Máximo 11 12 8 p= 0.271 Tabla 59. Análisis comparativo entre GDS 1 -2, 3 y 4 de la variable: HADS Ansiedad 01 Estadísticos variable HADSA01 GDS 1-2 (N=32) GDS 3 (N=32) GDS 4 (N=30) N 32 31 30 Media 5.25 3.74 4.23 SD 4.2 3.23 3.51 Mínimo 0 0 0 p25 2 1.5 1.2 Mediana 4.5 3 3 p75 7 6 6.8 Máximo 16 10 11 p= 0.257