Boosting trees methods for sex checking using the X chromosome

id192867   BOOSTING TREES METHODS FOR SEX CHECKING USING THE X CHROMOSOME ÒSCAR MOLINA SEDANO Director/a FERRANMARQUESACOSTA(DepartamentdeTeoriadelSenyaliComunicacions) Codirector/a DANIELMASMONTSERRAT Titulació Grauenintel·ligènciaartificial Memòria del treball de fi de grau Facultat d'Informàtica de Barcelona (FIB) Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) - BarcelonaTech  Agraïments En primer lloc vull agrair al meu tutor, Ferran Marques Acosta, per treure forces d’allà on no li quedaven, per portar el meu treball final de grau. També en especial a en Daniel Mas Montserrat, co-director d’aquest projecte per portar un seguiment setmanal, aconsellar-me i guiar-me en la bona direcció. Alhora també m’agradaria agrair a l’Alexander Ioannidis, per cedir-me l’accés als seus recursos tant computacionals com intel·lectuals. A la meva família, per la seva curiositat, l’amor donat i el suport incondicional en tota la meva etapa acadèmica. 2 Índex 1 Introducció 6 2 Motivació i Objectius 9 2.1 Objectius ............................. 10 2.2 Més enllà d’aquest treball .................... 10 3 Marc Teòric 12 3.1 Coneixement Específic del Domini ................ 13 3.1.1 ADN i Cromosomes .................... 13 3.1.2 Al·lel, Variacions i SNPs ................. 14 3.2 Tècniques de Seqüenciació .................... 16 3.2.1 Evolució Històrica .................... 16 3.2.2 Errors, Costs i Reptes .................. 16 3.3 Sex-Checking: Estat de l’Art ................... 18 3.3.1 PLINK ........................... 18 3.3.2 seXY ............................ 19 3.3.3 XYalign .......................... 19 3.3.4 seGMM .......................... 19 3.4 Boosting Trees .......................... 20 3.4.1 Gradient Boosting .................... 21 3.4.2 Algorismes Destacats ................... 22 3.4.3 Aplicació al Sex-Checking ................ 23 4 Metodologia 24 4.1 Obtenció de les Dades ...................... 25 4.2 Preprocés ............................. 27 4.3 Mètode d’Avaluació i Data Augmentation ............ 30 4.3.1 Data Augmentation .................... 30 3 4.3.2 Mètrica d’Avaluació .................... 31 4.4 Entrenament del Model ...................... 32 4.4.1 Baseline .......................... 32 4.4.2 Tria d’Hiperparàmetres .................. 37 4.4.3 Assemblatge de Models .................. 40 4.5 Anàlisi Final dels Resultats ................... 43 5 Future Work 46 6 Impacte Ambiental, Econòmic i Social 49 6.1 Impacte Ambiental ........................ 49 6.2 Impacte Econòmic ........................ 50 6.3 Impacte Social ........................... 50 7 Anàlisi dels Aspectes Ètics 52 8 Conclusions 54 8.1 Reflexió Final ........................... 56 4 Índex de figures 3.1 Nombre de nucleòtids per cromosoma .............. 14 3.2 Funcionament de l’algorisme de boosting. [13] ......... 21 3.3 Intuïció de l’algorisme Gradient Boosting. [15] ......... 22 4.1 Demografia de la població seqüenciada ............. 26 4.2 Resultats Baseline en l’intèrval 92-99.9% de valors nuls . . . . 33 4.3 Baseline dels 3 Models LightGBM, XGBoost i CatBoost . . . 34 4.4 Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb CatBoost . 39 4.5 Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb LightGBM . 39 4.6 Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb XGBoost . . 40 4.7 Resultats del Soft-Voting en l’interval 90-100 de valors nuls . . 43 5 Capítol 1 Introducció L’àcid desoxiribonucleic (ADN) és la mol·lècula composta que conté la informació genètica que defineix i permet les accions vitals així com el desenvolupament, funcionament i reproducció de tots els organismes coneguts. La seva forma de cadena de doble hèlix va ser descoberta l’any 1953 per James Watson i Francis Crick [1]. Des de llavors, l’ésser humà ha sentit una gran curiositat per descobrir els secrets i patrons que s’amaguen codificats en aquesta seqüència. Cada petit fragment de la seqüència de l’ADN és conegut com a gen, i codifica característiques específiques que determinen des del color dels nostres ulls fins a funcions complexes com el metabolisme. La importància de l’ADN recau en la seva capacitat de transmetre informació genètica de generació en generació, assegurant la permanència de les espècies. Petites variacions en la seva seqüència, però, poden donar lloc a conseqüències significatives. Aquestes petites variacions, també conegudes com a mutacions, poden ser inofensives o inclús beneficioses, contribuint a la diversitat genètica i a l’evolució. Malauradament, altres variacions poden ser perjudicials per a la nostra salut. Tant és així que ens poden fer més propensos a patir malalties i trastorns en concret, alterant la forma o funcionament del cos i suposant un risc greu per a la vida de l’individu. Per exemple, una sola mutació al gen HBB causa l’anèmia falciforme, una malaltia que afecta a la forma i funció dels glòbuls vermells [2]. Al llarg de la història, els humans hem buscat comprendre la naturalesa de l’ADN i com desxifrar el seu codi. Els primers mètodes de seqüenciació, desenvolupats en la dècada del 1970 per Frederick Sanger, permetien desxifrar fragments d’ADN de manera relativament precisa, tot i que amb un elevat cost econòmic i temporal. Amb el temps, les tècniques de seqüenciació 6 han evolucionat significativament fins avui dia, amb la seqüenciació de nova generació (NGS, de l’anglés Next-Generation Sequencing). Aquestes innovacions han facilitat la realització d’estudis genètics per predir possibles anomalíes i comprendre millor diverses característiques humanes. En tots els casos, hi ha un pas fonamental: el sex-checking. Es tracta de comprovar si, efectivament, el sexe biològic assignat a les dades clíniques es correspon amb allò que mostren els marcadors genètics de l’individu. Aquest procediment o quality-check pot evitar errors molt costosos que implicarien reprocessar grans quantitats de dades i comprometre la fiabilitat de les conclusions de l’estudi. Tradicionalment, la verificació del sexe s’ha realitzat mitjançant mètodes basats en marcadors específics dels cromosomes sexuals o estadístics, que calculen la relació entre ells. En el marc teòric d’aquest treball s’hi entrarà més en profunditat. No obstant, aquests mètodes presenten algunes limitacions en termes d’eficiència. Avui dia, però, no s’ha explorat l’ús de mètodes d’intel·ligència artificial per a la realització del sex-checking. Amb l’aparició d’algoritmes d’aprenentatge automàtic cada cop més sofisticats i les noves tècniques de seqüenciació, sorgeix la possibilitat d’automatitzar i refinar aquest control de qualitat a partir de grans volums de dades, amb major rapidesa i precisió. Aquest treball es proposa demostrar que mètodes de machine learning, més concretament de boosting trees poden dur a terme de forma fiable i eficaç el pas de verificació del sexe biològic. En afegit, es realitzarà únicament amb dades genòmiques del cromosoma X que tots els humans compartim. La integració de tècniques d’intel·ligència artificial en la genètica no sols optimitza processos existents, sinó que també contribueix al progrés de camps com la medicina personalitzada i la investigació biomèdica. La memòria d’aquest treball final de grau està dividida en diversos capítols. En el capítol 2, es presenta i discuteix la motivació i els objectius del treball en més detall. Tot seguit, en el capítol 3, es detalla la informació teòrica necessària per comprendre el treball realitzat i les decisions preses des dels conceptes bàsics del domini fins els costs actuals d’alguns dels processos. El capítol 4 pretèn mostrar detalladament com i des d’on s’ha dut a terme l’adquisició i preprocessat de les dades, junt amb el desenvolupament cíclic del model final, des de la selecció d’un model baseline fins a la tria d’hiperparàmetres i l’assemblatge de diversos models. Cada secció anirà acompanyada d’uns resultats parcials. Aquest tipus de documentació ha estat escollida per tal de reflectir el procés d’aprenentatge que s’ha produit durant el treball. Per 7 aquest motiu, els resultats finals seran comentats en aquesta mateixa secció. En el capítol 5es detalla el treball futur dedicat a completar aquest treball fins arribar a l’eina llesta per distribuir i posar a disposició de la comunitat científica. Finalment, en els capítols 6,7i8es realitzarà un estudi de l’impacte ambiental, econòmic i social, seguit d’una breu anàlisi dels aspectes ètics i les conclusions finals. 8 Capítol 2 Motivació i Objectius La intel·ligència artificial és una disciplina en constant evolució que està transformant nombrosos camps d’investigació com ara la medicina o la biologia. Des que vaig començar els estudis universitaris en aquesta àrea m’he sentit especialment atret per l’impacte que aquesta nova eina pot tenir en l’àmbit mèdic. Amb el temps, aquesta fascinació s’ha anat convertint en un propòsit: aportar el meu gra de sorra a la comunitat científica per a que aquestes tecnologies emergents contribueixin a salvar vides i millorar la qualitat de les persones. Aquest treball final de grau és un pas cap aquest objectiu, i sorgeix precisament amb aquesta intenció: crear un sistema de verificació del sexe biològic (sex-checking) que sigui precís i fàcil d’integrar en els fluxos de treball de qualsevol laboratori o centre d’investigació genètica. El sex-checking és un procediment fonamental en els estudis genètics, donat que assegura la correspondència entre el sexe biològic declarat i l’observat en els marcadors genètics de l’individu. La seva importància radica en que és freqüent que durant els estudis genètics es produeixin les anomenades misclassifications (assignacions incorrectes) del sexe biològic de l’individu. Aquestes poden esdevenir a causa de múltiples raons com inconsistències en les dades clíniques, errades en la interpretació o errors durant la recol·lecció de les mostres. Detectar i corregir aquestes errades és fonamental per realitzar un estudi genètic de qualitat. L’altre problema radica en la precisió de la seqüenciació, ja que, tot i haver millorat considerablement en els últims anys, les tècniques actuals donen lloc a l’error. Així doncs, tenir un mètode capaç de generalitzar correctament a dades amb soroll és crucial. La idea inicial d’aquest projecte va sorgir gràcies al Dr. Daniel Mas 9 3.2 Tècniques de Seqüenciació 3.2.1 Evolució Històrica Mètodes Clàssics: Sanger i Maxam-Gilbert Els primers mètodes desenvolupats als anys 70, com el mètode de Sanger [5] o Maxam-Gilbert, van suposar un punt d’inflexió en la genòmica. Aquestes tècniques es caracteritzaven per una alta precisió en seqüències curtes, però presentaven limitacions importants en termes de cost i temps. Seqüenciació de Nova Generació (NGS) Amb l’aparició de tecnologies com Illumina [6], es va assolir una paral·lelització massiva que va permetre reduir significativament els costos i el temps necessaris. Tanmateix, aquesta etapa va introduir nous reptes, com la necessitat d’eines bioinformàtiques avançades. Des d’aquest punt, al 2008, els costs van començar a disminuir dràsticament, superant millora esperada per la llei de Moore. Això coincidí justament amb la transició de tecnologies de primera generació a next-generation sequencing. Tecnologies de Tercera Generació Tecnologies com PacBio [7] o Oxford Nanopore han fet possible obtenir long reads, essencials per analitzar regions complexes del genoma. No obstant això, aquestes tècniques encara presenten un percentatge d’errors més elevat. 3.2.2 Errors, Costs i Reptes Aquesta secció es basa en les dades i la informació pública compartida per l’Institut Nacional d’Investigació per Genoma Humà (NHGRI) i els articles científics citats en ell [8] [9] [10]. Els costs de seqüenciació es poden mesurar en dues mètriques semblants: el cost per megabase d’ADN, que determina el cost de seqüenciar 1M de bases d’ADN, i el cost per genoma, que estima el cost de seqüenciar un genoma humà complet. En aquesta secció es farà referència a aquesta segona mètrica. Cal tenir en consideració que aquestes despeses són una suma dels costs que han requerit les múltiples etapes del procés. Això inclou material químic, personal, gestió, processament de dades, i altres costs relacionats. 16 Un dels projectes científics més grans dins el camp de la genètica va ser el Projecte del Genoma Humà (HGP), iniciat sobre l’any 1999. Aquest projecte va ser capaç de generar una seqüencia de referència (3 mil milions de bases) quasi perfecta, amb un error estimat menor a una base de cada 100 mil. S’estima que, sols per la planificació i organització de les dades, ja es van destinar desenes de milions de dòlars. Per a la seqüenciació inicial no refinada s’hi van destinar ∼ 300 milions. Finalment, en l’etapa final del projecte al 2003, es va aconseguir la seqüència de referència amb un cost addicional de més de 150 milions. En total s’estima que el cost d’aconseguir-ho va ser al voltant de 750 milions de dòlars. Al 2006, optimitzant els processos que s’havien dut a terme en el projecte original, es va aconseguir reduir aquest nombre a ∼ 20 milions. Més endavant, al 2015, l’arribada de les tècniques de nova generació va reduir dràsticament aquest nombre, fins arribar als pocs milers de dòlars (∼$4000). A dia d’avui els costos varien entre centenars i pocs milers, i s’hi preveu una reducció menys pronunciada però notable. Tot i així, les tècniques poden patir errors de precisió i realitzar assignacions errònies. Des del sector genètic s’està treballant per reduir-les, tanmateix s’ha d’assumir la tecnologia amb la què comptem al dia d’avui. A continuació es mencionen els errors més comuns: •Errors sistemàtics: insercions, delecions o canvis en les bases. • Problemes amb cromosomes sexuals: detecció incorrecta de cromosomes X o Y. •Contaminació de mostres: barreja d’ADN de diferents individus. Des del sector informàtic i d’anàlisi de les dades que ens proporcionen podem col·laborar en reduir el marge d’error realitzant controls de seguretat oquality checks amb les eines que disposem. Un d’aquests és el sex-checking, per verificar que el sexe biològic assignat sigui el que es correspon amb les dades genètiques. En els últims anys han sorgit diverses propostes que usen mètodes diversos, no basats en el camp de la intel·ligència artificial. En la següent secció s’hi fa un anàlisi en detall. 17 3.3 Sex-Checking: Estat de l’Art Whole Genome Sequencing vs. Targeted Gene Sequencing Les tècniques de seqüenciació de nova generació permeten adquirir informació genètica dirigida, anomenada en anglès TGS (Targeted Gene Sequencing). Es tracta d’un subconjunt petit del que s’anomena WGS (Whole Genome Sequencing), que representa tot el genoma complet d’un individu. Aquesta és precisament la que permet obtenir els SNPs que, com s’ha mencionat anteriorment, contenen la majoria d’informació rellevant pels estudis genètics. Pels estudis genètics actuals, no es seqüencia tot el genoma sencer, sinó precisament seccions especials que contenen els SNPs desitjats per analitzar. És per això que els mètodes de sex-checking volem que siguin eficients i precisos per aquest tipus de dades. A continuació es mostra un anàlisi dels mètodes actuals. 3.3.1 PLINK PLINK, desenvolupat al 2007, va ser una de les primeres propostes computacionals per inferir el sexe a partir de dades genòmiques. Aquest software incorpora moltíssimes funcionalitats diferents i útils per al tractament de dades genètiques. En el capítol 4en veurem un ús. Aquesta eina, per realitzar un sex-checking calcula el coeficient F , basat en la homo/heterozigositat del cromosoma X. Les mostres es classifiquen com a masculines o femenines segons la següent funció: gender(F) =    male if F > 0.8 female if F < 0.2 Si el coeficient es troba en l’interval incert (0 . 2 , 0 . 8), una recerca addicional és requerida i podria ser signe d’alguna anomalia genètica. El mètode de PLINK requereix d’una quantitat substancial de variants en el cromosoma X i freqüències al·lèliques per a poder estimar correctament el coeficient. En proves realitzades amb dades TGS, PLINK va mostrar limitacions. Per exemple, en un panel de 1000 gens (incloent 34 de l’X i 2 de l’Y) de 208 mostres del 1000 Genome Project (1KGP) [11], la seva precisió general va ser de 81.44% amb un clar desbalanceig entre classes, essent la precisió de 48.28% en els mascles i del 100% en les femelles. 18 3.3.2 seXY seXY, desenvolupada l’any 2017, utilitza un model de regressió logística per a classificar el sexe basant-se en dues mètriques principals: l’heterozigositat del cromosoma X i l’absència de lectures en el cromosoma Y. Es va entrenar usant una base de dades de GWAS específica per a estudis de càncer de pròstata i d’ovari. Tot i que va mostrar un bon rendiment en aquests casos, al traslladar-lo a datasets TGS més generals, la seva precisió disminueix. Avaluan-lo també en el mateix extracte del 1KGP, seXY va aconseguir una precisió general de tan sols un 62.5%, amb un 45.45% pels mascles i un 81.63% per les femelles. Aquestes xifres clarament reflexen una manca de capacitat de generalització de l’eina. 3.3.3 XYalign XYalign, introduit l’any 2019 per analitzar dades WGS i WES (exoma en comptes de genoma), utilitza la profunditat de les lectures mapejades als cromosomes X i Y, normalitzades en relació al cromosoma 1. Aquest mètode genera gràfics de dispersió on es classifiquen les mostres segons ratis de lectura. En el mateix conjunt del 1KGP, XYalign va aconseguir una precisió molt més elevada, del 98.08%, amb una detecció perfecta de la classe masculina i del 95.92% en les dones. No obstant això, aquest mètode encara presentava algunes limitacions com la necessitat de realitzar una interpretació visual per determinar el sexe d’alguns individus. Un exemple d’això són algunes mostres de dones que van caure fora de les àrees de les el·lipses definides, generant ambigüitats. 3.3.4 seGMM El mètode més recent, seGMM [12], va ser dissenyat per superar les limitacions dels mètodes previs en datasets TGS. Basat en un Gaussian Mixture Model o model de gaussianes mixtes, utilitza característiques o features derivades dels cromosomes X i Y, com XH (heterozigositat del cromosoma X), Xmap, Ymap (lectures mapejades al chrX i Y), XYratio i profunditat de les lectures en la secció determinant del cromosoma Y. Amb aquestes característiques extretes entrenaren el model predictor. Per l’entrenament usaren dades en formats BAM i VCF. 19 En el mateix subconjunt de 1KGP van obtenir una precisió al voltant del 99.52%, amb una precisió del 100% pels homes i del 98.98% per les dones. No obstant, aquest mètode requereix de molta informació tant del cromsoma X com de l’Y, així com les dades de a quin cromosoma sol estar associat cada SNP en específic, per construir les features necessàries. Aquest treball final de grau aspira a aconseguir un model d’alta precisió capaç d’igualar a seGMM i que no requereixi d’informació addicional a part de les dades genòmiques del cromosoma X. En la següent secció s’explica breument el funcionament dels mètodes escollits i perquè són una bona opció per fer front a aquest tipus de problema. 3.4 Boosting Trees Els Boosting Trees són una tècnica poderosa de l’aprenentatge automàtic que combina múltiples models d’arbres de decisió per a millorar la precisió i la robustesa de les prediccions. En aquest apartat s’explora el seu funcionament a nivell conceptual, la seva relació amb altres tècniques d’assemblatge com el bagging i els random forests així com el perquè de la tria per a la seva aplicació al problema del sex-checking amb dades genòmiques. El boosting és una tècnica d’assemblatge que construeix models de manera seqüencial, on cada model intenta corregir els errors dels models anteriors. En comptes de crear models independents, entrenats en un subconjunt de les dades, com és el cas dels mètodes de bagging, el boosting fa èmfasi en aquelles mostres que han quedat mal classificades en iteracions anteriors. Això permet reduir els biaixos que les dades puguin contenir i també ajustar de millor manera el model sense caure ràpidament en l’overfitting. Aquests models, a l’inici del seu entrenament solen començar amb un arbre de decisió base o stump. És llavors on cada model posterior ajusta les seves prediccions basant-se en les diferències de les prediccions obtingudes pel model anterior i els valors reals. En termes matemàtics, donat un conjunt de dades { ( xi, yi ) }n i=1 , el model F , producte de combinar els M primers arbres de decisió, vindria donat per la següent expressió: F(x) = M X m=1 γmhm(x),(3.1) on hm és l’arbre de decisió de la iteració m i γm es el pes associat al model. 20 En l’algorisme de boosting clàssic, la millora es troba en l’impacte que té cada dada individual respecte a l’arbre nou. És a dir, un cop s’ha avaluat l’arbre inicial, les dades pitjor classificades rebran un pes major per a l’entrenament de l’arbre nou. Finalment, en base a la quantitat de classificacions correctes que cada arbre hagi obtingut, se li assignarà un pes major o menor en l’assemblatge final. Figura 3.2: Funcionament de l’algorisme de boosting. [13] En la figura anterior es mostra el procés de boosting clàssic. Cada rectangle es correspon a una mostra. L’alçada d’aquest rectangle es correspon amb el pes associat a ella. Els ticks i les creus indiquen si l’arbre en qüestió ha classificat correcta o incorrectament la mostra. La mida de l’arbre de decisió indica quin pes té en el model predictiu final. 3.4.1 Gradient Boosting En la versió millorada, anomenada gradient boosting [14], en comptes d’ajustar els pesos de les dades explícitament, aquesta verisó formula el problema com la minimització d’una funció de loss diferenciable L ( y, F ( x )). En cada iteració 21 es construeix un nou arbre que aproxima els errors del model actual. Aquests errors representen la dirección en la qual el model s’ha d’ajustar per reduir-los. Al final de cada iteració, doncs, el model acumulat serà l’anterior més un petit pas en la direcció que minimitza l’error, tal i com indica la següent fòrmula: Fm(x) = Fm−1(x) + lr hm(x),(3.2) on lr és el learning rate o taxa d’aprenentatge, que controla en quina mesura l’arbre contribueix al model final. La següent il·lustració ofereix una visió intuïtiva de com funciona l’algorisme: Figura 3.3: Intuïció de l’algorisme Gradient Boosting. [15] 3.4.2 Algorismes Destacats En els últims anys han sorgit diverses implementacions de l’algorisme per part d’empreses i individuals. Aquestes són les que s’implementaran durant el transcurs del projecte: 22 • XGBoost (Extreme Gradient Boosting) [16]: Introduit per Chen i Guestin l’any 2016, aquesta és una implementació optimitzada que incorpora regularització per evitar l’overfitting. És altament eficient gràcies a millores aplicades com el processament en paral·lel i un maneig eficient de memòria. • LightGBM [17]: Desenvolupat per Microsoft l’any 2017, es basa en histogrames per accelerar la construcció d’arbres i reduir el consum de memòria. És especialment adequat per grans conjunts de dades i d’alta dimensionalitat. • CatBoost [18]: Creat per Yandex l’any 2018, s’especialitza en el maneig de dades categòriques. Utilitza un ordre aleatori per evitar biaixos en les dades i és menys propens a l’overfitting. 3.4.3 Aplicació al Sex-Checking El sex-checking implica verificar la coherència entre el sexe biològic declarat i les característiques genòmiques del cromosoma X. Les dades genòmiques que es tractaran (com el arxius .vcf ) solen tenir una alta dimensionalitat, donat que recapten informació d’un gran nombre de variables (SNPs) i, en canvi, consten de poques mostres. És per aquest motiu que s’ha escollit els boosting trees com a mètode per encarar aquest problema. Més concretament, les particularitats que els fan un bon candidat son les següents: • Robustesa davant dades desequilibrades: A l’ajustar els pesos en cada iteració, el boosting es fixa en aquelles mostres més difícils de classificar correctament. • Capacitat de manejar l’alta dimensionalitat: Aquests mètodes seleccionen de manera eficient els atributs més rellevants mitjançant les divisions en els arbres. • Ús a la indústria: Són mètodes que han demostrat ser altament efectius per analitzar dades genètiques. En la indústria biotecnològica, aquestes tècniques són àmpliament adoptades degut a la seva capacitat de manejar grans volums de dades i extraure informació rellevant. 23 Capítol 4 Metodologia En aquest capítol es descriu el procés seguit per dur a terme el desenvolupament del projecte, des de l’obtenció de les dades genètiques fins l’empaquetat de l’eina final. Cada etapa està estructurada en seccions específiques, explicant els detalls tècnics, afegint els fragments de codi més importants i explicant les decisions preses durant el desenvolupament. En la secció Obtenció de les Dades, s’explica el procés d’adquisició del dataset utilitzat en aquest projecte, provinent del 1000 Genome Project. Es proporciona una descripció detallada de la mida del conjunt de dades, la seva estructura i la procedència de les etiquetes (labels) utilitzades per l’entrenament del model. A continuació, la secció Preprocés aborda el tractament previ de les dades. Es detalla el filtratge inicial, seleccionant únicament les mostres amb etiquetes disponibles. Posteriorment, es descriu el canvi de format des dels fitxers vcf cap a altres formats com pgen i plink , necessaris per a les següents etapes. Eines com bcftools i plink són fonamentals en aquest procés, especialment per a tasques com el filtratge per Minimum Allele Frequency (MAF), basat en la informació del camp INFO dels fitxers vcf. La secció Mètode d’Avaluació i Augment de Dades se centra en els mecanismes utilitzats per avaluar el model i la necessitat de realitzar tècniques d’augment de dades (data augmentation). Aquí s’explica com es dissenya la mètrica d’avaluació i els experiments necessaris per garantir resultats consistents. A més, es justifica la inclusió del data augmentation com una estratègia clau per millorar la robustesa del model davant desequilibris o escassetat de dades. A la secció Entrenament del Model, es descriuen els experiments realitzats 24 per construir el model final. Des dels primers intents amb models base (baselines), passant per l’ajust d’hiperparàmetres, fins a la implementació d’assemblatges de models per fer votacions i millorar la precisió general. Aquesta secció reflecteix el procés iteratiu d’aprenentatge i desenvolupament, destacant els avenços i les millores aconseguides en cada etapa. Finalment, la secció Anàlisi Final dels Resultats analitza i compara els resultats finals obtinguts. Es relaciona amb els mètodes vists a l’estat de l’art explicant les millores i innovacions aportades en aquest treball. 4.1 Obtenció de les Dades Per a aquest projecte s’han utilitzat les dades genòmiques del 1000 Genomes Project, una de les iniciatives més completes i rellevants en l’àmbit de la genètica humana. Aquest projecte té com a objectiu proporcionar una descripció exhaustiva de la variació genètica humana comuna, mitjançant la seqüenciació completa del genoma d’una mostra diversa d’individus procedents de múltiples poblacions [11]. El 1000 Genomes Project va concloure amb la reconstrucció dels genomes de 2.504 individus provinents de 26 poblacions distribuïdes geogràficament a l’Àfrica (AFR), Àsia Oriental (EAS), Europa (EUR), Àsia Meridional (SAS) i les Amèriques (AMR). Mitjançant una combinació de seqüenciació de baixa cobertura del genoma complet, seqüenciació profunda d’exomes i genotipatge amb microarrays d’alta densitat, es van aconseguir caracteritzar més de 88 milions de variants genètiques, incloent SNPs (84,7 milions), totes elles en haplotips d’alta qualitat. Aquest recurs cobreix més del 99% dels SNPs amb una freqüència superior a l’1% en diverses ancestries, constituint un punt de referència clau per a estudis de genètica humana i malalties comunes. Tot i que el projecte va començar amb aproximadament 1.000 mostres, la seva extensió al llarg dels anys ha incrementat significativament la quantitat de dades disponibles. Per a aquest treball, les dades genòmiques es van obtenir de la versió 3 del HGDP + 1KG callset, accessible a través de gnomAD. Aquest conjunt inclou informació addicional integrada d’altres projectes genòmics importants, tot i que l’interès principal rau en les mostres provinents específicament del 1000 Genomes Project. Per aquest motiu, es va realitzar un filtratge selectiu per retenir únicament aquestes mostres. Les etiquetes (labels) associades als individus es van obtenir de l’arxiu integrated_call_samples_v3.20200731.ALL.ped , disponible al repositori 25 On: • Sensibilitat (recall de la classe positiva): mesura la proporció de veritables positius (TP) correctament identificats sobre el total d’elements positius reals. Sensitivity =TP TP +FN • Especificitat: mesura la proporció de veritables negatius (TN ) correctament identificats sobre el total d’elements negatius reals. Specificity =TN TN +FP L’ús de balanced accuracy és fonamental en aquest projecte, atès que les dades genòmiques solen tenir un desbalanceig significatiu entre classes, i aquesta mètrica assegura que ambdues es valorin de manera justa. Amb el conjunt de dades d’entrenament augmentat i la mètrica d’avaluació definida, el model està preparat per ser entrenat. Aquesta configuració garanteix que el model serà robust davant nivells variables d’informació i podrà gestionar tant datasets complets com aquells altament incomplets, adaptant-se a les necessitats de la comunitat científica i als reptes del món real. 4.4 Entrenament del Model En aquesta secció es descriu el procés seguit per entrenar i optimitzar el model, des d’un enfocament inicial amb configuracions estàndard fins a la implementació de tècniques avançades com l’ajust d’hiperparàmetres i l’ensamblatge de models. 4.4.1 Baseline El punt de partida de qualsevol procés de modelatge és establir un baseline, és a dir, un model inicial que permeti tenir una referència de rendiment. El primer experiment es va realitzar utilitzant LightGBM, una llibreria de gradient boosting eficient i popular. Es va configurar un model bàsic amb els següents hiperparàmetres: 32 { 'objective':'binary', 'metric':'binary_logloss', 'boosting_type':'gbdt', 'num_leaves':31, 'learning_rate':0.05, 'feature_fraction':0.9 } El nombre de rondes de boosting ( num_boost_round ) es va fixar en 100. Aquesta configuració estàndard és senzilla, però ofereix un bon punt de partida per avaluar les capacitats inicials del model. El model entrenat es va avaluar utilitzant la mètrica balanced accuracy, descrita anteriorment, i els resultats inicials van ser prometedors. El model va aconseguir mantenir una balanced accuracy propera a 1 fins a un 90% de valors nuls en les dades. Tanmateix, en reavaluar el model en 10 percentatges equidistants de valors nuls entre el 92% i el 99.9%, es va observar una disminució significativa en el rendiment a partir del 95% de nul·litat. Figura 4.2: Resultats Baseline en l’intèrval 92-99.9% de valors nuls 33 Aquest anàlisi inicial va revelar que, tot i que el model bàsic de LightGBM és robust davant nivells moderats d’incompletitud, el seu rendiment es degrada notablement en escenaris extrems. Per tant, es va identificar un ampli marge de millora. A més del model de LightGBM, es van realitzar experiments amb XGBoost iCatBoost utilitzant configuracions estàndard. Els resultats d’aquests models, avaluats en els mateixos percentatges de valors nuls, es presenten a continuació. Figura 4.3: Baseline dels 3 Models LightGBM, XGBoost i CatBoost Es pot analitzar com en aquest cas, el model LightGBM sobrepassa al model CatBoost, que alhora millora a l’XGBoost. Tot i així aquests resultats són no representatius de les potències de cada model ja que no se’ls ha fet cap investigació respecte als seus hiperparàmetres. Aquests experiments inicials van permetre familiaritzar-se amb les llibreries i eines necessàries, així com establir un marc de referència clar per a les següents etapes d’optimització i ensamblatge. 34 Per implementar aquests experiments de manera estructurada, es va dissenyar una classe abstracta anomenada Experiment , que defineix una plantilla genèrica per a qualsevol experiment de modelatge. Aquesta classe inclou mètodes abstractes que varien segons la llibreria o el model utilitzat. A continuació, es mostra el disseny de la classe Experiment: from abc import ABC, abstractmethod class Experiment(ABC): def __init__(self, X_train, X_val, X_test, y_train, y_val, y_test, nan_percentages):,→ self.X_train =X_train self.X_val =X_val self.X_test =X_test self.y_train =y_train self.y_val =y_val self.y_test =y_test self.nan_percentages =nan_percentages def add_nans(self, X, nan_percentage): X_with_nans =X.copy() mask =np.random.rand(*X.shape) <nan_percentage X_with_nans[mask] =np.nan return X_with_nans @abstractmethod def run_nan_experiment(self): pass @abstractmethod def get_params(self): pass @abstractmethod def train_model(self, train_data, val_data, params): pass @abstractmethod def evaluate_model(self, model, X_val, y_val): 35 pass Aquesta classe proporciona una estructura flexible que facilita la implementació de diferents models. Cada model, com LightGBM,XGBoost o CatBoost, s’implementa com una subclasse de Experiment , sobreescrivint els mètodes específics. Per exemple, la subclasse LightGBMExperiment inclou mètodes per crear datasets compatibles amb LightGBM, entrenar el model i avaluar-lo: class LightGBMExperiment(Experiment): def create_datasets(self, X_train, X_val, y_train, y_val): train_data =lgb.Dataset(X_train, label=y_train) val_data =lgb.Dataset(X_val, label=y_val, reference=train_data),→ return train_data, val_data def get_params(self): return { 'objective':'binary', 'metric':'binary_logloss', 'boosting_type':'gbdt', 'num_leaves':31, 'learning_rate':0.05, 'feature_fraction':0.9 } def train_model(self, train_data, val_data, params, num_boost_round=100):,→ model =lgb.train( params, train_data, num_boost_round=num_boost_round, valid_sets=[train_data, val_data], valid_names=['train','valid_0'] ) return model def evaluate_model(self, model, X_val, y_val): y_pred =model.predict(X_val) 36 y_pred_binary =(y_pred > 0.5).astype(int) balanced_acc =balanced_accuracy_score(y_val, y_pred_binary) return balanced_acc def run_nan_experiment(self): train_data, val_data =self.create_datasets(self.X_train, self.X_val, self.y_train, self.y_val),→ params =self.get_params() model =self.train_model(train_data, val_data, params) balanced_accuracies =[] for nan_percentage in self.nan_percentages: X_val_with_nans =self.add_nans(self.X_val, nan_percentage),→ balanced_acc =self.evaluate_model(model, X_val_with_nans, self.y_val),→ balanced_accuracies.append(balanced_acc) return np.mean(balanced_accuracies) 4.4.2 Tria d’Hiperparàmetres El rendiment d’un model d’aprenentatge automàtic depèn en gran mesura dels valors assignats als seus hiperparàmetres. Aquests controlen el comportament del model i poden tenir un impacte significatiu en la seva precisió i capacitat de generalització. Per trobar la configuració òptima dels hiperparàmetres, existeixen diverses estratègies de cerca, que van des de mètodes clàssics fins a enfocaments més avançats. Entre els mètodes clàssics destaquen el grid search i el random search. En el grid search, es defineixen combinacions exhaustives de valors per a cada hiperparàmetre, i el model s’entrena per a totes elles, avaluant cada configuració. Tot i que aquest enfocament garanteix que es proven totes les combinacions, el seu cost computacional creix exponencialment amb el nombre d’hiperparàmetres i valors per hiperparàmetre. D’altra banda, el random search selecciona combinacions aleatòries, sent menys costós però sense garantir que es trobin els valors òptims. En contrast, els mètodes basats en optimització, com els que utilitzen gradients o algoritmes avançats de cerca, són molt més eficients. Entre les 37 eines modernes per a l’optimització d’hiperparàmetres destaquen: - Optuna 2 , una biblioteca d’optimització eficient que utilitza tècniques com la cerca bayesiana i la cerca aleatòria amb poda primerenca. - Hyperopt, basada en optimització bayesiana. - Scikit-optimize, que combina eines de Scikit-learn amb optimització bayesiana. En aquest projecte, es va triar utilitzar Optuna. Per a cada model (LightGBM,XGBoost iCatBoost), es van configurar intervals per als hiperparàmetres més rellevants, utilitzant les funcions de suggeriment d’Optuna. Aquestes funcions permeten explorar automàticament l’espai de cerca, identificant les combinacions més prometedores de manera eficient. A continuació, es mostra un exemple de la funció get_params utilitzada per a l’optimització de LightGBM : def get_params(self, trial): print(f'Trial: {trial}') return { 'objective':'binary', 'metric':'binary_logloss', 'boosting_type':'gbdt', 'num_leaves': trial.suggest_int('num_leaves',20,100), 'learning_rate': trial.suggest_float('learning_rate',0.01, 0.2),,→ 'feature_fraction': trial.suggest_float('feature_fraction', 0.5,1.0),,→ 'max_depth': trial.suggest_int('max_depth',3,12), 'min_child_samples': trial.suggest_int('min_child_samples', 10,100),,→ 'subsample': trial.suggest_float('subsample',0.5,1.0), } Després de realitzar l’optimització per als tres models, els resultats obtinguts van ser els següents: 2https://optuna.org 38 Figura 4.4: Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb CatBoost Figura 4.5: Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb LightGBM 39 Figura 4.6: Evolució de l’optimització d’hiperparàmetres amb XGBoost Com es pot observar, CatBoost va aconseguir el millor rendiment en termes de balanced accuracy, especialment en escenaris amb nivells elevats d’incompletitud (per sobre del 95% de valors nuls). No obstant això, el seu entrenament va ser notablement més lent i va requerir un major nombre d’iteracions per assolir aquest rendiment òptim. En canvi, LightGBM, tot i que va obtenir un rendiment lleugerament inferior, va ser significativament més ràpid tant en l’entrenament com en la inferència. Aquest aspecte és crucial en aplicacions pràctiques on es gestionen grans volums de dades o es requereix una resposta ràpida. Per aquestes raons, es va decidir utilitzar LightGBM en l’etapa final d’assemblatge de models, ja que ofereix un bon equilibri entre precisió i eficiència computacional. 4.4.3 Assemblatge de Models L’assemblatge de models és una tècnica àmpliament utilitzada en aprenentatge automàtic per millorar la robustesa i la precisió de les prediccions. Consisteix a combinar els resultats de múltiples models entrenats per generar una predicció conjunta que acostuma a ser més precisa que la de qualsevol model individual. Aquesta millora es deu al fet que els errors dels models individuals tendeixen a cancel·lar-se entre si quan es combinen. 40 En aquesta etapa, es van entrenar 10 models LightGBM amb els millors hiperparàmetres trobats a la secció anterior. La idea principal era avaluar si, mitjançant l’assemblatge d’aquests models, es podia obtenir una millora en el rendiment, especialment en escenaris amb nivells alts de valors nuls. Per combinar les prediccions dels models assemblats, es va experimentar amb dues estratègies principals: • Soft Voting: Consisteix a calcular la mitjana de les probabilitats dels models assemblats. Si la probabilitat mitjana supera el llindar de 0.5, la predicció final es classifica com a positiva; en cas contrari, com a negativa. • Hard Voting: Cada model fa una predicció binària, i la predicció final es basa en la majoria de vots (majority voting). Tot i que es van provar totes dues estratègies, el soft voting va mostrar un rendiment superior, probablement perquè utilitza més informació de les prediccions probabilístiques, cosa que permet gestionar millor la incertesa en escenaris amb dades incompletes. Per dur a terme els experiments, es van implementar dues funcions clau en Python. La primera, precompute_predictions , precomputa les prediccions dels 10 models per a diferents percentatges de valors nuls al conjunt de test. Això permet avaluar els models de manera eficient: def precompute_predictions( models: List[lgb.Booster], X_test: np.ndarray, nan_percentages: List[float], rng: np.random.Generator )-> Dict[float, np.ndarray]: scenario_preds ={} for npct in nan_percentages: X_with_nans =add_nans(X_test, npct, rng) preds =[m.predict(X_with_nans) for min models] scenario_preds[npct] =np.vstack(preds) return scenario_preds La segona funció, evaluate_ensembles , calcula les mètriques de balanced accuracy per a diferents mides d’assemblatge (1, 2, 5 i 10 models) i per a 41 • Publicar els resultats i metodologies desenvolupades en un journal reconegut, proporcionant detalls tècnics que permetin a altres investigadors reproduir i validar els resultats. • Difondre l’eina en plataformes de codi obert o repositoris com GitHub, facilitant-ne l’accés i col·laboració. • Realitzar benchmarking conjuntament amb altres mètodes de l’estat de l’art, utilitzant un conjunt de proves comú, per establir la seva posició relativa en termes de rendiment i aplicabilitat. Aquest projecte representa només el primer pas en el desenvolupament d’una eina sòlida i versàtil per a la tasca de sex-checking. Amb la supervisió del meu codirector, tinc la intenció de continuar treballant en aquest projecte, abordant les àrees de millora identificades i portant l’eina a producció perquè pugui ser utilitzada per la comunitat científica de manera efectiva i fiable. 48 Capítol 6 Impacte Ambiental, Econòmic i Social Aquest capítol analitza les implicacions ambientals, econòmiques i socials del desenvolupament i ús de l’eina proposada, considerant tant els beneficis com els reptes associats. 6.1 Impacte Ambiental El desenvolupament i entrenament de models d’aprenentatge automàtic pot tenir un impacte significatiu en termes de consum energètic. En aquest projecte, els models es van entrenar i avaluar utilitzant el servidor galangal , que compta amb 32 nuclis lògics distribuïts en 2 sockets, cadascun equipat amb un processador Intel Xeon E5-2640 v3. Segons les especificacions del fabricant, el TDP (Thermal Design Power) de cada processador és de 90 W, la qual cosa proporciona una base per estimar el consum energètic. Atès que el servidor es va utilitzar durant aproximadament 240 hores (10 dies complets) a plena capacitat, es pot calcular el consum total dels processadors: Consum per processador (socket): 90 W Nombre de processadors (sockets): 2 Consum total dels processadors: 90 W×2 = 180 W Durada de funcionament: 240 h 49 Consum energètic en kilowatts-hora (kWh): 180W×240h= 43,200Wh = 43.2kW h Aquest consum representa una quantitat significativa d’energia, especialment si es considera que l’entrenament de models d’IA a gran escala sol implicar un ús recurrent de recursos computacionals. No obstant això, cal destacar que aquest impacte es veu mitigat en part pel fet que l’eina, un cop desenvolupada, requereix un consum molt menor per al seu ús, ja que la inferència és computacionalment més lleugera que l’entrenament. Per minimitzar l’impacte ambiental en futurs desenvolupaments, seria recomanable explorar solucions com l’ús d’energies renovables per alimentar els servidors o l’optimització dels algoritmes per reduir els temps d’entrenament. 6.2 Impacte Econòmic Des d’una perspectiva econòmica, l’eina desenvolupada té el potencial de reduir significativament el cost associat al sex-checking en estudis genètics. Els mètodes tradicionals requereixen no només recursos computacionals, sinó també personal especialitzat per a la seva configuració i anàlisi, fet que incrementa els costos operatius. L’automatització d’aquest procés mitjançant un model robust i eficient com el que es proposa aquí permet abaratir el cost del sex-checking, fent-lo accessible a una major quantitat d’investigadors, institucions i laboratoris. Aquest abaratiment no només facilita el treball a nivell individual, sinó que també promou la democratització de la recerca genètica, ampliant l’accés a eines d’alta qualitat en països o institucions amb recursos limitats. 6.3 Impacte Social L’impacte social d’aquesta eina radica en la seva capacitat per simplificar i agilitzar el treball dels científics que realitzen estudis genètics. La facilitat d’ús, combinada amb la seva precisió i robustesa davant dades incompletes, redueix significativament l’esforç necessari per dur a terme una tasca clau en moltes anàlisis genòmiques. En reduir la càrrega tècnica i operativa, aquesta eina permet als investigadors centrar els seus esforços en aspectes més estratègics dels seus estudis, 50 fomentant un avanç més ràpid en el camp de la genètica. A més, com que és una eina automatitzada i reproduïble, ajuda a reduir la possibilitat d’errors humans, incrementant la confiança en els resultats obtinguts. 51 Capítol 7 Anàlisi dels Aspectes Ètics El desenvolupament i ús d’eines d’intel·ligència artificial en genètica planteja importants consideracions ètiques que han de ser abordades amb rigor. En aquest capítol es reflexiona sobre la naturalesa de les dades utilitzades, les implicacions ètiques dels mètodes proposats i les limitacions inherents al model. Privacitat i Anonimització de les Dades Les dades utilitzades en aquest projecte són completament anònimes i d’accés públic, procedents de recursos com el 1000 Genomes Project. L’anonimització garanteix que no es pugui rastrejar la informació genètica fins a individus específics, complint amb els estàndards ètics i legals internacionals. No obstant això, és fonamental que aquest compromís amb la privacitat es mantingui en futures aplicacions de l’eina. Qualsevol ampliació del dataset o col·laboració amb institucions externes ha de garantir l’anonimat dels participants i el compliment de normatives com el Reglament General de Protecció de Dades (RGPD). Limitacions i Riscos en la Presa de Decisions Una de les principals preocupacions ètiques associades a l’ús de models d’IA és la possibilitat que els seus errors puguin tenir conseqüències significatives, especialment quan s’utilitzen en la presa de decisions crítiques. Tot i que aquesta eina de sex-checking ha demostrat ser precisa, no és infal·lible. És crucial destacar que, en aquest context, l’eina actua com un control de qualitat i no com un mecanisme per prendre decisions que afectin directament individus. Per tant, el risc de dany directe és mínim. Tanmateix, si aquests 52 mètodes s’apliquessin en altres àrees on els resultats del model poguessin tenir implicacions més serioses, seria essencial establir mesures de validació addicionals i mecanismes de supervisió humana. El desenvolupament d’aquesta eina és un exemple de com la intel·ligència artificial pot ser aplicada de manera responsable en genètica, oferint beneficis tangibles sense comprometre els principis ètics fonamentals. Tot i així, és imprescindible abordar cada nova aplicació amb una anàlisi crítica que consideri no només la seva viabilitat tècnica, sinó també les seves possibles repercussions ètiques i socials. 53 Capítol 8 Conclusions El present projecte ha assolit els objectius plantejats i ha demostrat la viabilitat i eficàcia d’aplicar algoritmes d’intel·ligència artificial, en particular boosting trees, al camp de la genètica. En aquest capítol es resumeixen les principals conclusions derivades del treball, relacionant-les amb els objectius establerts al començament. Aplicació d’Intel·ligència Artificial a la Genètica Un dels objectius clau d’aquest projecte era explorar com els algoritmes d’intel·ligència artificial poden aplicar-se en el context de la genètica. Mitjançant el desenvolupament d’aquesta eina de sex-checking, s’ha demostrat que la IA no només és aplicable, sinó que també ofereix un enfocament innovador i eficaç per abordar problemes complexos en aquest camp. Tradicionalment, el sex-checking es realitzava mitjançant mètodes estadístics o eines específiques com seXY,PLINK oXYalign. Aquestes solucions, tot i que funcionals, presenten limitacions en termes de precisió, escalabilitat i maneig de dades incompletes. En aquest projecte, els mètodes d’aprenentatge automàtic han demostrat ser una alternativa sòlida, capaç de superar moltes d’aquestes limitacions i d’obrir noves possibilitats per a l’anàlisi genòmica. Avaluació dels Mètodes de Boosting Trees Un altre objectiu central era avaluar l’eficàcia dels mètodes de boosting trees per a la tasca de sex-checking. Els resultats obtinguts han estat altament satisfactoris. S’ha demostrat que eines com LightGBM,XGBoost iCatBoost són capaces de gestionar amb èxit grans volums de dades genòmiques, incloent-hi escenaris amb alts nivells d’incompletitud. 54 Entre aquests, LightGBM ha destacat com el model més equilibrat en termes de rendiment i eficiència computacional. Tot i que CatBoost ha mostrat un rendiment lleugerament superior en algunes avaluacions, el seu temps d’entrenament i inferència l’ha fet menys adequat per a aquest projecte. Per la seva banda, XGBoost, tot i ser ràpid, no ha assolit la mateixa precisió que els altres dos. Aquesta comparació no només ha permès seleccionar el millor model per a la tasca, sinó que també ha proporcionat un marc per a futures optimitzacions. Robustesa Davant de Dades Nul·les Un desafiament important en aquest projecte era crear un model capaç de ser robust davant de dades incompletes, una situació comuna en l’anàlisi genòmica a causa de les limitacions en els processos de seqüenciació. Mitjançant tècniques com el data augmentation amb valors nuls i l’assemblatge de models, s’ha aconseguit construir una solució que manté un alt nivell de precisió fins i tot en escenaris amb més del 95% de dades mancants. Contribució a l’Estat de l’Art En comparació amb els mètodes actuals de l’estat de l’art, l’eina desenvolupada ofereix múltiples avantatges: • Major eficiència: el temps d’execució és considerablement menor en comparació amb eines com seGMM. • Independència de la seqüència de referència: no requereix una referència genòmica específica, fet que simplifica el seu ús en contextos diversos. • Independència del cromosoma Y: el model pot realitzar sex-checking sense necessitat d’informació específica d’aquest cromosoma, ampliantne l’aplicabilitat. • Autonomia de l’usuari: no requereix intervenció humana significativa, cosa que redueix la complexitat operativa i minimitza errors humans. Tot i que el rendiment de l’eina és comparable al de seGMM, aquests beneficis addicionals la converteixen en una solució més versàtil i escalable. 55 8.1 Reflexió Final Un dels motius pels quals vaig optar per emprendre els meus estudis universitaris en intel·ligència artificial, va ser per poder ajudar a les persones amb una tecnologia que, sense saber-ne massa, veia molt prometedora i amb unes capacitats que poden marcar la diferència. Durant aquests anys he après molt sobre aquest camp, tot i que encara quedi un llarg camí, i les evidències no han fet més que recolzar les idees amb les que vaig començar. És fascinant com mètodes conceptualment senzills poden arribar a causar un impacte tant gran. Com grans xarxes neuronals, alterant iterativament els seus valors descendint en la direcció que minimitza una funció d’error, són capaces de trobar patrons textuals, visuals i auditius fins a tal punt d’arribar a redactar textos, generar converses o crear imatges de forma que s’assembli tant a la manera en què ho fem els humans. De la mateixa manera, mètodes de machine learning com els usats en aquest treball també són capaços de detectar circumstàncies, patrons i excepcions, de manera excel·lent, sobrepassant en gran mesura les qualitats humanes. Aquestes eines tan poderoses, considero que han d’estar aplicades arreu on siguin d’utilitat. Perquè això sigui possible, però, cal educar a la població per a que aprengui com funciona aquesta tecnologia, sempre des d’un esperit crític. Considero que una feina interdisciplinar com la realitzada en aquest treball final de grau, a gran escala, podria ajudar a salvar vides, a detectar malalties abans de què es presentin els primers símptomes, a desenvolupar fàrmacs i tecnologia avançada per combatre-les un cop detectades. En definitiva, pot ajudar a la salut de les persones. Aquest projecte sols és un petit gra de sorra que demostra que val la pena progressar en la investigació de l’ús de tècniques d’intel·ligència artificial en el sector de la salut. Per la meva part, seguiré promovent aquests ideals i actuant en conseqüència. 56 Bibliografia [1] J. D. Watson i F. H. C. Crick. ?Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid?A: Nature 171.4356 (1953), pàg. 737738. doi: 10.1038/171737a0 .url: https://doi.org/10. 1038/171737a0. [2] James V. Neel. ?The Inheritance of Sickle Cell Anemia?A: Science 110.2846 (1949), pàg. 6466. doi: 10.1126/science.110.2846.64 . url:https://doi.org/10.1126/science.110.2846.64. [3] Ensembl Genome Browser. Ensembl Genome Browser - Homo sapiens. Accessed: 2025-01-04. 2025. url: https://asia.ensembl.org/Homo_ sapiens/Location/Genome. [4] Petr Danecek et al. ?The variant call format and VCFtools?A: Bioinformatics 27.15 (ag. de 2011), pàg. 21562158. doi: 10 . 1093 / bioinformatics/btr330 .url: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/ btr330. [5] F. Sanger, S. Nicklen i A. R. Coulson. ?DNA sequencing with chainterminating inhibitors?A: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74.12 (des. de 1977), pàg. 5463 - 5467. doi:10.1073/pnas.74.12.5463. [6] D. R. Bentley et al. ?Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry?A: Nature 456.7218 (2008), pàg. 53 - 59. doi:10.1038/nature07517. [7] J. Eid et al. ?Real-time DNA sequencing from single polymerase molecules?A: Science 323.5910 (gen. de 2009), pàg. 133 - 138. doi: 10. 1126/science.1162986. 57