Aplicació de la simulació de compressió a l’estudi del comportament i optimització de comprimits elaborats per compressió directa utilitzant el sistema expert SeDeM

Aplicació de la simulació de comp essió a l’es udi del compo amen i op imi zació de comp imi s elabo a s pe comp essió di ec a u ili zan el sis ema expe SeDeM Josep Ta és Oli ella Aques a esi doc o al es à subjec a a la llicència Reconeixemen 4.0. Espanya de C ea i e Commons. Es a esis doc o al es á suje a a la licencia Reconocimien o 4.0. España de C ea i e Commons. This doc o al hesis is licensed unde he C ea i e Commons A ibu ion 4.0. Spain License. UNIVERSITAT DE BARCELONA FACULTAT DE FARMÀCIA I CIÈNCIES DE L’ALIMENTACIÓ APLICACIÓ DE LA SIMULACIÓ DE COMPRESSIÓ A L’ESTUDI DEL COMPORTAMENT I OPTIMITZACIÓ DE COMPRIMITS ELABORATS PER COMPRESSIÓ DIRECTA UTILITZANT EL SISTEMA EXPERT SeDeM DEPARTAMENT DE FARMÀCIA I TECNOLOGIA FARMACÈUTICA, I FISICOQUÍMICA PROGRAMA DE DOCTORAT EN INVESTIGACIÓ, DESENVOLUPAMENT I CONTROL DE MEDICAMENTS Isaac No e ias Roig, 2019 UNIVERSITAT DE BARCELONA FACULTAT DE FARMÀCIA I CIENCIES DE L’ALIMENTACIÓ PROGRAMA DE DOCTORAT EN INVESTIGACIÓ, DESENVOLUPAMENT I CONTROL DE MEDICAMENTS APLICACIÓ DE LA SIMULACIÓ DE COMRPESSIÓ A L’ESTUDI DEL COMPORTAMENT I OPTIMITZACIÓ DE COMPRIMITS ELABORATS PER COMPRESSIÓ DIRECTA UTILITZANT EL SISTEMA EXPERT SeDeM Memò ia p esen ada pe Isaac No e ias Roig pe op a al í ol de Doc o pe la Uni e si a de Ba celona P o . D . Josep Ramón Ticó P o . D . Be na d Ba aille Di ec o Di ec o P o . D a. Mon se a Miña o Isaac No e ias Roig Tu o a Doc o and Isaac No e ias Roig, 2019 AGRAÏMENTS En p ime lloc, ag ai als meus pa es ha e decidi dona -me la ida, pe deixa -me la llibe a d’escolli com la ull iu e i pe dona -me o es les acili a s que han pogu pe què sigui eliç. A la me a ma e pe o es les ho es que a passa al meu cos a quan necessi a a ajuda amb els deu es i pe ensenya -me el alo de la cons ància. Al meu pa e pe la se a paciència, pe ensenya -me que es po ap end e jugan (a “Magic” amb cinc anys) i que la ida s’ha de iu e. G àcies, de o co . En segon lloc als meus ge mans, a l’È ic, el meu e e i i al des de pe i , pe ajuda -me a se una millo e sió de mi ma eix, g àcies Rojo. A la Sa a, la me a Buu, pe aques a llum i aleg ia que po es allà on as. També ull ag ai a la me a pa ella, la Gemma, pe e -me semp e cos a , pe la se a paciència amb mi, pe compa i la me a aleg ia o les me es penes i pe es ima -me an o i conèixe els meus de ec es. Malau adamen , la me a à ia A io a no m’ha pogu acompanya en aques a e apa així que ag aeixo a la me a ie a i a egades à ia en uncions, Te e, pe la se a es ima, con iança i pe se an bona pe sona. To s hau íem de se més com ella. G àcies, sóu p ecioses. A o s els meus amics que m’han acompanya du an aques a e apa: Pol, Nú ia, P ado i Xa i, sou el millo eco d de la ca e a: hem ei indica , hem es udia , ens han e o a de la biblio eca i ens hem ba alla pe ò, sob e o , hem igu i és que al os e cos a o és més di e i . Al Joan i al Ma í, pels llançamen s d’Ae obie, pels Quicks a Mon pelle i pe o allò que no queda ia co ec e en uns ag aïmen s de Tesis. Se ia injus no menciona als meus companys, i amics, de l’SDM: S . Roig, D a. i “mama” Anna, Susana, Giuseppe, Ma c, Joos , Luís, F ancesc Pe i i F ancesc Gual, qui en meno o majo mesu a, d’una mane a o al a, m’heu ensenya , m’heu ajuda amb les asques, m’heu aleg a un dia dolen o m’heu aguan a el meu mal humo de bon ma í o de dia plujós; això sí que é mè i . G àcies pe o es les his ò ies a explica . Finalmen , ag ai al D . Josep Ma ia Suñé i Neg e el o de con iança que em a dona a l’acaba la ca e a, la possibili a de o ma pa de l’equip de l’SDM, on an he c escu i que m’ha pe mès i a enda an aques a esis. En la ma eixa línia, ag ai al D . Josep Ramón Ticó G au, el meu di ec o de esis, i a la D a. Mon se a Miña o Ca mona, la me a u o a, pe o e i -me la possibili a de comença aques p ojec e amb ells, pe c eu e en mi i pe la se a a en a guia du an aques lla g p océs. I pe úl im al D . Be na d Ba aille i codi ec o de la esis, pe la se a gen ilesa i pe ob i -me les po es del seu labo a o i de Mon pelle , una ciu a me a ellosa plena de llocs i pe sones úniques. G àcies pe la os a gen ilesa. Mol es g àcies a o s. LLISTAT DE PUBLICACIONS Aques a esis doc o al ha dona lloc a les següen s publicacions en o ma d’a icle: I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, J. Boeckmans, J.M. Suñé-Neg e, E. Ga cía-Mon oya, P. Pé ez-Lozano, J.R. Ticó-G au, M. Miña o-Ca mona, Op imiza ion o he Cohesion Index in he SeDeM Diag am Expe Sys em and applica ion o SeDeM Diag am: an imp o ed me hodology o de e mine he Cohesion Index, PLoS One 13 (2018), e0203846. h ps://doi.o g/10.1371/jou nal.pone.0203846. PLOS ONE  Fac o d’ Impac e: 2,766 I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, J.M. Suñé-Neg e, E. Ga cía-Mon oya, P. Pé ez- Lozano, J.R. Ticó, M. Miña o, Compa ison be ween Mic oc ys alline Celluloses o di e en g ade made by ou manu ac u e s using he SeDeM diag am expe sys em as a pha maceu ical cha ac e iza ion ool, Powde Technology 342 (2019) 780-788. h ps://doi.o g/10.1016/j.pow ec.2018.10.048 Powde Technology  Fac o d’ Impac e: 3,23 També ha dona lloc a les següen s publicacions en o ma pòs e pels següen s cong essos in e nacionals i nacionals: I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, A. Fàb egas, J.R. Ticó, J.M. Suñé-Neg e, M. Miña o- Ca mona, E. Ga cía-Mon oya, P. Pé ez-Lozano, Applica ion o he SeDeM Diag am in he compa ison o wo mic oc ys alline celluloses o he same g ade manu ac u ed by wo di e en echniques, 10 h PBP Wo ld Mee ing, Ap il 04-07, 2016 Glasgow, UK I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, J.R. Ticó, M. Miña o, J.M. Suñé-Neg e, Applica ion o SeDeM Diag am as quali y con ol ool: Rep oducibili y s udy o h ee Emcomp ess® ba ches, Cong eso SEFIG 2017, Alcalá de Hena es I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, E. Ga cía-Mon oya, P. Pé ez-Lozano, M. Miña o, J.M. Suñé-Neg e, J.R. Ticó, Applica ion o SeDeM Diag am as quali y con ol ool: Rep oducibili y s udy o h ee Mic ocel® 102 ba ches, 2nd Eu opean Con e ence on Pha maceu ics, Ap il 3-4, 2018 K akow, Poland I. No e ias, A. Na di, M. Suñé-Pou, E. Ga cía-Mon oya, P. Pé ez-Lozano, J.M. Suñé- Neg e, J.R. Ticó , M. Miña o-Ca mona, Applica ion o he SeDeM diag am o de e mine he Zido udina’s sui abili y o be comp essed by di ec comp ession, 11 h PBP Wo ld Mee ing, Ma ch 26-29, 2018 G anada, Spain PART BIBLIOGRÀFICA PART BIBLIOGRÀFICA 17 1. FORMES FARMACÉUTIQUES SÓLIDES: COMPRIMITS Les o mes a macèu iques sòlides des inades a se adminis ades pe ia o al (mescles pul e ulen es, g anula s, càpsules, comp imi s...) con o men la majo ia de o mes a macèu iques come ciali zades en l’ac uali a . En conc e , el comp imi és la o ma a macèu ica més adminis ada en humans d’en e o es les o mes a macèu iques exis en s. El seu ampli ús es deu a les següen s aons: (1,2) En p ime lloc, el p océs de ab icació és àmpliamen u ili za en el ma c de la indús ia a macèu ica ja que eque eix un baix cos de p oducció men e que l’au oma i zació del p océs i la p oduc i i a són ele ades. En segon lloc, els comp imi s o e eixen una al a uni o mi a de dosis i una majo es abili a espec e al es o mes a macèu iques. També p esen en una al a acili a d’adminis ació (poden se agmen a s en alguns casos si es eque eix un ajus de dosis) i es poden p esen a so a di e en s o mes i colo s. En la ma eixa línia, el p oduc e acaba po se ecobe pe al d’emmasca a el gus , p o egi el seu con ingu de ac o s ex e ns o modi ica l’allibe ació del p incipi ac iu. Tanma eix, el comp imi ambé p esen a les se es limi acions. En mol s casos eque eix que el pacien sigui capaç de deglu i la o ali a del comp imi p esen an di icul a s en in an s, ancians o pacien s en coma. A més cal que la disg egació del comp imi sigui comple a pe una co ec a pos e io allibe ació del p incipi ac iu, que s’hau à de dissold e en els luids biològics pe pode eali za l’acció a macològica. Aques ac o po di icul a la biodisponibili a del à mac. L’o igen dels comp imi s, o bé de les p ime es o mes a macèu iques que s’acos a en al concep e ac ual de comp imi , es oba desc i a la li e a u a mèdica a àbiga. No obs an , és al S. XIX quan es pa en a la ab icació de píndoles, pas illes i mines de llapis pe p essió de ma ius. A Eu opa, pe ò, no és ins a p incipis del S. XX (1906) que F ança i Angla e a inclouen el comp imi dins del Fo mula i O icial. A Espanya, a se al 1930 quan la Fa macopea Espanyola VIII ed. a inclou e pe p ime a egada un capí ol monog à ic de 10 PART BIBLIOGRÀFICA 18 p incipis ac ius i la dosi icació pe a cada un d’ells en aques a o ma a macèu ica. (3) L’ús del comp imi s’ha es ès àmpliamen des d’aquella da a ins a iba a se la o ma a macèu ica més come ciali zada. Les possibili a s ecnològiques de la o ma a macèu ica ha pe mès el desen olupamen de di e en s classes de comp imi s: dels clàssics comp imi s que cal empassa sence s als comp imi s e e escen s, passan pels mas icables, els bucodispe sables, e c... Ac ualmen , la Fa macopea Eu opea 9.3 Ed. compila una monog a ia exclusi a pe als comp imi s i n’explica les di e en s ca ego ies. En aques a monog a ia es de ineixen els comp imi s com a p epa acions sòlides d’una única dosi d’un o més p incipis ac ius, els quals s’ob enen pe educció d’un olum uni o me de pa ícules o pe al es ècniques de ab icació, com pe exemple l’ex usió o la lio ili zació (4). Gene almen , s’ob enen pe l’aplicació d’una o ça de comp essió sob e una mescla pul e ulen a con inguda en una ma iu. El p océs de comp essió implica una educció del olum de la pól o a disminuin la quan i a d’ai e in e pa icula i donan lloc a la c eació de nous enllaços que pe me en la o mació del comp imi (5–8). Els comp imi s es poden classi ica en les següen s ca ego ies segons a macopea Eu opea (4): - Comp imi s no ecobe s: Con o men la de inició gene al de comp imi s. Són o s aquells comp imi s on els excipien s de la o mulació no enen com a objec iu modi ica l’allibe ació dels p incipis ac ius en els luids diges ius. Aques s poden se o bé mono-capa, ob ingu s com a conseqüència d’una única comp essió, o mul i-capa, comp imi s amb a ies capes concèn iques o pa al·leles esul an s de múl iples comp essions successi es de di e en s mescles pul e ulen es. Si s’obse a la secció ans e sal d’un comp imi no ecobe , aques p esen a una ex u a ela i amen homogènia (comp imi s mono-capa) o di e en s ex u es es a i icades (comp imi s mul i-capa) al com es mos a a la Il·lus ació 1. PART BIBLIOGRÀFICA 19 Il·lus ació 1. Esquema de la isió d’una secció ans e sal d’un comp imi mono-capa (esque a) i un comp imi mul i-capa (d e a). - Comp imi s ecobe s: Són comp imi s en els que, pos e io men , s’aplica una o més capes ex e nes de ecob imen . Aques es capes són mescles de subs àncies na u als o esines sin è iques, gomes, gela ines, suc es, plas i ican s, diluen s insolubles, poliols ce es, colo an s, sabo i zan s i inclús poden se p incipis ac ius. Les subs àncies u ili zades en el ecob imen s’apliquen gene almen pe a omi zació d’una solució o suspensió ehiculi zan s dels políme s de ecob imen , les quals s’e apo en du an el p océs. Les supe ícies d’un comp imi ecobe p esen en una supe ície llisa i suau. Una secció ans e sal mos a un nucli de comp imi en ol a d’una o més capes de ex u a di e en al com s’indica a la Il·lus ació 2. Il·lus ació 2. Esquema de la isió d’una secció ans e sal d’un comp imi ecobe amb una capa, en aques cas es pod ia ac a d’un colo an . - Comp imi s d’allibe ació modi icada: Els comp imi s d’allibe ació modi icada són aquells comp imi s que, ecobe s o no, es an o mula s amb uns de e mina s excipien s o elabo a s amb una ècnica conc e a amb la inali a de modi ica el lloc o el emps de l’allibe ació del p incipi ac iu. Aques a ca ego ia engloba ambé els comp imi s gas o esis en , els comp imi s d’allibe ació p olongada i els comp imi s d’allibe ació epe ida. Ma e ial A Ma e ial A Ma e ial B B A A Comp imi Secció ans e sal Secció ans e sal Secció ans e sal Comp imi ecobe A Políme de la cobe a PART BIBLIOGRÀFICA 20 - Comp imi s gas o esis en s: Aques s comp imi s p esen en una allibe ació del p incipi ac iu e a dada amb l’objec iu de no allibe a el à mac en luids gàs ics (es ómac) pe ò si en luids in es inals (in es í). Gene almen s’elabo en aplican un ecob imen sob e el comp imi que li con e eix aques es ca ac e ís iques. Una al a ècnica possible és l’ob enció del comp imi a pa i de mic og ànuls o pa ícules p è iamen ecobe es de políme gas o esis en . - Comp imi s e e escen s: Són comp imi s no ecobe s els quals con enen subs àncies àcides i ca bona s o hid ogen ca bona s. Aques s componen s eaccionen àpidamen en p esència d’aigua allibe an diòxid de ca boni. Pe an , eque eixen la se a dissolució o dispe sió en aigua abans de l’adminis ació. Il·lus ació 3. Esquema d’un comp imi e e escen en el momen de la se a disg egació, quan els seus componen s eaccionen en medi aquós es p odueix l’allibe ació del diòxid de ca boni. - Comp imi s solubles: Aques a ca ego ia de comp imi s inclou an comp imi s no ecobe s com ecobe s, pe ò eque eixen la se a dissolució en aigua abans de l’adminis ació. - Comp imi s dispe sables: Com la ca ego ia an e io engloba comp imi s ecobe s i no ecobe s els quals eque eixen la se a dispe sió p è ia en aigua abans de l’adminis ació. - Comp imi bucodispe sable: Aques s comp imi s no ecobe s es col·loquen a la boca on s’e ec ua la se a dispe sió, àpidamen , amb el que no eque eix la se a deglució. - Comp imi s mas icables: Són comp imi s elabo a s amb l’objec iu de se mas ega s abans d’e ec ua la se a deglució. Aques s comp imi s PART BIBLIOGRÀFICA 21 s’elabo en pe què siguin suscep ibles a se i u a s àcilmen quan es mas eguen. Independen men del ipus de comp imi i la me odologia de ab icació, o s els comp imi s han de compli una sè ie de equisi s pe conside a -se un p oduc e acaba de quali a i accep able. En p ime lloc, els comp imi s han d’assoli una du esa su icien (cohesió en e els lligams o ma s pe les pa ícules). És a di , els comp imi s han de se su icien men esis en s als impac es i l’ab asió (poc iables) de les manipulacions ins a l’adminis ació al pacien : pos e io s e apes d’elabo ació, condicionamen i anspo . En con aposició a la necessi a d’un comp imi du , cal que el p incipi ac iu del comp imi sigui biodisponible. Pe an , els comp imi s s’han de disg ega i el p incipi ac iu s’ha de dissold e en els luids biològics. Els comp imi s ambé han de p esen a una uni o mi a de pes i una uni o mi a de dosis, és a di , que lògicamen o s els comp imi s d’un ma eix lo han de p esen a un ma eix pes, dins d’uns ma ges de des iació, i de la ma eixa mane a han de p esen a una quan i a igual de p incipi ac iu pe cada comp imi . Les me odologies pe la de e minació de o s aques s pa àme es dels comp imi s es oben desc i es en monog a ies a la Fa macopea Eu opea. Finalmen , els comp imi s han de pode man eni aques es ca ac e ís iques al lla g del emps, és a di , se es ables i e icaços (9). Gene almen , els p incipis ac ius no posseeixen unes ca ac e ís iques eològiques adequades pe què la se a comp essió esul i en uns comp imi s que euneixin els equisi exposa s an e io men . Ja sigui pe una manca de la capaci a de o mació de lligams en e les pa ícules o pe una de iciència de luïdesa en es a pul e ulen , en e d’al es (9). És pe aques a aó que cal o mula el p incipi ac iu amb di e en s excipien s que pe me in co egi les de iciències del p incipi ac iu. L’elecció d’aques s excipien s així com la se a concen ació dins de la o mulació és una e apa c í ica pe assoli un comp imi de quali a (10). La o mulació d’un comp imi , doncs, es basa en es ac o s, es e amen elaciona s en e si (3): PART BIBLIOGRÀFICA 22 - El p océs o mè ode d’elabo ació del comp imi : gene almen condiciona pel p incipi ac iu pe ò en cas d’elecció el ac o econòmic é un pes impo an . - El ipus de comp imi : com s’ha explica p è iamen el ipus de comp imi po in luencia en l’elecció dels excipien s que con o men la o mulació i l’elecció del ipus de comp imi és condicionada pe la dosis del p incipi ac iu i les se es ca ac e ís iques. - El p incipi ac iu: Les se es p opie a s isicoquímiques an com les se es p opie a s bio a macèu iques són els ac o s més elle an s. La zona i l’ex ensió d’abso ció del p incipi ac iu en el ac e gas oin es inal condiciona an la selecció de la ecnologia adequada pe ga an i la se a biodisponibili a , així com els excipien s eque i s. De la ma eixa mane a, l’es abili a de la subs ància medicamen osa en on a la humi a o la calo poden de e mina o desca a l’elecció de ce s p ocessos d’elabo ació. També cal eni en comp e possibles incompa ibili a s en e els ac ius i els al es componen s de la o mulació ja que po condiciona l’ús de de e mina s excipien s. La dosis eque ida de p incipi ac iu ambé és un pa àme e c í ic ja que limi a les dimensions del comp imi i la concen ació disponible pe pode o mula amb excipien s. Tanma eix, la solubili a de la subs ància medicamen osa, que en unció de la se a concen ació po condiciona l’ús i la concen ació de disg egan s o de coadju an s. Els excipien s u ili za s en la o mulació de comp imi s es poden classi ica en sis ca ego ies gene als segons la unció especí ica que e ec uen en els comp imi s: diluen s, lub ican s, disg egan s, aglu inan s colo an s i sabo i zan s. Els diluen s són subs àncies que s’a egeixen al p incipi ac iu pe al de dona cos al comp imi , és a di , ob eni un comp imi de dimensions aonables. El ma ge de concen ació de diluen és més g an com menys dosis de p incipi ac iu es eque eix (10). El nomb e de p oduc es diluen s disponibles al me ca és ele a i pe an , un coneixemen adequa de les se es ca ac e ís iques és necessa i pe selecciona co ec amen els més adequa s en unció del p incipi ac iu a o mula . Exemples d’excipien s diluen s són, en e d’al es, la lac osa pe la se a àpida dissolució, el seu ag adable sabo i que es de o ma pe agmen ació so a PART BIBLIOGRÀFICA 23 p essió. El os a dicàlcic, insoluble en aigua pe ò que p opo ciona bona du esa i és menys hig oscòpic que la lac osa. La cel·lulosa mic oc is al·lina que o i que algunes p esen en una luïdesa de icien , en gene al p esen en unes quali a s pe a la comp essió excel·len s. El manni ol, un suc e al amen soluble que la se a dissolució dona sensació de esco , el que el a excipien d’elecció pe comp imi s mas icables o bucodispe sables. A pa dels diluen s, els comp imi s es o mulen amb lub i ican s. Ac ualmen , di e en s au o s di e encien els lub i ican s en 3 g ups (11): - Lliscan s: Millo en la luïdesa de la mescla pe acili a l’omplimen de la ma iu du an el p océs de comp essió i pe an ob eni una uni o mi a de pes. - An iadhe en s: Impedeixen l’adhesió de les pa ícules de la mescla pul e ulen a als punxons i a la ma iu. - Lub i ican s: P e enen l’adhesió en e els la e als dels comp imi s i les pa e s de la ma iu quan el punxó in e io ejec a el comp imi eduin les o ces de icció en e les dues pa s. L’acció dels lub i ican s i an iadhe en s es po e ec ua pe un dels següen s mecanismes: pe una desaglome ació de l’agen lub i ican que o ma una capa ina que ecob eix les pa ícules de la mescla pul e ulen , pe adso ció de les pa ícules lub i ican s (que gene almen p esen en una mida de pa ícula mol pe i a) o bé pe di usió o pene ació del lub i ican en el sòlid. Dels es ea a s, en conc e l’es ea a de magnesi, són els lub i ican s més àmpliamen u ili za s i possiblemen dels més e icien s. Redueixen les o ces de icció amb concen acions mol mino i à ies a la ó mula (0,5 – 2,0 %). Això és degu a la se a na u alesa un uosa i a la se a mida de pa ícula pe i a (9). Pe con a, es oba ben desc i a la bibliog a ia que l’ús de l’es ea a de magnesi in lueix nega i amen en de e minades ca ac e ís iques del comp imi . En p ime lloc, l’es ea a de magnesi, com o s els lub i ican s d’es uc u a simila , és una subs ància de ca àc e lipò il i du an la comp essió es posiciona en la supe ície ex e na del comp imi . Pe an , di icul a la pos e io pene ació de PART BIBLIOGRÀFICA 24 l’aigua i en conseqüència augmen a el emps de disg egació del comp imi i en el e a d de l’allibe ació del p incipi ac iu. En segon lloc, degu al seu mecanisme d’acció, explica an e io men , el lub ican es col·loca en els espais in e pa icula s, augmen an així la dis ància en e les pa ícules de la mescla pul e ulen a, di icul an i debili an els lligams que es o men du an la comp essió que enlloc de se unions subs a -subs a són unions lub i ican -lub i ican . Aques s da e s es eali zen pe mi jà de cadenes d’hid oca bu s i acos umen a se unions dèbils. Com a esul a la du esa del comp imi disminueix (11). Els e ec es nega ius desc i s es oben es e amen elaciona s amb el emps i la me odologia de la mescla i cal ajus a -los en unció de cada o mulació (9). To i que en gene al els excipien s es classi iquin com a lub i ican s, la majo ia de lub i ican s ambé enen un e ec e an iadhe en (més lleuge ) i ice e sa. En can i, les subs àncies que p esen en un e ec e lliscan impo an solen se lub i ican s/an iadhe en s de baixa e icàcia. Els lliscan s posseeixen una mida de pa ícula mol pe i a i ocupen espais en la supe ície de les al es subs àncies, homogeneï zan -la i com a esul a disminuin les o ces de icció, el que augmen a la luïdesa de la mescla (10). Els disg egan són un al e ipus d’excipien s que solen es a p esen s en les o mulacions de comp imi s. Com el seu nom indica els seu objec iu és p omou e la disg egació del comp imi en un medi aquós on els luids biològics. La disg egació del comp imi augmen a la se a supe ície especí ica i pe an accele a l’allibe ació del p incipi ac iu. La disg egació es po conside a el p océs in e s a la g anulació o a la comp essió, és a di , que consis eix al encamen de les unions o mades en el comp imi als com les o ces de Van de Waals, capil·la , pon s d’hid ogen, unions pe usió, e c... Els disg egan s es poden classi ica en es g ups p incipals (3): PART BIBLIOGRÀFICA 31 excèn iques. Tan és així, que el cicle de comp essió comple po compo a menys d’un segon. L’augmen de eloci a di icul a la o mació d’unions en e les pa ícules i pe an , la o mació d’un sòlid compac e. És pe això que les màquines o a ò ies poden implemen a uns ode s de p ecomp essió on es eali za una comp essió de meno p essió a la comp essió p incipal. També po exis i el disposi iu de cà ega o çada, una ba a que man é la p essió en e els dos ode s de comp essió. Com a esul a de la o ça axial aplicada en aques a ase, les pa ícules de la mescla pul e ulen a es compac en seguin una sè ie d’e apes successi es pe ò que es donen simul àniamen i de mane a solapada al lla g de o el lli de la mescla pul e ulen a. Aques es e apes es de allen a con inuació: - Reo denamen de les pa ícules: Inicialmen , quan els punxons comencen a ap oxima -se, les pa ícules es eo denen es uc u almen g àcies a la p ime a ene gia apo ada. Les pa ícules de meno mida llisquen i es e- col·loquen en els espais in e -pa icula s. Com a esul a , es edueix el olum de la mescla pul e ulen a i augmen en els pun s de con ac e en e les pa ícules. - De o macions elàs iques i plàs iques: quan una pa ícula no es po eo dena més i els punxons con inuen ap oximan -se, l’ene gia que apo en p o oca una de o mació. Inicialmen , la de o mació és elàs ica i e e sible i quan s’assoleix una ce a ene gia la de o mació esde é plàs ica i i e e sible, al com s’ha explica an e io men . Com a esul a d’aques es de o macions el olum del lli de la mescla es con inua eduin i es segueix augmen an la supe ície de con ac e. A més es poden comença a o igina unions en e les pa ícules que ja es oba en en con ac e. Aques es pa ícules esul an s ambé poden segui de o man -se. - F agmen ació: Els punxons es segueixen ap oximan i pe an , augmen an l’ene gia de la comp essió. Les pa ícules que ja no es poden de o ma més es agmen a an, donan lloc a pa ícules de mida més pe i a, que al a egada es pod an eo dena , de o ma -se, o ma no es unions i si es segueix aplican ene gia es poden o na a agmen a . PART BIBLIOGRÀFICA 32 - Fo mació d’unions in e -pa icula : Desp és de la de o mació plàs ica i la agmen ació, la educció de olum i les supe ícies de con ac e in e pa icula s són màximes. En conseqüència, s’o iginen unions en e les pa ícules en aques s pun s de con ac e. Les unions que p edominen en els comp imi s solen se degudes a una unió mecànica pe bloqueig (en e supe ícies i egula s), a a accions in e -pa icula s ( o ces de Van de Walls, o ces elec os à iques, pon s d’hid ogen) i pon s sòlids ( usió). Les unions pe bloqueig mecànic són les que eque eixen més ene gia i es donen pe un augmen de la supe ície de con ac e (15). Pos e io men , les o ces de Van de Walls (16) i els pon s d’hid ogen (17,18) poden succei an a ni ell in amolecula com a in e molecula . A més, du an el p océs es poden gene a zones ocali zades d’al es p essions que poden dona lloc a usions pa cials o o als del ma e ial. Al e i a la o ça de comp essió es e eden àpidamen donan lloc a una solidi icació i poden o igina un pon sòlid (3,15). Expulsió del comp imi : el punxó supe io es e i a (en les màquines excèn iques) i o s dos punxons en les màquines o a ò ies. En o cas, la o ça de comp essió desapa eix. El punxó in e io puja ins al ni ell de la ma iu e ec uan l’ejecció del comp imi . Alesho es, la emuja, en el cas de les màquines excèn iques, a ança ins e ec ua l’e acuació del comp imi , momen en el que o na a comença el cicle. En el cas de les màquines o a ò ies, el comp imi es opa amb una placa que e ec ua l’e acuació. En el momen en que es e i a la o ça de comp essió, el comp imi que, p è iamen , ha emmaga zema ce es ene gies elàs iques, inicia la se a expansió. Aques a pe du a desp és de l’e acuació del comp imi , l’expansió p o ocada po se de l’o d e de mil·líme es. En cas que les ene gies d’expansió, així com les de con ac e pa ícula-punxó siguin supe io s a les ene gies de les unions o mades es po dona el enomen d’ex oliació. La comp ensió del cicle de comp essió posa en e idència els equisi s de les pa ícules a comp imi , és a di , de la mescla pul e ulen a que hau à de possei unes p opie a s de luïdesa adequades pe al de pode ompli la ma iu de PART BIBLIOGRÀFICA 33 mane a homogènia en un b eu pe íode de emps. A més, ha de possei ambé unes capaci a s pe o ma unions en e les pa ícules que la con o men. Malau adamen , no exis eixen masses p incipis ac ius que posseeixin una o ambdues p opie a s adequades. És pe aques a aó que exis eixen di e en s me odologies que p oposen un ac amen p e i al p incipi ac iu o mescla pe con e i -li les p opie a s adequades i augmen a -ne la suscep ibili a a la comp essió. Aques s p ocessos ecnològics es classi iquen en dos g ans g ups: els mè odes pe ia humida als com la g anulació pe ia humida o l’a omi zació i els mè odes pe ia seca als com la g anulació pe ia seca o la comp essió pe ia di ec a. Els mè odes pe ia humida impliquen l’addició d’un líquid sob e la mescla pul e ulen a men e que la ia seca no implica adició de subs àncies líquides pe ò els eque imen s de les p opie a s de les subs àncies són més exigen s (3). 2.2. GRANULACIÓ El mè ode més comú pe l’elabo ació de comp imi s és la g anulació que consis eix en l’augmen de la mida de pa ícula pe unió de pa ícules de mida més pe i a, o man ag ega s o aglome a s. Aques s p esen en una millo luïdesa i una mida de pa ícula més homogènia. La aó de la g anulació és que pe me assoli o millo a els següen s aspec es en elació a la mescla pul e ulen a (9): - Millo a la luïdesa de la mescla - Densi ica els ma e ials - Ob enció d’un g anula homogeni que no seg ega à les di e en s subs àncies - Millo a la suscep ibili a a la comp essió de la mescla - Redui les pa ícules ines - Facili a la dosi icació - En alguns casos es po inclús modi ica l’allibe ació del p incipi ac iu. PART BIBLIOGRÀFICA 34 El g anula po se una o ma a macèu ica inal pe si ma eixa o bé un p oduc e in e medi pe la ob enció de càpsules o comp imi s. Les subs àncies aglu inan s, jun amen amb el líquid (en el cas de la g anulació humida) i l’agi ació mecànica, p omouen la c eació d’unions en e les pa ícules. Els pa àme es c í ics que ca ac e i zen un g anula són els següen s: - Aspec e i ca ac e ís iques o ganolèp iques del g anula : colo , olo , sabo , a oma i o ma. La o ma és un ac o c í ic pe la pos e io comp essió i con é que sigui el més egula possible. - Dispe sió g anulomè ica: cal que sigui el més pe i a possible, és a di , que el g anula sigui el més homogeni possible. - Densi a apa en i olum apa en - F iabili a - Compo amen eològic - Humi a o con ingu en aigua - Comp essibili a (si el g anula és pos e io men comp imi ) - Disg egació i solubili a - Relació de la mida del g anula amb la del comp imi : a comp imi s més g ans, g anula s més g ans. 2.2.1. G anulació ia humida És el mè ode més con encional pe la elabo ació de comp imi s. La ècnica es basa en l’adició d’una subs ància líquida sob e la mescla pul e ulen a que pe mi jà d’una agi ació mecànica dona lloc a la o mació d’aglome a s. La possibili a d’u ili za di e en s subs àncies líquides en les quals es po ehicula di e en s subs àncies apo a mol a e sa ili a al p océs. El diag ama de lux del p océs es mos a a la Il·lus ació 9 (9). PART BIBLIOGRÀFICA 35 Il·lus ació 9. Diag ama de lux del p océs de la g anulació de ia humida segons me òdica con encional L’elabo ació del g anula cons a d’una p ime a e apa de mescla de la subs ància ac i a amb els di e en s excipien s, p è iamen pesa i amisa s. Pos e io men , la mescla es col·loca a una amassado a on s’inco po a la solució aglu inan que cons a del líquid i que po ehicula subs àncies aglu inan s. La solució po se aquosa o anhid a si el p incipi ac iu p esen a incompa ibili a s amb l’aigua. La quan i a d’aigua, el emps d’amassa i el ipus d’amassado són pa àme es c í ics i enen in luència di ec a sob e les p opie a s del g anula ob ingu . La massa ob inguda es g anula o çan el seu pas a a és d’un amís. Pos e io men , s’elimina el dissol en u ili za pe la eali zació de l’amassa . Aques a e apa es po eali za pe di e en s p ocessos dels quals des aquen; es u es amb co en d’ai e on el g anula es disposa en sa a es de mane a es à ica, o bé, asseca en lli luid on el g anula s’asseca de mane a dinàmica ele an -se en suspensió degu a la co en d’ai e del p océs. Una egada s’ha aconsegui un g anula amb el con ingu en aigua objec iu es o na a amisa amb la inali a de d’homogeneï za la mida del g anula . El g anula ob ingu es po mescla amb al es excipien s al com disg egan s, lub i ican s i acili ado s del lliscamen , si escau, i es p ocedeix a la se a comp essió (3,19). PART BIBLIOGRÀFICA 36 To el p océs de g anulació de ia humida ambé es po e en el lli luid. La Il·lus ació 10 mos a en o ma d’esquema el p océs de g anulació pe lli luid. En el lli luid es col·loca la mescla pul e ulen a, que es oba en mo imen degu a la co en d’ai e p opo cionada pel lli i es pol o i za la solució aglu inan amb una pis ola de pol o i zació des de la pa supe io del lli luid (anomena Top Sp ay). En el lli luid l’amassa es o ma pe l’adició de la solució aglu inan a la egada que s’asseca pe con ac e amb l’ai e calen i es o ma el g anula . És pe això que el p océs en lli luid és un p océs con inu. Una egada s’ha inali za el p océs es p ocedeix a l’assecamen del g anula ins que s’ob é un con ingu en aigua desi ja . El g anula sec es po amisa pe ga an i una mida de pa ícula homogènia, es poden mescla els componen s ex ag anula s i ambé es p ocedi a la comp essió si escau. La o mació del g anula amb aques a me odologia és àpida i pe me l’ob enció d’un g anula mol homogeni (19). Pe an , es po a i ma que el p océs de g anulació pe ia humida és un mè ode e sà il i que, o i se més cos ós que una comp essió di ec a, compo a una sè ie d’a an a ges: - Com ja s’ha explica , l’ a an a ge p incipal és una millo a en les p opie a s eològiques i la comp essibili a de la o mulació, pa àme es c í ics pe l’ob enció d’uns bons esul a s de comp essió. - L’adició d’aglu inan disminueix la p essió eque ida pe ob eni un comp imi d’una de e minada du esa i pe an pe me alla ga la ida ú il de la maquinà ia. - Millo a la homogeneï a i la uni o mi a de con ingu . - Redueix la quan i a de pa ícules ines i millo a la densi a del p oduc e a a o in la se a manipulació i eduin la con aminació. - Amb la o mulació adequada es po millo a la solubili a del p incipi ac iu així com modi ica l’allibe ació d’aques . PART BIBLIOGRÀFICA 37 No obs an això, ambé cal eni em comp e que aques p océs ambé é les se es limi acions, les quals es oben ben desc i es a la bibliog a ia: - En p ime lloc, el seu impac e econòmic. El p océs eque eix un equip cos ós, una longe a sè ie d’e apes amb equisi s ene gè ics ele a s. - Una sè ie d’e apes ele ada ambé implica pè dues du an el p océs donan lloc a un endimen del p océs més baix que espec e al es ecnologies. - El p océs no és iable si la o mulació eque eix l’ús de componen s e molàbils o sensibles a la humi a . - Reque eix una o mulació adequada ja que en cas con a i, la dissolució del p incipi ac iu in a g anula es po esde eni més len a. En esum, aques es limi acions que p esen a el p océs de g anulació pe ia humida enen un impo an impac e econòmic. No obs an , aques a ecnologia segueix essen usada a ni ell mundial en el ma c indus ial degu a la se a e sa ili a . To i que la endència en l’ac uali a és de i a cap a la comp essió di ec a, semp e que el p incipi ac iu ho pe me i, la g anulació pe ia humida segueix essen u ili zada pe p oduc es ja egis a s o aquells pels quals no és iable la comp essió di ec a pe una al a d’uni o mi a o una al a de comp essibili a d’un p incipi ac iu d’al a dosi, en e d’al es exemples (9). 38 Il·lus ació 10. Esquema de g anulació ia humida pe lli luid PART BIBLIOGRÀFICA 39 2.2.2. G anulació ia seca En casos on els componen s d’un p oduc e són e molàbils o sensibles a la humi a es desca a la g anulació pe ia humida. Pe an , en cas de eque i una g anulació, aques a se à pe ia seca o ambé anomenada g anulació pe comp essió ja que consis eix en l’aplicació d’una o ça o p essió sob e una mescla pul e ulen a pe al de o ma unions en e les pa ícules. Aques a p essió es po e ec ua pe una o ça de comp essió e ec uada pe una màquina de comp imi . Pe aques a ècnica s’ob enen unes o mes anomenades p e-comp imi s o p e- o mes. No obs an aques a me odologia p esen a ce s incon enien s, als com gene ació ele ada de pa ícules ines, un baixa e iciència (30-50 kg/h) i un baix con ol del p océs. La compac ació ambé es po aplica pe mi jà d’una compac ado a de ode s (Il·lus ació 11) que e ec uen una p essió sob e la subs ància que passa en e ells i dona lloc a l’ob enció d’una placa o làmina d’un g uix de e mina . Aques a segona me odologia é més a an a ges que l’an e io : En p ime lloc p esen a una al a e iciència de p oducció (100.000 kg/h) i més acili a s pe l’escala (19–22). Pe a l’ob enció d’una p e- o ma o una làmina adequada cal que els ma e ial que la con o men inguin una ce a plas ici a (que es de o min plàs icamen ) pe acili a les subseqüen s e apes de ossejamen s. És pe això que el p océs eque eix l’adició de subs àncies als com la cel·lulosa mic oc is al·lina, el os a dicàlcic o la lac osa monohid a pe a o ga un equilib i en e la plas ici a i la agmen ació pe ob eni un compac e adequa en unció de cada p incipi ac iu. (20) Les e apes que cons i ueixen el p océs de g anulació pe ia seca es oben àmpliamen desc i s a la bibliog a ia. En p ime lloc, es p ocedeix al mescla i amisa dels componen s. Seguidamen , es p ocedeix a la compac ació de la mescla que es po e ec ua pe alguns dels mè odes desc i s an e io men . La compac ació de la mescla es po eali za les egades necessà ies pe l’ob enció Il·lus ació 11. Esquema d’una compac ado a pe ode s. PART BIBLIOGRÀFICA 40 d’un g anula amb les p opie a s adequades. Una egada s’ha ob ingu la p e- o ma, cal agmen a -la a a és d’un amís amb diàme e de pas ele a o bé amb un mo e . Els agmen s ob ingu s es g anulen en -los passa a a és de amisos de diàme es p og essius ins ob eni la mida de g ànul objec iu. Aques po ésse dosi ica o comp imi (19). To i que aques p océs eque eix menys espai i equips i és més simple que la g anulació ia humida (no eque eix asseca , ni adició d’aigua), el p océs no ha es a an in es iga com l’an e io i no es oben desc i es a la bibliog a ia me odologies ben de inides del p océs “Quali y by Design” (20). Pe aques p océs p edominen més me odologies en base a disseny expe imen als (DoE) (23–26) o i que en alguns es udis s’ha comença a modela el p océs i ecen s es udis han comença a u ili za ècniques d’elemen s ini s (26). El model de Johanson (24) a se u ili za pe p edi el compo amen del ma e ial so a una de o mació con inua e ec uada pels ode s. La ècnica d’elemen s ini (26) ha demos a se més e sà il pe què no només p ediu el compo amen de la pól o a so a de o mació si no que p ediu possible in e accions pe iccions o geome ies de la mescla pul e ulen a. No obs an , l’aplicació p àc ica d’aques es ècniques en p oducció és in eqüen en l’ac uali a . En compa ació a la g anulació ia humida aques a ècnica p esen a una sè ie d’a an a ges: - Pe me la g anulació de subs àncies e molàbils ja que al no addiciona líquid no cal asseca . - Pe me la g anulació de subs àncies hid oli zables sense ha e de ecó e a l’ús de sol en s o gànics. - El p océs eque eix menys e apes, pe me en un es al i de emps i econòmic. - El p océs eque eix menys equips, el que pe me un es al i d’espai i econòmic. PART BIBLIOGRÀFICA 47 To i que la lac osa p esen a agmen ació, ambé é una ce a sensibili a a la lub i icació. Això s’explica pe què la agmen ació succeeix desp és del eo denamen de les pa ícules, sense dona lloc a l’o igen de no es supe ícies lliu es de lub i ican (36). Cal eni en comp e que la lac osa és un suc e educ o . La uni a de glucosa é la capaci a de au ome i za , donan lloc a una cadena obe a amb un aldehid. L’aldehid po eacciona amb amines i p o oca la deg adació de l’API. Aques a eacció és coneguda com la eacció de Mailla d. Fos a dicàlcic (DCP): És la sal ino gànica més u ili zada en la CD i es à o mada pe ag ega s de pe i s mic o-c is alls que es agmen en so a comp essió. És un excipien ela i amen econòmic i que p esen a unes ca ac e ís iques ísiques i químiques es ables i no és hig oscòpic. L’excipien u ili za pe la CD sol p esen a -se en o ma de di-hid a . Aques di-hid a és es able an a empe a u a ambien com a empe a u a isiològica pe ò pe d con ingu en aigua quan s’exposa a empe a u es d’en e 40 i 60 ºC. La luïdesa del DCP és adequada i p esen a una compac abili a supe io a la SDL. Es de o ma pe agmen ació o man supe ícies lliu es de lub i ican du an la comp essió, el que li apo a una ce a insensibili a a la lub i icació. El DCP és insoluble en aigua i no disg ega àcilmen en aques medi. Midó: El midó pe si sol no posseeix ni una comp essibili a ni una luïdesa adequades. A la li e a u a es desc iuen di e sos in en s de modi ica les se es p opie a s pe ob eni un excipien adequa pe a la comp essió di ec a. L’S a ch 1500 és l’excipien de midó més accep a dins del ma c de la CD que consis eix en g ans de midó in ac es i g ans pa cialmen hid oli za s i aglome a s amb una luïdesa millo ada. El midó p esen a un al con ingu en aigua (12-13%) i o i que compac a amb acili a no o ma comp imi s amb al es du eses. No é una capaci a de dilució eal pe ò si que p esen a una acció disg egan . L’a an a ge p incipal que apo a a la o mulació és que segueix p opo cionan la se a capaci a disg egan sense de imen de la luïdesa i la comp essibili a de la o mulació, a di e ència del midó pu . La se a de o mació p incipal és pe elas ici a que és el mo iu pel qual és sensible a la lub i icació i a ebleix les unions o mades en el comp imi . PART BIBLIOGRÀFICA 48 Suc osa: No es oba disponible un p oduc e pu de c is alls de suc osa pe la CD pe ò si que exis eixen suc oses modi icades. Pe exemple, el Di-Pac® és suc osa co-c is al·li zada amb un 3% de dex ines modi icades, cada g ànul és un conjun de c is alls de suc osa uni s pe dex ina. Els esul a s són unes p opie a s adequades de luïdesa i un po encial com a diluen mode a (com la majo ia de suc es). En gene al, els de i a s de la suc osa s’u ili zen en o mulacions pe comp imi s mas icables. Dex osa: L’excipien de dex osa més u ili za s’anomena Emdex®. Aques excipien es à o ma pe un 3-5% de mal osa, dex osa a omi zada i una pe i a quan i a d’oligòme s de glucosa. Es oba come ciali zada en o ma anhid a i com a hid a , essen el més u ili za el monohid a . Les dues o mes p esen en una al a compac abili a pe ò esde enen mol hig oscòpiques en humi a s ela i es supe io s al 75% i poden liqua en humi a s ela i es pe sob e del 80%. P esen a una mida de pa ícula g an que po ocasiona p oblemes d’uni o mi a . Aques s es poden edui amb l’ús d’al es excipien s més pe i s, o i que les mescles p og essi es poden pe me e que APIs mic oni za s pene in en els po us de les pa ícules d’Emdex®. So bi ol: El so bi ol p esen a una g an a ie a de polimo ismes així com la o ma amo a i que poden eni un e ec e sob e l’es abili a i la compac abili a d’aques . El so bi ol s’u ili za gene almen en comp imi s mas icables. Fo ma un comp imi ela i amen du i que p esen a una sensació de esco i gus osa a la boca. No obs an , és hig oscòpica i es po aglome a a la emuja i adhe i -se a les supe ícies de la ma iu i dels punxons en humi a s ela i es supe io s al 50%. Manni ol: El manni ol o ma uns comp imi s menys du s en compa ació al so bi ol pe ò no és hig oscòpic. Com el so bi ol, ambé p esen a un sabo ag adable i e escan . A més, p esen a una àpida dissolució en aigua. Debo d e al. a en es udia la compac abili a dels di e en s polimo ismes del manni ol (37). La majo ia de manni ols u ili za s pe la CD co esponen al polimo isme β o α. Mal odex ina: El p oduc e anomena Mal in® és mal odex ina aglome ada que es po u ili za pe la CD. El p oduc e p esen a una al a compac abili a , és comple amen soluble i mol poc hig oscòpic. PART BIBLIOGRÀFICA 49 Excipien s cop ocessa s Un excipien cop ocessa és una combinació d’excipien s els quals se’ls ha aplica alguna modi icació i que l’e icàcia esul an és supe io a la simple mescla ísica en e ambdós excipien s. La majo ia de cop ocessa s en el camp de la CD es modi iquen pe ob eni un equilib i en la agmen ació, la plas ici a i la duc ili a , al ma eix emps que s’in en a edui la sensibili a a la lub i icació. No obs an , els p oduc es cop ocessa s pe CD solen p esen a millo es en un pa àme e en de imen dels al es. La MCC pu a és la subs ància que p esen a millo comp essibili a i o i que la mescla amb al es subs àncies de ca àc e agmen a i sí que edueix la sensibili a a la lub i icació, la du esa del comp imi inal és in e io a la del comp imi amb MCC pu a. El cop ocessa de MCC i diòxid de sílice col·loïdal (SMCC) es coneix com a P osol ®. El P osol ® edueix la sensibili a a la lub i icació i la endència a l’ex oliació so a al es eloci a s de comp essió pe ò no p esen a més con ibucions pel que a a la du esa del comp imi s que una mescla ísica d’ambdós componen s (38). PART BIBLIOGRÀFICA 50 3. SISTEMA EXPERT: DIAGRAMA SEDEM Com s’ha desc i en els pun s an e io s, la simplici a del p océs de CD p esen a una sè ie d’a an a ges econòmiques espec e la g anulació. No obs an , aques a simplici a ambé eque eix unes quali a s de les ma è ies p ime es, és a di , dels excipien s, supe io s. És lògic doncs, a iba a la conclusió que degu a la c i ica dels di e en s pa àme es de les ma è ies p ime es en elació als esul a s de la comp essió di ec a, un coneixemen exhaus iu de les ca ac e ís iques o els pa àme es d’aques s excipien s acili a à les ases de p e- o mulació i o mulació, accele an -les i augmen an -ne la p obabili a d’èxi . El sis ema expe conegu com a diag ama SeDeM a se c ea pel D . Josep Ma ia Suñé i Neg e i el S . Manel Roig (39) a la Uni e si a de Ba celona. Aques sis ema expe p oposa una me odologia pe la ca ac e i zació de subs àncies pul e ulen es, en o ma de diag ama, ja siguin p incipis ac ius o excipien s i de e mina -ne la se a suscep ibili a a se comp imides pe la ecnologia de CD. Com a esul a , el diag ama indica quins són els pa àme es adequa s de la subs ància pul e ulen a o aquells que eque eixen una co ecció pe què la comp essió es pugui e ec ua de mane a adequada, acili an així el desen olupamen de la o mulació. A més, la in e p e ació del diag ama ambé o ien a quina és la o ma a macèu ica sòlida més adequada en unció del p incipi ac iu (comp imi s, càpsules, g anula s...). To i que inicialmen els pa àme es es able s esul en en 12, pos e io men desc i s, el SeDeM és un sis ema obe . En es udis més ecen s s’han p esen a di e en s modulacions del sis ema així com adicions de pa àme es. L’equació pe de e mina l’índex de Hausne i la humi a ela i a an se modi icades pe al de simpli ica el seu càlcul. Pe mi jà d’un es udi es adís ic es demos a que no hi ha di e ències signi ica i es en e els esul a s expe imen als ob ingu s i les di e en s equacions aplicades (40). En un al e es udi, el diag ama SeDeM s’amplia pe ca ac e i za comp imi s bucodispe sables (41,42). Es p oposen 3 pa àme es addicionals ( emps d’e e escència, emps de disg egació sense disc i emps de disg egació amb disc) que ca ac e i zen la capaci a de disg egació del comp imi , aspec e c í ic pe aques ipus de comp imi s. L’es udi demos a la capaci a del diag ama pe de ec a aquells excipien s disg egan s que p esen en PART BIBLIOGRÀFICA 51 un pode disg egan majo . A més l’addició de pa àme es pe me augmen a l’índex de con iança a 0,971. Un dels objec ius de la p esen esis és millo a el SeDeM aplican una op imi zació en un dels seus pa àme es i addicionan pa àme es al diag ama SeDeM o iginal, és a di , pa àme es c í ics pe a la elabo ació de qualse ol ipus de comp imi s. Tanma eix, la uncionali a i l’e ec i i a del SeDeM es basa en la selecció i l’aplicació dels pa àme es que con o men el diag ama. Aques s semp e s’han d’ajus a als següen s c i e is: 1) Els pa àme es han de se signi ica ius i adequa s en elació a la ecnologia de comp essió. És a di , han de se pa àme es c í ics en elació als esul a s de la comp essió. 2) La ca ac e i zació del pa àme e ha de segui una me odologia de àcil aplicació a ni ell expe imen al i eò ic. Pe an , cal que la me odologia sigui assequible econòmicamen . La me odologia SeDeM ag upa els di e en s pa àme es selecciona s (12 pa àme es) que apo en una in o mació c í ica sob e la iabili a d’una subs ància pe la CD. En p ime lloc, es oben el pa àme es dimensionals, la densi a apa en sense compac a (Da) i la densi a apa en compac ada (Dc). Aques s dos pa àme es incideixen sob e la dimensió del comp imi i de la mescla pul e ulen a, que poden se un ac o limi an en unció de l’espai de la ma iu de comp essió i la capaci a de la pól o a pe eo dena -se. A més, aques s dos pa àme es pe me en el càlcul ma emà ic de es índexs conside a s pa àme es dins del diag ama SeDeM. En segon lloc es oben els pa àme es en elació a la comp essibili a i la compac abili a de la pól o a. A la bibliog a ia (43) es desc iu la comp essibili a com la educció del olum d’una pól o a so a una o ça de comp essió i la compac abili a com l’augmen o consolidació de du esa d’una pól o a en elació a un augmen de la se a densi a . L’índex de Ca i l’índex d’esponjosi a , de e mina s pels pa àme es dimensionals, donen in o mació sob e la comp essibili a de la pól o a men e que l’índex de cohesió en de e mina la compac abili a . El e ce g up de pa àme es é elació amb la luïdesa i el lliscamen de la mescla pul e ulen a i són l’índex de Hausne , ambé calcula a pa i dels dos pa àme es dimensionals, l’angle de epòs i el emps de lliscamen . El lliscamen in lueix en la uni o mi a de cà ega de la ma iu. PART BIBLIOGRÀFICA 52 El qua g up é incidència en la lub i icació i l’es abili a i els pa àme es que inclou són la humi a ela i a de la mescla i la hig oscopici a . Finalmen , el cinquè g up é elació amb la lub i icació i la dosi icació. Els pa àme es que con o men aques g up són el pe cen a ge de pa ícules ines de la mescla pul e ulen a (pa ícules amb una mida in e io a 50 µm) i l’índex d’homogeneï a . Aques es ag upacions s’anomenen mi janes d’incidència. A la aula següen es esumeixen els pa àme es que s’inclouen en el SeDeM, les sigles u ili zades, les se es uni a s, i la se a mi jana d’incidència. Taula 2. Pa àme es conside a s en la me odologia SeDeM Mi jana d’incidència Pa àme es Sigles Uni a s Equacions Dimensions Densi a apa en Densi a compac ada Da Dc g/mL g/mL Da = P/Va Dc = P/Vc Comp essibili a 1 Índex d’esponjosi a Índex de Ca a Índex de cohesió Ie IC Icd - % N Ie=(Dc-Da)/(DcxDa) IC= (Dc-Da)/Dcx100 Expe imen al Fluïdesa Índex de Hausne Angle de epòs Temps de lliscamen IH (α) ’’ - º s IH=Dc/Da Tgα=h/ Expe imen al Lub i icació/Es abili a Humi a ela i a Hig oscopici a %HR %H % % Expe imen al Expe imen al Lub i icació/Dosi icació Pa ícules <50 µm Índex d’homogeneï a %P (Iϴ) % - Expe imen al Iϴ= Fm/100+ΔFmna Pe a la de e minació dels pa àme es es segueix, semp e que sigui possible, la me odologia desc i a a la Fa macopea Eu opea (4). No obs an , pe aquells pa àme es que no es oba desc i a una me odologia pe la se a de e minació es p oposa una mè ode p àc ic i senzill basa en la in es igació galènica (39,44– 46). La me odologia seguida pe la de e minació dels pa àme es del SeDeM es oba desc i a al pun de ma e ials i mè odes. 1 Cal ema ca que la mi jana d’incidència de comp essibili a ambé é en comp e la compac abili a al de e mina l’Índex de cohesió (Icd). PART BIBLIOGRÀFICA 53 La me odologia SeDeM es ableix alo s lími s pe a cada pa àme e a pa i de la in o mació bibliog à ica desc i a pe la majo ia d’excipien s u ili za s pe la comp essió di ec a (31) o bé a pa i d’es udis expe imen als (39). Aques s alo s lími s co esponen al alo expe imen al òp im que una subs ància po p esen a pe a un pa àme e i el alo més p eca i o conside a o almen inaccep able. Aplican una con e sió, pe mi jà d’una equació ma emà ica simple, es pe me es abli els alo expe imen als en una escala del 0 al 10, on 0 co espon al alo lími p eca i i 10 al alo lími òp im. El 5 es conside a el lími de l’accep abili a . A la Taula 3 es mos en les di e en s equacions u ili zades pe eali za aques a con e sió pe a cada pa àme e així com els alo s expe imen als es able s com a alo s lími s. Taula 3. Valo s lími s dels pa àme es del diag ama SeDeM i el ac o aplica pe e ec ua la se a con e sió al alo del adi ( ). Mi jana d’incidència Pa àme e Valo lími Radi ( ) Fac o de con e sió Dimensions Densi a apa en Densi a compac ada 0-1 g/mL 0-1 g/mL 0-10 0-10 10 10 Comp essibili a Índex d’esponjosi a Índex de Ca a Índex de cohesió 0-1.2 0-50 % 0-200 N 0-10 0-10 0-10 10 /1.2 /5 /20 Fluïdesa/Lliscamen Índex de Hausne Angle de epòs Temps de lliscamen 3-1 50-0 (º) 20-0 (s) 0-10 0-10 0-10 (30-10 )/2 10-( /5) 10-( /2) Lub i icació/Es abili a Humi a ela i a Hig oscopici a 10-0 (%) 20-0 (%) 0-10 0-10 10- 10-( /2) Lub i icació/Dosi icació Pa ícules <50 µm Índex d’homogeneï a 50-0 (%) 0-2 x 10-2 0-10 0-10 10-( /5) (5x102) PART BIBLIOGRÀFICA 54 El diag ama SeDeM esul a de l’exp essió en o ma de adis dels alo s expe imen als de cada pa àme e con e i s a l’escala de 0-10. Aques s o iginen un polígon amb un nomb e de cos a s igual al nomb e de pa àme es ca ac e i za s insc i en una ci cum e ència. En cas que el alo expe imen al de o s els adis os 10, el diag ama esde ind ia un polígon egula . A la següen il·lus ació es mos a un exemple de diag ama SeDeM. Il·lus ació 12. Diag ama SeDeM d’un hipo è ic excipien A pa i dels di e en s alo s expe imen als ( ) es poden calcula alo s numè ics pe a cada una de les mi janes d’incidència, explicades an e io men , així com di e en s índex ma emà ics. Les p ime es es calculen eali zan la mi jana a i mè ica dels pa àme es que les con o men i donen in o mació. Pe con a, els índexs ma emà ics de i a s dels alo s ( ) p e enen o ien a numè icamen l’objec iu plan eja , és a di , l’accep abili a d’una pól o a pe a la comp essió di ec a. Aques s índexs són els següen s: Índex pa amè ic (IP): Aques índex indica el an pe 1 de pa àme es accep ables i es calcula com es desc iu a l’equació 1. 𝐼𝑃=𝑛º𝑃≥5 𝑛º𝑃𝑡 (1) On IP és l’Índex pa amè ic, nºP≥5 és el nomb e de pa àme es amb un alo adi accep able i nºP és el nomb e de pa àme es ca ac e i za s en el diag ama SeDeM. Pe aques pa àme e el lími d’accep abili a és de 0,5. Índex de pe il pa amè ic (IPP): L’IPP és la mi jana del alo adi de o s els pa àme es es udia s. Pe aques pa àme e el lími d’accep abili a és 5. PART BIBLIOGRÀFICA 55 Índex de bona comp essió (IGC): L’IGC es calcula aplican un ac o de con iança a L’IPP, al com s’indica a l’equació 2. 𝐼𝐺𝐶=𝐼𝑃𝑃∗ 𝑓 (2) On IGC és l’Índex de bona comp essibili a i el ac o de con iança. El alo del ac o de con iança és a iable en unció del nomb e de pa àme es ca ac e i za s. Es de e mina a pa i del quocien de l’à ea del polígon egula de e mina de adi 10 en e l’à ea d’una ci cum e ència d’igual adi, segons equació 3. 𝐼𝐺𝐶=𝐼𝑃𝑃∗ À𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑜𝑙í𝑔𝑜𝑛 À𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑚𝑓𝑒𝑟è𝑛𝑐𝑖𝑎 (3) Pe an , si es ca ac e i zessin in ini s pa àme es s’ob ind ia un polígon egula d’in ini s cos a s Tendi ia a una ci cum e ència i el ac o de con iança endi ia a 1. En el cas del SeDeM de 12 pa àme es el alo de co espon a 0,952 men e que en un hipo è ic SeDeM de sols 8 pa àme es, la co espond ia a un alo de 0,900. També s’ha desen olupa una equació ma emà ica que pe me calcula la concen ació eò ica d’excipien necessà ia pe co egi una de e minada mi jana d’incidència d’un p incipi ac iu (47). L’equació ma emà ica es mos a a con inuació com a equació 4: 𝐶𝑃=100−(𝑅𝐸−𝑅 𝑅𝐸−𝑅𝑃×100) (4) On CP és la concen ació p oblema, és a di , la concen ació d’excipien a a egi , RE és el alo de la mi jana d’incidència a co egi de l’excipien a a egi , R és el alo adi objec iu i RP el alo adi de la mi jana d’incidència de la subs ància a co egi . En es udis pos e io s s’han demos a les di e en s aplicacions del SeDeM (48– 50). S’ha elaciona el sis ema SeDeM dins el con ex “Quali y by Design” (QbD) (50), on es p oposen di e en s o mulacions de ma ius d’allibe amen p olonga de Cap op il. Aques es o mulacions p esen en concen acions c eixen s d’un de e mina excipien o mado de la ma iu en de imen d’un segon excipien o mado de la ma iu. Un es udi es adís ic demos a que hi ha di e ències PART BIBLIOGRÀFICA 56 signi ica i es en l’IGC esul an en unció de la concen ació d’aques s excipien s i en pe me selecciona la o mulació més ap e. En un al e es udi (49) es p oposa una no a classi icació dels excipien s u ili zan el SeDeM i es demos a que, degu als índexs ma emà ics que con o men el SeDeM, la comp essibili a dec eix quan la luïdesa i el lliscamen augmen en i ice e sa. Es calcula el alo eò ic màxim de la suma dels pa àme es que con o men els índex ma emà ics i esul a que el cas òp im és quan la densi a apa en sense compac a i la densi a apa en compac ada p esen en alo s al s pe ò dis an s en e ells. Una ca ac e i zació d’una ba e ia d’excipien s demos a la alidesa dels esul a s eò ics, on la pun uació màxima expe imen al és de 14,37 pel Vi apu ® 12. L’es udi p oposa possibles pa àme es addicionals als com la iabili a del g anula , les cà egues elec os à iques i el pun de usió del p incipi ac iu i en calcula el ac o de con iança pe a cada un d’ells a pa i de l’equació 3 pe ò suposan un adi de 8 pel polígon egula . La mi jana dels 4 ac o s és el núme o d’o (1,618), un núme o que ep esen a una elació en di e ses disciplines (ma emà iques, geome ia, a qui ec u a...) i és ep esen a pe la lle a g ega ᵠ (phi) en hono a l’escul o Phidias. En conseqüència, l’espai si ua a l’in e al en e el adi 8 i 10 s’anomena anell d’o i és on es si uen els pa àme es de alo òp im. A més es demos a que el alo màxim pe l’IGC és de 8,382. En els eballs desc i s a la bibliog a ia ins a l’ac uali a , s’ha demos a les di e ses uncionali a s del sis ema expe SeDeM així com la se a e ec i i a en el desen olupamen d’una o mulació. En la p esen esis es p oposa à una op imi zació pe un dels seus pa àme es i l’adició de dos nous pa àme es. El pa àme e a op imi za és l’índex de cohesi i a (Icd), que és l’únic pa àme e que mesu a la cohesió, o en al es pa aules, la compac abili a de la pól o a (21,39,40,43). Pe an , és c í ic que aques pa àme e sigui p ecís i exac e. Tanma eix, s’han obse a des iacions en els esul a s quan els excipien s p esen en unes densi a s apa en s ex emes. El alo adi es calcula a pa i la mi jana de la o ça necessà ia e ec uada pe un du òme e pe p o oca la ac u a del comp imi , el que ambé es desc iu com a du esa a la li e a u a a macèu ica (4,51). La du esa és un pa àme e àmpliamen u ili za pe la se a PART BIBLIOGRÀFICA 63 4. INSTRUMENTALITZACIÓ I SIMULADORS DE COMPRESSIÓ 4.1. INSTRUMENTALITZACIÓ DE LES MÀQUINES DE COMPRIMIR La ins umen ali zació de les màquines de comp imi pe me mesu a di e en s pa àme es del p océs. Els més comuns són la o ça e ec uada pels punxons, el desplaçamen dels punxons i la eloci a de comp essió. Aques es mesu es són e ec uades pe una sè ie de senso s. Els senso són apa ells que pe me en e ec ua la con e sió d’un pa àme e ísic en una senyal elèc ica la qual po se mesu ada i en egis ada. Els senso s més àmpliamen u ili za s són els senso s de o ça els quals es oben eqüen men p esen s an a les màquines de comp imi o a ò ies com a les màquines de comp imi excèn iques i els simulado s de comp essió. En can i, els senso s de desplaçamen són u ili za s p incipalmen en les màquines de comp imi excèn iques o els simulado s de comp essió (5,55). 4.1.1. Senso s de o ça: senso piezoelèc ic i galga ex enso-mè ica En e els di e en s senso s de o ça u ili za s pe a la ins umen ali zació de màquines de comp imi els més emp a s són els senso piezoelèc ics i les galgues ex ensiomè iques. Els p ime s cons en d’uns ma e ials, gene almen el qua s, els quals p esen en la capaci a de p odui un camp elèc ic i pola i za -se quan se’ls hi aplica una o ça mecànica. En al es pa aules, quan s’aplica una o ça sob e aques ma e ial es gene a una di e ència de po encial elèc ic el qual po se mesu a i en egis a . No obs an , són di ícils de calib a . Pe aques mo iu, ac ualmen les galgues ex enso-mè iques són més u ili zades o i que ambé són més oluminoses. Les galgues ex ensiomè iques cons en d’uns ilamen s me àl·lics, p òxims en e ells i si ua s en o ma de eixe a a sob e d’una supe ície ec angula pels quals hi ci cula la co en (Il·lus ació 13). Quan s’aplica una de o mació sob e la galga, el ilamen can ia de longi ud p esen an un can i en la esis ència elèc ica p opo cional a la o ça aplicada. PART BIBLIOGRÀFICA 64 Il·lus ació 13. Esquema d’una galga ex enso-mè ica Les galgues ex ensiomè iques es ca ac e i zen pe se uns senso s p ecisos, amb esul a s ep oduïbles i obus os i p esen en una ida ú il de 25 a 50 anys. Els senso s de o ça s’u ili zen an en la p oducció de comp imi s com en el seu desen olupamen . En les màquines de comp imi excèn iques es solen col·loca en els supo s dels punxons. De la ma eixa mane a es po ins umen ali za la ma iu amb la inali a de calcula les o ces adials o iginades en la ma iu o la emuja pe de e mina la o ça que a en el momen de l’expulsió del comp imi . A les màquines o a ò ies les galgues es col·loquen en els ode s de p ecomp essió i comp essió p incipal així com la càme a d’ejecció (5,55). 4.1.2. Senso s de desplaçamen : T ans o mado di e encial de a iació lineal (LVDT) Els senso s de desplaçamen lineal són més u ili za s en les màquines des inades al desen olupamen , és a di , les màquines de comp imi excèn iques i els simulado s de comp essió. Pe me en sabe en o momen la posició exac a de cada punxó. En cas que una màquina o a ò ia indus ial disposi d’aques s senso s, la se a unció és únicamen de con ol. Aques s senso s són un ans o mado que gene a una ensió p opo cional al desplaçamen del seu nucli, el qual ci cula pe l’in e io d’un cilind e amb 3 bobines, una de p imà ia i dues secundà ies (Il·lus ació 14). El nucli llisca a l’in e io de les bobines igual que el punxó modi ican el camp elèc ic de les bobines a l’in e io del ans o mado . Això Il·lus ació 14. Esquema d’un LVDT PART BIBLIOGRÀFICA 65 pe me mesu a la posició del nucli dins del ans o mado , la qual és p opo cional a la posició del punxó (5,55). 4.2. SIMULADORS DE COMPRESSIÓ Els simulado s de comp essió són màquines de comp imi ins umen ali zades, les quals eali zen una comp essió amb una mecànica mol simila a la p esen ada pe una màquina de comp imi o a ò ia. Ac ualmen , els simulado s de comp essió poden simula un en all de pe ils de comp essió de di e en s màquines o a ò ies indus ials. Això pe me el desen olupamen i la de e minació de la obus esa d’una o mulació. A més, acili en la ansposició d’escala i pe me en op imi za la o mulació. Exis eixen di e en s ipus de simulado s, els quals di e eixen en la mecànica pe la que apliquen la o ça de comp essió. Pe exemple, les p emses hid àuliques p esen en una g an uncionali a ja que es po con ola cada punxó de mane a independen . Pe con a, són màquines mol oluminoses i el sis ema hid àulic po p esen a ce s p oblemes com a a ui es, pè dua de la cà ega aplicada i un ele a cos de man enimen . Un al e ipus de simulado s són els simulado s lineals, els quals ep odueixen o el cicle d’una màquina de comp imi o a ò ia pe ò de mane a lineal, és a di , un joc de punxons és col·loca en un banc lineal on s’e ec ua un cicle de comp essió enlloc de si ua -se en una o e a gi a ò ia. Aques s simulado s són u ili za s en ece ca pe al d’es udia el compo amen dels ma e ials (62,64). La pa icula i a d’aques ipus de simulado s és que es poden emp a els ma eixos ode s de comp essió que el de la màquina o a ò ia que es ol simula , sense la necessi a de dissenya cap pe il de comp essió in o mà ic. No obs an , el mun a ge i p epa ació són len s, a més la dis ància en e els ode s en el simulado és ixe impedin una simulació exac e de la màquina de comp imi a simula . Aques s ipus de simulado s ampoc p esen en la possibili a de eali za comp imi s mul icapa, a di e ència de les p emses hid àuliques. Un al e ipus de simulado és l’STYLCAMTM, come ciali za pe MEDELPHARM. És un simulado mecànic, és a di , que la o ça es ansme pe ode s com en el cas del simulado lineal, pe ò els ode s es mouen de mane a independen . Doncs cada un es oba connec a a un mo o educ o que pe me PART BIBLIOGRÀFICA 66 can ia de eloci a i simula de mane a independen les eloci a s lineals de cada punxó. A la Il·lus ació 15 es mos a el seu esquema. Il·lus ació 15. Esquema de la STYLCAMTM El ode supe io ansme el seu mo imen al punxó in e io i el ode in e io ansme el seu mo imen a una ba a connec ada al punxó supe io . A di e ència dels simulado s hid àulics no es po eballa sob e una o ça de comp essió sinó que el simulado unciona imposan un desplaçamen als punxons. Els seus ode s són modi icables ajus an -se a pe ils de comp essió dissenya s pel ab ican sense la necessi a d’ha e de can ia de ode s com en els bancs lineals i es po modi ica el emps en e comp essions ajus an la eloci a del mo o . Aques simulado ha es a u ili za en di e sos es udis sob e el compo amen de di e en s ma e ials so a comp essió (5,65–67). Un al e ipus de simulado de comp essió és l’STYL’ONETM el qual ambé és come ciali za pe MEDELPHARM i és l’u ili za en aques a esis. Aques simulado és un simulado que p esen a la ma eixa lexibili a i obus esa que la STYLCAMTM pe ò amb la comple a uncionali a dels simulado s hid àulics, poden con ola pe comple el desplaçamen dels punxons de mane a PART BIBLIOGRÀFICA 67 independen , ja sigui pe un desplaçamen imposa o ins assoli una o ça de e minada. Com en el cas de la STYLCAMTM, el ab ican ha dissenya una sè ie de pe ils de comp essió aco d amb els pe ils de di e ses màquines o a ò ies indus ials, pe al a banda, ambé es po dissenya un pe il comple amen nou com en el cas d’un simulado hid àulic. Els pe ils p ede e mina s disponibles inclouen un g an en all de di e en s màquines de comp imi , els quals ambé con emplen el ipus de punxona ia a u ili za dins dels es ànda ds: Eu o B, BB o Eu o D ( e e en s a la mida de la punxona ia). Les màquines o a ò ies de les quals en po simula el seu pe il de comp essió es llis en a con inuació:  Fe e P 2090 - Eu o B/D  Fe e P 2100 - Eu o D  Fe e P 3100 Eu o D  Fe e P 1200i Eu o B/D  Ko sch XL 400 - Eu o B/D  Kilian RX 45 - Kilian 25-32  Kilian RX 47 Eu o D  Kilian RX 67 Eu o B  Kilian S250 Eu o B Il·lus ació 16. Simulado de comp essió STYL’ONETM PART BIBLIOGRÀFICA 68 El simulado STYL’ONETM es à connec a al so wa e ANALIS. Al es a o almen ins umen ali zada, exis eix la possibili a d’en egis a pe a cada cicle de comp essió la o ça i la posició dels punxons en cada momen i pos e io men es poden p ocessa i es udia els esul a s. Els punxons es mouen pe l’acció de se omo o s del model “BRUSHLESS LENZE MCS12L41”. A la Il·lus ació 17 es mos a un exemple. El so wa e ambé pe me la connexió a al es disposi ius des ina s a la ca ac e i zació de comp imi s, com pe exemple un du òme e, un peu de ei o una balança, poden associa així cada cicle amb les ca ac e ís iques inals dels di e en s comp imi s. Il·lus ació 17. Exemple d’un cicle de comp essió ob ingu pe un simulado ins umen ali za , on es mos a la dis ància en e els punxons (eix X) s. la o ça de comp essió aplicada (eix Y) Un al e pa àme e quan i icable a des aca és el Temps de Residència o “Dwell- Time” (DT). El DT és un pa àme e c í ic d’es udi en el desen olupamen i un dels ac o s claus en la ansposició d’escala. A la bibliog a ia es desc iu el DT com el emps en el qual s’aplica, i es man é, un màxim de p essió sob e la pól o a. El DT é una in luència di ec a en la o mació del comp imi així com en els se es ca ac e ís iques i un augmen de la cadència de ab icació implica una educció del DT (68,69) L’STYLONETM ecopila dades i o igina dos DT di e en s, el eal i el eò ic. El DT eal és el emps on s’aplica un 90% de la o ça de comp essió i e de e mina pels senso s de o ça. En can i, el DT eò ic e de e mina pels senso s de desplaçamen i és el emps que du a l’in e al de desplaçamen del 2,5% del PART BIBLIOGRÀFICA 69 desplaçamen màxims dels punxons, que co espond ia a la màxima p essió e ec uada sob e la pól o a (el DT eò ic és calcula sense eni en comp e la de o mació del simulado ni dels punxons) (5). En la p esen esis, el simulado STYLONETM s’emp a pe a alua al possibili a d’inclou e el pa àme e de la o ça d’ejecció al SeDeM. A més, com s’ha explica p è iamen , la ansposició d’escala és una e apa c í ica en la indus iali zació d’una ó mula a macèu ica. La ma eixa ó mula po espond e di e en quan el p océs s’e ec ua amb una maquina ia di e en , a una escala majo i a una eloci a de p oducció supe io . És pe aques mo iu la necessi a d’una ó mula obus a pe assoli una p oducció adequada. Els simulado s de comp essió ambé són una eina adequada pe a es udia la ansposició d’escala, ja que pe me en eballa amb poca quan i a de p oduc e pe ò, e ec ua un es udi amb un ampli en all de a iables i emulan amb g an p ecisió l’equip conc e on s’e ec ua à el p océs. Pe aques mo iu, en un segon pun de la p esen esis, s’u ili za à el simulado STYL’ONETM pe es udia la obus esa de o mulacions desen olupades p è iamen pel sis ema expe SeDeM, co elacionan els esul a s ob ingu s amb el sis ema expe amb els esul a s ob ingu s en una comp essió indus ial. En aques es udi es p oposen 5 o mulacions, dissenyades a pa i del sis ema expe SeDeM, les quals es comp imeixen simulan di e en s màquines de comp imi indus ials so a di e en s condicions de eball. D’aques es 5 o mulacions, es s’elabo en pe comp essió di ec a i dues pe g anulació pe ia humida, les quals p esen en una ó mula el més equi alen possible a les espec i es ó mules pe comp essió di ec a. D’aques a mane a ambé s’es udia la obus esa del p opi sis ema expe i es posa en e idència l’exis ència o absència de di e ències en e els esul a s ob ingu s pels di e en s pe ils simula s, així com d’en e els esul a s ob ingu s pel sis ema expe i els ob ingu s du an la comp essió. PART EXPERIMENTAL MATERIALS I MÉTODES 79 - F iabilòme e Schleunige FRV 200 - Elec o he mal IA9300 - Càme a p incipal Xiaomi Redmi no e p o 3, 16 MP 1.1.2.2. Pa àme e o ça ejecció Ma e ials Taula 6. Ma e ials emp a s en l’es udi de la Fo ça d’ejecció en el diag ama SeDeM PRODUCTE PROVEÏDOR LOT Galen® IQ-721 Beneo L121393602 Pa eck® M 200 Me ck M846119 Pea li ol 200 SD Roque e E694G Manni ol Ph. Eu opea Fag on ibé ica 16D05-B03-323745 Kollidon® VA 64 BASF 83540324U0 Lac osa Fas Flo® Seppic 8513060861 Lac osa Ph. Eu opea Fag on Ibé ica 14-H27-B01-303758 Table ose 80 Meggle Pha ma L1208 S a lac Meggle Pha ma YM065 Lyca ab C Roque e E2999 Emcomp ess® JRS Pha ma 9003 Emcomp ess® P emium JRS Pha ma 405804 Comp ecel® 101 Ming Thai Chemical Co., LTD. C0911021-S Comp ecel® 102 Ming Thai Chemical Co., LTD. C1112039-S Comp ecel® 301 Ming Thai Chemical Co., LTD. C1408086-S PART EXPERIMENTAL 80 PRODUCTE PROVEÏDOR LOT Comp ecel® 302 Ming Thai Chemical Co., LTD. C1403108-S A icel® 101 FMC Biopolyme 61301C A icel® 102 FMC Biopolyme 71031C A icel® 301 FMC Biopolyme P1319C A icel® 302 FMC Biopolyme Q1243C Equips - Màquina de comp imi excèn ica Bonals - Punxons oblongues 19x10 mm - Simualdo de comp essió S yl’One - Bombo bicònic Gla - Balança P ecisa 600C - Balança analí ica Me le -Toledo AB104 - Balança analí ica Sa o ious R200D - Du òme e Schleunige 5Y - Embu de eloci a de lliscamen i angle de epòs - Supo pe l’embu - Pape mil·lime a - Peu de ei Mi u oyo - Volumenòme e Schleunige - Vib ado de amisos CISA - Es u a a 105 ºC ± 2 ºC Selec a - Tamisos de 0,800 mm, 0,600 mm, 0,355 mm, 0,212 mm, 0,100 mm i 0,050 mm. - Dessecado con silicagel - Humec ado en ambien de 76% HR ± 2% - F iabilòme e Schleunige FRV 200 - Pha ma on Mul i es 50® MATERIALS I MÉTODES 81 1.2. ESTUDIS DE COMPRESSIÓ EN SIMULADOR DE COMPRESSIÓ STYL’ONE 1.2.1. Ma e ials PRODUCTE PROVEÏDOR LOT/ CQ Vi apu ® 102 JRS Pha ma 5610201109 Lac osa Fas Flo® Seppic 8513060861 Zido udina Blan e PILOTO-51149 Ibup o é Fag on 14A29-D0431-319257 Sul adime oxina Es e e 753098-0 Vi asol® JRS Pha ma 5885 Sílice Col·loïdal anhid e Fag on Ibé ica 16H22-T05 Magnesi es ea a Fag on Ibé ica 14F25-B02-301892 Talc Ph. Eu opea Fag on Ibé ica 14L04-T01 Vi apu ® 101 JRS Pha ma 6610153224 Table ose 80 Meggle Pha ma L1208 Kollidon® VA 64 BASF 83540324U0 1.2.2. Equips - Màquina de comp imi excèn ica Bonals - Punxons oblongues 19x10 mm - Simualdo de comp essió S yl’One - Bombo bicònic Gla - Balança P ecisa 600C - Balança analí ica Me le -Toledo AB104 - Balança analí ica Sa o ious R200D PART EXPERIMENTAL 82 - Du òme e Schleunige 5Y - Embu de eloci a de lliscamen i angle de epòs - Supo pe l’embu - Pape mil·lime a - Peu de ei Mi u oyo - Volumenòme e Schleunige - Vib ado de amisos CISA - Es u a a 105 ºC ± 2 ºC Selec a - Tamisos de 0,800 mm, 0,600 mm, 0,355 mm, 0,212 mm, 0,100 mm i 0,050 mm. - Dessecado con silicagel - Humec ado en ambien de 76% HR ± 2% - F iabilòme e Schleunige FRV 200 - Elec o he mal IA9300 - Pha ma on Mul i es 50® (Solo hu n, Swi ze land) MATERIALS I MÉTODES 83 2. MÈTODES 2.1. OPTIMITZACIÓ DEL SISTEMA EXPERT SEDEM Me odologia SeDeM Com s’ha explica en la pa bibliog à ica, el sis ema expe SeDeM és un sis ema obe , suscep ible a op imi zacions i adició de pa àme es. En el segui de la p esen esis doc o al, s’u ili za la me odologia SeDeM, p è iamen es able a (39,44,46), i es p oposen di e en s modulacions. El diag ama SeDeM es basa de la ca ac e i zació dels di e en s pa àme es que el con o men i la me odologia pe la se a ca ac e i zació es desc iu a con inuació: - Densi a apa en sense compac a i compac ada (Ph. Eu . 2.9.34) L’assaig de la densi a apa en é com a objec iu, de e mina , so a condicions es able es, els olums apa en s abans i desp és de sedimen a , la capaci a de sedimen ació i la densi a de sòlids di idi s. Es p en un pes de e mina en unció de la p o e a a u ili za , la qual és adequada segons Fa macopea Eu opea, edició igen : - P o e a de 250 mL  100 g ams de mos a - P o e a de 100 mL  50 g ams de mos a - P o e a de 25 mL  9 g ams de mos a La mos a es deposi a a la p o e a i s’ano a el olum inicial. A con inuació s’aplica un o al de 2500 cops seguin la sè ie següen (10 cops, 490 cops, 750 cops i 1250 cops) u ili zan el olumenòme e au omà ic D . Schleunige JV 200 i ano an els olums esul an s de cada sè ie de cops. Amb les dades p imà ies del pes de la mos a i els olums inicials i inals es calcula la densi a apa en sense compac a i compac ada segons les equacions següen s: PART EXPERIMENTAL 84 Densi a apa en sense compac a : 0= m /V0 (g/ml) On m és la quan i a de mos a exp essada en g ams i V0 el olum apa en sense compac a exp essa en mil·lili es. Densi a apa en compac ada: = m /V2500 (g/ml) On V2500 és el olum apa en compac a a 2500 cops en mil·lili es. - Índex de Hausne (Ph. Eu 2.9.36) Pe me conèixe la eloci a de lux i la cohesi i a de la mos a es udiada. Es calcula a pa i de les mi janes ob ingudes de les de e minacions de la densi a apa en sense compac a (Da) i de la densi a apa en compac ada (Dc): IH = Dc / Da - Angle de epòs (Ph. Eu 2.9.36) La luïdesa de la pól o a ambé es de e mina a pa i del càlcul de l’angle de epòs que o ma el con del cos de la pól o a quan aques a cau pe g a i ació a a és d’un embu so a unes condicions es able es. En aques cas l’embu u ili za és un embu ANORSA de e e ència X5992. Es col·loca un pape mil·lime a i jus al cen e del pape , es col·loca l’embu , a 7 cm d’alçada comp an des de l’ex em in e io de l’embu , subjec e d’una pinça a un supo . Es apa la boca de l’embu amb un os de cin a adhesi a i s’en asa la mos a dins de l’embu , passan una espà ula me àl·lica suaumen pe ò amb e mesa pe damun de l’embu . La cin a adhesi a es e i a àpidamen i la pól o a cau pe g a i ació o man un pseudo-con sob e el cen e del pape mil·lime a . Si la pól o a no cau degu a la mala luïdesa de la ma eixa, es colpeja suaumen l’embu amb el mànec de us a me àl·lic de l’espà ula ins que llisqui o a la pól o a. MATERIALS I MÉTODES 85 S’ano en els qua e adis que o ma el con sob e el pape mil·lime a i es mesu a l’al u a mi jançan un peu de ei. A pa i d’aques es dades p imà ies ob ingudes es mesu a l’angle de epòs segons l’equació següen :  = (an i g H/ ) On H és l’al u a del con i la mi jana dels qua e adis. - Veloci a de lliscamen (Ph. Eu . 2.9.16) La eloci a de lliscamen mesu a la quan i a de emps eque i pe què caigui comple amen a a és d’un embu , de e mina segons Fa macopea Eu opea, una quan i a de e minada de pól o a. L’embu u ili za és un embu ANORSA e e ència X7705. Pe de e mina aques pa àme e es pesen 50 g de la pól o a a ca ac e i za i es apa amb cin a adhesi a la boca de l’embu . S’omple l’embu amb la mos a len amen i e i an la o mació d’espais d’ai e a la ija de l’embu . Un cop la o ali a de la mos a ha es a col·locada a l’embu , es e i a àpidamen la cin a adhesi a i s’inicia i el c onòme e, que s’a u a quan o a la mos a ha passa a a és de l’embu . Si la mos a no cau es po colpeja l’embu suaumen amb un mànec d’espà ula de us a. El esul a s’exp essa en segons pe cada 50 g de mos a, o bé, si la mos a no cau, el esul a s’exp essa com a in ini . - Humi a Rela i a (%HR) (Ph. Eu . 2.2.32) Es de e mina e ec uan l’assaig de pè dua pe dessecació segons Fa macopea Eu opea. És a di , es col·loca un g am de mos a en un pesa subs àncies i es po a a e me la dessecació a 105 ºC ± 2 ºC du an 3 ho es. - Hig oscopici a (%H) Es de e mina l’augmen de pes d’1 g am de mos a que es col·loca en un humec ado so a unes condicions del 76% (± 2 %) d’humi a ela i a i a una empe a u a de 22 ºC ± 2 ºC du an 24 ho es. PART EXPERIMENTAL 86 - De e minació del pe cen a ge de pa ícules ines < 50 µm (%P ) S’aplica la me odologia desc i a a la monog a ia 2.9.12 de la Fa macopea Eu opea. Es col·loquen 10 g ams de la mos a sob e un amís de 50 µm i es so me a ib acions du an 10 minu s a màxima po encia. - Índex d’homogeneï a (Iθ) S’aplica el mè ode gene al de la monog a ia 2.9.12 de la Fa macopea Eu opea pe a la de e minació de la mida de pa ícula pe cascada de amisos. Es de e mina la g anulome ia de 10 g de mos a i es so me la cascada de amisos a ib acions de màxima po ència (posició 10) du an 10 minu s. Els amisos u ili za s són els següen s: - 355 µm - 212 µm - 100 µm - 50 µm - base Es de e mina el pes de mos a e inguda a cada acció i es calcula el pe cen a ge (%) espec e el pes u ili za i s’aplica la següen equació: *I = Fm 100 + (dm – dm-1)Fm-1 + (dm+1 – dm)Fm+1 + (dm – dm-2)Fm-2 + (dm+2 – dm)Fm+2+ …. + (dm – dm-n)Fm-n + (dm+n – dm)Fm+n On Iθ és l’índex d’homogeneï a ela i a dins de l’in e al de les accions conside ades, Fm és el pe cen a ge de pa ícules de la acció majo i à ia, Fm-1 és el pe cen a ge de pa ícules de la acció immedia amen in e io a Fm, Fm+1 és el pe cen a ge de la acció immedia amen supe io a Fm, Dm és el diàme e de la acció majo i à ia, Dm-1 és el diàme e immedia amen in e io al diàme e de la acció majo i à ia, Dm+1 és el diàme e immedia amen supe io al diàme e de la acció majo i à ia i n és el núme o de la acció dins d’un o d e espec e la acció majo i à ia. Cal eni en comp e que en cas que el esul a de pa ícules ines sigui mol ele a , aques es es poden adhe i a les pa e s de la cascada de amisos du an la de e minació de l’índex d’homogeneï a i pe an ob eni un esul a que no es MATERIALS I MÉTODES 87 co espongui amb el pa àme e an e io . És pe aques mo iu que la de e minació de pa ícules ines es eali za de mane a independen en un al a assaig. - Índex de cohesi i a (Icd) La me odologia seguida pe la de e minació d’aques pa àme e es basa en la p àc ica galènica i el sen i comú. Pe al de no malme e l’u illa ge s’addiciona una mescla de lub i ican s a una concen ació del 3,5% p/p amb la pól o a. La composició de la mescla s’indica a la aula següen : Taula 7. Composició de la mescla de lub i ican s SeDeM Degu a que s’aplica a una concen ació del 3,5%, la mescla inal con é un 1% de Es ea a de magnesi, un 0,14% de sílice col·loïdal anhid e i un 2,36% de Talc de Venècia. L’excipien a ca ac e i za es amisa pe un sedàs de 800 µm i es mescla amb la mescla de lub i ican s SeDeM (39) p è iamen amisada pe un sedàs de 600 µm du an 5 minu s al bombo bicònic a 20 .p.m. Si la mescla ob inguda p esen a aglome a s es amisa pe un sedàs de 1 mm. La mescla ob inguda es comp imeix u ili zan una màquina de comp imi excèn ica bonals amb una punxona ia de 19x10 mm oblonga. La màquina s’ajus a pe la ob enció de 5 comp imi s de 1 g am (o el màxim pes en cas de no assoli el g am) i a la màxima o ça de comp essió possible, en unció del ma e ial, que pe me i l’ob enció d’un comp imi adequa . És a di , que no p esen i ex oliació i que es pugui manipula . Es de e mina la du esa dels comp imi s ob ingu s u ili zan un du òme e Schleunige 5Y. Componen % Es ea a de Magnesi 28,57 Talc de Venècia 67,43 Sílice col·loïdal anhid e 4,00 PART EXPERIMENTAL 88 Ca ac e i zació de comp imi s En di e en s pun s de la p esen esis doc o al, es po a a e me l’elabo ació de comp imi s i pos e io men la ca ac e i zació d’algun dels seus pa àme es. Les me odologies seguides s’apliquen segons Fa macopea Eu opea, edició igen (4) i es desc iuen a con inuació: - De e minació de la Uni o mi a de massa: La de e minació de la uni o mi a de massa s’aplica segons es desc iu a l’apa a 2.9.5 de la Fa macopea Eu opea edició igen . En una balança analí ica es pesen 20 uni a s indi idualmen i es calcula el pes mi jà. Si el pes és supe io a 250 mg, la massa indi idual de cada uni a ha d’es a en un ang de ± 5 % espec e la mi jana. Un màxim de dues uni a s poden es a o a dels lími s pe ò cap uni a po des ia -se espec e la mi jana expe imen al més d’un ± 10 %. Si la massa és in e io a 250 mg pe ò supe io a 80 mg, la massa indi idual de cada uni a ha d’es a en un ang de ± 7,5 % espec e la mi jana. Un màxim de dues uni a s poden es a o a dels lími s pe ò cap uni a po des ia -se espec e la mi jana expe imen al més d’un ± 15 %. Si la massa és in e io a 80, la massa indi idual de cada uni a ha d’es a en un ang de ± 10 % espec e la mi jana. Un màxim de dues uni a s poden es a o a dels lími s pe ò cap uni a po des ia -se espec e la mi jana expe imen al més d’un ± 20 %. - De e minació de la esis ència al encamen (Du esa): Pe la de e minació de l’assaig de esis ència al encamen s’aplica la me odologia desc i a a l’apa a 2.9.8. de la Fa macopea Eu opea edició igen . Es de e mina la esis ència al encamen de 10 comp imi s, es calcula el alo mi jà (N) i s’indica el màxim i el mínim. - De e minació de la iabili a : S’aplica la me odologia desc i a a l’apa a 2.9.7. de la Fa macopea Eu opea edició igen . MATERIALS I MÉTODES 95 Es pesen els componen s ex a-g anula s a excepció de l’es ea a de magnesi. Es amisen pe un amís de 1,00 mm i es mesclen amb el g anula ob ingu du an 5 minu s a 20 pm en bombo bicònic. Es pesa l’es ea a de magnesi i es amisa pe un amís de 0,600 mm. L’es ea a s’addiciona a la mescla an e io que es ba eja 2 minu s més a 20 pm en bombo bicònic. Es ca ac e i zen els diag ames SeDeM dels g anula s ob ingu s. Comp essió de les mescles u ili zan el simulado de comp essió S yle’ONE Es simulen els pe ils de comp essió de les següen s màquines de comp imi o a ò ies desc i es a con inuació amb els següen s pa àme es:  Màquina o a ò ia Kilian S 250 – Eu o B  Nomb e d’es acions: 32  Diàme e de la o e a: 370 mm  Rode de p ecomp essió: 130 mm  Rode de comp essió p incipal: 300 mm  Angle en e ode s: 54 º  Angle de la ampa d’ejecció: 37 º  Veloci a màxima de la o e a: 125 pm  Veloci a de p oducció màxima es imada 4 : 4000 comp./min  Màquina o a ò ia Fe e P2090 – Eu o B  Nomb e d’es acions: 36  Diàme e de la o e a: 410 mm  Rode de p ecomp essió: 250 mm  Rode de comp essió p incipal: 250 mm  Angle en e ode s: 90 º  Angle de la ampa d’ejecció: 16 º  Veloci a màxima de la o e a: 115 pm  Veloci a de p oducció màxima es imada: 4140 comp./min 4 Les eloci a s de p oducció màxima es imada es calculen a pa i del p oduc e de la eloci a màxima de la o e a pel nomb e d’es acions de la màquina de comp imi PART EXPERIMENTAL 96  Màquina o a ò ia Ko sch XL400 – Eu o B  Nomb e d’es acions: 35  Diàme e de la o e a: 410 mm  Rode de p ecomp essió: 250 mm  Rode de comp essió p incipal: 250 mm  Angle en e ode s: 68 º  Angle de la ampa d’ejecció: 46 º  Veloci a màxima de la o e a: 120 pm  Veloci a de p oducció màxima es imada: 4200 comp./min  Màquina o a ò ia Kilian RX47 – Eu o D  Nomb e d’es acions: 47  Diàme e de la o e a: 620 mm  Rode de p ecomp essió: 100 mm  Rode de comp essió p incipal: 300 mm  Angle en e ode s: 35,2 º  Angle de la ampa d’ejecció: 30 º  Veloci a màxima de la o e a: 80 pm  Veloci a de p oducció màxima es imada 5 : 3720 comp./min  Màquina o a ò ia Fe e 3100 – Eu o D  Nomb e d’es acions: 37  Diàme e de la o e a: 501 mm  Rode de p ecomp essió: 100 mm  Rode de comp essió p incipal: 300 mm  Angle en e ode s: 36,48 º  Angle de la ampa d’ejecció: 29,19 º  Veloci a màxima de la o e a: 80 pm  Veloci a de p oducció màxima es imada: 2960 comp./min 5 Les eloci a s de p oducció màxima es imada es calculen a pa i del p oduc e de la eloci a màxima de la o e a pel nomb e d’es acions de la màquina de comp imi MATERIALS I MÉTODES 97 Pe cada pe il de comp essió simula s’e ec ua un es udi de e mina pe dis ància en e punxons (és a di , que la o ça es de e mina com a esul a d’una dis ància en e punxons es able a p è iamen ) a di e en s o ces de comp essió (5, 10, 15, 30, 45) kN i sense p ecomp essió a una eloci a de 5 pm u ili zan uns punxons plans d’ 11,28 mm de diàme e. Pe cada o ça de comp essió s’e ec uen 5 comp imi s de 400 mg ±20 mg. L’alimen ació de la ma iu s’e ec ua mi jançan una emuja sense alimen ació o çada. El ma eix es udi s’e ec ua a 25, 50, 75 i 100 pm. Cal ema ca que no és possible e ec ua la simulació a 100 pm pels pe ils de comp essió de les màquines Eu o D. En unció dels esul a s, es seleccionen les sis condicions es udiades més c í iques pe a cada pe il i s’e ec ua una al a simulació en aques es condicions on s’aplica una p ecomp essió del 20% espec e la o ça de comp essió p incipal. S’e ec ua una simulació més ex ensa, de 15 minu s, a la màxima o ça i eloci a que han p esen a esul a s accep ables aplican una p ecomp essió del 20% espec e la comp essió p incipal. Es eali zen con ols isuals i les ca ac e i zacions de 5 comp imi s cada 5 minu s segons la me odologia que es desc iu en el següen pun . 2.2.3. Ca ac e i zació dels comp imi s Es ca ac e i zen els comp imi s al com s’ha desc i al pun 1.1. RESULTATS EXPERIMENTALS RESULTATS EXPERIMENTALS 101 1. OPTIMITZACIÓ DEL SISTEMA EXPERT SEDEM La op imi zació del sis ema expe pe me à una ca ac e i zació més acu ada i més iable, objec iu d’aques a esis doc o al. En aques pun del p esen eball expe imen al es p oposa la op imi zació de l’índex de cohesi i a . L’índex de cohesi i a és l’únic pa àme e del SeDeM que ca ac e i za la compac abili a de la mescla a comp imi . Degu al e que és l’únic pa àme e que a alua aques a ca ac e ís ica, és mol impo an e i a o es les des iacions possibles en la se a de e minació expe imen al. Pe al a banda, es p oposa l’addició de nous pa àme es en el sis ema expe SeDeM. L’addició de nous pa àme es, semp e que siguin c í ics i p esen in una elació en els esul a s de la comp essió, apo a més in o mació en el diag ama SeDeM i pe an augmen a l’índex de iabili a . 1.1. OBJECTIU Op imi za el sis ema expe SeDeM millo an les me odologies ja exis en s, així com addicionan nous pa àme es que ens apo in in o mació c í ica sob e la iabili a d’una pól o a pe se comp imida pe ia di ec e. En conc e , pe l’ob enció d’un comp imi no ecobe d’allibe ació immedia a i amb el equisi que la de e minació dels pa àme es sigui de àcil aplicació an a ni ell eò ic com expe imen al. 1.2. OPTIMITZACIÓ DE LA METODOLOGIA PER LA DETERMINACIÓ DEL PARÀMETRE ICD 1.2.1. Objec iu L’objec iu d’aques pun de la esis és op imi za la me odologia pe la de e minació del pa àme e de l’índex de cohesi i a de al mane a que la densi a de la pól o a p esen i les mínimes a iacions en els esul a s inals i mos a l’impac e de la se a millo a. PART EXPERIMENTAL 102 1.2.2. Es udi de la in luència de la densi a apa en en la de e minació del pa àme e Icd S’han de e mina els diag ames SeDeM de o s els ma e ials u ili za s en aques es udi seguin la me odologia p è iamen desc i a. Cada pa àme e s’ha de e mina pe iplica i a pa i d’aques alo expe imen al s’han calcula els adis i les mi janes d’incidència. Els esul a s ob ingu s es mos en a la Taula 8, que es oba a les dues pàgines següen s. Pe es udia l’impac e que po p esen a la densi a apa en en la de e minació de l’Icd, s’han selecciona 5 excipien s de na u alesa química di e en : Emcomp ess®, Lac osa Fas Flo®, Comp ecel® 302, Kollidon® Va 64 i Mic ocel® 102. Cada un d’ells p esen a una densi a apa en sense compac a di e en , essen l’Emcomp ess® el més dens i el Mic ocel® 102 els menys dens ( eu e Taula 8), a més ambé p esen en un ca àc e de de o mació di e en s so a comp essió (31,43,49,70). Les di e en s densi a s apa en s sense compac a són la a iable a es udia , men e que les di e en s na u aleses químiques pe me en l’ex apolació de esul a s pe al es excipien s. Cada un dels excipien s es comp imeix 15 egades a cada una de les al u es del comp imi de inides i s’e ec ua la se a ca ac e i zació segons la me odologia desc i a. La mi jana dels alo s ob ingu s pe la du esa, el pes i l’al u a dels comp imi s es mos a la Taula 9, on són compa a s amb els esul a s p è iamen ob ingu s segons la me odologia SeDeM (comp imi s d’1 g am). La endència mos ada pe cada excipien s’il·lus a a la Il·lus ació 18. Il·lus ació 18. Du esa dels comp imi s (N) Vs. alçada la e al dels comp imi s (mm) RESULTATS EXPERIMENTALS 103 Taula 8. Pa àme es, mi janes d’incidència i índex pa amè ic SeDeM: ca ac e i zació de excipien s de CD Pa àme es ( ) Mi janes d’incidència Índex N MCC g au Excipien Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Dimens Comp esib Fluïdesa/Llisc Lub/es ab. Dosi ./lub i . IP IPP IGC 1 101 A icel® PH 101 2.81 4.07 9.18 6.19 8.01 7.76 3.41 0.00 3.89 8.04 0.00 6.70 3.44 7.81 3.72 5.97 3.35 0.50 5.00 4.76 Lo : 61301C 2 Comp ecel® 101 3.54 4.93 6.63 5.64 9.36 8.04 3.11 0.00 4.79 8.33 0.00 8.25 4.24 7.21 3.72 6.56 4.13 0.50 5.22 4.97 Lo : C0911021_S 3 Mic ocel® 101 3.14 4.41 7.64 5.76 8.47 7.98 2.02 0.00 3.50 9.15 0.00 8.05 3.78 7.29 3.33 6.33 4.03 0.50 5.01 4.77 Lo : 125000004 4 Vi apu ® 101 3.27 4.22 5.73 4.50 7.38 8.55 3.05 0.00 5.21 7.97 0.00 6.25 3.75 5.87 3.87 6.59 3.13 0.50 4.68 4.45 Lo : 6610153224 5 Emcocel® 50 M 3.19 4.09 5.75 4.40 7.99 8.59 2.22 0.00 3.74 8.13 0.00 4.70 3.64 6.05 3.60 5.94 2.35 0.33 4.40 4.19 Lo : 6105050939 6 102 A icel® PH 102 3.35 4.39 5.89 4.74 10.00 8.45 5.11 6.49 4.18 8.36 4.45 3.70 3.87 6.88 6.68 6.27 4.07 0.50 5.76 5.48 Lo : 71031C 7 Comp ecel® 102 3.38 4.67 6.81 5.52 10.00 8.09 3.23 0.00 5.29 8.08 3.20 3.10 4.03 7.44 3.77 6.68 3.15 0.50 5.11 4.87 Lo : C1408086_S 8 Mic ocel® 102 3.29 4.21 5.53 4.37 4.87 8.60 3.33 0.00 3.36 9.20 0.00 1.95 3.75 4.92 3.98 6.28 0.98 0.25 4.06 3.86 Lo : 125001008 9 Vi apu ® 102 3.22 4.28 6.41 4.95 9.00 8.36 3.90 4.17 4.11 8.39 3.23 3.10 3.75 6.79 5.47 6.25 3.17 0.33 5.26 5.01 Lo : 5610201109 10 Emcocel® 90 M 3.48 4.32 4.66 3.89 10.00 8.80 4.17 5.17 4.62 7.68 5.04 3.30 3.90 6.18 6.04 6.15 4.17 0.42 5.43 5.17 Lo : 6109051321 11 301 A icel® PH 301 4.55 5.76 3.85 4.20 10.00 8.67 3.66 0.00 5.18 8.13 0.00 10.00 5.16 6.02 4.11 6.65 5.00 0.50 5.33 5.08 Lo : P1319C 12 Comp ecel® 301 4.37 5.19 3.02 3.16 10.00 9.06 2.57 0.00 5.74 7.92 0.00 4.00 4.78 5.39 3.88 6.83 2.00 0.42 4.59 4.37 Lo : C1408086_S PART EXPERIMENTAL 104 13 Vi apu ® 301 4.31 5.71 4.74 4.90 10.00 8.38 4.71 0.00 4.85 8.17 0.00 7.80 5.01 6.55 4.36 6.51 3.90 0.42 5.30 5.04 Lo : 6630120110 14 302 A icel® PH 302 4.47 5.93 4.59 4.92 10.00 8.37 4.85 7.50 5.50 8.09 3.37 2.95 5.20 6.51 6.91 6.78 3.16 0.50 5.88 5.60 Lo : Q1243C 15 Comp ecel® 302 4.41 5.83 4.60 4.87 10.00 8.39 4.84 5.92 4.27 8.56 3.67 2.25 5.12 6.49 6.38 6.42 2.96 0.42 5.63 5.36 Lo :C1403108_S 16 Vi apu ® 302 4.21 5.63 4.99 5.04 10.00 8.32 4.10 7.33 5.58 8.09 3.98 4.25 4.92 6.68 6.58 6.83 4.11 0.58 5.96 5.67 Lo : 5630290339 17 Emcocel® HD90 3.87 4.63 3.53 3.28 10.00 9.02 5.74 8.00 4.70 9.19 5.08 4.10 4.25 5.61 7.59 6.95 4.59 0.50 5.93 5.64 Lo : T95063 18 200 A icel® PH 200 3.85 4.52 3.21 2.90 10.00 9.13 5.60 8.08 6.60 7.61 8.28 2.30 4.19 5.39 7.60 7.10 5.29 0.58 6.01 5.72 Lo : M1401C 19 Mic ocel® 200 3.76 4.81 4.84 4.37 10.00 8.61 4.72 8.50 4.86 7.76 6.83 3.20 4.29 6.40 7.27 6.31 5.01 0.42 6.02 5.73 Lo : 1450122014 20 Vi apu ® 200 3.71 4.62 4.43 3.94 10.00 8.78 5.47 8.06 3.86 8.85 8.00 3.40 4.17 6.12 7.43 6.35 5.70 0.50 6.09 5.80 Lo : 5620011550 21 Emcocel® 200LP 3.12 3.80 4.78 3.58 10.00 8.91 5.44 7.17 4.39 8.97 7.86 1.35 3.46 6.12 7.17 6.68 4.60 0.50 5.78 5.50 Lo : 256004 22 N.A.: no són MCC Lac ose Fas Flo 5.74 7.11 2.80 3.85 10.00 8.81 6.03 8.16 6.85 10.00 8.17 3.10 6.43 5.55 7.66 8.43 5.63 0.75 6.72 6.40 Lo : 8513060861 23 Emcomp ess® 7.20 9.02 2.33 4.04 6.57 8.74 5.92 9.27 5.14 9.85 9.16 4.60 8.11 4.31 7.97 7.50 6.88 0.75 6.82 6.49 Lo : 9003 24 Kollidon® Va 64 3.51 4.39 4.76 4.01 3.88 8.75 6.48 8.00 8.18 2.23 7.62 6.15 3.95 4.22 7.64 5.20 6.89 0.50 5.66 5.39 Lo : 51799616150 25 Sul adime oxina 6.00 8.11 3.62 5.20 0.00 8.24 4.82 5.55 9.30 10.00 3.59 5.15 7.06 2.94 6.20 9.65 4.37 0.67 5.80 5.52 Lo : 753098-0 RESULTATS EXPERIMENTALS 111 Taula 12. Densi a apa en , pes, alçada la e al dels comp imi s i compa ació de les mi janes d’incidència del SeDeM amb les ob ingudes segons la no a me odologia pe la de e minació de l’Icd MCC g au Excipien Densi a apa en (g/cm3) Pes (g) Alçada la e al (mm) Du esa p è ia1 (N) NM-Icd Du esa (N) Δ de du esa (%) SeDeM Comp esib ( ) NM-Icd Comp esib ( ) Δ del alo adi (%) 101 A icel® PH 101 0.281 0.7187 3.07 161 242 150 % 7.81 8.46 108 % Lo : 61301C Comp ecel® 101 0.354 0.7292 2.40 187 416 222 % 7.21 7.42 103 % Lo : C0911021_S Mic ocel® 101 0.314 0.7248 2.45 169 363 215 % 7.29 7.80 107 % Lo : 125000004 Vi apu ® 101 0.327 0.7237 2.75 148 348 235 % 5.87 6.74 115 % Lo : 6610153224 Emcocel® 50 M 0.319 0.7272 3.16 160 286 179 % 6.05 6.72 111 % Lo : 6105050939 102 A icel® PH 102 0.335 0.7342 2.46 325 408 126 % 6.88 6.88 0 % Lo : 71031C Comp ecel® 102 0.338 0.7397 2.51 223 407 183 % 7.44 7.44 0 % Lo : C1408086_S Mic ocel® 102 0.329 0.7263 2.46 97 300 309 % 4.92 6.63 134 % Lo : 125001008 Vi apu ® 102 0.322 0.7272 3.17 180 286 159 % 6.79 7.12 105 % Lo : 5610201109 Emcocel® 90 M 0.348 0.7400 2.53 337 432 128 % 6.18 6.18 0 % Lo : 6109051321 200 A icel® PH 200 0.385 0.7286 2.45 318 321 101 % 5.39 5.39 0 % Lo : M1401C Mic ocel® 200 0.376 0.7464 2.33 336 312 93 % 6.40 6.40 0 % Lo : 1450122014 Vi apu ® 200 0.371 0.7150 2.34 355 330 93 % 6.12 6.12 0 % Lo : 5620011550 Emcocel® 200LP 0.312 0.7355 2.35 280 338 121 % 6.12 6.12 0 % Lo : 256004 302 Emcocel® HD90 0.387 0.7316 2.43 455 378 83 % 5.61 5.61 0 % Lo : T95063 (1) Amb la me odologia p è ia o s els comp imi s enien el pes objec iu a 1,00 g PART EXPERIMENTAL 112 Il·lus ació 19. MCCs de g au 101 i l’Emcocel® HD 90 (g au 302): Valo mi jà de la du esa dels comp imi s segons la me odologia aplicada SeDeM (Blau-Esque a) o NM-Icd (Ve mell-D e a). Il·lus ació 20. MCCs de g au 102: Valo mi jà de la du esa dels comp imi s segons la me odologia aplicada SeDeM (Blau-Esque a) o NM-Icd (Ve mell-D e a). Il·lus ació 21. MCCs de g au 200: Valo mi jà de la du esa dels comp imi s segons la me odologia aplicada SeDeM (Blau-Esque a) o NM-Icd (Ve mell-D e a). 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Vi apu ® 101 A icel® PH 101 Mic ocel® 101 Comp ecel® 101 Emcocel® 50 M Emcocel® HD 90 Ha dness (N) SeDeM Op . Icd 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Vi apu ® 102 A icel® PH 102 Comp ecel® 102 Emcocel® 90 M Mic ocel® 102 Ha dness (N) SeDeM Op . IcD 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Vi apu ® 200 A icel® PH 200 Mic ocel® 200 Emcocel® 200 Ha dness (N) SeDeM Op . ICD RESULTATS EXPERIMENTALS 113 Il·lus ació 22. Diag ames SeDeM supe posa s d’aquelles MCCs que mos en alguna di e ència en el alo Icd en unció de la me odologia aplicada. El esul a s ob ingu s mos en que seguin la no a me odologia p oposada, la majo ia dels comp imi s ob ingu s p esen en una alçada la e al dins dels ma ges p è iamen es able s. A més, els g aus 101 i 102 p esen en una du esa majo que els comp imi s e ec ua s segons la me odologia an e io . Pe con a, aques augmen en la du esa dels comp imi s no s’obse a pe l’Emcocel® HD 90 i les MCCs de g au 200 (a excepció de l’Emcocel® LP 200). Aques es di e ències són degudes a la densi a apa en sense compac a de les MCCs. Les MCCs de g au 101 i 102 i l’Emcocel® LP 200 p esen en una densi a apa en sense compac a de 0,37 g/cm3, men e que la es a de MCCs de g au 200 i l’Emcocel® HD 90 p esen en una densi a supe io a 0,37 g/cm3. Pe an , d’aco d amb els da e s esul a s ob ingu s, l’ajus de pes només s’hau ia d’aplica pe aquells excipien s amb una densi a apa en sense compac a in e io a 0,37 g/cm3. L’aplicació de la no a me odologia p oposada ha pe mès la ob enció d’uns alo s expe imen als compa ables. 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) A icel PH 101 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Comp ecel 101 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Mic ocel 101 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Vi apu 101 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Mic ocel 102 0 5 10 Da Dc Ie IC Icd IH (a) " %HR %H %p (IO) Vi apu 102 PART EXPERIMENTAL 114 1.2.3.1. Compa ació en e g aus Els esul a s ob ingu s en el pun an e io pe me en la de e minació d’uns alo s Icd iables i compa ables. Com ja s’ha comen a p è iamen les MCCs són una classe d’excipien que, degu a les se es p opie a s, el seu ús és eqüen en la comp essió di ec e. És pe aques mo iu que exis eix un ampli en all de ab ican s que p odueixen les MCCs so a di e en s ècniques, gene an di e en mida de pa ícula i densi a s apa en s di e en s, di e en ex u i zació de la supe ície, mescla amb al es componen s, en e d’al es, (71–74) amb la inali a de p o ei al p oduc e de di e en s quali a s i assoli els equisi s de les di e en s o mulacions. Aques s p oduc es es classi iquen en g aus o ipus. El suma o i de les di e ències gene ades du an la p oducció i de les di e ències in ínseques en e la ma è ia p ima als que, la c is alini a , el país d’o igen o la ma è ia p ima po o igina di e ències en el p océs de comp essió (8,75–82). No obs an aques s e s, la desc ipció o e a pels ab ican s sol se bas an semblan (71– 74). Gene almen , es desc iu el g au 101 com el que p esen a la mida de pa ícula més pe i a (ap oximadamen 50 µm), a excepció de JRS Pha ma (65 µm). To s els ab ican s sugge eixen el g au 101 pe la o mulació pe g anulació ia humida i JRS Pha ma ema ca l’al a compac abili a . Tanma eix, aques g au ambé es po u ili za pe la CD. El g au 102 p esen a una mida de pa ícula més g an (ap oximadamen 100 µm) i es sugge eix pe la CD. Els g aus 301 i 302 p esen en la ma eixa quali a que els espec ius 101 i 102 pe ò amb una densi a apa en més ele ada, pe an es ecomanen pels ma eixos p ocessos. MingTai Chemical p esen a les ca ac e ís iques dels p oduc es i les aplicacions pe ò, no o e eix sugge imen s pel seu ús. Pe an , és d’in e ès en l’àmbi de la Tecnologia Fa macèu ica Indus ial pode ca ac e i za aques s p oduc es: de e mina -ne les di e ències en e ells, e i ica que compleixen les especi icacions i les desc ipcions o e es pel ab ican , així com de e mina aquells que són més adequa s pe la comp essió di ec a. Com s’ha demos a an aques eball com en es udis p e is (44,50,83), el sis ema expe de diag ama SeDeM és una eina àlida i adequada pe a eali za al ca ac e i zació i la pos e io compa ació. En aques pun de la p esen esis, s’u ili zen les ca ac e i zacions eali zades de les di e en s MCCs en el pun an e io (Veu e Taula 8). A pa i de la me odologia RESULTATS EXPERIMENTALS 115 SeDeM i aplican la op imi zació en la me odologia pe la de e minació de l’Icd (Veu e Taula 12) s’e ec ua la compa ació en e les di e en s MCCs. Aques a compa ació es desen olupa seguin la següen es uc u a: En un p ime pun , es compa en els di e en s g aus o ipus pe cada un dels ab ican s i es compa en els esul a s de mane a global. En un segon pun , cada MCC es compa a amb les al es MCCs del ma eix g au. És a di , cada cel·lulosa mic oc is al·lina es compa a amb la dels al es ab ican s. En aques pun , ambé es compa a la suma de les mi janes d’incidències de “Comp essibili a ” (C), “Fluïdesa/Lliscamen ” (F) i “Dosi icació/Lub i icació” (D/L) de o s els g aus de cada ab ican . Les mi janes d’incidència de “Comp essibili a ” i “Fluïdesa/Lliscamen ” són les mi janes d’incidència més c i iques en els esul a s de la comp essió di ec a (49). Tanma eix, el p incipal c i e i pe la classi icació dels g aus de les MCCs és la mida de pa ícula. Pe aques mo iu, s’inclou el suma o i de (D/L) pe eali za la compa ació. Doncs aques a és la mi jana d’incidència que engloba aques pa àme e (Veu e Taula 13). En aques a aula ambé es mos en els alo s de “Comp essibili a ” i IGC pels diag ames SeDeM aplican la no a me odologia p oposada pe la de e minació de l’Icd. Finalmen , amb l’objec iu de compa a cada ma ca des d’una posició global, es p oposa e ec ua la compa ació espec e les mi janes a i mè iques del Suma o i (C+F+D/L) i dels IGCs pe cada ab ican (Veu e Taula 14). PART EXPERIMENTAL 116 Taula 13. Suma o i de “Comp essibili a ” , “Fluidesa/Lliscamen ” i “Dosi icació/Lub ici a ” i alo s IGC co egi s Excipien Comp esib. (C) Fluid/Llisc. (F) Dosi ./Lub ici. (D/L) Suma o i (C+F+D/L) Valo IGC co egi A icel® PH 101 8.46 3.72 3.35 15.53 4.92 Lo : 61301C Comp ecel® 101 7.42 3.72 4.13 15.27 5.02 Lo : C0911021_S Mic ocel® 101 7.80 3.33 4.03 15.16 4.89 Lo : 125000004 Vi apu ® 101 6.75 3.87 3.13 13.75 4.66 Lo : 6610153224 Emcocel® 50 M 6.72 3.60 2.35 12.67 4.35 Lo : 6105050939 A icel® PH 102 6.88 6.68 4.07 17.63 5.48 Lo : 71031C Comp ecel® 102 7.44 3.77 3.15 11.36 4.87 Lo : C1408086_S Mic ocel® 102 6.63 3.98 0.98 11.59 4.27 Lo : 125001008 Vi apu ® 102 7.12 5.47 3.17 15.76 5.09 Lo : 5610201109 Emcocel® 90 M 6.18 6.04 4.17 16.39 5.17 Lo : 6109051321 A icel® PH 301 6.02 4.11 5.00 15.13 5.08 Lo : P1319C Comp ecel® 301 5.39 3.88 2.00 11.27 4.37 Lo : C1408086_S Vi apu ® 301 6.55 4.36 3.90 14.81 5.04 Lo : 6630120110 A icel® PH 302 6.51 6.91 3.16 16.58 5.60 Lo : Q1243C Comp ecel® 302 6.49 6.38 2.96 15.83 5.36 Lo :C1403108_S Vi apu ® 302 6.68 6.58 4.11 17.37 5.67 Lo : 5630290339 Emcocel® HD90 5.61 7.59 4.59 17.79 5.64 Lo : T95063 A icel® PH 200 5.39 7.60 5.29 18.28 5.72 Lo : M1401C Mic ocel® 200 6.40 7.27 5.01 18.68 5.73 Lo : 1450122014 Vi apu ® 200 6.12 7.43 5.70 19.25 5.80 Lo : 5620011550 Emcocel® 200LP 6.12 7.17 4.60 17.89 5.50 Lo : 256004 RESULTATS EXPERIMENTALS 117 Taula 14. Mi jana a i mè ica de l’IGC i el Suma o i (C+F+D/L) de o s els p oduc es pe cada ma ca de MCC Fab ican Ma ca de la MCC Mi jana del Suma o i (C+F+ D/L) Mi jana del alo IGC CV (%) de la mi jana de l’ IGC FMC Biopolyme A icel® PH 16.63 5.36 6.42 Ming Thai Comp ecel® 13.43 4.91 8.39 Blan e Mic ocel® 15.14 4.96 14.76 JRS Vi apu ® 16.19 5.25 8.89 JRS Emcocel® 16.19 5.14 11.24 FMC Biopolyme – A icel® PH En gene al, o s els g aus de les MCCs ab icades pe FMC Biopolyme p esen en esul a s accep ables pels IGCs. Només el g au 101 ha p esen a un alo IGC in e io a 5. No obs an això, hi ha di e ències no ables espec e les se es mi janes d’incidència. Seguin la desc ipció del ab ican , els g aus 301 i 302 p esen en unes densi a s apa en s majo s (i accep ables) que els g aus 101 i 102, men e que el g au 200 p esen a un alo in e medi. En elació a la “Comp essibili a ”, el g au 101 p esen a el alo més g an pe aques a mi jana d’incidència (8,46). Cal des aca que és el alo de “Comp essibili a ” més ele a d’en e o es les MCCs. Els g au 102 i 302 p esen en alo s simila s (6,88 i 6,51 espec i amen ). En can i, el g au 301 p esen a un alo mol més baix (6,02) espec e el seu anàleg 101. El g au 200 és el que p esen a el alo més baix (5,39). Alesho es, es po a i ma que la endència que segueixen les MCCs d’aques ab ican és la següen : a majo g au, meno mi jana d’incidència de “Comp essibili a ”. Aques e es po explica pe una disminució dels Índex d’esponjosi a i de Ca (Ie i IC), ja que l’aplicació de la no a me odologia pe la de e minació de l’Icd demos a que o es les MCCs p esen en un alo excel·len pe aques pa àme e (10,00). Pe con a, el g au 200 és el que p esen a el millo esul a pe la “Fluïdes/Lliscamen ” i els g aus 301 i 302 mos en alo s simila s, o i que lleuge amen més ele a s, que els seus espec ius anàlegs (101 i 102). Respec e PART EXPERIMENTAL 118 la mi jana d’incidència de “Lub ici a /Es abili a ”, no s’obse en di e ències no ables en e les cel·luloses de FMC Biopolyme , ja que o es p esen en uns alo s en e el 6 i 7 pe aques a mi jana d’incidència. En gene al, les MCCs enen una hig oscopici a baixa (%H) pe ò un con ingu en aigua ele a (%H ). En elació a la “Dosi icació/Lub ici a ”, els esul a s ob ingu s són mol he e ogenis. El g au 101 i 301 p esen en més d’un 50% de pa ícules ines (mida de pa ícula < 50 µm) el que es elaciona amb la se a “Fluïdes/Lliscamen ” de icien . El g au 301 p esen a una homogeneï a supe io al g au 101, el que indica que enca a p esen a una mida de pa ícula in e io al seu anàleg. Els g aus 102 i 302 enen menys pa ícules ines, compo an una meno homogeneï a . D’aco d amb la desc ipció del ab ican , el g au 200 p esen a mol poca quan i a de pa ícules ines i o i que p esen a un índex d’homogeneï a de icien , és la MCC que p esen a un alo més al pe aques a mi jana d’incidència. MingTai Chemical – Comp ecel® Els alo s de l’IGC di e eixen en e els di e en s g aus de MCCs de MingTai Chemical. El Comp ecel® 101 i el Comp ecel® 302 enen IGCs accep ables (5,02 i 5,36 espec i amen ), men e que el Comp ecel® 102 i el 301 no (4,87 i 4,37 espec i amen ) (Veu e Taula 13). En la ma eixa línia, els esul a s ob ingu s en elació a la mi jana d’incidència ambé són he e ogenis. Cal des aca que no hi ha di e ències en les mi janes d’incidència de “Comp essibili a ” i “Fluïdesa/Lliscamen ” en e els g aus 101 i 102. Ambdós p esen en alo s simila s pels pa àme es que con o men aques es mi janes d’incidència. Tanma eix, exis eixen di e ències espec e la mi jana d’incidència “Dosi icació/Lub ici a ”. El g au 101 é més pa ícules ines, el que la a més homogènia (4.13). El g au 102 é una mida de pa ícula més g an (menys pa ícules ines) i pe an menys homogeneï a (3.15). De o a mane a, cal ema ca que ambdós g aus p esen en el ma eix compo amen pel que a a la “Comp essibili a ” i a la “Fluïdesa”, o i la a iació en la mida de pa ícula obse ada. Un al e pun a des aca és la compa ació en e els g aus 101 i 301. El g au 301 no mos a un inc emen no able en la mi jana d’incidència de dimensions, o i RESULTATS EXPERIMENTALS 119 que el alo pe les dimensions del Comp ecel® 101 és supe io a la es a de MCCs del ma eix g au. A més, no hi ha una millo a en la “Fluïdesa/Lliscamen ” men e que sí que es dona una disminució de la “Comp essibili a ”. La mi jana d’incidència “Dosi icació/Lub ici a ” ambé és meno pel g au 301 (2.00) degu a una disminució de la homogeneï a . De e , en compa ació, el g au 301 és menys suscep ible a se comp imi pe comp essió di ec a que el g au 101. Doncs la lleuge a millo a que p esen en les se es dimensions no compensa la disminució de la es a de mi janes d’incidència. Pe al a banda, compa an el g au 302 espec e el g au 102, aques mos a un alo pe la mi jana d’incidència de “Dimensions” majo pe ò una “Comp essibili a ” més baixa. No obs an aques e , p esen a uns alo s ben compensa s de “Comp essibili a ” en elació a la “Fluïdesa/Lliscamen ”, on o es dues mi janes d’incidència p esen en alo s adequa s. No hi ha di e ències no ables en e mes de “Lub ici a /Es abili a ” o de “Dosi icació/Lub ici a ”. Pe an , es po conclou e que el g au 302 p esen a una “Fluïdesa/Lliscamen ” i una “Dimensions” millo ades que compensen la educció en la “Comp essibili a ” i que esul en en un IGC supe io . En esum, el sis ema expe SeDeM posa en e idència l’absència de di e ències, a excepció de la mida de pa ícula, en e els g aus 101 i 102 de les MCCs p oduïdes pe MingTai Chemical en elació a la se a iabili a pe la comp essió di ec a. L’anàlisi de la compa ació ambé de e mina que el g au 302 p esen a una iabili a supe io pe la CD que el g au 102, men e que el g au 301 p esen a una iabili a in e io que el g au 101. Blan e – Mic ocel® P ime de o , cal des aca que Blan e no disposa dels g aus 301 i 302 en el momen de la eali zació d’aques es udi. Els IGC p esen a s pels g aus 101 i 102 es oben pe so a del lími de l’accep abili a . En can i, el g au 200 p esen a un dels alo s més al s en e o es les cel·luloses mic oc is al·lines pe l’IGC. Cal ema ca , ambé, que el g au 102 p esen a un IGC in e io al g au 101. És a di , que el g au 102 p esen a una iabili a pe la CD in e io al g au 101. Aques és PART EXPERIMENTAL 120 un esul a inespe a , ja que el ab ican desc iu el g au 102 com el g au d’elecció pe a la CD men e que el g au 101 es ecomana pe la g anulació ia humida. La ca ac e i zació esul an de la de e minació del diag ama SeDeM mos a que no hi ha di e ències no ables en e les mi janes de “Dimensions” dels g aus 101 i 102. Ambdues p esen en alo s de icien s degu a la baixa densi a apa en que ca ac e i za les MCCs. Pe con a, el g au 101 p esen a una “Comp essibili a ” més ele ada (7,80) que el g au 102 (6,63), degu a una disminució de l’IC i l’Ie al com s’ha desc i en el cas dels A icel®. En aques cas pe ò, el g au 102 només mos a un lleuge inc emen en la “Fluïdesa/Lliscamen ”. A més, el g au 102 p esen a un al nomb e de pa ícules ines (>50%), simila al alo p esen a pel g au 101, pe ò p esen a un índex d’homogeneï a baix. En conseqüència, s’ob é un alo baix pe la mi jana d’incidència “Dosi icació/Lub ici a ”. El Mic ocel® 200 é un alo de “Dimensions” més ele a i p esen a una “Comp essibili a ” (6,40) simila a la del Mic ocel® 102 (6,63). Degu a l’augmen de la mida de pa ícula, el g au 200 p esen a una “Fluïdesa/Lliscamen ” no able (7,27) i cal des aca que llisca lliu emen a a és de l’embu men e que els al es g aus no. En elació a la “Dosi icació/Lub ici a ” (5,01), el g au 200 p esen a un alo baix pe l’índex d’homogeneï a (3,20) o i que é un baix pe cen a ge de pa ícules ines, al com és espe able pel g au 200 (6,83). Els esul a s ob ingu s pe “Lub ici a /Es abili a ” (6,31) són mol simila s als ob ingu s pel g au 101 (6,33) i el g au 102 (6,28). En conclusió, les p incipals di e ències en e els g aus 101 i 102 són que el g au 102 p esen a una “Comp essibili a ” i una “Dosi icació/Lub ici a ” in e io s men e que només p esen a una lleuge a millo a de la “Fluïdesa/Lliscamen ”. Això esul a en un g au 102 menys suscep ible pe la CD que el g au 101. Fe que no compleix amb la desc ipció o e a pel ab ican . El g au 200, amb una mida de pa ícula majo , é una luïdesa adequada i conse a una “Comp essibili a ” decen . P esen a l’IGC més al dels es p oduc es. JRS Pha ma – Vi apu ® i Emcocel® JRS Pha ma ab ica les cel·luloses mic oc is al·lines mi jançan dues ècniques di e en s. Les MCCs p oduïdes pe “sp ay d ied” són come ciali zades amb el nom de Emcocel® i les elabo ades pe “ai s eam” són come ciali zades amb el RESULTATS EXPERIMENTALS 127 in e io al 101 (15,27). Tan sols el Vi apu ® 301 p esen a un alo més al que la MCC 101. En elació a la “Dosi icació/Lub i icació”, o es les MCCs del g au 301 segueixen p esen an un ele a pe cen a ge en pa ícules ines (>50%). Pe an , les di e ències p esen ades de i en de a iacions en l’Índex d’homogeneï a , és a di , la dis ibució de la mida de pa ícula dels di e en s p oduc es. L’A icel® PH 301 é un índex d’homogeneï a excel·len (10,00) i el Vi apu ® 301 ambé p esen a una homogeneï a millo ada (7,80) espec e el seu anàleg 101 (6,25). En con as , el Comp ecel® 301 assoleix l’índex d’homogeneï a més baix (4,00) i pi jo que l’assoli pel seu anàleg de g au 101 (8,25). En esum, el Vi apu ® 301 mos a una millo a espec e el Vi apu ® 101 de la ma eixa mane a que l’A icel® PH 301 millo espec e l’A icel® PH 101, o i que aques segon p esen a una “Comp essibili a ” mol eduïda en compa ació a l’A icel® PH 101. Pe al a banda, el Comp ecel® 301 no només no p esen a una millo a sinó que és menys suscep ible pe la CD que el Comp ecel® 101. G au 302 To es les cel·luloses que pe anyen al g au 302 p esen en un IGC accep able (al ol an de 5,60) pe ò és al a egada el p oduc e de la ma ca Comp ecel® el que assoleix l’IGC més baix (5,36). Els alo s de “Dimensions” són accep ables o p ope s a l’accep abili a pe aques g au, a excepció de l’Emcocel® HD 90. L’Emcocel® HD 90 ambé p esen a la “Comp essibili a ” més baixa, quasi una uni a in e io espec e les al es MCCs. Els alo s ob ingu s pe la “Fluïdesa” són mol simila s als alo s ob ingu s pe la “Comp essibili a ”. To es les MCCs del g au 302 enen alo s de “Dosi icació/Lub i icació” pe so a del lími d’accep abili a , pe ò el Vi apu ® 302 (4,11) i l’Emcocel® 90 HD (4,59) enen uns alo s supe io s als del Comp ecel® 302 (2,96) i l’A icel® PH 302 (3,16). Pel que a a aques a mi jana d’incidència, sí que hi ha di e ències en els pa àme es que la con o men (Índex d’homogeneï a i pe cen a ge de pa ícules ines) en e les di e en s MCCs d’aques g au. L’Emcocel® HD 90 i el Vi apu ® PART EXPERIMENTAL 128 302 p esen en uns alo s més òp ims de “Dosi icació/Lub i icació” que el g au 102. Pe al a banda, el Comp ecel® 302 i l’A icel® PH 302 p esen en uns alo s més baixos pe aques a mi jana d’incidència espec e el g au 102. En conseqüència, les sumes de (C+F+D/L) assoleixen alo s dispa s. L’Emcocel® HD 90 (17,79) i el Vi apu ® 302 (17,37) enen uns alo s supe io s a la es a, els quals són p òxims a l’A icel® PH 102 (17,63). En can i, en aques cas, l’A icel® PH 302 p esen a un alo in e io (16,58) al seu equi alen . Cal des aca que, segons la desc ipció del ab ican (74), l’A icel® PH 302 an sols p esen a una densi a apa en millo ada espec e l’A icel® PH 102, és a di , que el p oduc e s’ajus a a la desc ipció o e a pel ab ican . El Comp ecel® 302 és el que p esen a la suma de (C+F+D/L) més baixa pe aques g au (15,83). G au 200 L’A icel® PH 200 (5,72), el Mic ocel® 200 (5,73) i el Vi apu ® 200 (5,80) mos en uns IGCs adequa s i supe io s al p esen a pe l’Emcocel® LP 200 (5,50). To s els p oduc es p esen en un alo de “Dimensions” pe so a del lími d’accep abili a . Pe al a banda, o es les MCCs del g au 200 p esen en alo s adequa s de “Comp essibili a ”. En aques cas, és l’A icel® PH 200 (5,39) el que p esen a el alo més baix, una uni a pe so a del alo més al (6,40) p esen a pel Mic ocel® 200. Respec e a la “Fluïdesa/Lliscamen ”, o es les MCCs enen uns alo s excel·len s pe l’Índex de Hausne i el emps de lliscamen . En con as amb els al es g aus, el g au 200 p esen a alo s accep ables (de 5,01 a 5,70) pe la mi jana d’incidència de “Dosi icació/Lub i icació” a excepció de l’Emcocel® LP 200 (4,60). To i la baixa homogeneï a que ca ac e i za aques g au, la baixa quan i a de pa ícules ines li con e eix un alo adequa pe aques pa àme e, esul an en una mi jana d’incidència adequada. El Vi apu ® 200 p esen a el millo alo pe aques a mi jana d’incidència. En conseqüència, no només assoleix la suma (C+D+F/L) més ele ada del g au 200 (19,25), sinó de o s els g aus es udia s. RESULTATS EXPERIMENTALS 129 1.2.3.3. Suma (C+F+D/L) i IGC mi jà de cada ab ican La mi jana de l’IGC i la mi jana de la suma de (C+F+D/L) indiquen la endència seguida pe cada ab ican . Els esul a s mos en l’exis ència de di e ències gene als en e cada ma ca. Els p oduc es de FMC Bipolyme i JRS ob enen un alo mi jà d’IGC global adequa ( alo supe io de 5) pels seus p oduc es. En can i, els p oduc es de Blan e i MingTai ob enen un alo IGC pe so a del lími d’accep abili a , o i que els seus alo s són p òxims al 5. La di e ència és més no able pe la mi jana de la suma (C+F+D/L), on JRS i FMC p esen en els alo s més al s. A més a més, la ma ca Comp ecel® p esen a el alo més baix pe ambdues mi janes, men e que l’A icel® p esen a els alo s més al s i els coe icien s de a iació més baixos. Un coe icien de a iació baix pe la mi jana dels IGCs indica que o s els p oduc es p esen en una suscep ibili a simila pe la CD. En can i, la línia de p oduc es de Blan e p esen a un coe icien de a iació ele a (dues egades supe io al de FMC Biopolyme ). Això és degu al e que alguna de les se es MCCs p esen a un IGC mol adequa (Mic ocel® 200) pe ò d’al es p esen en un IGC mol baix (Mic ocel® 102). Un coe icien de a iació baix jun amen amb un IGC co ec e indica una ècnica de p oducció iable on els di e en s g aus poden p esen a di e ències en e ells, en conc e en les se es mi janes d’incidències, pe ò una quali a “global” o suscep ibili a pe la CD simila . Un al coe icien de a iació no només indica l’exis ència de di e ències en e les mi janes d’incidència, sinó ambé en la quali a gene al dels p oduc es. 1.2.3.4. Conclusions de la compa ació en e MCCs El diag ama SeDeM ha pe mès ca ac e i za i de e mina acu adamen les di e ències en e les MCCs de di e en s ab ican s, que es esumeixen a la pàgina següen . PART EXPERIMENTAL 130 En e G aus o ipus: - El g au 200 i 302 mos en els IGCs més ele a s. - L’A icel® PH 102 é un IGC simila a les MCCs del g au 302 - El g au 101 é la “Comp essibili a ” més ele ada. En e Fab ican s: - Els g aus 101 i 102 p oduï s pe MingTai i Blan e no compleixen amb la desc ipció o e a pels espec ius ab ican s. No hi ha di e ències eals en e els g aus de MingTai i el g au 102 de Blan e és menys adequa pe la CD que el g au 101. - En alguns g aus no hi ha di e ències en e els dos p oduc es o e s pe JRS, men e que en al es g aus són p oduc es di e en s, pe ò que p esen en un IGC inal simila . - FMC Biopolyme mos a el alo s més al s d’IGC i els CV (%) més baixos. - Els p oduc es de Blan e p esen en un ele a CV (%), indican que po ha e -hi una g an di e ència en e la quali a dels g aus dels seus p oduc es. - MingTai p esen a els alo s més baixos pe les dues mi janes (Suma C+F+D/L i IGC) - JRS p esen a alo s accep ables pels seus p oduc es. Cal ema ca que aques a compa ació no s’hau ia pogu eali za de mane a acu ada sense la modi icació de i ada de l’es udi del pa àme e de l’IGC. Segons la de e minació p è ia a aque es udi, s’hau ien de ec a di e ències en el pa àme e Icd d’algunes de les MCC. Això hau ia p o oca des iacions en els esul a s i l’e ònia in e p e ació dels ma eixos. 1.2.4. Impac e de la modi icació de la de e minació de l’Icd en el disseny d’una o mulació Tal com es oba desc i a la li e a u a a macèu ica, una de les p incipals uncions del SeDeM és el desen olupamen galènic d’una o mulació. En aques pun de la esis es p e én demos a l’impac e de la modi icació en la de e minació del Icd en el desen olupamen d’una o mulació. RESULTATS EXPERIMENTALS 131 La subs ància ac i a seleccionada pe a comp imi és la Sul adime oxina, la qual p esen a unes p opie a s gene als pe la comp essió di ec a adequades, a excepció de la “Comp essibili a ”. Aques es p opie a s an que esde ingui un bon p incipi ac iu açado pe es udia la “Comp essibili a ”. L’excipien selecciona pe co egi la mi jana d’incidència de icien de la Sul adime oxina és el Mic ocel® 102, ca ac e i za p è iamen . És un excipien adien pe què les MCC solen p esen a una “Comp essibili a ” adequada i són usades com a diluen s pe la CD. El Mic ocel® 102, en conc e , és el p oduc e que ha p esen a la majo di e ència pel alo Icd en unció de la me odologia seguida pe la se a de e minació ( eu e Taula 8 i Taula 13). Els diag ames SeDeM ob ingu s pel Mic ocel® 102 i la Sul adime oxina es mos en a la Il·lus ació 23. En p ime lloc, a pa i del diag ama SeDeM ob ingu pe la Sul adime oxina, es calcula la quan i a necessà ia pe co egi les mancances (“Comp essibili a ”) de la Sul adime oxina d’aco d amb l’equació (4): 𝐶𝑃=100−(𝑅𝐸−𝑅 𝑅𝐸−𝑅𝑃×100) (4) On CP és la concen ació p oblema, és a di , la concen ació d’excipien a a egi , RE és el alo de la mi jana d’incidència a co egi de l’excipien a a egi , R és el alo adi objec iu i RP el alo adi de la mi jana d’incidència de la subs ància a co egi . Il·lus ació 23. Diag ames SeDeM ob ingu s pels 2 componen s de la o mulació, a l’esque a el diag ama de l’excipien Mic ocel® 102 i a la d e a el diag ama del p incipi ac iu Sul adime oxina PART EXPERIMENTAL 132 D’aco d amb l’equació plan ejada no se ia possible co egi la manca de “Comp essibili a ” de l’API segons els diag ama SeDeM ob ingu pel Mic ocel® 102 si l’Icd és de e mina pe la me odologia p è ia aques es udi. A més, es eque i ia un 91,40% de Mic ocel® 102 espec e la Sul adime oxina pe assoli una “Comp essibili a ” amb un alo de 4,75, al com es mos a a la Taula 15 . Pe al a banda, si l’Icd es ca ac e i za amb la me odologia esul an d’aques es udi, an sols es eque eix una quan i a eò ica del 55,80% de Mic ocel® 102 pe assoli una “Comp essibili a ” accep able (5,00) d’aco d amb l’equació 4. Taula 15. Quan i a eò ica de Mic ocel® 102 pe co egi el pun s ebles de l’API Ca ac e i zació amb me odologia SeDeM p è ia Ca ac e i zació SeDeM aplican la NM-Icd Mi jana d’incidència API Mic ocel® 102 Mescla: alo s adi espe a s Mic ocel® 102 Mescla: alo s adi espe a s Concen ació % 8.59 CP= 91.4 100 CP= 55.8 100 Dimensions 7.06 3.75 4.03 3.75 5.21 Comp essibili a RP= 2.94 RE= 4.92 R= 4.75 RE= 6.63 R= 5.00 Fluïdesa/Lliscamen 6.20 3.98 4.17 3.98 4.94 Lub ici a /Es abili a 9.65 6.28 6.57 6.28 7.77 Lub ici a /Dosi icació 4.37 0.98 1.27 0.98 2.48 Mi jana IPP 5.82 4.06 4.16 4.32 5.08 No obs an això, s’han d’inclou e lub i ican s a la o mulació pe al d’e i a p oblemes du an el p océs de comp essió. Com a esul a , es plan eja la següen ó mula, que es mos a a la Taula 16. Taula 16. Composició de la Fó mula inal Componen s % Mic ocel® 102 53.88 Sul adime oxina 42.62 Sílice col·loïdal anhid e 0.14 Talc 1.00 Es ea a de Magnesi 2.36 Es p epa a la mescla i es de e mina el diag ama SeDeM, seguin la me odologia desc i a. Cada pa àme e a se de e mina es egades i el alo mi jà es a usa pel càlcul del adi. Els alo s ob ingu s es con e eixen a adis ( ) al com s’ha desc i an e io men . Els co esponen s alo s pels pa àme es i els alo adi ob ingu s pe la mescla es mos en a la Taula 17 així com el diag ama a la Il·lus ació 24. RESULTATS EXPERIMENTALS 133 Taula 17. Pa àme es de la ó mula inal, mi janes d’incidència i índexs pa amè ics Mi jana d’incidència Ac ònims Valo expe imen al Valo adi Valo de la mi jana d’incidència Dimensions Da 0.499 g/mL 4.99 5.61 Dc 0.622 g/mL 6.22 Comp essibili a Ie 0.396 3.30 4.79 IC 19.775 % 3.96 Icd 142.4 N 7.12 Fluïdesa/Lliscamen IH 1.246 8.77 6.50 (á) 23.642º 5.27 ’’ 9.087 s 5.46 Lub ici a /Es abili a %HR 3.958 % 6.04 7.62 %H 1.592 % 9.20 Lub ici a /Dosi icació %P 58.282 % 0.00 1.78 (Iϴ) 0.0071 3.55 Índex pa amè ic IP 0.58 Pe il de l’Índex pa amè ic IPP 5.32 Índex de bona comp essibili a IGC 5.07 Il·lus ació 24. Diag ama SeDeM ob ingu pe la ó mula inal PART EXPERIMENTAL 134 Cal des aca que les mi janes d’incidència de e minades són mol p ope es als alo s eò ics calcula s. En conseqüència, es po a i ma que an l’equació u ili zada i la no a me odologia pe la de e minació de l’Icd són una eina acu ada. La majo di e ència en e els alo s de les mi janes d’incidència calculades i les eals ob ingudes és pel alo de “Fluïdes/Lliscamen ”. Aques a di e ència pod ia se explicada pe l’adició dels lub i ican s, conside an la se a uncionali a com a po enciado s del lliscamen . Finalmen , la mescla es comp imeix pe CD de mane a au omà ica. El p océs de comp essió s’e ec ua sense incidències. S’apliquen els con ols desc i s pe a macopea als comp imi s ob ingu s. Els esul a s ob ingu s es mos en a la aula 18, pe la uni o mi a de massa, a la aula 19 pe la iabili a i a la aula 20 pe al du esa dels comp imi s. Taula 18. Assaig d’uni o mi a de massa Pes (mg) Mi jana 1042.25 Max. Pes 1052.1 Min. Pes 1033.0 Compleix especi icacions Fa macopea Sí Taula 19. Assaig de iabili a Pes (g) Inici: 10 comp imi s 10.4138 Final: 10 comp imi s 10.3589 % F iabili a 0.53 Compleix especi icacions Fa macopea Sí RESULTATS EXPERIMENTALS 135 Taula 20. Du esa dels comp imi s Du esa (N) Mi jana 152 Max. 167 Min. 137 Els comp imi s ob ingu s compleixen els con ols desc i s pe Fa macopea Eu opea, demos an la p ecisió de la no a me odologia desc i a i la iabili a del sis ema expe SeDeM. 1.3. CONCLUSIONS - S’ha demos a que seguin la me odologia p è ia pe la ca ac e i zació de l’Icd no e a possible comp imi a la se a màxima o ça de comp essió els excipien s que enen una densi a in e io a 0,37 g/cm3, men e que els excipien s amb una densi a supe io a 0,72 g/cm3 esde enen en comp imi s in e io s a 2,00 mm, p esen an du eses no ep esen a i es d’un comp imi de dimensions es ànda d. - Es p oposa una no a me odologia pe de e mina el pa àme e Icd (Índex de cohesió): La pól o a es comp imeix a la màxima o ça de comp essió on és possible aconsegui un comp imi o ala con ex de 19x10 mm. Els pes de la pól o a a comp imi s’ajus a en unció de la se a densi a apa en . Si la densi a apa en és supe io a 0,72 g/cm3, el pes a comp imi és de 1,2250 (±0.075) i si la densi a apa en és in e io a 0,37 g/cm3, el pes a comp imi és de 0,7200 (±0,020). En qualse ol al e cas, el pes a comp imi és 1,0000 g (±0,050) . Es de e mina la du esa de 5 comp imi s i es calcula el adi a pa i de la mi jana de les 5 mesu es. - La me odologia pe l’Icd op imi zada ha pe mès la compa ació acu ada en e MCCs de 4 ab ican s di e en s i el disseny d’una o mulació pe CD de Sul adime oxina i Mic ocel® 102 amb els lub i ican s adequa s. - La comp essió de la mescla esul a en uns comp imi s que compleixen els eque imen s a maco- ècnics exigi s pe Fa macopea Eu opea. PART EXPERIMENTAL 136 1.4. AUGMENT DE L’ÍNDEX DE FIABILITAT DEL SEDEM 1.4.1. Objec iu Augmen a el ac o de con iança del diag ama SeDeM addicionan pa àme es c í ics en elació a la comp essió di ec a al sis ema. Es abli una equació que acili i una concen ació màxima ap oximada de p incipi ac iu en unció del seu pun de usió. Cal eni en comp e que els pa àme es a addiciona han de p esen a simplici a en la me odologia pe la se a de e minació i simul àniamen p esen a una elle ància en els esul a s del p océs. 1.4.2. Pa àme e Pun de usió Pe eali za l’es udi es de e mina el diag ama SeDeM de à ies subs àncies de di e en na u alesa i pos e io men es de e mina el seu pun de usió. En unció de la bibliog a ia es udiada i dels esul a s ob ingu s es p oposa una equació pe con e i el alo expe imen al del pun de usió en un alo ( ). Els ma e ials es udia s engloben excipien s de comp essió di ec a (Galen® IQ 721, Pa eck® M 200, Vi apu ® 200, Emcocel® 90M, Lac osa Fas Flo®, Emcomp ess®), excipien s amb unció aglu inan (Kollidon® Va 64), excipien s amb unció lub i ican i solubili zan (polie ilenglicols) i di e en s p incipis ac ius (Sul adime oxina, Zido udina, Ibup o è, Coenzim Q 10 i Toco e il-Nico ina o). Els alo s del diag ama SeDeM es ca ac e i zen pe iplica i el pun de usió es eali za pe duplica . A la Taula 21 es mos en els esul a s ob ingu s en la de e minació del pun de usió dels di e en s ma e ials. També es mos a la con e sió del seu alo expe imen al al alo adi ( ). Degu a la g an quan i a de diag ames SeDeM gene a s, no es mos en o s en el desen olupamen de la p esen esis. Els diag ames SeDeM menys elle an s es oben a l’annex. En can i, els que enen més elle ància es mos en jun amen amb els esul a s. Pe e i a la ei e ació, un diag ama SeDeM que ja s’ha il·lus a en un pun p e i no es o na mos a . RESULTATS EXPERIMENTALS 143 Taula 24. Valo dels pa àme es ob ingu s pe l’Ibup o è Il·lus ació 26. Diag ama SeDeM ob ingu pe l’Ibup o è PART EXPERIMENTAL 144 Taula 25. Valo dels pa àme es ob ingu s pel CoQ10 Il·lus ació 27. Diag ama SeDeM ob ingu pel CoQ10 RESULTATS EXPERIMENTALS 145 Les o mulacions p oposades pe aques es udi són mescles binà ies de cel·luloses mic oc is al·lines amb el p incipi ac iu o excipien a es udia . La MCC u ili zada és el Vi apu ® 200 pel CoQ10 i pel PEG 6000, men e que pe l’Ibup o è s’u ili za el Vi apu ® 102. L’elecció de di e en s g aus de MCC es jus i ica pe la mida de pa ícula dels di e en s componen s. El PEG 6000 i el CoQ10 p esen en una mida de pa ícula més g an i pe an esul a més adequa usa una MCC d’un g au supe io . En aques cas no s’usa cap equació ma emà ica pe ob eni unes mi janes d’incidència adequades, an sols s’aplica la concen ació màxima ecomanada i un 3,5% de la mescla de lub ican s es able a en la de e minació del SeDeM i quan i a su icien pel 100% de la MCC. A con inuació es mos en les e e ències que no excedeixen la concen ació màxima ecomanada: Re e ència 1 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 63,50 95,25 PEG 6000 33,00 49,50 Mescla lub ican s SeDeM 3,50 5,25 Re e ència 2 Componen s % Pes eò ic pe 150 g A icel® PH 102 35,50 54,75 Ibup o é 60,00 90,00 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Re e ència 3 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 85,50 128,25 CoQ10 11,00 16,50 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 PART EXPERIMENTAL 146 Es eali za els SeDeM de les e e ències p oposades. El SeDeM pe me posa en e idència l’exis ència de possibles mancances de la mescla pul e ulen a que pod ien dona e o s en la in e p e ació dels esul a s. Taula 26. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 1 Il·lus ació 28. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 1 RESULTATS EXPERIMENTALS 147 Taula 27. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 2 Il·lus ació 29. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 2 PART EXPERIMENTAL 148 Taula 28. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 3 Il·lus ació 30. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 3 RESULTATS EXPERIMENTALS 149 Els SeDeMs ob ingu s pe les di e en s e e ències mos en l’absència de de iciències elle an s en les se es mi janes d’incidència. Pe al de e i ica la alidesa de l’equació ambé es p oposen 3 e e ències més, les quals enen una concen ació del componen amb un pun de usió baix que segons l’equació 6 p esen i un adi co egi amb alo igual a 4. A con inuació es mos en les e e ències que excedeixen la concen ació màxima ecomanada: Re e ència 4 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 55,25 82,875 PEG 6000 41,25 61,875 Mescla lub ican s SeDeM 3,50 5,250 Re e ència 5 Componen s % Pes eò ic pe 150 g A icel® PH 102 19,75 29,625 Ibup o é 76,75 115,125 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Re e ència 6 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 82,75 124,125 CoQ10 13,75 20,625 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 També es de e mina el diag ama SeDeM pe aques es e e ències amb la inali a de e i ica que cap de les mi janes d’incidència p esen i uns alo s mol de icien s que poguessin in e e i en la in e p e ació dels esul a s. PART EXPERIMENTAL 150 Taula 29. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 4 Il·lus ació 31. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 4 RESULTATS EXPERIMENTALS 151 Taula 30. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 5 Il·lus ació 32. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 5 PART EXPERIMENTAL 152 Taula 31. Valo dels pa àme es ob ingu s pe la Re e ència 6 Il·lus ació 33. Diag ama SeDeM ob ingu pe la Re e ència 6 DISCUSSIÓ GENERAL 255 com a po enciado s del lliscamen . Aques s esul a s ja p esen en indicis que an l’equació u ili zada com la no a me odologia pe la de e minació de l’Icd són eines acu ades. En un úl im pun , la mescla es comp imeix pe CD de mane a con inua. El p océs de comp essió s’e ec ua sense incidències i s’apliquen els con ols de uni o mi a de pes, iabili a i du esa, desc i s pe a macopea. Els comp imi s ob ingu s compleixen o s els con ols e ec ua s. El esul a s ob ingu s e i iquen que la no a me odologia és més acu ada que l’an e io i que una des iació en la de e minació de l’Icd po eni un impac e en la compa ació de di e en s excipien s i en conseqüència, esul a en la no elecció d’un excipien po encial pe un desen olupamen a macèu ic. Pe an , queda e i ica que la me odologia a segui pe la de e minació de l’Icd és la següen : “La pól o a es comp imeix a la màxima o ça de comp essió: on és possible aconsegui un comp imi o ala con ex de 19x10 mm. Els pes de la pól o a a comp imi s’ajus a en unció de la se a densi a apa en : Si la densi a apa en és supe io a 0.72 g/cm3, el pes a comp imi és de 1.2250 (±0.075) i si la densi a apa en és in e io a 0.37 g/cm3, el pes a comp imi és de 0.7200 (±0.020). En qualse ol al e cas, el pes a comp imi és 1.0000 g (±0.050) . Es de e mina la du esa de 5 comp imi s i es calcula el adi a pa i de la mi jana de les 5 mesu es.” OPTIMITZACIÓ DEL SISTEMA EXPERT SEDEM – ADDICIÓ DE PARÀMETRES La esis p ossegueix en l’op imi zació del sis ema expe SeDeM p oposan l’addició de dos nous pa àme es en el diag ama pe comp imi s d’allibe ació immedia a. Pun de usió El p ime pa àme e es udia és el pun de usió. La elle ància del pun de usió en elació als esul a s en comp essió és es udiada des dels inicis de la comp essió (6). S’han eali za mol s es udis al lla g de la his ò ia de la comp essió pe al de de e mina l’augmen de empe a u a du an la comp essió. No obs an els nomb osos es udis, l’augmen de empe a u a es eu PART EXPERIMENTAL 256 a ec a pe un g an nomb e de a iables i l’accessibili a pe la se a mesu a és complicada, en conseqüència es di ícil de e mina amb exac i ud l’augmen de empe a u a màxim de mane a pun ual (56–61). Al es au o s cons a en que ma e ials amb pun s de usió de ins a 90-100 ºC poden pa i mi co usions du an la comp essió (55). És pe aques mo iu que subs àncies amb un pun de usió baix poden de i a en p oblemes du an la comp essió adhe ències als punxons. El pun de usió és una ca ac e ís ica p òpia de cada ma e ial i pe an no es po modi ica sense modi ica la p òpia subs ància. En conseqüència, aques pa àme e se à c í ic pels p incipis ac ius, doncs els excipien s comunamen usa s en CD ja es seleccionen pe què p esen in pun s de usió ele a s (31). A més, el pun de usió no es co egeix pel pun de usió dels al es componen s de la ó mula, com po passa amb la luïdesa i la comp essibili a , pe ò l’e idència de de ec es en la comp essió hau ia de se p opo cional a la concen ació de la subs ància p oblemà ica i del pun usió. Pe al a banda, la ca ac e i zació del pun de usió de les subs àncies és de p àc ica habi ual en labo a o is galènics, p esen an una me odologia àpida i simple d’aplica . En l’es udi es de e mina el pun de usió, pe duplica , de di e en s subs àncies des inades a la comp essió (p incipis ac ius i excipien s). En unció de la bibliog a ia i els esul a s expe imen als es p oposa una equació pe con e i el alo expe imen al en un alo adi ( ). La co ec a con e sió dels alo s expe imen als en alo s adi és onamen al pe ob eni una p edicció adequada del compo amen de la mescla pul e ulen a so a comp essió. En aques cas, els alo s de e minan s pe aques a co ec a con e sió són el alo mínim (0) i el lími d’accep abili a (5). Doncs el alo lími d’accep abili a ha de se aquell on ja no es doni la usió o aques a sigui p àc icamen inexis en i pe an , la di e ència en e els alo s accep ables se à i elle an . El alo mínim (0) ambé és impo an , doncs ha de co espond e ealmen al alo expe imen al pel qual la comp essió no és possible pe ò que pe sob e d’aques pun de usió, ja es po aplica el p océs de comp essió. Els esul a s ob ingu s pe la de e minació del pun de usió es mos en a la Taula 98. DISCUSSIÓ GENERAL 257 Taula 98. De e minació del pun de usió dels ma e ials i la con e sió a alo adi. Mos a Lo P. usió Mi jana Valo Radi Peg 1500 23031S1499 42 41,50 0,00 41 Peg 4000 25041S1561 60 60,50 1,55 61 Peg 6000 3112SS1353 63 61,50 1,65 60 CoQ10 L16040044- OF211693 50 50,50 0,55 51 Toco e il-Nico ina o 601548 45 45,50 0,05 46 Zido udina PILOTO 51149 115 114,00 6,90 113 Sul adime oxina 753098-0 199 199,50 10,00 200 Sul adime oxina M21313 201 200,50 10,00 200 Galen® IQ 721 L121393602 150 149,50 10,00 149 Pa eck® M 200 M846119 163 164,00 10,00 165 Vi apu ® 200 5620011550 250 247,50 10,00 245 Emcocel® 90M 610970238 250 247,50 10,00 245 Kollidon® Va 64 51799616K0 175 172,50 10,00 170 Lac osa Fas Flo® 8513060861 219 217,00 10,00 215 Emcomp ess® 9003 300 300,00 10,00 300 Ibup o é 14A29-D04- 31-319257 75 75,00 3,00 75 PART EXPERIMENTAL 258 En is a dels esul a s ob ingu s i els es udis p e is desc i s a la li e a u a a macèu ica (56,59,61), es p oposa el alo =0 pe 45 ºC. Els es udis p e is indiquen que du an un emps p olonga s’assoleixen empe a u es de 40 a 45 ºC du an la comp essió. A més, du an el amisa p e i, an el Toco e ol Nico ina o com el PEG 1500 es onien i s’adhe ien al amís. Pel PEG 1500 no a se possible eali za el amisa doncs el p oduc e s’aglu ina a a la so ida del amís o man una massa he e ogènia i impossibili an l’ob enció d’una subs ància pul e ulen a. El Toco e ol Nico ina o si que pe me ia l’ob enció d’una subs ància pul e ulen a pe ò amb un endimen mol baix, es an la majo pa del p oduc e adhe i a la malla del amís. Obse an els esul a s de la Taula 98, s’obse a que aques es dues subs àncies p esen en un pun de usió p op dels 45 ºC. El CoQ10 amb un pun de usió de 50 ºC ja es a pode amisa sense p oblemes. El alo =5 s’es ableix pel pun de usió de 95 ºC doncs a la li e a u a a macèu ica s’a i ma que les subs àncies amb pun s de usió de ins a 90 - 100 ºC poden pa i usions pa cials. L’equació 5 s’u ili za pe exp essa aques a con e sió lineal del alo expe imen al al alo adi. 𝑟=𝑀𝑝−45 145−45×10=𝑀𝑝−45 10 (5) On és el alo adi i Mp és el alo del pun de usió de e mina expe imen almen . En la línia seguida pel SeDeM i seguin el c i e i lògic, un pun de usió més baix hau ia de dona més p oblemes que un pun de usió més al i en conseqüència la se a concen ació lími hau ia de se in e io . En aques pun del p esen es udi es p oposa una p o a de concep e: es udia la concen ació c í ica u ili zan dos p incipis ac ius amb pun s de usió baixos i un excipien amb un pun de usió baix u ili za a una concen ació supe io a l’habi ual. Es p oposa la següen equació pe al de limi a la concen ació del p incipi ac iu, o componen , en unció del seu Mp. 𝐶𝑚à𝑥=100𝑟 𝑟𝑐 (6) On Cmàx és la concen ació màxima ap oximada ecomanada, és el alo del adi ob ingu i c és el alo del adi co egi ( c=5). DISCUSSIÓ GENERAL 259 A la Taula 99 es mos en les di e en s concen acions en unció dels di e en s alo s del adi d’aco d a l’equació 6. Taula 99. Relació de la concen ació màxima en unció del alo adi Concen ació màxima ap oximada Valo Radi 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0,5 5.00 2.50 1.67 1.25 1.00 0.83 0.71 0.63 0.56 0.50 1,0 10.00 5.00 3.33 2.50 2.00 1.67 1.43 1.25 1.11 1.00 2,0 10.00 10.00 6.67 5.00 4.00 3.33 2.86 2.50 2.22 2.00 3,0 10.00 10.00 10.00 7.50 6.00 5.00 4.29 3.75 3.33 3.00 4,0 10.00 10.00 10.00 10.00 8.00 6.67 5.71 5.00 4.44 4.00 5,0 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 8.33 7.14 6.25 5.56 5.00 L’equació p oposa una co elació lineal en e el alo adi ob ingu i la concen ació p oposada. S’ha p oposa aques a equació simple i que dona à com a esul a un alo ap oxima ja que, al com es desc iu a la li e a u a, hi ha mol s ac o s que poden in lui en que el pun de usió causi adhesió i pe an , és de g an di icul a d’inclou e o s els elemen s de mane a p ecisa. L’equació p oposada es e i ica en ús de la se a aplicació en 3 ma e ials di e en s que han p esen a un pun de usió baix. Dos d’aques s són p incipis ac ius (CoQ10 i Ibup o é) i el e ce és usa com a lub i ican soluble (PEG 600) pel que en aques es udi s’u ili za a una concen ació mol més ele ada de l’habi ual. Pe cada un dels ma e ials es calcula la se a concen ació màxima ecomanada segons l’equació 6 p oposada pe ob eni un =5. També es calcula la se a concen ació en excés pe ob eni un =4. Les o mulacions p oposades són mescles binà ies del componen a es udia i cel·lulosa mic oc is al·lina amb l’addició de lub i ican s. El g au de la cel·lulosa mic oc is al·lina s’escull en unció de la mida de pa ícula del componen a es udia . A con inuació es mos en les e e ències no excedeixen la concen ació màxima ecomanada ( =5): PART EXPERIMENTAL 260 Re e ència 1 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 63,50 95,25 PEG 6000 33,00 49,50 Mescla lub ican s SeDeM 3,50 5,25 Re e ència 2 Componen s % Pes eò ic pe 150 g A icel® PH 102 35,50 54,75 Ibup o é 60,00 90,00 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Re e ència 3 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 85,50 128,25 CoQ10 11,00 16,50 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Es de e mina el diag ama SeDeM de les e e ències p oposades ( eu e esul a s expe imen als), els quals indiquen que no hi ha cap de iciència que pugui ocasiona p oblemes du an la comp essió. El ma eix es eali za pe les següen s e e ències amb un excés del componen amb un pun de usió pe so a del lími de l’accep abili a : Re e ència 4 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 55,25 82,875 PEG 6000 41,25 61,875 Mescla lub ican s SeDeM 3,50 5,250 DISCUSSIÓ GENERAL 261 Re e ència 5 Componen s % Pes eò ic pe 150 g A icel® PH 102 19,75 29,625 Ibup o é 76,75 115,125 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Re e ència 6 Componen s % Pes eò ic pe 150g Vi apu ® 200 82,75 124,125 CoQ10 13,75 20,625 Mescla lub ican s SeDeM 3,5 5,25 Els esul a s dels diag ames SeDeM només indiquen una de iciència elle an en la mi jana d’incidència de “Comp essibili a ” de la e e ència 5. De o a mane a, com que la comp essió s’e ec ua en una màquina excèn ica es po eali za la comp essió de mane a manual en cas que no sigui possible en mode au omà ic. Resul a s de la comp essió: Els esul a s de la comp essió mos en que l’equació és iable, doncs les o mulacions amb =5 es poden comp imi en mode au omà ic sense o igina cap de ec e du an el p océs en les condicions adequades. Cal eni en comp e pe ò, que an la o mulació de PEG6000 com la de CoQ10 han indica es a al lími de l’accep abili a . Doncs, la a iació de ce s pa àme es del p océs (dosi icació) podia causa adhe ències. Les e e ències que s’han dissenya amb una concen ació supe io a la calculada han p esen a adhesió als punxons. A més, cal des aca que no s’ha obse a el ma eix g au d’adhesió pe o es les e e ències. Les e e ències que el seu componen p esen a un pun de usió més baix p esen en una adhesió més accen uada que aquelles que els seus componen s p esen en un pun de usió més ele a . To i que l’augmen de la concen ació ha es a p opo cional al pun de usió segons l’equació p oposada. PART EXPERIMENTAL 262 A les següen s il·lus acions es mos en els de ec es obse a s du an l’es udi: Il·lus ació 90. Comp imi s ob ingu s pe la e e ència 1 (esque a) i la e e ència 4 (d e a), de ec e a la supe ície indica en un ce cle e mell. Il·lus ació 91. Es a del punxó supe io al inali za la comp essió en mode au omà ic de la e e ència 5 Il·lus ació 92. Es a del punxó supe io al inali za la comp essió en mode au omà ic de la e e ència 6 Il·lus ació 93. Comp imi s ob ingu s pe la e e ència 3 (esque a) i la e e ència 6 (cen e i d e a) a les dues o ces comp essió. Con as augmen a pe acili a la iden i icació del de ec e. DISCUSSIÓ GENERAL 263 Un al e pun a des aca és que o s els diag ames SeDeM de les e e ències p esen a en un IGC >5, pe ò ce es e e ències no s’han pogu comp imi . Aques e ema ca la u ili a d’inclou e el pun de usió com a pa àme e dins del sis ema SeDeM. Els esul a s de l’es udi demos en la impo ància de eni en comp e el pun de usió en les e apes de p e o mulació i o mulació du an el desen olupamen a macèu ic i en conseqüència, la se a inclusió en el diag ama SeDeM. L’escala de con e sió a alo adi i l’equació p oposades han demos a se exac es pe ò ambé cal eni en comp e que la comp essió s’ha e ec ua amb una màquina de comp imi excèn ica. En una màquina de comp imi indus ial les condicions de eball són més ag essi es i els esul a s pod ien se més des a o ables. Pe an , se ia aconsellable eballa pe so a de la concen ació màxima ecomanada. Fo ça d’ejecció El segon pa àme e que s’es udia pe se in eg a en el diag ama SeDeM és la o ça d’ejecció. La o ça d’ejecció s’ha u ili za des dels inicis de la comp essió indus ial com a pa àme e de con ol en p océs (55). Fo ces d’ejecció ele ades indiquen una manca de lub i icació que poden gene a de ec es en el esul a inal de la comp essió. L’ús de lub i ican s a la concen ació adequada és la solució al egamen del comp imi amb la pa e de la ma iu (11,38,62,63). La inclusió de la o ça d’ejecció dins del pa àme e SeDeM implica la inclusió del p ime pa àme e mecànic en elació a la lub i icació de la mescla pul e ulen a. Pe eali za l’es udi es de e mina el diag ama SeDeM de a ies subs àncies de di e en na u alesa i pos e io men es eali za la se a comp essió on es de e mina la o ça d’ejecció necessà ia pe ex eu e el comp imi u ili zan el simulado de comp essió S yl’ONE. Les comp essions s’e ec uen a di e en s o ces de comp essió (10, 15, 30 i 45 kN), ja que la o ça d’ejecció es eu in luenciada pe la o ça de comp essió. També es eballa amb di e en s concen acions i mescles de lub i ican s pe al de selecciona les condicions més elle an s. Les concen acions de lub i ican s es udiades són 0%, pe al d’ob eni in o mació del compo amen de la subs ància pu a, un 1 % de MgS concen ació es ànda d (31), i la mescla de lub i ican s al 3,5 % aplicada en la PART EXPERIMENTAL 264 de e minació del SeDeM. En unció dels esul a s es selecciona la concen ació més e ec i a. Resul a s de la comp essió: A la Taula 100, la Taula 101 i la Taula 102 es mos en les mi janes de les Fo ces d’ejecció en New ons de cada excipien a cada Fo ça de comp essió. Cada aula mos a una concen ació de lub i ican di e en . També es p esen a la mi jana global de la o ça d’ejecció dels di e en s excipien s a pa i de la qual es po de e mina el coe icien de a iació. Taula 100. Fo ces d’ejecció (N) pe cada excipien sense lub i ican Fo ça de comp essió (kN) Excipien 10 15 30 45 A icel® PH 101 238,50 228,22 199,92 282,00 A icel® PH 102 110,13 116,93 146,14 237,44 A icel® PH 301 252,51 289,09 200,45 189,45 A icel® PH 302 85,83 77,75 64,81 100,25 Comp ecel® 101 207,92 262,90 164,65 211,04 Comp ecel® 102 266,14 274,66 195,75 260,69 Comp ecel® 301 103,07 103,60 133,65 93,55 Comp ecel® 302 112,50 108,48 97,95 206,22 Emcomp ess® 375,01 1.199,83 4.005,35 4.783,44 Emcomp ess® P 135,68 267,33 995,86 1.627,11 Galen IQ 721 299,19 605,14 1.035,04 1.529,67 Kollidon® Va 64 361,80 325,24 180,59 157,48 Lac osa Ph. Eu . 1.290,77 2.494,12 4.802,01 5.000,00 Lac osa Fas Flo® 2.341,98 2.520,29 3.755,60 5.000,00 Lyca ab C 82,45 108,35 143,87 196,76 Mani ol 1.378,61 2.137,21 2.442,08 2.426,32 Pa eck M 200 2.046,60 2.806,04 3.267,58 3.813,36 Pea li ol 200 SD 1.969,25 1.306,85 2.343,32 3.339,46 S a lac 2.014,23 2.635,94 3.635,75 4.054,23 Table ose 80 2.151,48 3.128,94 5.000,00 5.000,00 Mi jana 791,18 1.049,85 1.640,52 1.925,42 Des . Es 856,81 1.117,66 1.807,10 2.015,08 CV% 108,29 106,46 110,15 104,66 DISCUSSIÓ GENERAL 271 ESTUDIS DE COMPRESSIÓ EN SIMULADOR STYL’ONE En aques pun de la esis s’aplica el diag ama SeDeM p è iamen op imi za pel disseny i desen olupamen de 5 e e ències di e en s, les quals es so me en condicions de comp essió di e en s. Els esul a s de l’es udi pe me en iden i ica el pa àme es c í ics suscep ibles a o igina de ec es en els comp imi s inals, an dels pa àme es de la comp essió com dels pa àme es de la mescla pul e ulen a. Els esul a s ambé pe me en e i ica la obus esa del diag ama SeDeM so a condicions de comp essió indus ials. El p ime pas en el desen olupamen de les e e ències a se la ca ac e i zació del diag ama SeDeM dels 3 p incipis ac ius. Els diag ames SeDeM d’aques s es p esen en a con inuació, eu e Il·lus ació 97. Els 3 p incipis ac ius p esen en unes ca ac e ís iques en elació a la comp essió di ec a di e en s. La Sul adime oxina, com ja s’ha comen a an e io men , p esen a unes quali a s gene als accep ables, pe ò una “Comp essibili a ” de icien , pe me en el seu ús com a p incipi ac iu açado pe es udia aques a mi jana d’incidència sense in e e ències d’al es ca ac e ís iques de icien s. La Zido udina en can i p esen a ambé una “Fluïdesa/Lliscamen ” de icien , el que pe me à es udia un cas més complex. Finalmen , l’Ibup o è p esen a un diag ama semblan a la Zido udina pe ò, ambé p esen a una pun de usió baix, el que ha demos a que po dona lloc al enomen d’ adhe ència als punxons. És a di , que aques es udi engloba la o mulació de 3 p incipis ac ius amb diag ames di e en s, amb el que es p ediu que poden o igina p oblemes di e en s du an la comp essió. Il·lus ació 96. Simulado de comp essió STYL’ONETM PART EXPERIMENTAL 272 Il·lus ació 97. Diag ames SeDeM ob ingu s pels es p incipis ac ius. D’esque a a d e a: Sul adime oxina, Zido udina i Ibup o è. Pe co egi els es p incipis ac ius es p oposa una mescla co ec o a de cel·lulosa mic oc is al·lina i lac osa (Vi apu ® 102 i Lac osa Fas Flo®). El Vi apu ® 102 con e eix “compac abili a ” a la o mulació men e que la Lac osa Fas Flo® p opo ciona luïdesa (31). Es p oposa una p opo ció de 80/20 de Vi apu ® 102/Lac osa Fas Flo®. El diag ama SeDeM de la mescla co ec o a i els seus pa àme es es mos en a la Il·lus ació 98 i a la Taula 105 espec i amen . La mescla co ec o a se à la ma eixa pels es p incipis ac ius pe ò es a ia à la concen ació en unció de la “Comp essibili a ” dels ma eixos, d’aques a mane a es edueix el nomb e de a iables que poden in lui en la comp essió. DISCUSSIÓ GENERAL 273 Taula 105. Valo s dels pa àme es ob ingu s pel diag ama SeDeM de la mescla co ec o a Il·lus ació 98. Diag ama SeDeM ob ingu pe la mescla co ec o a PART EXPERIMENTAL 274 S’aplica l’equació ma emà ica (4) pe de e mina la quan i a de mescla co ec o a pe co egi la incidència de “Comp essibili a ” de cada p incipi ac iu. A la Taula 106 es mos en les quan i a s eò iques i el alo s de les mi janes d’incidència eò iques. Degu a que no es po co egi el pun de usió en unció del alo adi de la mescla co ec o a, no s’e ec ua el càlcul del alo eò ic pe la mi jana de Lub ici a /Comp essibili a . Cal eni en comp e que pe eali za la simulació de la mane a més acu ada possible, és imp escindible l’ús de disg egan s i lub i ican s a la o mulació. El disg egan s’aplica en una concen ació de l’1,5% i els lub i ican s s’apliquen man enin les p opo cions de la mescla de lub i ican s SeDeM desc i a an e io men al 3,5%. Les ó mules esul an s s’exposen a la Taula 107. També es p oposen dues o mulacions p epa ades pe g anulació ia humida amb els p incipis ac ius Zido udina i Ibup o è. El p opòsi d’aques es o mulacions és es udia com in lueixen els di e en s pa àme es de la comp essió sob e dues o mulacions semblan s p epa ades pe p ocessos di e en s i en conseqüència de e mina la obus esa d’ambdós p ocessos. Pe an , la o mulació man é a ni ell quali a iu els excipien s pe ò, s’u ili za el Vi apu ® 101 i la Table ose 80 en subs i ució del Vi apu ® 102 i la Lac osa Fas Flo ja que p esen en unes ca ac e ís iques més adequades pe la g anulació ia humida. També s’a egeix Kollidon® Va 64 com aglu inan i un 1% de disg egan in ag anula . Les ó mules es mos en a la Taula 108. DISCUSSIÓ GENERAL 275 Taula 106. Quan i a eò ica de mescla co ec o a pe co egi el pun s ebles dels APIs segons càlcul eò ic pe l’aplicació ma emà ica aplicada Ca ac e i zació SeDeM Mi jana d’incidència API: Sul adime oxina Mescla co ec o a Mescla: alo s adi espe a s Concen ació % 42,46 CP= 57,54 100 Dimensions 7,06 4,65 5,67 Comp essibili a RP= 2,94 RE= 6,52 R= 5,00 Fluïdesa/Lliscamen 6,20 7,01 6,67 Lub ici a /Es abili a 9,65 7,37 8,17 Lub ici a /Dosi icació 4,37 4,62 4,51 Mi jana IPP 6,04 6,03 6,03 Ca ac e i zació SeDeM Mi jana d’incidència API: Zido udina Mescla co ec o a Mescla: alo s adi espe a s Concen ació % 37,50 CP= 62,50 100 Dimensions 4,70 4,65 4,67 Comp essibili a RP= 3,55 RE= 6,52 R= 5,41 Fluïdesa/Lliscamen 3,15 7,01 5,56 Lub ici a /Es abili a 9,34 7,37 7,92 Lub ici a /Dosi icació 2,88 4,62 3,97 Mi jana IPP 4,72 6,03 5,54 Ca ac e i zació SeDeM Mi jana d’incidència API: Ibup o è Mescla co ec o a Mescla: alo s adi espe a s Concen ació % 52,00 CP= 48,00 100 Dimensions 5,69 4,65 5,19 Comp essibili a RP= 3,60 RE= 6,52 R= 5,00 Fluïdesa/Lliscamen 3,05 7,01 4,95 Lub ici a /Es abili a 8,22 7,37 7,67 Lub ici a /Dosi icació 3,64 4,62 4,11 Mi jana IPP 4,84 6,03 5,41 PART EXPERIMENTAL 276 Taula 107. Fo mulacions de les di e en s e e ències elabo ades pe CD Re e ència Componen % Pes pe comp imi de 400 mg (mg) Re e ència 7 Sul adime oxina Vi apu ® 102 42,03 169,84 Lac osa Fas Flo® 10,51 168,12 Sul adime oxina 42,46 42,04 Lub ican s SeDeM 3,50 14,00 C osca mellosa Sòdica 1,50 6,00 Re e ència 8 Zido udina CD Vi apu ® 102 46,00 184,00 Lac osa Fas Flo® 11,50 46,00 Zido udina 37,5 150,00 Lub ican s SeDeM 3,50 14,00 C osca mellosa Sòdica 1,50 6,00 Re e ència 9 Ibup o è CD Vi apu ® 102 34,40 137,60 Lac osa Fas Flo® 8,60 34,40 Ibup o è 52,00 208,00 Lub ican s SeDeM 3,50 14,00 C osca mellosa Sòdica 1,50 6,00 Taula 108. Fo mulacions de les di e en s e e ències elabo ades pe GH e e ència Componen % Lo 1000 g (g) Re e ència 10 Zido udina GH Table ose 80 14,00 140,00 Vi apu ® 101 40,00 400,00 Kollidon® Va 64 2,50 25,00 Zido udina 37,50 375,00 Lub ican s SeDeM 3,50 35,00 C osca mellosa Sódica1 2,50 25,00 Aigua desioni zada --- 350,00 Re e ència 11 Ibup o è GH Table ose 80 10,20 102,00 Vi apu ® 101 29,30 293,00 Kollidon® Va 64 2,50 25,00 Ibup o è 52,00 520,00 Lub ican s SeDeM 3,50 35,00 C osca mellosa Sódica1 2,50 25,00 Aigua desioni zada --- 450,00 1Un 1,5% de la C osca mellosa sòdica s’u ili za com a disg egan in a-g anula DISCUSSIÓ GENERAL 277 Es de e mina el diag ama SeDeM de les o mulacions esul an s pe al de e i ica que es co esponen amb els esul a s eò ics i que la e e ència es à ben o mulada. Il·lus ació 99. Diag ames SeDeM ob ingu s pe les di e en s e e ències e ec uades. La 1ª ila, d’esque a a d e a: e e ència 7, e e ència 8 i e e ència 9. La 2ª ila, d’esque a a d e a: e e ència 10 i e e ència 11 De mane a gene al, o es les Re e encies p esen en un diag ama SeDeM accep able amb un IGC supe io a 5 i p esen an un alo pe la mi jana d’incidència de “Comp essibili a ” supe io al calcula . No obs an les simili uds, exis eixen ce es di e ències que s’han de eni en comp e en el pos e io anàlisis dels esul a s. La e e ència 7 p esen a uns Índexs d’esponjosi a i de Ca de icien s, així com la e e ència 11. Un alo de icien pe aques s Índexs suposa una mala eo denació de la pól o a du an la comp essió que po compo a l’es ancamen d’ai e in e pa icula . A la li e a u a a macèu ica es desc iu que un es ancamen d’ai e in e pa icula po desencadena el enomen d’ex oliació du an la ase de descomp essió (84). PART EXPERIMENTAL 278 En elació al pa àme e de la o ça d’ejecció, o es les e e ències p esen en un alo adi adequa . Pe an , és espe able que la ase d’ejecció no causi de ec es en el p oduc e inal i que la concen ació de lub i ican s sigui adequada pel p océs de comp essió. L’elabo ació de 2 e e ències pe un p océs di e en pe me à es abli com in lueix aques so a les ma eixes condicions simulades. Cal des aca que la e e ència 9 i la e e ència 11 p esen en més di e ències en e els diag ames SeDeM que la e e ència 8 espec e la e e ència 10. El p océs de g anulació ha gene a uns can is en la mo ologia dels componen s de la e e ència 11 que ha esul a en una disminució dels alo s dels Índex de comp essibili a pe ò en un augmen de l’Icd i un augmen del alo adi de l’angle de epòs. S’es udia com in lueixen aques s can is dels pa àme es en els esul a s inals del p océs de comp essió. Degu als no ables esul a s pels diag ames SeDeM ob ingu s, les simulacions inicials s’e ec uen en condicions de comp essió ag essi es: sense dosi icació o çada de la emuja i sense p ecomp essió, dos pa àme es àmpliamen u ili za s du an condicions de comp essió indus ial. La se a absència acili a à posa de mani es les di e ències o mancances en e les di e en s o mulacions, p ocessos o pe ils de comp essió. SIMULACIONS INDUSTRIALS To i que les simulacions indus ials eque eixen poca quan i a de ma e ial espec e al eque i en una comp essió indus ial, la g an quan i a de pa àme es a simula i el nomb e de màquines a simula eque eixen una selecció i no o es les o mulacions són comp imides simulan o s els pe ils de comp essió. La e e ència 7 s’es udia aplican els pe ils de simulació de la Kilian S 250, la Fe e P2090 i la Ko sch XL 400, pe ils de simulació de màquines indus ials Eu o B. La e e ència 8 s’es udia aplican els pe ils de simulació de les màquines indus ials Fe e 3100 i Kilian RX 47, màquines de comp essió Eu o D. La e e ència 9 s’es udia aplican o s els pe ils de simulació esmen a s. Pe an , es pod an compa a els esul a s amb les al es dues e e ències i en e els dos ipus de maquinà ia sob e la ma eixa e e ència. La e e ència 10 i la e e ència 11 s’es udia an aplican els pe ils de comp essió de les Kilian RX 47 i la Fe e DISCUSSIÓ GENERAL 279 3100 Eu o D, ja que l’objec iu p incipal és pode compa a els esul a s de la CD amb els de la g anulació pe ia humida. També cal eni en comp e que l’es udi s’ha e a di e en s o ces de comp essió i di e en s eloci a s. Les eloci a s s’han de e mina en pm, és a di , les ol es que e ec ua la o e a de la màquina pe minu o en al es pa aules el nomb e de comp essions que a una es ació pe minu . A con inuació, es p esen en els esul a s ob ingu s en o ma de aula pe les simulacions dels di e en s pe ils de comp essió. Aques s s’han e ec ua so a condicions ag essi es pe al de essal a les di e ències en e les e e ències es udiades. De colo e d es mos en les condicions on no s’ob enen p oblemes du an el p océs i els comp imi s esul an s p esen en un aspec e adequa . De colo a onja s’indiquen les condicions on s’han de ec a p oblemes du an el p océs o els comp imi s esul an s p esen en un aspec e inadequa (ex oliació, ma ques la e als degu al egamen ma iu-comp imi ). En la simulació dels di e en s pe ils, du an la comp essió de la e e ència 7, no s’obse en di e ències en els esul a s de la comp essió en unció del pe il de comp essió aplica . A la aula següen es mos en el esul a s ob ingu s du an el p océs pels es pe ils de simulació aplica s (Kilian S 250, Ko sch XL 400 i Fe e 2090i). És a di , que pe aques a e e ència es esumeixen els esul a s dels 3 pe ils en una sola aula degu a la manca de di e ències. Taula 109. Mapa dels esul a s ob ingu s pe les simulacions de comp essió de la e e ència 7 Veloci a de comp essió ( pm) Fo ça de comp essió (kN) 5 25 50 75 100 5 10 15 30 45 La e e ència 8 a se comp imida aplican els pe ils de comp essió de les màquines de comp imi Eu o D. La maquinà ia eu o D p esen a una mida d’u illa ge (punxons i ma ius) més g an que la maquinà ia Eu o B i pe an , el PART EXPERIMENTAL 280 o al d’es acions de comp essió pe la ma eixa o e a de comp essió se à meno . Els esul a s ob ingu s p esen en di e ències en unció del pe il de comp essió simula (Fe e 3100 o Kilian RX 47). To i que només s’obse en di e ències en una condició en e pe ils de simulació, la Fe e 3100 no p esen a ex oliació a 25 pm i 45 kN i en can i la Kilian RX 47 sí. Taula 110. Mapa dels esul a s ob ingu s pe la simulació de comp essió de la Fe e 3100 pe la e e ència 8 Veloci a de comp essió ( pm) Fo ça de comp essió (kN) 5 25 50 75 5 10 15 30 45 Taula 111. Mapa dels esul a s ob ingu s pe la simulació de comp essió de la Kilian RX 47 pe la e e ència 8 Veloci a de comp essió ( pm) Fo ça de comp essió (kN) 5 25 50 75 5 10 15 30 45 La e e ència 9 es a comp imi aplican o s els pe ils de comp essió, an de les màquines de comp imi Eu o B com Eu o D. D’aques a mane a els esul a s pe me en compa a l’e iciència del p océs so a les ma eixes condicions pe ò amb maquinà ia di e en . Pe les màquines de comp imi Eu o B no s’obse en di e ències en elació als esul a s quali a ius dels comp imi s ob ingu s. En can i, pe les màquines de comp imi Eu o D si que s’obse en di e ències. A les aules següen s es mos en el esul a s ob ingu s du an el p océs. Desp és de la eali zació dels 5 comp imi s en sè ie ambé es comp o a si hi ha p oduc e adhe i als punxons, en al cas s’indica a la condició co esponen amb una “S”. DISCUSSIÓ GENERAL 287 Taula 122. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Fe e 3100 i. Taula 123. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Kilian RX 47. e e ència 8 Kilian RX 47 25 pm Kilian RX 47 50 pm Kilian RX 47 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 195,6 217,3 193,4 240,3 154,7 198,1 165,7 235,2 139,4 196,8 146,9 237,9 195,6 212,8 191,4 241,9 154,2 201,8 159,8 232,8 148,8 200,9 155,1 242,5 194,5 208,3 183,6 242,8 161,1 202,0 169,3 234,1 147,5 195,2 154,0 238,0 196,3 204,2 198,1 244,4 158,9 205,9 165,6 236,7 142,8 200,9 136,2 244,5 199,7 208,5 190,2 237,7 151,9 197,7 163,5 239,3 152,7 197,0 129,0 240,6 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 196,3 210,2 191,3 241,4 156,2 201,1 164,8 235,6 146,2 198,2 144,2 240,7 e e ència 8 Fe e 3100 25 pm Fe e 3100 50 pm Fe e 3100 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 201,3 208,9 180,9 231,3 159,1 208,7 163,5 227,2 149,5 194,0 152,4 216,9 198,3 212,7 201,9 227,3 175,8 204,8 175,2 223,2 135,1 200,7 161,5 212,2 193,0 215,8 190,5 229,4 91,5 199,8 123,7 226,1 153,1 195,5 156,9 218,3 193,5 211,2 197,0 230,9 163,2 200,5 117,5 222,9 144,1 196,4 171,7 212,6 200,0 215,2 197,4 225,6 139,2 201,1 124,2 220,0 145,5 202,3 159,9 220,7 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 197,2 212,8 193,5 228,9 145,8 203,0 140,8 223,9 145,5 197,8 160,5 216,1 PART EXPERIMENTAL 288 Com en el cas de la e e ència 7, l’aplicació de la p ecomp essió augmen a la du esa dels comp imi s ob ingu s, pe me en assoli du eses no ables pels comp imi s eali za s. Cal des aca pe ò, que o i que el guany de du esa en elació a la o ça de p ecomp essió aplicada és equipa able a l’obse a pe la e e ència 7, les du eses assolides pels comp imi s són supe io s pe la e e ència 8, an aplican la p ecomp essió com amb l’absència d’aques a. Aques e po sembla so p enen ja que els Icd ob ingu s en el diag ama SeDeM pe les dues e e ències p esen a en alo s simila s amb alo s de “Comp essibili a ” simila s. En aques pun , cal eni en comp e que el diag ama SeDeM s’e ec ua amb una màquina de comp imi excèn ica de mane a manual i pod ia esde eni l’o igen d’aques es di e ències. En p ime lloc, en aques cas s’aplica la ma eixa o ça de comp essió pe ambdues e e ències. En can i, en la de e minació del diag ama SeDeM s’aplica la màxima o ça de comp essió pe mesa pe la pól o a. És a di , la o ça aplicada a ia pe cada subs ància pul e ulen a i ampoc hi ha una mane a p ecisa de de e mina -la. En segon lloc, l’aplicació de la o ça en una màquina o a ò ia s’aplica de mane a di e en a l’aplicada pe una màquina de comp imi excèn ica, p o ocan la consolidació del comp imi d’una mane a di e en (14,88). No obs an això, els esul a s ob ingu s segueixen essen accep ables pe les dues e e ències i l’objec iu p incipal del SeDeM és de e mina la iabili a d’una ó mula en una p ime a e apa de p e- o mulació. Un al e esul a obse a en aques a e e ència és que l’augmen de la du esa amb l’adició de la p ecomp essió a 25 pm és in e io que a eloci a s supe io s. En al es pa aules, l’e ec e de la p ecomp essió augmen a de mane a p opo cional amb un augmen de la eloci a . DISCUSSIÓ GENERAL 289 Re e ència 9 A les següen s aules es mos en les du eses ob ingudes amb l’aplicació de la P ecomp essió i es compa en amb les du eses ob ingudes p è iamen . Taula 124. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Fe e 3100 i. Taula 125. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Kilian RX 47. e e ència 9 Fe e 3100 25 pm Fe e 3100 50 pm Fe e 3100 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 74,4 117,8 70,1 116,0 60,5 113,9 59,4 114,2 50,9 104,8 52,0 113,5 72,0 114,6 75,9 111,5 62,3 115,1 55,5 112,1 49,4 106,2 48,2 102,5 70,1 118,9 70,0 117,0 63,0 111,8 55,0 115,4 45,3 107,4 40,8 98,1 73,1 117,6 76,9 122,0 56,3 110,2 58,0 118,1 48,3 105,1 49,2 105,4 67,8 119,2 67,0 116,3 57,7 112,1 60,9 111,7 51,1 106,3 48,3 107,4 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 71,5 117,6 72,0 116,6 60,0 112,6 57,8 114,3 49,0 106,0 47,7 105,4 e e ència 9 Kilian RX 47 25 pm Kilian RX 47 50 pm Kilian RX 47 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 61,9 125,8 69,5 122,2 47,4 117,3 47,6 118,3 38,8 108,7 40,0 96,5 72,4 118,9 62,8 119,0 49,8 122,3 50,0 104,7 41,5 114,5 46,6 91,5 63,0 123,0 70,5 116,4 46,2 114,0 43,6 105,5 35,0 111,5 46,2 88,3 65,3 120,4 65,5 114,1 41,0 115,6 49,3 102,3 35,8 107,1 46,9 85,0 64,9 121,5 67,7 120,3 47,2 109,8 52,7 102,7 38,5 105,6 42,9 92,3 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 65,5 121,9 67,2 118,4 46,3 115,8 48,6 106,7 37,9 109,5 44,5 90,7 PART EXPERIMENTAL 290 Taula 126. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Fe e 2090 i. Taula 127. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Kilian S 250. e e ència 9 Fe e 2090i 50 pm Fe e 2090i 75 pm Fe e 2090i 100 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 57,6 119,3 52,2 115,4 41,7 109,1 44,6 103,9 33,3 94,1 41,7 89,0 53,9 114,5 55,5 119,9 41,4 114,9 39,1 98,5 32,7 108,6 39,8 75,2 49,0 113,1 52,0 121,6 45,9 107,6 45,0 106,0 37,0 101,6 40,2 84,0 54,4 116,9 51,7 114,5 41,1 112,1 40,6 98,2 37,5 101,7 39,2 95,4 55,5 116,6 53,9 119,1 43,7 108,9 40,8 102,8 40,4 106,0 37,4 74,3 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 54,1 116,1 53,1 118,1 42,8 110,5 42,0 101,9 36,2 102,4 39,7 83,6 e e ència 9 Kilian S 250 50 pm Kilian S 250 75 pm Kilian S 250 100 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 62,0 114,2 54,0 108,8 49,1 113,8 49,6 104,3 37,8 108,0 41,1 102,2 61,7 115,2 53,6 110,6 43,8 101,1 49,4 103,5 43,8 109,7 44,3 84,6 56,6 111,4 51,9 114,0 51,3 101,8 44,0 110,7 37,9 102,1 39,2 85,0 57,5 115,4 54,5 109,5 44,0 99,5 48,9 104,9 44,9 100,3 44,0 81,4 52,3 114,3 53,2 111,6 45,8 104,4 47,1 109,9 39,1 109,9 41,3 87,4 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 58,0 114,1 53,4 110,9 46,8 104,1 47,8 106,7 40,7 106,0 42,0 88,1 DISCUSSIÓ GENERAL 291 Taula 128. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Ko sch XL 400. Com en els casos an e io s, la disminució de l’ex oliació en el comp imi s com conseqüència de l’aplicació de la p ecomp essió indica que l’ex oliació és causada pe l’ai e a apa en el comp imi en una mala eo gani zació de la pól o a o bé pe l’adhe ència del p oduc e als punxons. L’aplicació de p ecomp essió en aques a e e ència ha pe mès duplica , ap oximadamen , la du esa del comp imi s ob ingu s. To i que en compa ació amb les an e io s e e ències segueix p esen an les du eses més baixes. To na a ema ca que el enomen d’ “s icking” no s’obse a en les o ces de comp essió més ele ades, el que indica la necessi a de l’Ibup o è de se comp imi a o ces de comp essió ele ades. Re e ència 10 L’addició de la o ça de p ecomp essió esul a en una millo a no able dels esul a s ob ingu s. Els esul a s ob ingu s són adequa s pe o es les condicions simulades. A les següen s aules es mos en les du eses ob ingudes amb l’aplicació de la P ecomp essió i es compa en amb les du eses ob ingudes p è iamen : e e ència 9 Ko sch XL 400 50 pm Ko sch XL 400 75 pm Ko sch XL 400 100 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 56,8 122,6 53,7 108,2 43,6 113,2 38,6 110,0 36,4 94,0 36,3 100,3 48,2 120,4 48,5 113,7 41,0 105,4 41,0 109,1 37,9 105,4 38,3 94,7 49,2 116,2 49,4 113,7 40,3 106,1 44,6 117,6 36,9 98,8 37,2 89,9 54,8 117,3 50,8 99,8 42,5 108,4 44,0 109,9 34,7 101,6 36,9 84,3 49,0 121,6 48,9 118,0 37,4 102,9 42,8 116,2 40,9 99,1 35,6 75,0 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 51,6 119,6 50,3 110,7 41,0 107,2 42,2 112,6 37,4 99,8 36,9 88,8 PART EXPERIMENTAL 292 Taula 129. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Fe e 3100 i. Taula 130. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Kilian RX 47. Com en el cas de la e e ència 8, l’inc emen de la du esa dels comp imi s degu a l’aplicació d’una o ça de p ecomp essió és més isible en al es eloci a s de comp essió. La e e ència 8 segueix p esen an du eses més ele ades que la e e ència 10. e e ència 10 Fe e 3100 25 pm Fe e 3100 50 pm Fe e 3100 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 166.3 193.2 180.9 206.6 156.0 179.4 149.3 200.2 131.4 174.2 134.8 200.4 170.2 190.4 201.9 208.1 158.1 181.9 152.9 202.0 136.2 175.6 126.0 197.8 172.2 185.8 190.5 212.7 160.5 178.7 152.0 201.1 146.9 176.4 121.4 196.2 170.1 185.0 197.0 209.4 152.9 180.5 140.1 198.9 123.3 171.4 128.9 199.1 173.8 187.0 197.4 208.5 157.7 175.6 153.0 201.3 137.4 173.8 99.9 203.5 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 170.5 188.3 193.5 209.1 157.0 179.2 149.5 200.7 135.0 174.3 122.2 199.4 e e ència 10 Kilian RX 47 25 pm Kilian RX 47 50 pm Kilian RX 47 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 172.2 180.0 172.5 206.2 136.7 177.5 137.6 201.0 129.2 178.2 123.9 190.0 169.4 176.5 172.3 198.0 142.6 179.9 124.5 198.4 119.0 179.0 111.4 195.1 168.8 187.2 177.9 199.8 133.6 180.8 130.9 196.6 88.5 174.8 113.3 186.3 168.5 180.8 174.9 200.9 133.4 181.5 125.6 200.4 129.7 178.5 114.7 192.5 168.3 181.0 176.7 199.5 141.1 183.2 132.7 196.3 115.5 182.4 120.6 190.1 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 169.4 181.1 174.9 200.9 137.5 180.6 130.3 198.5 116.4 178.6 116.8 190.8 DISCUSSIÓ GENERAL 293 Re e ència 11 L’addició de la o ça de p ecomp essió esul a en una millo a dels esul a s pe ò, 3 de les 6 condicions es udiades segueixen p esen an ex oliació en la Fe e 3100 i dues en la Kilian RX 47. En con a de l’espe a , l’ex oliació es dona a 25 pm a les dues o ces de comp essió i a 50 pm a 45 kN. És la única e e ència que segueix p esen an ex oliació inclús amb l’adició d’una o ça de p ecomp essió. A les següen s aules es mos en les du eses ob ingudes amb l’aplicació de la p ecomp essió i es compa en amb les du eses ob ingudes p è iamen . To i la p esència d’ex oliació, es segueix obse an l’augmen de du esa espe a . En aques cas, l’augmen de du esa s’obse a ja a baixes eloci a s de comp essió. Taula 131. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Fe e 3100 i. e e ència 11 Fe e 3100 25 pm Fe e 3100 50 pm Fe e 3100 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 99,5 134,2 71,5 108,6 72,0 80,5 74,9 127,4 59,5 140,7 58,2 117,5 82,3 138,1 77,9 134,3 80,3 109,4 69,1 82,4 75,6 138,0 66,7 121,6 83,9 134,9 94,2 129,0 65,2 58,5 79,9 115,8 56,3 145,8 65,0 86,6 84,2 132,3 94,4 87,8 68,7 87,0 81,2 108,1 67,4 136,4 62,6 104,6 64,0 141,8 85,0 104,0 81,0 122,6 64,3 136,8 65,5 115,9 66,4 99,1 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 82,8 136,3 84,6 112,7 73,4 91,6 73,9 114,1 64,9 135,4 63,8 105,9 PART EXPERIMENTAL 294 Taula 132. Compa ació de les du eses ob ingudes a la ma eixa eloci a i o ça de comp essió sense aplica i aplican p ecomp essió (20% PC) simulan el pe il de simulació de la Kilian RX 47. En esum, l’aplicació d’una o ça de p ecomp essió pe me soluciona els p oblemes d’ex oliació obse a s en 4 de les 5 e e ències. A més, els comp imi s esul an s p esen en un inc emen de du esa no able. Pe an , d’aco d amb els esul a s ob ingu s pe aques es simulacions, aques es 4 o mulacions eali zades es poden comp imi a les o ces i eloci a s de comp essió més ele ades. De les 5 e e ències es udiades, la e e ència 11 és la única pe la qual s’han ob ingu esul a s nega ius, o i que el diag ama SeDeM indica a un IGC adequa . Aques s esul a s indiquen que s’ha d’anali za pa icula men o s els pa àme es del SeDeM doncs en aques es udi eali za s’ha demos a una co elació en e els índexs de comp essibili a i el enomen de l’ex oliació. A més, en es udis p e is (5), s’ha demos a que densi a s apa en s baixes p esen en una p edisposició a l’ex oliació, ja que aques enomen é endència a p odui -se quan la comp essió causa una g an educció del olum de la pól o a. Du an la de e minació del diag ama SeDeM, aques es mancances de la pól o a no s’obse en ja que el sis ema expe SeDeM es à desen olupa amb una màquina de comp imi excèn ica. En conseqüència, cal eni en comp e que els índexs de comp essibili a ind an una g an elle ància en la p edicció del compo amen de la mescla en la comp essió indus ial. e e ència 11 Kilian RX 47 25 pm Kilian RX 47 50 pm Kilian RX 47 75 pm Du esa (N) Du esa (N) Du esa (N) 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 30 kN 30 kN 20% PC 45 kN 45 kN 20% PC 69,6 142,7 102,0 120,9 68,8 139,1 66,1 107,7 56,2 89,5 51,9 117,3 80,2 134,8 98,2 137,4 62,7 97,9 69,9 132,6 59,8 132,2 49,1 96,3 77,7 141,3 80,6 130,2 60,7 140,9 62,4 101,5 61,1 135,8 60,1 104,1 88,3 140,9 94,8 134,3 63,3 144,6 63,9 86,3 58,7 128,5 41,5 95,8 98,9 136,9 69,1 109,4 63,5 143,6 73,8 110,1 59,2 121,5 55,0 135,9 Mi jana (N) Mi jana (N) Mi jana (N) 82,9 139,3 88,9 126,4 63,8 133,2 67,2 107,6 59,0 121,5 51,5 109,9 DISCUSSIÓ GENERAL 295 Finalmen , es p oposa eali za unes simulacions més p olongades amb les condicions p è iamen es able es. A con inuació es llis a pe cada e e ència els pe ils simula s i les di e en s condicions simulades: - Re e ència 7 o Kilian S 250 (Eu o B): 75 pm, 45 kN o Ko sch XL 400 (Eu o B): 100 pm, 45 kN - Re e ència 8 o Fe e 3100 (Eu o D): 75 pm, 45 kN o Kilian RX 47 (Eu o D): 50 pm, 45 kN - Re e ència 9 o Kilian S 250 (Eu o B): 75 pm, 45 kN o Ko sch XL 400 (Eu o B): 100 pm, 45 kN o Kilian RX 47 (Eu o D): 50 pm, 45 kN o Fe e 3100 (Eu o D): 75 pm, 45 kN - Re e ència 10 o Fe e 3100 (Eu o D): 75 pm, 45 kN o Kilian RX 47 (Eu o D): 50 pm, 45 kN - Re e ència 11 o Fe e 3100 (Eu o D): 50 pm, 30 kN o Kilian RX 47 (Eu o D): 50 pm, 30 kN Pels pe ils Eu o B ( e e ència 7 i 9) no s’obse en di e ències en els esul a s quali a ius ob ingu s en e els pe ils simula s, és a di , que o i que s’han obse a di e ències en quan els pa àme es en egis a s als que el dwell ime, el emps de comp essió, la dis ància en e punxons i s’ob inguin lleus di e ències en quan a les du eses dels comp imi s, aques s p esen en una quali a equipa able en e els dos pe ils de comp essió. Pels pe ils de comp essió Eu o D ( e e ències 8, 9 i 10 i 11) no s’obse en di e ències en e els esul a s quali a ius ob ingu s en e els pe ils simula s. En aques cas cal des aca que o i que no s’obse en di e ències quali a i es, els emps de comp essió i els dwell ime no dis a en mol en e els dos pe ils simula s enca a que la eloci a de comp essió de la Fe e 3100 os 25 pm supe io . PART EXPERIMENTAL 296 La e e ència 11 és la única e e ència que ha dona lloc a esul a s nega ius, doncs ap oximadamen el 50% dels comp imi s ob ingu s p esen a en ex oliació. Pe con a, s’ob enen esul a s posi ius pe la es a de e e ències, sense obse a el de ec e d’ex oliació en cap dels con ols en p océs e ec ua s i ob enin uns comp imi s que compleixen amb els con ols de comp imi s desc i s pe Fa macopea Eu opea. Un al e esul a a anali za són les di e ències, o la manca d’aques es, en e la e e ència 8 i la e e ència 10. Els esul a s de la comp essió sense aplica p ecomp essió mos en que, independen men del pe il simula , la e e ència 10 p esen a més condicions on la comp essió es po e ec ua de mane a adequada. Pe con a, els es udis de comp essió on s’ha aplica la p ecomp essió indiquen que no s’obse en di e ències, a ni ell quali a iu, en e els comp imi s ob ingu s pe les dues e e ències. En o cas, s’obse a un lleuge inc emen en la du esa pe la e e ència 8, és a di , que el diag ama SeDeM ha pe mès desen olupa pe CD una ó mula que p esen a uns esul a s equipa ables a la ma eixa ó mula desen olupada pe GH. Els esul a s ob ingu s posen en e idència la iabili a i obus esa del sis ema SeDeM. A excepció de la e e ència 11, la es a de e e ències desen olupades pe aques sis ema han p esen a esul a s posi ius que indiquen que les e e ències es pod ien comp imi a g an escala i en condicions de comp imi a o ables a ni ell de p oducció (al es eloci a s de comp essió) donan lloc a comp imi s adequa s. Els esul a s nega ius de la e e ència 11 posen de mani es la necessi a d’in e p e a el diag ama SeDeM i anali za o s els pa àme es de alladamen més enllà de l’IGC, doncs s’ha demos a que uns índex de comp essibili a (IC i Ie) de icien s poden dona lloc a l’ ex oliació del comp imi du an la comp essió. Els esul a s d’aques eball expe imen al donen lloc a un sis ema expe SeDeM op imi za , el qual inclou 14 pa àme es en elació a la comp essió di ec a i una me odologia pe l’Icd ajus ada. La obus esa d’aques sis ema s’ha e i ica amb els esul a s ob ingu s en el desen olupamen i comp essió de 5 e e ències simulan di e en s pe ils de comp essió indus ials i modulan els pa àme es de comp essió. Qua e de les cinc e e ències han dona esul a s a o ables inclús CONCLUSIONS 303 12. La e e ència 8 i la e e ència 9, elabo ades a pa i del sis ema expe SeDeM i pe comp essió di ec a amb el simulado de comp essió S yl’One, p esen en un endimen en el p océs de comp essió equi alen o supe io a la e e ència 10 i la e e ència 11, elabo ades pe g anulació ia humida. 13. El simulado de comp essió co obo a els esul a s ob ingu s pel diag ama SeDeM, an en la selecció de la o mulació més òp ima com en la comp essió de la ma eixa en condicions indus ials. També p opo ciona in o mació complemen à ia pe ob eni el p océs de comp essió més òp im a ni ell indus ial, maximi za l’e iciència de comp essió i acili a l’escala . BIBLIOGRAFIA BIBLIOGRAFIA 307 1. Ji aj I, Ma ini L, Thomson C. An o e iew o he di e en excipien s use ul o he di ec comp ession o able s. Pha m Sci Technolo Today [In e ne ]. 2000 Feb;3(2):58–63. A ailable om: h p://www.ncbi.nlm.nih.go /pubmed/10664574 2. Busignies V. Reche che de lois de mélange su des p op ié és mécaniques de sys èmes g anulai es compac és. Uni e si é Pa is XI; 2005. 3. Jimenez-Cas ellanos MR, Muñoz Ruiz Á. Fo mas a maceu icas solidas de adminis ación o al: comp imidos. In: Fauli C, edi o . T a ado de Fa macia Galénica. Mad id : Luzan 5, S.A.; 1993. p. 521–41. 4. Eu opean Pha macopeia. Eu opean Pha macopeia. 8 h ed. S asbou g, F ance (2016): Council o Eu ope; 2016. 5. Ta lie N. Aplica ion de la simula ion de comp ession pou l’é ude compo emen ale e l’analyse des p e o maces de poud es de manni ol DC. Uni es si é Mon pellie 1; 2016. 6. Nelson E, Busse LW, Higuchi T. The physics o able comp ession. VII. De e mina ion o ene gy expendi u e in he able comp ession p ocess. J Am Pha m Assoc (Scien i ic ed) [In e ne ]. 1955 Ap 1 [ci ed 2018 May 10];44(4):223–5. A ailable om: h ps://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/S0095955315335009 7. Hou XP, Ca s ensen JT. Comp ession cha ac e is ics o basic icalcium phospha e (Ca3(PO4) 2, Ca(OH)2). In J Pha m [In e ne ]. 1985 Jul 1;25(2):207–15. A ailable om: h ps://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/0378517385900948 8. Suzuki T, Nakagami H. E ec o c ys allini y o mic oc ys alline cellulose on he compac abili y and dissolu ion o able s. Eu J Pha m Biopha m. 1999;47:225–30. 9. Bandelin FJ. Comp essed Table s by We G anula ion. In: Liebe man HA, Lachman L, Schwa z JB, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo ms: Table s Volume 1. 2nd ed. New Yo k and Basel: MARCEL DEKKER, INC.; 1989. p. 131–93. 10. Peck GE, Baley GJ, Mc cu dy VE, Banke GS. Table Fo mula ion and PART EXPERIMENTAL 308 Design. In: Liebe man HA, Lachman L, Schwa z JB, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo m : Table s. 2nd ed. New Yo k and Basel: MARCEL DEKKER, INC; 1989. p. 91–117. 11. A ms ong NA. Lub ican s, Glidan s and Aan iadhe en s. In: Augsbu ge LL, Hoag SW, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo ms: Table s Volume 2: Ra ional Design and Fo mula ion. 3 d ed. New Yo k: In o ma Heal hca e USA, Inc.; 2008. p. 251–67. 12. Seeling RP. The p essing ope a ion in he ab ica ion o a icles by powde me allu gy. T ans Am Ins Min Me Eng. 1946;166:492–505. 13. Ryshkewi ch E. Comp ession s engh o po ous sin e ed aluminia and zi conia. J Am Ce am Soc. 1953;36:65–8. 14. Gilla d J. De la poud e au comp imé. E olu ion de la mic os uc u e. Labo Pha m P obl Tech. 1981;309:359–69. 15. Hoag SW, Da e VS, Moolchandani V. Comp ession and Compac ion. In: Augsbe g LL, Hoag SW, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo ms: Table s Volume 1: Uni ope a ions and Mechanical P ope ies. 3 d ed. New Yo k: In o ma Heal hca e USA, Inc.; 2088. p. 555–630. 16. Is aelach ili JN. Van de Waals Fo ces. In: In e molecula and Su ace Fo ces. 3 d ed. Else ie Inc.; 2011. p. 107–32. 17. Is aelach ili JN, Tabo D. The shea p ope ies o molecula ilms. WEAR. 1973;24(3):386–90. 18. De jaguin B V. The o ce be ween molecules. Sci Am. 1960;203:47–53. 19. Suñé-Neg e JM. G anulación. In: Fauli C, edi o . T a ado de Fa macia Galénica. Mad id : Luzan 5, S.A.; 1993. p. 321–8. 20. Peck GE, Soh JLP, Mo is KR. D y G anula ion. In: Augsbe g LL, Hoag SW, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo ms: Table s Volume 1: Uni ope a ions and Mechanical P ope ies. 3 d ed. New Yo k: In o ma Heal hca e USA, Inc.; 2008. p. 303–36. 21. Inghelb ech S, Remon JP. The olle compac ion o di e en ypes o lac ose. In J Pha m. 1998;166(2):135–44. BIBLIOGRAFIA 309 22. Inghelb ech S, Remon JP. Rolle compac ion and able ing o mic oc ys alline cellulose/d ug mix u es. In J Pha m. 1998;161(2):215–24. 23. Guigon P, Simon O. Roll p ess design—in luence o o ce eed sys ems on compac ion. Powde Technol [In e ne ]. 2003 Feb 19;130(1–3):41–8. A ailable om: h ps://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/S0032591002002231 24. Johanson JR. A Rolling Theo y o G anula Solids. J Appl Mech. 1965 Dec 1;32(4):842–8. 25. Tu koglu M, Aydin I, Mu ay M, Sak A. Modeling o a olle -compac ion p ocess using neu al ne wo ks and gene ic algo i hms. Eu J Pha m Biopha m. 1999 No ;48(3):239–45. 26. Dec RT, Za aliangos A, Cunningham JC. Compa ison o a ious modeling me hods o analysis o powde compac ion in olle p ess. Powde Technol [In e ne ]. 2003 Feb 19;130(1–3):265–71. A ailable om: h ps://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/S0032591002002036 27. Ca lin BAC. Di ec Comp ession and he Role o Fille -binde s. In: Augsbu ge L, Hoag SW, edi o s. Pha maceu ical Dosage Fo ms: Table s Volume 2: Ra ional Design and Fo mula ion. 3 d ed. New Yo k; 2008. p. 173–216. 28. He sey JA. O de ed mixing: A new concep in powde mixing p ac ice. Powde Technol. 1975 Jan;11(1):41–4. 29. Johnson MC. Pa icle size dis ibu ion o he ac i e ing edien o solid dosage o ms o low dosage. Pha m Ac a Hel . 1972;47(8):546–59. 30. Venables HJ, Wells JI. Powde mixing. D ug De Ind Pha m. 2001 Aug;27(7):599–612. 31. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. Handbook o Pha maceu ical Excipien s. 6 h. London: The Pha maceu ical P ess; 2009. 32. Bolhuis GK, An hony A ms ong N. Excipien s o Di ec Compac ion—an Upda e. Pha m De Technol. 2006 Jan 7;11(1):111–24. 33. Liang CY, Ma chessaul RH. In a ed spec a o c ys alline PART EXPERIMENTAL 310 polysaccha ides. I. Hyd ogen bonds in na i e celluloses. J Polym Sci [In e ne ]. 1959 Jun 1;37(132):385–95. A ailable om: h p://doi.wiley.com/10.1002/pol.1959.1203713209 34. Luukkonen. Pha maceu ical Technology Di ision. [Finland]: Uni e si y o Helsinki; 2001. 35. Dybowski U. Does polyme iza ion deg ee ma e ? Man Chem. 1999;19– 21. 36. Maa schalk K an de V, Bolhuis GK. Imp o ing p ope ies o ma e ials o di ec comp ession. Pha m Technol Eu . 1998;May:28–36. 37. Debo d B, Le eb e C, Guyo -He mann AM, Hube J, Bouché R, Cuyo JC. S udy o Di e en C ys alline o ms o Manni ol: Compa a i e Beha iou unde Comp ession. D ug De Ind Pha m. 1987;(9–11):1533–46. 38. an Veen B, Bolhuis GK, Wu YS, Zuu man K, F ijlink HW. Compac ion mechanism and able s eng h o unlub ica ed and lub ica ed (silici ied) mic oc ys alline cellulose. Eu J Pha m Biopha m. 2005 Jan;59(1):133–8. 39. Suñé-Neg e JM, Roig M, Fus e R, He nández C, Ruhí R, Ga cía-Mon oya E, e al. Nue a me odología de p e o mulación galénica pa a la ca ac e ización de sus ancias en elación a su iabilidad pa a la comp esión: Diag ama SeDeM. Cienc ecnol pha m. 2005;3:125–36. 40. Suñé-Neg e JM, Pé ez-Lozano P, Roig M, Fus e R, He nández C, Ruhí R, e al. Op imiza ion o pa ame e s o he SeDeM Diag am Expe Sys em: Hausne index (IH) and ela i e humidi y (%RH). Eu J Pha m Biopha m. 2011;79(2):464–72. 41. Aguila -Díaz JE, Ga cía-Mon oya E, Suñe-Neg e JM, Pé ez-Lozano P, Miña o M, Ticó JR. P edic ing o ally disin eg a ing able s o mula ions o ibup ophen able s: An applica ion o he new SeDeM-ODT expe sys em. Eu J Pha m Biopha m. 2012;80:638–48. 42. Aguila -Díaz JE, Ga cía-Mon oya E, Pé ez-Lozano P, Suñé-Neg e JM, Miña o-Ca mona M, Ticó-G au JR. New SeDeM-ODT expe sys em: an expe sys em o o mula ion o o odispe sible able s ob ained by di ec BIBLIOGRAFIA 311 comp ession [In e ne ]. Fo mula ion Tools o Pha maceu ical De elopmen . Camb idge (UK); 2013 [ci ed 2016 Jul 7]. 137-154 p. A ailable om: h p://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/B9781907568992500062 43. Reynolds GK, Campbell JI, Robe s RJ. A comp essibili y based model o p edic ing he ensile s eng h o di ec ly comp essed pha maceu ical powde mix u es. In J Pha m. 2017;531:215–24. 44. Suñé-Neg e JM, Ga cía-Mon oya E, Pé ez-Lozano P, Aguila -díaz JE, Roig-Ca e as M, Fus e -Ga cía R, e al. SeDeM Diag am: A New Expe Sys em o he Fo mula ion o D ugs in Solid Fo m. In: Pe ica V, edi o . Expe Sys ems o Human, Ma e ials and Au oma ion. InTech. Rijeka, C oa ia: Edi o ial InTech; 2011. p. 17–34. 45. Aguila -Díaz JE, Ga cía-Mon oya E, Pé ez-Lozano P, Suñé-Neg e JM, Miña o M, Ticó JR. SeDeM expe sys em a new inno a o ool o de elop pha maceu ical o ms. D ug De Ind Pha m [In e ne ]. 2014 [ci ed 2016 No 19];40(2):222–36. A ailable om: h p://www. and online.com/doi/ ull/10.3109/03639045.2012.756007 46. Aguila -Díaz JE, Ga cía-Mon oya E, Pé ez-Lozano P, Suñe-Neg e JM, Miña o M, Ticó JR. The use o he SeDeM Diag am expe sys em o de e mine he sui abili y o diluen s–disin eg an s o di ec comp ession and hei use in o mula ion o ODT. Eu J Pha m Biopha m. 2009;73(3):414–23. 47. Suñé-Neg e JM, Pé ez-Lozano P, Miña o M, Roig M, Fus e R, He nández C, e al. Applica ion o he SeDeM Diag am and a new ma hema ical equa ion in he design o di ec comp ession able o mula ion. Eu J Pha m Biopha m [In e ne ]. 2008;69(3):1029–39. A ailable om: h p://www.sciencedi ec .com/science/a icle/pii/S0939641108000246 48. Pé ez P, Suñé-Neg e JM, Miña o M, Roig M, Fus e R, Ga cía-Mon oya E, e al. A new expe sys ems (SeDeM Diag am) o con ol ba ch powde o mula ion and p e o mula ion d ug p oduc s. Eu J Pha m Biopha m. 2006;64(3):351–9. 49. Suñé-Neg e JM, Roig M, Fus e R, He nández C, Ruhí R, Ga cía-Mon oya PART EXPERIMENTAL 312 E, e al. New classi ica ion o di ec ly comp essible (DC) excipien s in unc ion o he SeDeM Diaga m Expe Sys em. In J Pha m [In e ne ]. 2014 Aug 15 [ci ed 2015 No 13];470(1–2):15–27. A ailable om: h p://www.ncbi.nlm.nih.go /pubmed/24792976 50. Sau í J, Millán D, Suñé-Neg e JM, Pé ez-Lozano P, Sa a e R, Fàb egas A, e al. The use o he SeDeM diag am expe sys em o he o mula ion o Cap op il SR ma ix able s by di ec comp ession. In J Pha m. 2014;461:38–45. 51. USP 36, NF31. The Uni ed S a es Pha macopeia, 36 e and The Na ional Fo mula y 31 h Ed. Rock ille: Uni ed S a es Pha macopeial Con en ion Inc (Ed.); 2013. 52. Kása P, Bajdik J, Zsigmond Z, Pin ye-Hódi K. S udy o he compac ion beha iou and comp essibili y o bina y mix u es o some pha maceu ical excipien s du ing di ec comp ession. Chem Eng P ocess P ocess In ensi . 2009;48(4):859–63. 53. Van De Voo Maa schalk K, Zuu man K, V omans H, Bolhuis GK, Le k CF. S ess elaxa ion o compac s p oduced om iscoelas ic ma e ials. In J Pha m. 1997;151(1):27–34. 54. Anua MS, B iscoe BJ. The elas ic elaxa ion o s a ch able s du ing ejec ion. Powde Technol. 2009;195:96–104. 55. Ridgway Wa P. Table Machine Ins umen a ion in Pha maceu ics: P inciples and P ac ice. New Yo k: Ellis Ho wood Limi ed; 1988. 56. Hanus EJ, King LD. The modynamic e ec s in he comp ession o solids. J Pha m Sci [In e ne ]. 1968 Ap [ci ed 2018 May 10];57(4):677–84. A ailable om: h p://www.ncbi.nlm.nih.go /pubmed/5652164 57. K ok A, Mi ic A, Reynolds GK, Schiano S, Robe s R, Wu C-Y. An expe imen al in es iga ion o empe a u e ise du ing compac ion o pha maceu ical powde s. 2016 [ci ed 2018 May 10]; A ailable om: h ps://ac-els-cdn-com.si e.ub.edu/S037851731630833X/1-s2.0- S037851731630833X-main.pd ?_ id=1192b3c4-38a5-45 5-93ec- d0979e8d13e8&acdna =1525957769_49 6b10 bb5c48d148a a4629b1b3 ANNEX 1 BIBLIOGRAFIA 321 PART EXPERIMENTAL 322 ANNEX 2 BIBLIOGRAFIA 325 PART EXPERIMENTAL 326 BIBLIOGRAFIA 327 PART EXPERIMENTAL 328 335 Taula 137. Pa àme es ob ingu s pel Pa eck M 200, Lo : M846119 Il·lus ació 104. Diag ama SeDeM ob ingu pel Pa eck M 200 336 Taula 138. Pa àme es ob ingu s pel Lac osa Ph. Eu ., Lo : 14-H27- B01-303758 Il·lus ació 105. Diag ama SeDeM ob ingu pel Lac osa Ph. Eu . 337 Taula 139. Pa àme es ob ingu s pel Lyca ab, Lo : E2999 Il·lus ació 106. Diag ama SeDeM ob ingu pel Lyca ab 338 Taula 140. Pa àme es ob ingu s pel Manni ol Ph. Eu ., Lo : 16D05-B03-323745 Il·lus ació 107. Diag ama SeDeM ob ingu pel Manni ol Ph. Eu . 339 Taula 141. Pa àme es ob ingu s pel Pea li ol SD 200, Lo : E694G Il·lus ació 108. Diag ama SeDeM ob ingu pel Pea li ol 200 SD 340 Taula 142. Pa àme es ob ingu s pel S a lac, Lo : YM065 Il·lus ació 109. Diag ama SeDeM ob ingu pe l’S a lac 341 Taula 143. Pa àme es ob ingu s pel Table ose 80, Lo : L1208 Il·lus ació 110. Diag ama SeDeM ob ingu pel Table ose 80