Coordenação de estudos clínicos no centro hospitalar lisboa ocidental, E.P.E.

1 COORDENAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NO CENTRO HOSPITALAR LISBOA OCIDENTAL, E.P.E. ANA FILIPA SERRAZINA INÁCIO Relatório de estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Instituto Superior de Estatística e Gestão da Informação/NOVA IMS — Information Management School; Escola Nacional de Saúde Pública/NOVA National School of Public Health) Setembro, 2022 2 COORDENAÇÃO DE ESTUDOS CLÍNICOS NO CENTRO HOSPITALAR LISBOA OCIDENTAL, E.P.E. Ana Filipa Serrazina Inácio Orientadora: Doutora Sara Maia, Assessora da NOVA Medical School, Universidade Nova de Lisboa Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa Setembro, 2022 Índice Agradecimentos 4 Lista de Abreviaturas 5 Resumo 9 Abstract 10 Introdução 11 1. A Investigação Clínica e a sua Importância 11 2. O Coordenador e a sua importância para a Investigação Clínica 13 Capítulo I – Contextualização do estágio MEGIC no CHLO 17 1. Instituições de acolhimento 17 2. Objetivos de aprendizagem 19 Capítulo II – Atividades de Coordenação de Estudos no CHLO 21 1. Descrição e quantificação de atividades realizadas 24 1.1 Identificação do Centro de Investigação 25 1.2 Resposta a Questionários de Exequibilidade; 27 1.3 Visita de Qualificação/Seleção; 28 1.4 Submissão do Estudo 29 1.5 Visita de início (Site Initiation Visit – SIV); 35 1.6 Condução do Estudo no centro 37 1.6.1 Recrutamento de participantes 38 1.6.2 Preparação e acompanhamento de visitas 39 1.6.3 Assinatura de Consentimento Informado e Screening 41 1.6.4 Aleatorização/Dispensa de Medicamento Experimental 43 1.6.5 Gestão de amostras biológicas. 45 1.6.6 Completar CRFs; 46 1.6.7 Acompanhamento diário das equipas de investigação; 46 1.6.8 Reporte de AEs e SAEs 47 1.6.9 Organizar e manter atualizados os ISFs; 48 1.6.10 Resolução de queries e outros pendentes 48 1.6.11 Reembolso de despesas de doentes 50 1.6.12 Pagamentos a equipas de investigação 53 1.6.13 Arquivo de documentos 54 1.6.14. Correspondência com Promotor 55 1.6.15. Acompanhamento de visitas de monitorização 55 1.6.16. Preparação de uma auditoria 57 1.7 Encerramento do estudo no centro 59 1.8 Reuniões do Serviço de Inovação e Investigação Clínica 60 2. Conclusão 64 Capítulo III – O impacto da literacia em saúde na investigação clínica 66 1. Introdução 66 2. Objetivos 66 3. Desenvolvimento do tema 67 4. Conclusão 73 Bibliografia 75 4 Agradecimentos À minha orientadora Sara, que a 26 de Abril de 2021 me acolheu no CHLO e me guiou durante um ano, um eterno obrigada. O gosto que hoje em dia tenho pela Coordenação deve-se ao teu exemplo, à tua forma de trabalhar e gerir a equipa, à tua prontidão em descomplicar os nossos problemas e a todo o apoio que sempre me deste neste percurso. Às colegas que fui acompanhando no CHLO, mas muito especialmente à Telma, Joanna e Mariana, que por me receberem tão bem se tornaram também minhas amigas e me fizeram sentir entusiasmada a cada manhã que saía de casa para o estágio. Aos meus amigos Beatriz, Kay, Maria e João, e também à Patrícia e ao Francisco, que, cada um da sua forma, sempre estiveram lá, fosse para celebrar os dias bons ou ajudar nos piores. E um último obrigada, o mais especial, à minha família, mas principalmente aos meus pais, por me permitirem seguir sempre o meu percurso, confiando nas minhas escolhas e capacidades, dando-me força sempre que dela precisei e mostrando orgulho em todas as minhas conquistas. A vocês devo todo o meu sucesso. 5 Lista de Abreviaturas AE Adverse Event (Evento Adverso) AICIB Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica APIFARMA Associação Portuguesa da Indústria Farmacêutica BPC Boas Práticas Clínicas CA Conselho de Administração CDA Confidential Disclosure Agreement (Acordo de Confidencialidade) CEC Comissão de Ética Competente CEIC Comissão de Ética para a Investigação Clínica CES Comissão de Ética para a Saúde CHLO Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E. COV Close Out Visit (Visita de Encerramento) CRF Case Report Form (Caderno de Recolha de Dados) CRO Contract Research Organization (Organização de Investigação por Contrato) CV Curriculum Vitae EC Ensaio Clínico ECG Electrocardiograma Ex. Exemplo HDEM Hospital de Dia de Especialidades Médicas HEM Hospital de Egas Moniz HSC Hospital de Santa Cruz HSFX Hospital de São Francisco Xavier IP Investigador Principal ISF Investigator Site File (Dossiê do Investigador) IWRS Interactive Web Response System (Sistema de Resposta Interativa na Web) MCDT Meios Complementares de Diagnóstico e Terapêutica ME Medicamento Experimental MEGIC Mestrado em Gestão da Investigação Clínica MOV Monitoring Visit (Visita de Monitorização) QE Questionário de Exequibilidade SAE Serious Adverse Event (Evento Adverso Grave) 6 SDR Source Data Review (Revisão de Documentos Fonte) SDV Source Data Verification (Verificação de Documentos Fonte) SIIC Serviço de Inovação e Investigação Clínica SIV Site Initiation Visit (Visita de Início) SQV Site Qualification Visit (Visita de Qualificação) TAC Tomografia Computorizada 7 Lista de Figuras Figura 1 – Esquematização dos vários tipos de estudos clínicos. 11 Figura 2 – O processo de desenvolvimento de um novo fármaco. 12 Figura 3 - Os principais intervenientes na condução de um estudo clínico. 12 Figura 4 – Número de estudos a decorrer no CHLO durante o período de estágio curricular. 21 Figura 5 – Esquematização das tarefas do Coordenador ao longo das várias fases de um estudo clínico. 25 Figura 6 – Tarefas do Coordenador na preparação e acompanhamento de visitas dos participantes ao centro. 40 Figura 7 – Tarefas do Coordenador no circuito de reembolso de despesas aos doentes 51 Figura 8 – Percentagens dos níveis de literacia em saúde geral, por país e no total. 68 8 Lista de Tabelas Tabela 1 – Caracterização dos estudos clínicos a decorrer no HSFX ao longo do estágio curricular. 23 Tabela 2 - Atividades realizadas no âmbito da Identificação do Centro e Resposta a Questionários de Exequibilidade. 28 Tabela 3– Atividades realizadas no âmbito de Visitas de Qualificação. 29 Tabela 4– Processo de submissão dos vários tipos de estudos clínicos. 30 Tabela 5 – Documentação necessária para Submissão de Estudos Clínicos à CES e ao CA do CHLO. 31 Tabela 6 – Atividades realizadas no âmbito da Submissão de Estudos. 34 Tabela 7 – Atividades realizadas no âmbito de preparação e acompanhamento de SIVs 36 Tabela 8 – Quantificação e caracterização de visitas de participantes acompanhadas durante o estágio. 41 Tabela 9 – Estudos clínicos para os quais foram feitas dispensas de medicação durante o estágio curricular. 44 Tabela 10 – Atividades realizadas no âmbito da preparação, acompanhamento e seguimento de visitas de participantes de estudos clínicos no CHLO. 49 Tabela 11 – Atividades realizadas no âmbito de reembolso de despesas a doentes. 52 Tabela 12 – Atividades realizadas no âmbito de pagamentos às equipas. 54 Tabela 13 – Atividades realizadas no âmbito de Visitas de Monitorização. 56 Tabela 14 – Atividades realizadas no âmbito de preparação de auditoria. 58 Tabela 15 – Atividades realizadas no âmbito de encerramento de estudos no centro.59 Tabela 16 – Síntese e quantificação das tarefas realizadas no estágio curricular. 60 9 Resumo No âmbito do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica (MEGIC), e com o objetivo principal de permitir aos alunos ter um contacto direto com o ambiente real de trabalho, foi realizado um estágio curricular ao longo dos 2 semestres do ano letivo 2021/2022. Este estágio decorreu no Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E. (CHLO), especificamente no Hospital de São Francisco Xavier (HSFX), ao abrigo da colaboração NOVA Clinical Research Unit (NOVA CRU), tendo a Doutora Sara Maia como orientadora. O relatório encontra-se organizado nos seguintes Capítulos: I. Contextualização do estágio MEGIC no CHLO, com apresentação das instituições de acolhimento e dos objetivos de aprendizagem propostos para o estágio; II. Atividades de Coordenação de estudos no CHLO realizadas durante o estágio e respetiva apresentação e quantificação; III. Revisão bibliográfica sobre o tema “O impacto da literacia em saúde na investigação clínica”. É importante realçar que para este relatório apenas foram consideradas as 798 horas de estágio realizadas entre 20 de setembro de 2021 e 31 de março de 2022. No entanto, uma Bolsa de Iniciação à Investigação na NOVA CRU permitiu iniciar atividades de coordenação de estudos clínicos no CHLO a 26 de abril de 2021, nos Hospitais de Egas Moniz (HEM) e de Santa Cruz (HSC), com a duração de 6 meses, e cujo final coincidiu com o início das atividades do estágio curricular. Esta Bolsa permitiu à aluna adquirir, previamente ao estágio, várias competências na área da coordenação de estudos em contexto hospitalar resultando numa maior independência na realização de tarefas de coordenação durante o estágio do MEGIC. O estágio curricular, assim como a concretização do presente relatório, representam o culminar deste Mestrado, permitindo a consolidação de todos os conhecimentos e competências adquiridos na área de gestão da Investigação Clínica. 16 laboral, as áreas terapêuticas em que trabalhavam, assim como o número de estudos e principais funções realizadas. (10) A média nacional de estudos por Coordenador é de 15-30, um indicador importante a ter em conta de forma a evitar que os Coordenadores estejam responsáveis por demasiados estudos, garantindo assim que mantêm a eficiência nas suas funções. É de realçar, no entanto, as limitações deste estudo, tendo em conta o baixo número de respostas. Deverá ser feita, futuramente, uma análise mais abrangente, envolvendo diretamente os vários centros de investigação clínica do País, de forma a obter dados mais robustos que permitam caracterizar com mais detalhe este profissão. 17 Capítulo I – Contextualização do estágio MEGIC no CHLO 1. Instituições de acolhimento A fim de melhor entender as atividades desenvolvidas no âmbito do estágio curricular, é crucial conhecer um pouco mais sobre o background das instituições de acolhimento do mesmo. A NOVA CRU é a unidade de gestão de investigação clínica da Universidade NOVA de Lisboa, tendo resultado de uma joint venture entre a NOVA Medical School e a NOVA Information Management School. Tem 4 áreas de atuação principais: • Gestão de Investigação Clínica, incluindo fase de start-up, implementação e monitorização de estudos; • Coordenação em Unidades de Saúde; • Estatística e gestão de dados; • Treino e formação. Relativamente à atividade de Coordenação de estudos clínicos, a NOVA CRU tornou-se responsável pela mesma no CHLO em novembro de 2015, dispondo atualmente de uma equipa de 6 coordenadores de estudos, inserida no Serviço de Inovação e Investigação Clínica (SIIC) do centro hospitalar. O CHLO, fundado a 29 de dezembro de 2005, é constituído por 3 hospitais: Hospital de Egas Moniz (HEM), Hospital de Santa Cruz (HSC) e Hospital de São Francisco Xavier (HSFX). O centro hospitalar dispõe de todos os serviços clínicos necessários a uma prestação de cuidados de saúde completa, estando os mesmos divididos pelos 3 hospitais. O HSFX é onde estão sediadas a Urgência Geral de grau 4, a Urgência Pediátrica e a Urgência Obstétrica, assim como os serviços de Medicina III e IV, Hematologia, Oncologia, Neonatologia e Pediatria. O HEM, por sua vez, dispõe dos serviços de Reumatologia, Pneumologia, Dermatologia, Doenças Infeciosas, Endocrinologia, Gastrenterologia, Neurologia, Urologia e Oftalmologia. Por fim, o HSC é onde se 18 encontram os serviços de Nefrologia, Cardiologia, Cirurgia Cardiotorácica e Cardiologia Pediátrica. A visão do CHLO inclui a promoção da investigação e, nesse sentido, surgiu inicialmente o Departamento de Investigação Clínica e atual SIIC. O SIIC é atualmente composto pelo Diretor, Professor Doutor Miguel Viana Baptista, 2 assessores de cada Hospital e ainda a equipa de 6 coordenadores da NOVA CRU, gerida pela Doutora Sara Maia. Adicionalmente, o SIIC conta com 2 enfermeiros do CHLO a tempo integral que apoiam os estudos a decorrer no CHLO e 2 elementos de secretariado. Para além do apoio nos estudos clínicos, tanto da iniciativa da indústria como do próprio Investigador, o SIIC promove ainda várias ações de formação na área da Investigação Clínica para os vários profissionais do CHLO. A grande aposta na Investigação Clínica pelo CHLO, que se traduziu num total de 218 estudos clínicos a decorrer no período do estágio curricular, permitiu realizar, no âmbito do mesmo, um leque bastante grande e variado de atividades, tendo um contacto muito direto com a realidade da Investigação Clínica num centro. A existência de bases de dados do SIIC, regularmente atualizada pela equipa de Coordenação, permite quantificar de forma bastante precisa os estudos que passam pelo CHLO, assim como as várias atividades desenvolvidas. Existem bases para as exequibilidades respondidas, submissões efetuadas, estudos aprovados, estudos a decorrer, recrutamento de participantes, visitas dos mesmos e ainda visitas de monitorização. Assim, utilizando estas bases como suporte, é possível quantificar de forma precisa as atividades desenvolvidas ao longo do período de estágio. 19 2. Objetivos de aprendizagem O estágio curricular do MEGIC tem vários objetivos de aprendizagem que culminam num só, fundamental: o de complementar a formação teórica adquirida nas várias unidades curriculares do mestrado. Tendo em conta o âmbito do estágio em Coordenação de estudos clínicos, foi feito um plano inicial de atividades específicas, as quais se esperavam conseguir realizar de forma autónoma no final do estágio: • Reunião e envio para promotor dos documentos necessários para submissão de estudos à CES; • Preparação de dossiê para submissão à CES de estudos da iniciativa do investigador do CHLO; • Preparação e montagem do dossiê para submissão ao CA de estudos da iniciativa de investigador do CHLO; • Elaboração de folha dos critérios de inclusão e exclusão, guiões para visitas, folhas de enfermagem e calendários de visitas de doentes; • Participação em Visitas de Início; • Seleção e contacto com doentes; • Elaboração de dossiês de participantes e preparação de kits de recolha e envio de amostras biológicas; • Manutenção, encomenda e destruição de kits; • Marcação de visitas de doentes e Meios Complementares de Diagnóstico e Terapêutica (MCDTs); • Acompanhamento de visitas dos participantes; • Circuito do medicamento com o participante; • Gestão de amostras biológicas; • Preenchimento de Case Report Forms (CRFs) e resposta a queries; • Manutenção de dossiês dos doentes e Investigator Site Files (ISFs); • Reembolso de despesas a participantes e pagamentos a equipas; • Articulação com Serviços Financeiros, Farmacêuticos, de Patologia Clínica, e outros quando aplicável; • Participação em Visitas de Monitorização e de Encerramento; • Empacotamento e envio de dossiês para arquivo central. 20 A tabela 16, no Capítulo II, contém um resumo das várias atividades realizadas ao longo do estágio, indo não só ao encontro das acima mencionadas, mas também de outras, não previstas neste plano inicial. 21 Capítulo II – Atividades de Coordenação de Estudos no CHLO Entre Setembro de 2021 e Março de 2022, a equipa de Coordenação do SIIC, apoiou 197 dos 218 estudos a decorrer nos 3 hospitais do CHLO, representando um apoio a 90,4% dos estudos do CHLO. Destes 218 estudos, 98 decorriam no HEM, 66 no HSC e os restantes 54 no HSFX. A figura 4 permite visualizar os estudos a decorrer no CHLO no período de realização do estágio curricular. A figura 4a representa o total dos estudos ativos em cada unidade hospitalar do CHLO. As figuras 4b, 4c e 4d apresentam o total de estudos a decorrer no HEM, HSC e HSFX, respetivamente, divididos por tipo de estudo. Figura 4 – Número de estudos a decorrer no CHLO durante o período de estágio curricular. a) Número de estudos clínicos a decorrer em cada unidade hospitalar. b) Número de estudos clínicos a decorrer no HEM de acordo com a tipologia dos estudos .c) Número de estudos clínicos a decorrer no HSC, divididos por tipo de estudo. d) Número de estudos clínicos a decorrer no HSFX, de acordo com a sua tipologia. Legenda: DM – estudo com Dispositivo Médico; EC – Ensaio Clínico; SI – estudo Sem Intervenção; TC – estudo de Técnica Cirúrgica. 22 Pela análise da figura 4a, é possível concluir que o HEM era o hospital do CHLO com maior volume de estudos, sendo o local de condução de 98 estudos, de um total de 218 do centro hospitalar, representando 45% dos estudos ativos no CHLO. No HEM, a divisão por tipo de estudo revela ser equilibrada, sendo que 58 dos 98 estudos são estudos sem intervenção, e os restantes 40 ensaios clínicos (figura 4b). Relativamente ao HSC, a figura 4c demonstra que para além dos 14 ensaios clínicos e 45 estudos sem intervenção, estavam ainda a decorrer 5 estudos com intervenção de dispositivo médico e 2 estudos com intervenção de técnica cirúrgica. Adicionalmente, a figura 4d mostra que, no HSFX, estavam a decorrer 18 ensaios clínicos, 35 estudos sem intervenção e 1 estudo com dispositivo médico. Este estágio curricular decorreu maioritariamente no HSFX, pelo que a tabela 1 contém uma caracterização dos estudos a decorrer no mesmo, com os quais foi possível ter contacto e para os quais foram realizadas tarefas específicas de coordenação de estudos. Estes estudos encontram-se caracterizados pelo serviço onde estavam a decorrer, tipo de estudo e iniciativa (Indústria ou Investigador), Promotor e fase. 23 Tabela 1 – Caracterização dos estudos clínicos a decorrer no HSFX ao longo do estágio curricular. Legenda: ASPIC – Associação Portuguesa de Investigação em Cancro; EC – Ensaio Clínico; EORTC -European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GICD – Grupo de Investigação de Cancro Digestivo; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; MSD – Merck Sharp & Dohme; N/A – Não aplicável; OCDE – Organisation for Economic Cooperation and Development; SI – Sem Intervenção; SPOSociedade Portuguesa de Oncologia; TTD – Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos. Serviço Estudo Tipologia Iniciativa Promotor Fase Hospital de Dia de Especialidades Médicas (HDEM) FINEARTS-HF EC Indústria Bayer III FOURIER-OLE EC Indústria Amgen III CCM-HFpEF DM Indústria Impulse Dynamics N/A Hematologia ARGX-113-2004 EC Indústria Argenx III GRN163LMYF3001 EC Indústria Geron Corporation III MRDeep SI Indústria Janssen N/A Obstetrícia e Ginecologia OASIS-2 EC Indústria Bayer III Oncologia Biópsias Líquidas SI Investigador GICD N/A BRCA-2 SI Investigador ASPIC N/A BREAST-Q SI Investigador OCDE N/A EL1SSAR EC Indústria Roche III CR-Sequence EC Investigador TTD III MK3475-992 EC Indústria MSD III MK3475-B15 EC Indústria MSD III ONCOVID.PT SI Investigador SPO N/A SPECTA SI Investigador EORTC N/A RESPONSE EUCAN SI Indústria Astrazeneca N/A ROCKY SI Indústria Pfizer N/A PRIMORDIUM EC Indústria Janssen III SERENA-2 EC Indústria Astrazeneca II Pediatria Butterfleye EC Indústria Regeneron III FIREFLEYE NEXT EC Indústria Bayer IIIb Unidade COVID-19 Redpine EC Indústria Gilead III 24 1. Descrição e quantificação de atividades realizadas Segue-se abaixo uma descrição das várias fases decorrentes da condução de um estudo clínico num centro, assim como das tarefas de coordenação que lhes são inerentes, tanto as que estavam inicialmente previstas no plano de atividades acima descrito, como algumas que não estavam, mas que foram possíveis realizar, nomeadamente a preparação de uma auditoria. Para cada tarefa em específico, são ainda apresentados os estudos para os quais a mesma foi realizada ao longo do estágio. É de realçar que, durante o período de estágio, a maioria das atividades de coordenação foram realizadas no âmbito de ensaios clínicos. Tendo isso em conta, as secções que se seguem descrevem as atividades de coordenação realizadas no estágio curricular que são aplicáveis, principalmente, a ensaios clínicos. A figura 5 resume as atividades de coordenação nas diferentes fases de desenvolvimento de um estudo clínico e que foram realizadas durante o estágio curricular no CHLO. 25 Figura 5 – Esquematização das tarefas do Coordenador ao longo das várias fases de um estudo clínico. 1.1 Identificação do Centro de Investigação A condução de qualquer estudo clínico num centro de investigação passa pela avaliação por parte do Promotor se esse centro de investigação tem condições 32 O Protocolo dos estudos clínicos inclui uma página que deverá ser assinada pelo Investigador Principal do centro (Protocol Signature Page), declarando assim que o leu e que concorda segui-lo na condução do estudo, cumprindo também com as BPC, Declaração de Helsínquia e legislação aplicável; e que se compromete em garantir que toda a informação confidencial contida no Protocolo não será utilizada para outros propósitos para além dos previstos pelo Promotor. b) Declaração das Condições do Centro e Autorização do Diretor de Serviço A Declaração de Condições do Centro é um documento na qual se confirma que o centro reúne os recursos necessários para a condução do estudo clínico, nomeadamente infraestruturas adequadas e recursos humanos com treino em BPC e experiência prévia em investigação clínica. Nesta Declaração, são também identificados os profissionais do centro que irão integrar a equipa de investigação do estudo, desde o IP, sub-investigadores, equipa de coordenação, farmacêuticos, técnicos de patologia clínica, entre outros que sejam aplicáveis, como por exemplo técnicos de cardiopneumologia. O Diretor do Serviço onde irá decorrer o estudo clínico deverá assinar este documento, em que autoriza que todos os procedimentos exigidos por protocolo sejam realizados no serviço pelo qual é responsável, declarando assim também que o mesmo possui as infraestruturas e equipamentos necessários para tal. Se, porventura, o centro não tiver capacidade para realizar determinado procedimento do estudo esta informação deverá constar também na declaração de condições do centro e deverá também ficar escrito quem será a entidade que irá realizar tal procedimento, de acordo com as indicações do promotor do estudo. c) Declaração dos Serviços Farmacêuticos/Circuito do Medicamento Experimental (ME) A Declaração dos Serviços Farmacêuticos confirma a existência de condições na farmácia do centro para a condução do estudo clínico, nomeadamente para as atividades relacionadas com a medicação experimental. No CHLO, esta declaração engloba também o Circuito do ME, que define exatamente o circuito 33 que é seguido na farmácia ao longo do estudo clínico, desde a receção, armazenamento, dispensa e tracking do medicamento experimental. d) Formulário de Consentimento Informado O processo de assinatura do Formulário de Consentimento Informado confirma a voluntariedade de um participante de um estudo clínico, após ser esclarecido sobre o mesmo. Assim, este documento deverá descrever, de forma clara e percetível, a natureza experimental do estudo, os procedimentos a realizar, os riscos e benefícios associados, bem como realçar que o participante é livre de desistir se assim quiser, sem qualquer repercussão nos cuidados de saúde que lhe são prestados. (1,13) e) CRF O Case Report Form (CRF) é o formulário que define todos os dados que serão recolhidos sobre cada participante no âmbito do estudo. f) Curriculum Vitae (CV) e certificado de BPC Com o objetivo de comprovar o treino em boas práticas clínicas, experiência prévia em investigação clínica, assim como outras habilitações adequadas e necessárias para desempenhar as suas funções, os membros da equipa de investigação deverão submeter um CV, que poderá ou não ter de estar em inglês, conforme as exigências de cada Promotor, e um certificado BPC. A validade destes anos pode variar conforme o Promotor, mas esta é, por norma, 2 anos. g) Contrato Financeiro Para a realização de um estudo clínico, é por norma necessária a formalização de um contrato financeiro entre o Promotor e o centro que conduz o estudo, tanto na pessoa do IP como pelo CA. Este contrato define as obrigações que cada parte se compromete em cumprir na realização do estudo, assim como a distribuição de verbas pela equipa e outros aspetos financeiros. O CHLO possui um modelo próprio para o contrato financeiro, que poderá ser pedido pelo Promotor para preparação da versão inicial do mesmo. Esta é enviada, pelo Promotor ao CHLO, sendo posteriormente alvo de várias alterações, fruto das 34 negociações que vão havendo entre ambas as partes. Após haver uma versão final do contrato, o mesmo é assinado e datado por um representante do Promotor, pelo Investigador Principal e pelo CA do CHLO. A celeridade com que este processo de celebração do Contrato Financeiro entre o Promotor e o centro é também um parâmetro importante na seleção dos centros, tendo em conta a sua importância para a submissão do estudo às autoridades competentes. A Tabela 6 identifica os estudos em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de Submissão de Estudos. Tabela 6 – Atividades realizadas no âmbito da Submissão de Estudos. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Promotor Tarefa Oncologia SPECTA EORTC SI EORTC • Contacto com Investigador para definição da equipa de investigação; • Envio de modelos internos de documentação ao Promotor; • Preparação de documentação (Declaração de Condições do Centro, Autorização do Diretor de Serviço); • Auxílio na revisão de documentação (Consentimentos informados, CVs); • Recolha de assinaturas na documentação necessária; • Envio de documentação assinada ao Promotor; • Receção dos dossiês de submissão enviados pelo Promotor e envio dos mesmos para o CA/CES, conforme aplicável. SERENA-6 EC-III Astrazeneca heredERA EC-III Roche HDEM CARE-HF SI Vifor IRONPATH SI Vifor Ginecologia e Obstetrícia OASIS-2 EC-III Bayer Hematologia KRT-232101 EC-IIa Boerhinger Ingelheim Urgência PEITHO-3 EC-III Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Legenda: CA – Conselho de Administração; CES – Comissão de Ética para a Saúde; CV – Curriculum Vitae; EC-IIa – Ensaio Clínico de fase IIa; EC-III – Ensaio Clínico de fase III; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; SI – estudo Sem Intervenção. 35 1.5 Visita de início (Site Initiation Visit – SIV); A visita de início representa o momento em que a equipa de investigação do centro recebe treino no protocolo do estudo por parte do Monitor. Conforme a responsabilidade de cada membro da equipa, o treino que este recebe será específico, o que faz com os Monitores por vezes prefiram marcar visitas de início separadas para cada subequipa (Sub-Investigadores e Coordenadores, membros dos Serviços Farmacêuticos, membros da Patologia Clínica, entre outros quando aplicável). Sendo o ponto de contacto para o Monitor, o Coordenador agiliza com o mesmo a definição da(s) data(s) e horário(s) da SIV. Para além disso, convoca toda a equipa de investigação e garante que as condições necessárias para a realização da visita no centro estão reunidas (por exemplo, se for necessária uma sala com projetor). No decorrer da SIV, o Monitor faz uma apresentação do estudo, começando por introduzir alguns aspetos da patologia, medicamento experimental em questão e resultados de ensaios clínicos de fases anteriores. De seguida, apresenta o protocolo: população alvo e principais critérios de inclusão e exclusão, especificidades do consentimento informado, questões de segurança como os eventos adversos mais comuns e como será o reporte dos mesmos, bem como os procedimentos a serem realizados em cada visita. Finalmente, o Monitor apresenta os vendors contratados e as plataformas que serão utilizadas, assim como os dispositivos a dar aos participantes ou a utilizar no centro, quando aplicável. Esta formação dada à equipa do centro permite a sua assinatura de documentos como o Training Log e o Delegation Log. O Training Log é um registo de todos os treinos efetuados pela equipa de investigação de um centro relativamente a um estudo clínico. Este documento contém informação como: o profissional que deu o treino, o profissional que o recebeu, os tópicos nos quais foi treinado, assim como a data. Este é um documento essencial do ISF pois permite verificar que a equipa de investigação efetua os treinos sempre que existe uma atualização ao protocolo do estudo e que foi devidamente treinada. O Delegation Log, por sua vez, descreve as responsabilidades delegadas a cada membro da equipa de investigação. Cada linha deste documento corresponde, por norma, a um membro da equipa, e indica ainda a data em que este foi delegado pelo IP, assim como as funções em específico para as quais foi 36 delegado e poderá realizar no âmbito do estudo. Este é um documento essencial do ISF pois permite verificar que a equipa de investigação apenas realizou procedimentos para os quais foi devidamente treinada. Caso fiquem ações pendentes após a SIV, nomeadamente recolher documentação ou assinaturas necessárias, o Coordenador é o responsável por resolver as mesmas com a maior celeridade possível. Esta documentação poderá ser referente à equipa de investigação, como por exemplo CVs, Certificados BPC, Declarações de proteção de dados, Financial Disclosure Forms (FDFs), ou ainda referente ao próprio centro, como os valores de referência do laboratório local e certificados de calibração de equipamentos que serão usados no estudo (arcas e centrífugas do laboratório, termómetros, esfigmomanómetros, balanças e outros equipamentos aplicáveis a cada protocolo). Após toda a documentação do centro ser revista, aprovada e arquivada no Trial Master File (TMF) pelo Promotor, o centro fica finalmente ativo. A Tabela 7 identifica os estudos em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de SIVs. Tabela 7 – Atividades realizadas no âmbito de preparação e acompanhamento de SIVs Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Promotor Tarefa Ginecologia e Obstetrícia OASIS-2 EC-III Bayer • Contacto com Monitor para agendamento da visita • Contacto com equipa de investigação para agendamento da visita • Agilização do agendamento da visita (marcação de sala e preparação do material necessário) 37 Oncologia PRIMORDI UM EC-III Janssen • Participação na visita • Ativação de plataformas do estudo e realização de treinos nas mesmas • Treino e respetivo registo no Training Log • Registo no Delegation Log • Recolha de documentação pendente para ativação do centro (da equipa, como CVs, certificados BPCs e do centro, como valores de referência e certificados de calibração de equipamentos); Legenda: BCP – Boas Práticas Clínicas; CV – Curriculum Vitae; EC-III – ensaio clínico de fase III; 1.6 Condução do Estudo no centro A partir do momento em que o centro fica ativo, o estudo clínico poderá ser conduzido no mesmo. Esta é, por norma a etapa mais longa de todo o desenvolvimento de um estudo, englobando várias fases e tarefas desde a primeira visita do primeiro participante (First Patient First Visit – FPFV) à última visita do último participante (Last Patient Last Visit – LPLV), e acontecendo sempre de forma cíclica. O Coordenador tem um papel crucial na condução do estudo, sendo o principal responsável por muitas das tarefas de seguida descritas e, por isso, a chave para uma gestão eficiente do estudo no centro. A condução de um estudo clínico pode dividir-se nas seguintes fases, que se explicam de seguida: 1.6.1 Recrutamento de participantes 1.6.2 Preparação e acompanhamento de visitas 1.6.3 Assinatura de Consentimento Informado e Screening 1.6.4 Aleatorização/Dispensa de medicamento experimental 1.6.5 Gestão de amostras biológicas 1.6.6 Completar CRFs 1.6.7 Acompanhamento diário de equipas de investigação 1.6.8 Reporte de eventos adversos (AEs e SAEs) 1.6.9 Organizar e manter atualizados os ISFs 1.6.10 Resolução de queries e outros pendentes 1.6.11 Reembolso de despesas de doentes 38 1.6.12 Pagamentos a equipas de investigação 1.6.13 Arquivo de documentos 1.6.14 Correspondência com o Promotor 1.6.15 Acompanhamento de visitas de monitorização 1.6.16 Preparação de auditoria. 1.6.1 Recrutamento de participantes O recrutamento de participantes é um dos pilares da investigação clínica, pois só recrutando um número representativo de participantes podem ser gerados resultados com validade científica. O recrutamento ocorre numa janela temporal previamente definida pelo Promotor. No entanto, pode ocorrer um término prévio do recrutamento, caso o número alvo de participantes incluídos seja atingido mais rapidamente do que o previamente calculado ou caso o promotor decida suspender o recrutamento ou o estudo. Para cada centro, o número de doentes que se espera recrutar fica estabelecido logo na visita de Qualificação. A taxa de recrutamento de um centro, face ao número de doentes com o qual se comprometeu a recrutar, é uma das métricas importantes na reputação do mesmo junto dos Promotores. Tendo em conta a importância de recrutar o número de participantes contratado com o Promotor, o Coordenador auxilia a equipa de investigação na identificação de potenciais participantes. Geralmente, o IP ou Sub-Investigadores preparam uma lista prévia de doentes, a qual o Coordenador depois verifica, seguindo-se pelos Critérios de Inclusão e Exclusão do estudo. Esta lista é normalmente retirada do sistema eletrónico do Hospital e pode ter diversas fontes, como por exemplo: doentes que vão a uma determinada consulta, doentes que cumpram um critério laboratorial específico, doentes que estejam a fazer um determinado fármaco, entre outros. O Coordenador faz então uma primeira verificação da lista de doentes e, caso identifique algum que, à partida, cumprirá com todos os critérios necessários, é feita uma segunda verificação por um Investigador, pois o maior conhecimento clínico do mesmo permite avaliar determinados critérios de forma mais precisa. Para além disso, é importante que o Coordenador vá motivando a equipa para procurar possíveis participantes, nomeadamente organizando reuniões em que poderá discutir com os Investigadores estratégias para esta identificação, assim como discutir as maiores dificuldades e tentar desenvolver estratégias de 39 recrutamento. A partilha dos critérios de inclusão e exclusão dos estudos com outros médicos também poderá potenciar o recrutamento, assim como o contacto com outros serviços do centro com o objetivo de ocorrer referenciação de doentes. 1.6.2 Preparação e acompanhamento de visitas O protocolo de um estudo clínico define a periodicidade das visitas do participante ao centro, assim como os procedimentos a realizar em cada visita. O Schedule of Assessments é uma parte específica do protocolo que permite visualizar a esquematização dos procedimentos de uma forma fácil e rápida, sendo por isso um documento de referência para consulta, tanto na preparação das visitas, como ao longo das mesmas. Dependendo da equipa de investigação e do próprio estudo clínico, o Coordenador terá um acompanhamento diferente das visitas dos participantes. Este poderá estar mesmo presente no decorrer da visita, auxiliando o Investigador e a restante equipa com todos os procedimentos, ou, no caso de uma equipa mais independente, poderá apenas ter tarefas “à distância”, como fazer o registo da visita e dispensa de medicação, quando aplicável, no Interactive Web Response Systems (IWRS). Mesmo não estando presente nas visitas, o Coordenador está sempre disponível ao longo do decorrer das mesmas para esclarecer dúvidas que possam surgir à equipa de investigação quanto às especificidades do protocolo. É de realçar que o acompanhamento das visitas dos participantes pelo Coordenador é feito ciclicamente: após uma visita terminar é crucial deixar agendada a seguinte, verificando a disponibilidade do participante e dos intervenientes da equipa de investigação. O agendamento com antecedência das visitas do estudo permite garantir que as mesmas são realizadas dentro da janela temporal definida por protocolo, evitando assim que o centro decorra em desvios. Previamente à visita seguinte, o Coordenador deverá verificar no protocolo do estudo os procedimentos que terão de decorrer, de forma a preparar todo o equipamento necessário, avisar com antecedência os vários profissionais e serviços do centro envolvidos, assim como preparar o dossiê do doente com todos os documentos necessários na visita. O Coordenador prepara ainda um guião para cada visita do estudo que faculta previamente ao investigador, onde 40 deixa registado todos os dados que serão necessários recolher e registar no processo clínico do doente. Em alguns estudos, pode ainda ser necessária a preparação de outros documentos fonte, como por exemplo uma folha de registo de enfermagem. O Coordenador deve preparar a mesma e facultá-la à equipa de Enfermagem com antecedência, garantindo assim que todos os dados necessários são registados no decorrer da visita. A figura 6, abaixo, esquematiza o ciclo de tarefas do Coordenador no âmbito da preparação e acompanhamento de visitas dos participantes. Figura 6 – Tarefas do Coordenador na preparação e acompanhamento de visitas dos participantes ao centro. A tabela 8, por sua vez, permite visualizar a quantificação de visitas de participantes acompanhadas, nomeadamente de Screening, Aleatorização, e restantes visitas do protocolo. É ainda apresentado o nº de participantes acompanhados por cada estudo. 41 Tabela 8 – Quantificação e caracterização de visitas de participantes acompanhadas durante o estágio. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Promotor Nº doentes Nº Screenings Nº Aleat. Nº Visitas Unidade COVID-19 REDPINE Gilead 10 6 6 85 HDEM FINEARTSHF Bayer 9 2 2 19 FOURIER OLE Amgen 9 0 0 16 Hematologia ARGX-1132004 Argenx 1 1 1 24 MRDeep Janssen 2 2 N/A 2 Oncologia EL1SSAR Roche 2 0 0 35 ROCKY Pfizer 18 0 N/A 1 CRSequence TTD 4 0 0 20 MK3475992 MSD 4 0 0 12 Pediatria FIREFLEYE NEXT Bayer 2 0 0 5 Legenda: HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; MSD– Merck Sharp & Dohm; Aleat. – Aleatorizações; TTD – Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos. 1.6.3 Assinatura de Consentimento Informado e Screening Antes de realizar qualquer procedimento no âmbito de um estudo clínico, o participante deverá assinar o formulário de consentimento informado em conjunto com o médico investigador, de forma a comprovar que a sua participação no estudo é completamente voluntária e informada. O processo de obtenção do consentimento informado não se deve resumir apenas à assinatura do formulário, mas sim a todo o tempo que o investigador dedica a explicar ao participante o estudo, assim como a esclarecer dúvidas que o mesmo possa ter. Por vezes, o Coordenador pode estar presente no momento de obtenção do consentimento informado, de forma a auxiliar o Investigador a responder a eventuais dúvidas relacionadas com a logística do estudo e questões mais práticas, como por exemplo sobre o reembolso de despesas. 48 no eCRF ou, por vezes, num formulário em papel próprio do Promotor. Na maioria das vezes, cabe ao Coordenador fazer este reporte que, representando uma questão essencial de segurança, representará um desvio ao protocolo caso não seja feito atempadamente. 1.6.9 Organizar e manter atualizados os ISFs; É da responsabilidade do IP manter os ISFs atualizados; no entanto, esta é uma das tarefas que é delegada ao Coordenador, que arquiva a documentação pedida pelo Promotor, mas também garante que são feitas as devidas alterações a documentos como o Delegation Log, Training Log, Screening Log, entre outros. Com a evolução tecnológica que se tem verificado, é de notar que os Promotores cada vez mais têm optado por ISFs eletrónicos, sendo que nesse caso o Coordenador faz o upload dos documentos da equipa e do estudo na devida plataforma. 1.6.10 Resolução de queries e outros pendentes A inserção de dados de um estudo em eCRF pressupõe o surgimento de queries, isto é, alertas para eventuais inconformidades ou dados em falta. As queries podem ser geradas automaticamente pelo sistema quando são inseridos dados incoerentes com o esperado, por exemplo um valor demasiado elevado de um parâmetro clínico. Por outro lado, as queries podem também ser manuais, sendo neste caso fruto de uma análise mais detalhada dos dados inseridos. Estas queries podem ser criadas por diversas entidades, como o Monitor do estudo, o Data Manager, o Monitor médico, entre outros. O Coordenador é responsável por responder e fechar as queries, seja por verificação de documentos fonte e correção dos dados inseridos, por pedido de clarificações aos investigadores, ou simplesmente por confirmar se os dados que geraram a query estão corretamente inseridos (ex: quando um valor como a frequência cardíaca ou o resultado de uma análise clínica estão fora dos valores de referência, mas é de facto o valor real). No entanto, se estes dados não tiverem sido corretamente inseridos deverão ser retificados e a query deverá ser respondida dizendo que os dados foram atualizados. 49 O tempo de resposta de um centro às queries abertas em eCRF é outra das métricas importantes, sendo que é comum existir um limite de dias para tal, estabelecido entre o Promotor e o centro no contrato financeiro. Posto isto, o Coordenador deverá estar atento ao eCRF para que as queries não fiquem por responder, afetando a prestação do centro no ensaio. A Tabela 10 identifica os estudos em que foi possível desempenhar as várias tarefas acima descritas, afetas principalmente à preparação, acompanhamento e seguimento de visitas de participantes. Tabela 10 – Atividades realizadas no âmbito da preparação, acompanhamento e seguimento de visitas de participantes de estudos clínicos no CHLO. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Promotor Tarefa Unidade de COVID-19 REDPINE EC-III Gilead • Agendamento de MCDTs • Preparação de kits de laboratório central • Agendamento de transporte de amostras biológicas • Marcação de transporte para o doente • Envio de guião da visita aos investigadores • Preparação de equipamentos, documentos fonte necessários para a visita e dossiê dos doentes • Acompanhamento da equipa de investigação durante a visita • Acompanhamento do doente pelo hospital para realização dos procedimentos • Registo da visita nas plataformas aplicáveis e dispensa de medicação experimental HDEM FINEARTSHF EC-III Bayer FOURIER OLE EC-III Amgen Hematologia ARGX-1132004 EC-III Argenx MRDeep SI Janssen Oncologia EL1SSAR EC-III Roche ROCKY SI Pfizer CRSequence EC-III TTD 50 MK3475992 EC-III MSD • Envio de amostras biológicas • Inserção de dados em eCRF • Reporte de AEs e SAEs • Resolução de queries • Resolução de pendentes com os Investigadores Pediatria FIREFLEYE NEXT EC-IIIb Bayer Legenda: AE – Adverse Event; EC-III – Ensaio Clínico de fase III; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; MCDTs – Métodos Complementares de Diagnóstico e Tratamento; MSDMerck Sharp & Dohm; SAE – Serious Adverse Event; SI – estudo Sem Intervenção; TTD – Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos. 1.6.11 Reembolso de despesas de doentes Os participantes de estudos clínicos têm o direito a ser reembolsados pelas despesas decorrentes da sua participação no estudo, isto é, em transportes ou combustível no âmbito de deslocações ao centro, em refeições que façam nos dias das visitas, em alojamento quando necessário, e ainda por eventuais perdas salariais decorrentes da necessidade de faltar ao emprego para realizar procedimentos do estudo. Existe no CHLO um circuito bem definido para a realização do reembolso destas despesas, no qual o Coordenador tem um papel crucial, começando exatamente pelo momento em que os participantes entregam ao Coordenador os recibos das mesmas. O Coordenador deverá então digitalizar os recibos, garantindo que todos os dados pessoais são anonimizados, e identificar, através da data, a que visita do estudo clínico correspondem bem como o número do respetivo participante. Existe um excel para cada estudo onde são registadas as várias despesas, identificando sempre o respetivo participante, data da despesa, visita a que corresponde, tipo de despesa (alimentação, transporte, alojamento, etc.) e valor. O reembolso das despesas aos participantes tem sempre de ser validado pelo Promotor, seja pelo envio das mesmas diretamente ao Monitor, seja através do upload numa plataforma como o Greenphire. (21) Esta validação consiste em verificar, pela data, se as despesas estão realmente relacionadas com os procedimentos do estudo e também se o valor das mesmas é adequado e não ultrapassa o limite previamente estabelecido pelo Promotor. Após o reembolso ser validado, é pedido pelo Coordenador aos serviços financeiros do CHLO a emissão da fatura correspondente ao mesmo. Esta deverá ser posteriormente 51 enviada ao responsável financeiro do Promotor, ou feito o upload da mesma na plataforma, para que o Promotor prossiga com o reembolso do valor ao CHLO. Existe uma base de dados de faturação, atualizada mensalmente, onde o Coordenador poderá verificar se o valor das despesas dos doentes já foi pago pelo Promotor ao CHLO, através da existência de uma guia de receita para a fatura em questão. Quando se verifica que o pagamento ao CHLO já foi efetivamente realizado, o Coordenador preenche um formulário com os dados do doente (nome, NIB e nome do estudo no qual participa) e envia para o Secretariado do SIIC junto com a autorização do Promotor e recibos das despesas correspondentes digitalizados. O Secretariado, por sua vez, reencaminha toda esta documentação para o CA. Assim que há uma aprovação do pagamento por parte do mesmo, é pedido aos serviços financeiros que procedam à transferência do valor para o participante. O circuito de reembolso de despesas ao participante encontra-se esquematizado na figura 7. Figura 7 – Tarefas do Coordenador no circuito de reembolso de despesas aos doentes 52 A Tabela 11 identifica os estudos em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de reembolso de despesas a doentes. Tabela 11 – Atividades realizadas no âmbito de reembolso de despesas a doentes. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Promotor Tarefa realizada HDEM OLEFOURIER EC-III Amgen • Anonimização de recibos de despesas do doente • Marcação dos recibos com o nome do estudo, visita do estudo e nº participante • Elaboração de um excel com as despesas de cada visita por categorias (alimentação, transporte,etc) • Envio de despesas do doente ao Promotor/ upload das despesas na plataforma, para validação das mesmas • Pedido de emissão de fatura aos serviços financeiros do CHLO • Envio de fatura emitida pelo CHLO ao Promotor / upload da fatura na plataforma • Verificação na base de pagamentos dos ensaios clínicos do CHLO que o valor foi pago pelo promotor • Elaboração do pedido de autorização de reembolso das despesas ao CA do CHLO (preenchimento do formulário de reembolso das despesas ao participante) • Envio para o secretariado do SIIC o pedido de reembolso (email com os seguintes anexos: formulário de reembolso das despesas ao participante, recibos enviados ao promotor, validação da despesa pelo promotor) • Confirmação junto dos Serviços Financeiros que as despesas foram reembolsadas • Confirmação junto do participante que as despesas foram reembolsadas Oncologia EL1SSAR EC-III Roche CRSequence EC-III TTD MK3475992 EC-III MSD Legenda: CA – Conselho de Administração; CHLO – Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, E.P.E; EC-III – Ensaio Clínico de fase III; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; SIIC – Serviço de Inovação e Investigação Clínica. 53 1.6.12 Pagamentos a equipas de investigação O tipo de estudo clínico assim como a complexidade do mesmo definem se haverá ou não, e qual o pagamento do Promotor ao centro: os estudos observacionais, por exemplo, podem não pressupor qualquer tipo de pagamento ao centro, uma vez que acompanham a prática clínica. Já para os ensaios clínicos em que é celebrado um contrato financeiro entre o Promotor e o CHLO, a condução dos mesmos pressupõe sempre um pagamento por parte do Promotor. Parte deste pagamento tem como objetivo cobrir, por exemplo, custos como os Métodos Complementares de Diagnóstico e Terapêutica (MCDTs) e custos administrativos das consultas, realizados no âmbito do estudo. O valor remanescente disponível é posteriormente dividido de acordo com a distribuição de verbas inicialmente acordada entre o centro e o Promotor no contrato financeiro. No CHLO, está estabelecida a percentagem do valor que será direcionada para o serviço onde o estudo ocorre, outra para o SIIC, e outra para o IP e membros da equipa de investigação, de acordo com o que for definido pelo Investigador Principal. As tarefas do Coordenador relativamente ao pagamento às equipas de investigação podem variar conforme o Investigador Principal. Por vezes, o IP pode decidir, de forma independente, dividir o valor de forma igual pelos vários profissionais. Por outro lado, pode ser pedido auxílio ao Coordenador, como por exemplo pela preparação um documento através do qual o IP possa identificar os procedimentos realizados por cada Sub-Investigador, de forma a dividir o valor conforme o envolvimento de cada um no estudo. Os serviços financeiros do CHLO, assim como o Secretariado do SIIC e o CA, são os principais envolvidos neste pagamento às equipas. No entanto, a sua intervenção apenas ocorre após o Coordenador elaborar o formulário de distribuição de verbas pela equipa de investigação, o qual o IP completa com a percentagem a atribuir a cada membro, assim como o número mecanográfico. Após preenchido, este formulário é enviado pelo Coordenador ao Secretariado do SIIC, que confirma os valores e envia para o CA. Após aprovação do CA, é pedido aos serviços financeiros o pagamento à equipa. 54 A Tabela 12 identifica os estudos em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de pagamentos às equipas de investigação. Tabela 12 – Atividades realizadas no âmbito de pagamentos às equipas. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Promotor Tarefa realizada HDEM OLEFOURIER EC-III Amgen • Receção de pedido de emissão de fatura pelo Promotor/download de ficheiro de pagamentos elegíveis na plataforma aplicável • Pedido de emissão de fatura aos serviços financeiros do CHLO • Envio de fatura emitida pelo CHLO ao Promotor/upload da fatura na plataforma aplicável • Confirmação com o IP da distribuição de verbas • Envio do formulário da distribuição de verbas ao Secretariado do SIIC • Pedido de pagamento aos serviços financeiros do CHLO, após aprovação do CA FINEARTSHF EC-III Bayer Oncologia EL1SSAR EC-III Roche Legenda: CA – Conselho de Administração; CHLO – Centro Hospitalar Lisboa Ocidental, E.P.E; EC-III – Ensaio Clínico de fase III; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; IP – Investigador Principal; SIIC – Serviço de Inovação e Investigação Clínica. 1.6.13 Arquivo de documentos Ao longo da condução de um estudo clínico é originada bastante documentação, seja por parte do centro, como documentação fonte, seja pelo próprio Promotor, como por exemplo novas versões de documentos como o manual de laboratório, emendas ao Protocolo, entre outros. Toda a documentação deve ser arquivada no devido lugar – no dossiê do doente ou no ISF – sendo esta outra das tarefas do Coordenador, que deve ser realizada regularmente de forma a garantir que nenhuma documentação importante fica perdida. 55 1.6.14. Correspondência com Promotor O acompanhamento dos estudos pelo Coordenador pressupõe uma comunicação frequente com o Promotor, na maioria das vezes representado pelo Monitor. Esta correspondência é feita maioritariamente por e-mail, mas determinados assuntos ou dúvidas mais urgentes são normalmente resolvidos por chamada telefónica. Toda a correspondência escrita trocada entre o centro e o Promotor deve ser impressa e arquivada no ISF, numa secção própria para tal. Este contacto regular permite um acompanhamento contínuo de ambas as partes, o que se traduz numa resolução mais rápida de pendentes e, ao mesmo tempo, numa equipa de investigação mais informada sobre os vários pormenores do protocolo e do estudo. 1.6.15. Acompanhamento de visitas de monitorização O Promotor, ou a CRO subcontratada, delega um Monitor que ficará responsável pelo estudo num ou mais centros. O papel de Monitor pressupõe, entre outras funções, a realização de visitas ao centro, que permitem avaliar o ponto de situação do estudo, assim como rever documentação fonte, através da Source Data Verification (SDV). Dependendo do plano de monitorização do estudo, o monitor pode fazer ainda Source Data Review (SDR) de uma parte dos documentos fonte. Estas visitas de monitorização têm então como objetivo major garantir ao Promotor que o centro está a conduzir o estudo de acordo com o protocolo, as BPC e toda a legislação aplicável. Para além das visitas presenciais ao centro, é comum o Monitor realizar visitas remotas com o Coordenador, sendo que estas se tornaram mais comuns desde a pandemia de COVID-19. O agendamento das visitas de monitorização é normalmente feito entre o Monitor e o Coordenador, que deverá avaliar a disponibilidade dos membros da equipa do centro que serão necessários. No decorrer de uma visita de monitorização ao centro, o Coordenador deve também ter disponibilidade para realizar tarefas como recolher assinaturas da equipa de investigação, pedir ao Investigador que imprima documentos fonte em falta para o dossiê do doente, como por exemplo registos de visitas e resultados de análises e, finalmente, reunir com o Monitor. 56 É comum o monitor querer também reunir com o IP ou sub-investigadores quando está no centro e, nesse caso, o Coordenador poderá entrar em contacto com os mesmos para agendar a breve reunião, conforme a disponibilidade da equipa. Já a reunião do próprio Coordenador com o Monitor ocorre, na maioria das vezes, na parte final da visita, após a realização de SDV por parte do mesmo. Desta forma, são apresentados ao Coordenador os vários pendentes que ficam da visita, desde alterações a fazer em eCRF, recolha de assinaturas em documentação e pedido de aditamentos em processos clínicos aos investigadores. No caso de haver tempo e disponibilidade de ambas as partes, o Coordenador pode proceder logo à resolução de alguns pendentes que dependam apenas de si, como por exemplo a resolução de queries abertas pelo Monitor na visita. Após cada visita de monitorização, é enviada pelo Monitor à equipa do centro a carta de follow-up, onde costa uma descrição das atividades realizadas na visita, mas também uma lista das ações que ficam pendentes de resolver, idealmente, até à próxima visita. A Tabela 13 identifica os estudos em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de Visitas de Monitorização Tabela 13 – Atividades realizadas no âmbito de Visitas de Monitorização. Serviço/ Unidade Estudo Clínico Tipo de Estudo Nº e Tipo de Visitas Tarefas realizadas HDEM FINEARTSHF EC-III 4 presenciais • Contacto com o Monitor para agendamento da visita • Contacto com equipa de investigação para agendamento da visita • Agilização do agendamento de visita (marcação e preparação de sala) • Preparação da documentação necessária (ISFs e dossiês dos doentes) FOURIER OLE EC-III 3 presenciais Unidade COVID-19 REDPINE EC-III 10 remotas 1 presencial Hematologia ARGX-1132004 EC-III 5 remotas 4 presenciais MRDeep SI 1 remota Oncologia ROCKY SI 3 remotas 2 presenciais 57 CR-Sequence EC-III 4 remotas 1 presencial • Revisão dos pendentes indicados pelo Monitor na Follow-Up Letter da visita anterior • Participação na visita – reunião com Monitor para verificar e resolver pendentes • Acompanhamento do Monitor pelo centro conforme serviços/membros da equipa necessários • Assinatura do Site Visit Log EL1SSAR EC-III 2 presenciais MK3475-992 EC-III 1 remota 6 presenciais Legenda: EC-III – Ensaio Clínico de fase III; HDEM – Hospital de Dia de Especialidades Médicas; ISFs – Investigator Site Files; SI – estudo Sem Intervenção. 1.6.16. Preparação de uma auditoria Para além de monitorizações, os estudos clínicos podem também ser alvo de auditorias, isto é, revisões sistemáticas e independentes das atividades e documentos de um estudo, de forma a avaliar se o mesmo está a ser conduzido de acordo com o protocolo, BPC, Standard Operating Procedures (SOPs) do Promotor e legislação aplicável. As auditorias, à semelhança de uma visita de monitorização, resultam num relatório que apresenta os achados e questões que devem ser corrigidas numa janela temporal pré-definida. A preparação de uma auditoria exige um grande esforço por parte de toda a equipa de investigação, principalmente do Coordenador. Por um lado, passa a haver um contacto muito mais frequente deste com o Monitor do estudo, que ajuda na verificação de toda a documentação, assim como na preparação da própria equipa do centro para as entrevistas da auditoria. Por outro lado, o Coordenador faz uma revisão a fundo da documentação da equipa de investigação, como por exemplo do Delegation e Training Logs, mas também dos patient files, de forma a garantir que todos os documentos fonte estão impressos, assinados e datados pelo Investigador, e que a informação inserida em eCRF está coerente com os mesmos. A Tabela 14 identifica o único estudo em que foi possível desempenhar tarefas no âmbito de preparação de auditoria: REDPINE. Este estudo exigiu questões logísticas e de organização bastante específicas tendo em conta que os 64 2. Conclusão Após a realização do estágio curricular, é possível concluir que o mesmo proporcionou, sem dúvida, um contacto muito direto com a realidade da investigação clínica num centro hospitalar, permitindo a aplicação prática dos conteúdos aprendidos ao longo do Mestrado. Os objetivos inicialmente propostos foram atingidos, e houve ainda possibilidade de realizar tarefas que não estavam previstas pelo plano, tais como por exemplo a preparação de uma auditoria. A forte aposta do CHLO na investigação clínica, assim como a estrutura existente para o apoio da mesma foram, inequivocamente, essenciais para a oportunidade de realizar uma grande variedade de tarefas, em estudos de diversas áreas clínicas, e de forma autónoma. Foi possível ter contacto com um grande número de estudos clínicos, o que contribuiu para um amplo conhecimento das semelhanças e diferenças na condução dos diversos tipos de estudos, mas também de diversas áreas clínicas, sendo que cada uma tem especificidades a nível do protocolo e procedimentos requeridos. As atividades mais realizadas ao longo do estágio foram o acompanhamento de visitas de participantes e de visitas de monitorização, o que proporcionou a oportunidade de contactar com diversas equipas de investigação do HSFX, vários participantes de diversos estudos clínicos, e ainda um elevado número de Monitores, representantes dos Promotores dos estudos a decorrer. Adicionalmente, foi possível concretizar atividades em todas as fases de condução de estudos clínico num centro, desde a identificação do mesmo até ao encerramento do estudo, o que permitiu ter uma ideia bastante completa do ciclo de tarefas inerentes. A oportunidade de realizar tarefas no âmbito de preparação de uma auditoria é um aspeto a realçar, pois não é algo muito comum na realização de um estágio curricular, e permitiu ficar com uma noção bastante real do esforço que uma auditoria exige por parte de um centro de investigação. É ainda essencial salientar que a oportunidade de realizar previamente a bolsa de integração à investigação, também no CHLO, permitiu que o estágio curricular acabasse por representar uma continuação das tarefas, poupando assim o primeiro tempo de estágio normalmente dedicado à integração na equipa e treino 65 inicial. A junção desta bolsa com o estágio curricular permitiu a realização de tarefas nos três hospitais do CHLO, tendo assim contacto com um elevado número de especialidades clínicas e das respetivas equipas e estudos. Foi possível verificar que, apesar de pertencerem ao mesmo centro hospitalar, as equipas de investigação e circuitos utilizados na condução dos estudos variam bastante, exigindo assim uma adaptação completamente diferente a cada um dos três hospitais. As várias tarefas realizadas e descritas no presente relatório permitiram assim, para além da consolidação dos conhecimentos teóricos, um enorme crescimento a nível pessoal, contribuindo para o desenvolvimento de aspetos como autonomia, espírito crítico, gestão de tempo e de prioridades, capacidade de problem-solving, organização, comunicação interpessoal, entre outros, todas estas skills essenciais para um bom desempenho na coordenação de estudos clínicos. Em suma, não só o estágio curricular revelou ser uma grande mais-valia no Mestrado, uma vez que permite aos alunos um primeiro contacto muito direto com o ambiente real de trabalho, mas também o CHLO mostrou ser um local ideal para realização do mesmo, tendo em conta o ambiente de crescimento e aprendizagem que providencia aos estagiários. 66 Capítulo III – O impacto da literacia em saúde na investigação clínica 1. Introdução Literacia em saúde é a capacidade de obter, compreender, avaliar criticamente e integrar informação relacionada com saúde. (23) É, assim, um fator com bastante impacto na tomada de decisões pelos doentes, estando relacionado com o seu estado de saúde, comportamentos de autocuidado e prevenção, e até com outcomes como o risco de mortalidade. Baixos níveis de literacia em saúde estão associados a uma maior utilização de serviços de saúde, menor adesão às recomendações dadas pelos profissionais, assim como menor qualidade de vida. (24)Naturalmente, a literacia em saúde torna-se um aspeto absolutamente imperativo quando se trata de garantir que a investigação clínica é conduzida de forma ética. Como se pode garantir que um indivíduo consente com a sua participação num estudo clínico de forma voluntária, sem que haja uma demonstração clara de que o mesmo está esclarecido sobre toda a informação que lhe foi prestada? (25) No entanto, estudos prévios demonstram que um número elevado de participantes em estudos clínicos não tinha compreendido informação básica sobre os mesmos, e ainda assim consentiu com a sua participação. (26) (27) É importante realçar que existe um maior risco de ocorrerem falhas na compreensão de um estudo clínico por parte de doentes com menor literacia em saúde. (26) Tendo isso em conta, torna-se crucial aferir o impacto que o nível de literacia em saúde da população terá na sua participação em investigação clínica, assim como nos resultados da mesma. 2. Objetivos Esta monografia tem, então, como principais objetivos identificar os fatores que poderão influenciar o nível de literacia em saúde de um indivíduo, assim como avaliar o impacto que este tem na participação de doentes em estudos clínicos. Pretende ainda compreender-se quais as particularidades da investigação clínica que poderão ser mais afetadas por um baixo nível de literacia dos doentes. Finalmente, será importante apresentar estratégias para contornar este problema que poderá estar a comprometer seriamente o envolvimento dos doentes na investigação clínica, assim como os resultados da mesma. 67 3. Desenvolvimento do tema Ao longo do tempo, foram desenvolvidos vários instrumentos de avaliação para medir a literacia em saúde de uma população, entre os quais se incluem: • Rapid Estimate of Adult Literacy in Medicine (REALM); • Test of Functional Health Literacy in Adults (TOFHLA); • Newest Vital Sign (NVS).(28) No entanto, estes avaliam principalmente capacidades cognitivas, como ler informação escrita (REALM e NVS) e numeracia (TOFHLA), pelo que se mantinha a necessidade de desenvolver um instrumento mais compreensivo e completo, tendo em conta a evolução do conceito de literacia em saúde. Num consórcio coordenado pela Universidade de Maastricht surgiu então o European Health Literacy Survey (HLS-EU), que envolveu numa primeira fase Espanha, Grécia, Holanda, Irlanda, Alemanha, Bulgária, Polónia e Áustria. (28) Posteriormente, em 2014, o European Health Literacy Survey (HLS-EU) foi traduzido e validado para a população Portuguesa, denominando-se HLS-EUPT, no qual foram mantidas as 47 questões originais, pelo que se assemelha com a escala original. A utilização deste instrumento a nível nacional permitiu verificar que cerca de 61% da população Portuguesa inquirida apresentava um nível de literacia geral em saúde problemático ou inadequado, conforme visível na Figura 8, abaixo. Comparando este resultado com os restantes 8 países avaliados, acima descritos, Portugal revelou ser o 2º país com média mais baixa em literacia em saúde, sendo apenas a Bulgária pior. Olhando para os subíndices avaliados, no que toca à literacia em promoção de saúde, Portugal era o 3º país com média mais baixa, em prevenção da doença o 2º pior e em cuidados de saúde era mesmo o pior.(28) 68 Figura 8 – Percentagens dos níveis de literacia em saúde geral, por país e no total. Portugal / PT (n = 963) | Áustria / AT (n = 979) | Bulgária / BG (n = 925) | Alemanha / DE (n = 1.045) | Grécia / EL (n = 998) | Espanha /ES (n = 974) | Irlanda / IE (n = 959) | Holanda / NL (n = 993) | Polónia / PL (n = 921) | Total (n = 8.757). (28) Já em 2018, foi fundada a Action Network on Measuring Population and Organizational Health Literacy (M-POHL) pela rede European Health Information Initiative (EHII) da Organização Mundial da Saúde. Como parte deste projeto, foi desenvolvida uma versão reduzida do HLS-EU, que em vez das 47 questões originais (HLS-EU-Q47), continha apenas 12 (HLS19-Q12). (29) Entre 2020 e 2021, no âmbito do Plano de Ação para a Literacia em Saúde 20192021, foi realizada uma nova avaliação do nível de literacia em saúde da população Portuguesa, utilizando o HLS19-Q12. Desta vez, os resultados foram mais animadores. Relativamente à literacia geral em saúde, apenas 30% da população apresentava um nível problemático ou inadequado, sendo que a maioria dos inquiridos (65%) tinha um nível suficiente. Estes dados, em conjunto com a avaliação de algumas dimensões específicas da literacia, como promoção da saúde, prevenção de doença e cuidados de saúde, sugerem um aumento do nível de literacia da população Portuguesa, quando comparado com estudos anteriormente feitos. (29) A relação entre o nível de literacia de um indivíduo e o seu estado de saúde está, atualmente, bem documentada pela bibliografia. 69 Sabe-se que um menor nível de literacia em saúde está inequivocamente associado a uma menor probabilidade de compreender e seguir as indicações dadas pelos técnicos de saúde, a uma baixa adesão a serviços de prevenção e rastreio de doenças, assim como uma elevada prevalência e maior severidade de doenças como diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares e mesmo cancro. (28) Para além de todo este impacto que um baixo nível de literacia em saúde tem a nível dos resultados, utilização de serviços e ainda custos para o sistema, também se torna claro que poderá influenciar o interesse, compreensão e adesão dos doentes à investigação clínica, que por sua vez se tem tornado uma opção cada vez mais comum para indivíduos com doenças graves, por exemplo. (26) Na investigação clínica, é essencial recrutar participantes de populações diversas, de forma que os resultados possam ser generalizáveis e que novas terapêuticas sejam aprovadas para populações compreensivas. Assim sendo, torna-se importante identificar os fatores que influenciam o interesse dos doentes na investigação clínica, pois esse conhecimento permitirá ajudar no desenho de protocolos e estratégias de recrutamento adequadas, conseguindo assim uma amostra de participantes realmente representativa. (30) O eventual interesse de um doente em participar num estudo clínico pode variar, dependendo não só de alguns pormenores específicos de cada estudo, como o tempo que exigirá ou o quão invasivos serão os procedimentos, mas também de algumas características dos próprios doentes. Um menor nível de educação, maior idade ou pertencer a raças minoritárias refletem-se numa menor probabilidade de participar em estudos clínicos. Para além destes fatores sociodemográficos, também o nível de literacia em saúde de cada doente influencia o seu envolvimento na investigação clínica. Foi realizado um estudo no Tennessee, Estados Unidos, utilizando como instrumento de medida da literacia em saúde o Brief Health Literacy Screen (BHLS), composto por 3 questões, cada uma com 5 opções de resposta, e cujo score varia entre 3 e 15, sendo 15 o nível mais alto de literacia. Este estudo demonstrou que, por cada descida de 3 pontos no score de literacia em saúde, a probabilidade de ter interesse em investigação clínica baixava em 21%, e a probabilidade de realmente vir a participar em 12%. (30) Relativamente ao recrutamento de doentes, existem dois aspetos diferentes a 70 ter em conta: numa primeira fase, o interesse na investigação, isto é, se o doente está disposto a saber mais sobre investigação clínica e eventuais estudos para os quais seja elegível e, posteriormente, a própria participação na investigação, ou seja, se o doente pretende efetivamente entrar num estudo, dando assim o seu consentimento. (30) Um doente com menor nível de literacia em saúde tende a evitar precocemente situações opcionais que requeiram uma maior literacia, por exemplo a interação com a equipa do centro para falar sobre o estudo clínico, pois tende a pensar a priori que não irá compreender os conceitos que lhe serão apresentados. Por outro lado, um menor nível de literacia pode levar a que um doente não queira também participar, mesmo depois de lhe ter sido dada toda a informação sobre o estudo; a sua dificuldade em perceber os procedimentos apresentados pode levar a que associe investigação clínica a algo confuso e, consequentemente, com riscos desnecessários. (30)De facto, existem determinados conceitos inerentes à investigação clínica que são bastante complexos e que os doentes têm dificuldade em compreender quando lhes é apresentada esta opção: o facto da sua participação num estudo clínico ser voluntária com liberdade para desistirem quando quiserem, a existência de outras opções de tratamento disponíveis, a possibilidade de receberem placebo durante a sua participação, o desconhecimento parcial dos possíveis riscos e benefícios e ainda o conceito de aleatorização. (23) O processo de obtenção do consentimento informado é o momento em que todas estas particularidades da investigação clínica devem ser discutidas com o possível participante, de forma a garantir que o mesmo está completamente esclarecido antes da realização de qualquer procedimento do estudo. O consentimento informado é, assim, essencial para proteger os direitos e segurança dos participantes.(26) No entanto, é de notar que a baixa literacia em saúde se poderá tornar uma barreira no decorrer deste processo. (27) A informação sobre os estudos clínicos deve ser dada aos doentes de uma forma precisa, clara e adequada, utilizando linguagem simples e percetível pelos mesmos. Para além da informação escrita no próprio formulário de consentimento informado, também a informação prestada de forma oral pelo investigador e o próprio ambiente em que esta conversa decorre têm impacto no processo; os doentes devem estar confortáveis para dizer que não compreenderam alguma informação, pedir que o investigador repita algo e 71 também para tirar dúvidas. É da responsabilidade do investigador garantir que os possíveis participantes ficam totalmente esclarecidos sobre o estudo clínico apresentado: o seu objetivo, possíveis riscos e benefícios, alternativas terapêuticas existentes, entre outros. (25) Relativamente ao formulário de consentimento informado, têm sido sugeridas estratégias para torná-lo de mais fácil compreensão para os doentes, tais como condensar o seu formato, um tamanho de letra maior, presença de figuras e também uma revisão prévia do mesmo por pessoas leigas no assunto. Existe ainda baixa evidência científica de que estas estratégias, de facto, aumentam a compreensão da informação pelos doentes. No entanto, um estudo realizado em 2013 na Coreia do Sul permitiu concluir que a simplificação do consentimento informado melhorou a compreensão do mesmo pelos doentes, independentemente do seu nível de literacia em saúde. (26) Para além do recrutamento inicial de doentes, associado ao processo de obtenção do consentimento informado, existem outros aspetos da investigação clínica que são afetados pelo nível de literacia em saúde, como a adesão ao protocolo, a retenção de doentes e ainda a comunicação dos resultados. (31) Uma boa e constante comunicação entre o investigador e o participante ao longo do estudo contribui para melhorar a compliance do mesmo com os procedimentos do protocolo. Se um participante não compreender desde início o que deve fazer, assim como a importância do que lhe é pedido, não poderá cumprir com as expetativas. Quando os participantes realmente sentem que estão a contribuir para a ciência e percebem os benefícios que poderão obter, a sua retenção no estudo é positivamente impactada.(25) No entanto, existem também alguns fatores intrínsecos aos próprios participantes que demonstraram estar associados com a probabilidade de retenção no estudo ao longo do período de follow-up. Estes incluem, entre outros, raça, sexo, nível de educação, idade e nível de literacia em saúde, sendo os dois últimos os mais significativos. (32) Um participante com menor nível de literacia em saúde terá uma menor probabilidade de se manter no estudo ao longo do período de follow-up, pois poderá ter falhas na compreensão do consentimento informado e, consequentemente, não estar ciente da importância da sua adesão aos procedimentos de follow-up. Para além disso, existe uma maior tendência nos doentes com menor nível de literacia em evitar contacto com instituições de 72 saúde, por vezes decorrente de dificuldades prévias em navegar pelo sistema. Finalmente, doentes com menor nível de literacia em saúde tendem a ter alta do hospital num pior estado de saúde, o que os torna menos capazes e/ou interessados em participar no follow-up. (32) Tendo em conta que um follow-up incompleto de um estudo é uma limitação importantíssima, pois poderá afetar o tamanho da amostra, a validade interna do estudo e ainda comprometer a precisão de determinados outcomes, torna-se mais uma vez clara a urgente necessidade de encontrar estratégias de promoção da literacia em saúde da população. (32) Para além da retenção dos participantes no estudo, também a sua adesão ao protocolo pode ser posta em risco. A não compreensão de folhetos informativos, assim como erros na toma de medicação são comuns em doentes com nível inadequado de literacia em saúde. (28) Se isto é algo frequente com a medicação normal prescrita pelo seu médico, também com um medicamento experimental de um ensaio clínico poderá ocorrer, pondo assim em causa a sua compliance e, consequentemente, os resultados do estudo. Relativamente aos resultados dos estudos clínicos, estes nem sempre são efetivamente comunicados aos participantes. No entanto, 75% dos doentes inquiridos num estudo revelaram sentir que devem ser informados dos resultados, não só por interesse pessoal, mas também por respeito à sua contribuição. De facto, não ficar a conhecer os resultados de um estudo em que participaram, pode fazer com que os doentes não tenham interesse em voltar a participar futuramente. (33) (34) É evidente que fornecer uma grande quantidade de informação detalhada aos doentes relativamente aos resultados do estudo poderá sobrecarregá-los, especialmente quando se trata de doentes com menor nível de literacia em saúde, sendo por isso o ideal optar por uma comunicação mais concisa. No entanto, ainda não existe um método otimizado para a comunicação dos resultados aos participantes, especialmente no que toca ao conteúdo e timing da mesma. (33) Tendo em conta todo o impacto do nível de literacia em saúde na investigação clínica, conforme acima descrito, é absolutamente urgente encontrar estratégias para combater esta situação. Será importante, por um lado, promover a literacia geral em saúde junto da população. O Plano de Ação para a Literacia em 73 Saúde 2019-2021 permite ficar a conhecer o compromisso da Direção Geral de Saúde em promover a literacia em saúde na população Portuguesa. Este é composto por 4 objetivos gerais que englobam, entre si, a promoção de um estilo de vida mais saudável, a capacitação para utilização adequada do sistema de saúde, a promoção do bem-estar na doença crónica e, finalmente, o conhecimento e investigação. (29) Por outro lado, é também necessário apostar na divulgação da investigação clínica em concreto, tendo em conta o grande desconhecimento que ainda existe sobre a mesma. De acordo com a Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC), o acesso aos desenvolvimentos da medicina deve ser universal e equitativo. Assim, a informação sobre estudos clínicos a decorrer tem de ser acessível a todos os indivíduos, sendo esta uma condição ética absolutamente essencial. (35) Há que ter em conta que a informação partilhada terá de ser transparente, contemplando assim detalhes sobre o próprio estudo como os métodos de diagnóstico exigidos, os possíveis benefícios e riscos e alternativas terapêuticas, mas também os resultados positivos e negativos de estudos prévios e motivos de eventuais suspensões prematuras.(35) A divulgação de informação de estudos clínicos é altamente regulada pela CEIC, valorizando assim o princípio de vulnerabilidade do ser humano, principalmente naqueles em situação de doença e, consequentemente, maior fragilidade.(35) Mais recentemente, e como resultado de uma parceria entre a Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica (AICIB) e a Associação Portuguesa da Indústria Farmacêutica (APIFARMA), com apoio da IQVIA e da FEVER, foi criado o portal Portugal Clinical Trials.(36) Um dos objetivos do mesmo é proporcionar aos doentes uma fonte de informação sobre a investigação clínica a decorrer em Portugal, sendo assim um ótimo exemplo das medidas que podem ser tomadas para promover a literacia da população Portuguesa em investigação clínica. 4. Conclusão A revisão bibliográfica realizada permite verificar, de forma bastante clara, o grande impacto que o nível de literacia em saúde tem em vários aspetos da investigação clínica: desde o interesse e envolvimento da população, à sua