Patologia Gastroduodenal Associada ao Consumo de Agentes Anti-Inflamatórios Não Esteróides, Incluindo os Inibidores da Enzima Ciclooxigenase-2 e o Ácido Acetilsalicílico

A igo de Re isão Bibliog á ica Mes ado In eg ado em Medicina Pa ologia Gas oduodenal Associada ao Consumo de Agen es An i-In lama ó ios Não Es e óides, Incluindo os Inibido es da Enzima Ciclooxigenase-2 e o Ácido Ace ilsalicílico Ma a Lemos Rocha O ien ado a: D .ª Ma a Salgado Rod igues Po o 2012 II Resumo Os an i-in lama ó ios não es e óides e o ácido ace ilsalicílico encon am-se en e os á macos de u ilização maciça e uni e sal. Es a popula idade ad ém das suas p op iedades analgésicas, an ipi é icas e an i-in lama ó ias. O ácido ace ilsalicílico ambém é amplamen e u ilizado na p e enção p imá ia e secundá ia das doenças cé eb o e ca dio ascula es. Apesa da u ilidade e apêu ica indiscu í el, odos os an i-in lama ó ios não es e óides ap esen am um isco conside á el de doença ulce osa pép ica e espec i as complicações (hemo agia diges i a al a, pe u ação ou obs ução), deco en e do bloqueio da p odução de p os aglandinas gás icas. A in odução ecen e no me cado dos an i-in lama ó ios não es e óides selec i os, que inibem selec i amen e a p odução de p os aglandinas nos locais de in lamação, e elou menos e ei os ad e sos gas oduodenais, man endo con udo a ag essi idade ne ogénica e ag a ando a oxicidade ca dio ascula . Es e ala gamen o de opções con e e maio e sa ilidade e apêu ica, mas coloca ac escida complexidade na selecção dos á macos, apelando a decisões indi idualizadas que con on am os bene ícios espe ados com as possí eis complicações diges i as e ca dio ascula es. A es a i icação do isco dos doen es com consumo de an i-in lama ó ios não es e óides e a aplicação ap op iada de es a égias gas op o ec o as diminui a incidência des as complicações. A maio ia dos clínicos es á cien e da oxicidade gas oin es inal dos an i-in lama ó ios não es e óides. Con udo, há menos amilia idade com a magni ude des e isco, com os iscos elacionados com ce as associações de á macos, nomeadamen e os an iag egan es plaque á ios, os co icoes e óides e os an icoagulan es, e com as medidas p e en i as de o ma a eduzi es es iscos. Uma melho comp eensão na p e enção da oxicidade gas oduodenal associada a es es á macos, assim como um conhecimen o mais ap o undado das opções e apêu icas ac uais pode á e i a e os equen es na abo dagem des es doen es, con e indo um inegá el p og esso no domínio da e apêu ica an i-in lama ó ia. Pala as-cha e: an i-in lama ó ios não es e óides, ácido ace ilsalicílico, clopidog el, inibido es da bomba de p o ões, úlce a pép ica, hemo agia diges i a al a, Helicobac e pylo i, isco gas oduodenal III Abs ac Nons e oidal an i-in lamma o y d ugs and ace ylsalicylic acid a e among he mos widely used d ugs. Such popula i y comes om hei analgesic, an i-in lamma o y and an ipy e ic p ope ies. Besides, ace ylsalicylic acid is la gely employed in he p ima y and seconda y p e en ion o ca dio ascula disease and ischemic s oke. Al hough hey ha e an undeniable he apeu ic u ili y, e e y nons e oidal an i-in lamma o y d ug ha e a conside able isk o pep ic ulce disease and i s complica ions (uppe gas o- in es inal bleeding, pe o a ion and obs uc ion), owing o gas ic p os aglandins blockage. The ecen in oduc ion in he ma ke o selec i e nons e oidal an i-in lamma o y d ugs, which speci ically inhibi he p os aglandin p oduc ion in in lamma o y ocuses, showed less gas oduodenal side e ec s, ha ing howe e he same neph o oxici y and e en g ea e ca dio ascula ad e se e ec s. This enla gemen o op ions con e s he apeu ic e sa ili y, bu adds complexi y in d ug selec ion, calling o he need o indi idual decisions balancing he he apeu ic bene i s and he diges i e and ca dio ascula complica ions. Risk s a i ica ion in pa ien s aking nons e oidal an i-in lamma o y d ugs and he use o gas o p o ec i e s a egies lowe he incidence o hese ad e se e en s. Mos clinicians a e awa e o hese side e ec s. Ne e heless, he e is less amilia i y wi h isk magni ude, isk o d ug associa ion, pa icula ly wi h an ipla ele d ugs, co icos e oids and an icoagulan s, and also wi h p e en i e measu es in o de o educe hese isks. A be e unde s anding o he gas oduodenal oxici y ela ed o hese d ugs, as well as de ailed knowledge o he cu en he apeu ic op ions, could a oid equen e o s in hese pa ien s app oach, p o iding a ma ked p og ess in he managemen o an i-in lamma o y he apeu ics. Key wo ds: nons e oidal an i-in lamma o y d ugs, ace ylsalicylic acid, p o on pump inhibi o s, clopidog el, pep ic ulce , uppe gas oin es inal bleeding, Helicobac e pylo i, gas oduodenal isk. IV Ag adecimen os À minha o ien ado a D .ª Ma a Salgado Rod igues pelo incen i o, disponibilidade e o ien ação p es ados. 1 Índice In odução ..................................................................................................................................... 2 Epidemiologia ................................................................................................................................ 4 Pa ogénese .................................................................................................................................... 6 Risco Gas oduodenal dos AINEs clássicos, COXIBs e AAS ............................................................ 8 AINEs clássicos........................................................................................................................... 8 COXIBs ..................................................................................................................................... 10 AAS .......................................................................................................................................... 14 Es a i icação do Risco ................................................................................................................ 16 P e enção do Risco Gas oduodenal .......................................................................................... 18 Conclusão .................................................................................................................................... 23 Re e ências Bibliog á icas ........................................................................................................... 25 2 In odução Os an i-in lama ó ios não es e óides não selec i os (AINEs clássicos), os AINEs selec i os (COXIBs) e o ácido ace ilsalicílico (AAS) incluem-se en e os á macos mais usados a ní el mundial de ido à sua e icácia como agen es analgésicos, an ipi é icos e an i-in lama ó ios. O AAS é ainda equen emen e p esc i o na p o ilaxia p imá ia e secundá ia das doenças ce eb o e ca dio ascula es pela sua acção an i-ag egan e plaque á ia (1,2). Todos es es agen es a macológicos são não es e óides, inibem a in lamação e, po isso, são conside ados AINEs. Pa a o p opósi o des e a igo, os AINEs não selec i os, os COXIBs e o AAS se ão e e enciados como al. São á macos his ó icos no a amen o da do e das doenças eumá icas, desde que, há ce ca de 2000 anos a ás, Hipóc a es e e enciou o uso de casca de salguei o, ica em salicila os, no a amen o de ce aleias, do e eb e. Os an igos Egípcios e Assí ios ambém usa am ex ac os de olha de salguei o pa a o alí io da do e e i ema das a iculações in lamadas. No século XVIII, o Re e endo Edwa d S one ealizou o p imei o ensaio clínico conhecido de doen es com malá ia a ados com ex ac o de casca de salguei o (3). O p incípio ac i o des es emédios, o ácido ace ilsalicílico, oi sin e izado na Alemanha em 1860. No inal desse século, es e compos o sin é ico, mais a de conhecido como aspi ina, oi come cializado pelo químico Felix Ho mann da Baye (1,3). Em 1938, a publicação de um a igo na e is a Lance que elaciona a o AAS com a génese de úlce as pép icas o ien a a in es igação na medida da descobe a de no os á macos an i- in lama ó ios idên icos à aspi ina, mas desp o idos dos seus e ei os ad e sos, conduzindo ao desen ol imen o de uma no a classe de á macos designada po an i-in lama ó ios não es e óides. Dep essa se cons a ou que es es e am igualmen e causado es de pa ologia diges i a (3). Em 1972, John Vane pe mi iu um g ande a anço no conhecimen o des es á macos a a és da descobe a do seu mecanismo de acção (1,3). Os AINEs ac uam po inibição das ciclooxigenases (COX), impedindo desse modo a ans o mação do ácido a aquidónico em p os aglandinas, moléculas que, como é sabido, êm um papel impo an e na p o ecção da mucosa gas oduodenal, a a és do es ímulo à sín ese e sec eção de bica bona o e muco pelas células epi eliais supe iciais, da acele ação da p oli e ação epi elial em caso de lesão e do aumen o do luxo sanguíneo na mucosa. 3 A edução das p os aglandinas o na o ambien e gás ico mais suscep í el ao a aque local po ac o es endógenos como o ácido clo íd ico, a pepsina e os sais bilia es, ab indo caminho à pa ologia ulce osa e a ou as complicações gas oin es inais (2). Assim sendo, o consumo de AINEs esul a num isco ac escido de úlce a pép ica (UP) e e osões gas oduodenais, que êm como complicações p incipais a hemo agia diges i a al a (HDA) e a mo e. Es udos epidemiológicos es imam que o isco de complicações gas oin es inais associado à u ilização des es á macos seja qua o a cinco ezes supe io ao da população que não os consome e ainda mais ele ado em idosos e/ou indi íduos com an eceden es de UP (4). A incidência de complicações g a es, associada ao consumo de AINEs, ao ní el do ac o gas oin es inal in e io não es á comple amen e de inida, mas es ima-se que seja esponsá el po 20% da mo bilidade gas oin es inal o al elacionada com o uso de AINEs (4). Exis em pelo menos duas iso o mas ela adas da enzima ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) com di e enças signi ica i as na egulação e exp essão nos á ios ecidos. A COX-1 é uma enzima p edominan emen e cons i u i a, sendo a p incipal esponsá el pela ci op o ecção gas oduodenal, pela pe usão enal e pela ac i idade plaque á ia. Pelo con á io, a exp essão da COX-2 é induzida po ci osinas p ó-in lama ó ias, endo um papel menos impo an e na de esa da mucosa gas oduodenal. Os AINEs clássicos inibem ambas as COX, sendo po isso mais lesi os. Con udo, sin e iza am-se ecen emen e á macos com maio selec i idade pa a as COX-2 (COXIBs), e elando menos e ei os ad e sos gas oduodenais, po ém, em con apa ida, mais ag essi idade ca dio ascula (1,2,5). Es udos ecen es ela i os aos e ei os gas oin es inais e ca dio ascula es dos AINEs não selec i os, aos COXIBs e à dosagem do AAS e clopidog el ob igam a uma a aliação indi idualizada do isco basal pa a cada pacien e (1). O desen ol imen o de es a égias pa a minimiza es es e ei os óxicos dos AINEs, incluem não só a sua p esc ição c i e iosa em unção do isco indi idual, como ambém a e adicação do Helicobac e pylo i (H. pylo i), o uso de agen es com melho pe il de segu ança e a p o ecção gás ica, p e e encialmen e com ecu so a inibido es da bomba de p o ões (IBP) (6). 4 Epidemiologia Em Po ugal, ce ca de 800 000 pessoas omam dia iamen e AINEs. Es es á macos cons i uem 7,6% do o al da despesa com medicamen os no nosso país, apenas ul apassados pelos psico á macos e hipo enso es (6). O espec o de pa ologia diges i a induzida pelos AINEs inclui al e ações supe iciais da mucosa, gas i e e osi a, doença ulce osa pép ica e complicações ulce osas, ais como hemo agia, pe u ação e obs ução (1). Os sin omas dispép icos oco em em 10 a 20% dos indi íduos que omam AINEs, mas ambém oco em equen emen e com ou as classes de analgésicos e não são p edi i os do desen ol imen o de úlce as. Embo a 66% dos consumido es de AINEs ap esen em lesões supe iciais da mucosa isí eis po endoscopia, es as não indiciam o su gimen o de complicações. Face a es a ausência de sinais de ale a, é c ucial iden i ica os pacien es com maio isco de mo bilidade e mo alidade elacionado com o seu uso (1). A mani es ação pa ológica mais comum associada aos e ei os óxicos gas oin es inais do consumo de AINEs é uma combinação de e osões gas oduodenais e úlce as, a ec ando pelo menos 15 a 20% dos seus consumido es c ónicos. Es ima-se que as complicações g a es gas oin es inais p o ocadas po es es á macos (hemo agia e pe u ação ulce osa) oco em com uma equência de 1 a 3% po ano de a amen o, com uma mo alidade de 6 a 10%. Es es ac os conduzi am a uma busca incessan e de es a égias mais segu as, incluindo co- e apia com o análogo da p os aglandina misop os ol ou co-p esc ição com um IBP (5,7). No a elmen e, as complicações gas oin es inais e a mo alidade associadas ao uso de AINEs êm indo a diminui , após um pico de incidência em 1992. Es e dec éscimo oi a ibuído a á ios ac o es, incluindo o uso de baixas doses de AINEs, a diminuição da p e alência do H. pylo i, o aumen o do uso de IBPs e a in odução de AINEs com maio segu ança GI (COXIBs) (4). Com base num es udo po uguês ecen e, demons ou-se que a mo alidade po HDA associada ao consumo de AINEs em Po ugal pa ece e uma incidência de 5 po cada 100 000 consumido es de AINEs/ano. As axas de in e namen o e mo alidade po es a complicação ap esen a am-se in e io es às ela adas no mundo ociden al, embo a is o se possa de e a limi ações do es udo, designadamen e ao ac o de se e ospec i o (6). Num inqué i o aos médicos de Medicina Ge al e Familia po ugueses, conclui-se que apesa de exis i um conhecimen o gene alizado da necessidade de p o ecção gás ica em ce os doen es sob AINEs, es a só é conc e izada em 40% dos doen es de isco (8). 5 Numa sé ie dinama quesa ac ual, o consumo de AINEs oi associado a 56% das úlce as pép icas sang an es con a 37% dez anos an es. Num es udo espanhol, e i icou-se que a mo alidade po e en os gas oin es inais e a ce ca de 15 po cada 100 000 consumido es de AINEs.(6) Nos Es ados Unidos da Amé ica (EUA), o uso des es á macos é apon ado como esponsá el po ce ca de 107 000 hospi alizações e 16 500 mo es po ano em doen es com a i e. Es udos mais ecen es suge em alo es in e io es aos ela ados, embo a o aumen o da u ilização de á macos an i-plaque á ios possa con ibui pa a uma maio incidência de hemo agia diges i a (2). O uso isolado de AAS em baixas doses, na ausência de ou os ac o es de isco, es á associado a um isco aumen ado de hemo agia diges i a e mo e po complicações gas oin es inais. Nume osos es udos em doen es em mono e apia com AAS em baixas doses apon a am pa a um isco ela i o (RR) de hemo agia gas oin es inal en e 2 e 4. Uma ecen e me análise de 14 ensaios clínicos andomizados, incluindo mais de 57000 pacien es com consumo de AAS em doses baixas (75-325 mg/dia), e elou um RR de 2.07 pa a as hemo agias gas oin es inais signi ica i as. Ac esce que, uma g ande pe cen agem dos doen es consumido es de AAS é idosa e com múl iplas como bilidades, nomeadamen e doenças ca dio ascula es, sendo p o á el que es ejam simul aneamen e medicados com an icoagulan es, AINEs e co icos e óides, aumen ando signi ica i amen e o RR dos e ei os la e ais gas oin es inais associado ao uso isolado de baixas doses de AAS (9). O Cen e s o Disease Con ol (EUA) p e ê que, com o en elhecimen o populacional, oco a um aumen o signi ica i o na p e alência das doenças os eo-degene a i as e, consequen emen e, um maio consumo de AINEs no u u o. 12 G upo Ro ecoxibe G upo Nap oxeno RR (IC 95%) Valo p E en os do ac o gas oin es inal al o 2.1% 4.5% 0.5 (0.3-0.6) <0.001 E en os do ac o gas oin es inal al o complicados 0.6% 1.4% 0.4 (0.2-0.8) 0.005 Todos os episódios de hemo agias gas oin es inais 1.1% 3.0% 0.4 (0.3-0.6) <0.001 Tabela 1: Incidência anual de e en os gas oin es inais nos g upos de a amen o. O The apeu ic A h i is Resea ch and Gas oin es inal E en T ial (TARGET) incluiu 18325 doen es com os eoa i e com consumo de lumi acoxibe ou AINEs adicionais (ibup o eno e nap oxeno), que podiam aze co- e apia com AAS em baixa dose (Tabelas 2-4). Após um ano, e i icou-se uma edução signi ica i a na incidência de complicações ulce osas nos consumido es de lumi acoxibe (0.32% s 0.91%), diminuição ainda mais acen uada na população não consumido a de AAS (0.20% s 0.92%). Na população que oma a AAS, o am obse ados menos casos de úlce as pép icas sin omá icas e/ou complicadas no g upo de lumi acoxibe, mas a di e ença de incidência des es e en os não oi signi ica i a compa a i amen e com os AINEs clássicos (0.69% s 0.88%), es ando de aco do com o esul ado do es udo CLASS (31). Complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o Risco Rela i o (IC 95%) Valo p Lumi acoxibe 0.32% AINEs (nap oxeno e ibup o eno) 0.91% 0.34 <0.0001 Tabela 2: Incidência anual de complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o na população o al em es udo. Complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o Risco Rela i o (IC 95%) Valo p Lumi acoxibe 0.20% AINEs (nap oxeno e ibup o eno) 0.92% 0.21 <0.0001 Tabela 3: Incidência anual de complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o nos doen es sem consumo de AAS. 13 Complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o Risco Rela i o (IC 95%) Valo p Lumi acoxibe 0.69% AINEs (nap oxeno e ibup o eno) 0.88% 0.79 0.4876 Tabela 4: Incidência anual de complicações ulce osas do ac o gas oin es inal al o nos doen es com consumo de AAS. Os COXIBs são á macos com isco gas oin es inal, embo a o isco absolu o seja signi ica i amen e in e io ao dos AINEs adicionais. O seu pe il de segu ança gas oin es inal, amplamen e demons ado na população não consumido a de AAS, é anulado pela co- e apia com AAS (12,27-31). Com o c escen e uso dos COXIBs, su gi am uma sé ie de dados ela i os ao aumen o do isco de enómenos ca dio ombó icos associados a es es á macos, pa icula men e do o ecoxibe (29-33). No es udo VIGOR, no qual se excluí am os pa icipan es com consumo de baixas doses de AAS, a incidência de oco ências ca dio ascula es oi signi ica i amen e maio nos doen es com uso de o ecoxibe compa a i amen e ao uso de nap oxeno (0.4% s 0.1%). (35) Em con as e, nos es udos CLASS e TARGET, o pe il de segu ança ca dio ascula oi semelhan e, espec i amen e, en e o celecoxibe, ibup o eno e diclo enac e en e o lumi acoxibe e o ibup o eno (29, 31). Dados complemen a es a espei o dos inciden es ca dio ascula es noci os associados ao consumo de COXIBs, su gi am a pa i de dois es udos a longo p azo concebidos pa a es a as p op iedades dos COXIBs ( o ecoxibe e celecoxibe) na p e enção do adenoma colo ec al.(37, 38) O Adenoma ous Polyp P e en ion on Vioxx ial (APPROVE), oi in e ompido, após 36 meses, po demons a um isco duas ezes maio de en a e agudo do miocá dio (EAM), aciden e ascula ce eb al (AVC) e mo e súbi a ca díaca nos consumido es de o ecoxibe (25mg/dia) (32). No Adenoma P e en ion wi h Celecoxib ial (APC), a oco ência de e ei os óxicos ca dio ascula es semelhan es oi signi ica i amen e maio apenas nos consumido es de celecoxibe em doses al as (400mg, 2 ezes/dia). Doses in e io es de celecoxibe (200mg, 2 ezes/dia) o am associadas a meno g au de isco (33). O mecanismo a a és do qual os COXIBs aumen am o isco de EAM pode á es a elacionado com o aumen o da ensão a e ial. A hipe ensão a e ial sus en ada aumen a o isco de doença isquémica ca díaca e de AVC. Doses e apêu icas de celecoxibe e o ecoxibe associam-se a uma axa de, ap oximadamen e, 2% de hipe ensão a e ial e edema, idên ica à encon ada nos consumido es de AINEs não selec i os. Um es udo andomizado em que o 14 con olo da ensão a e ial oi e ec uado a a és da moni o ização ambula ó ia con ínua con i mou que an o o o ecoxibe como o celecoxibe aumen a am a p essão a e ial, apesa do e ei o e sido mais acen uado com o o ecoxibe. De ido aos seus e ei os la e ais ca dio ascula es, o o ecoxibe acabou po se e i ado do me cado (4). AAS A e apêu ica an iplaque á ia com baixas doses de AAS (75 a 325mg/dia) e clopidog el, única ou associada, é o a amen o pad ão ac ual pa a a p e enção secundá ia de enómenos ca dio ascula es. Es es á macos demons a am eduzi o isco de inciden es ca dio ascula es quando usados em mono e apia ou combinados. As di ec izes ecomendam o uso de e apêu ica an iplaque á ia combinada a é 1 ano após qualque e en o co oná io agudo. Con udo, di e sos ensaios clínicos demons a am que an o o AAS em baixas doses como o clopidog el es ão associados a um aumen o do isco das HDAs e há e idências que suge em que es e isco é ainda maio com a associação das duas e apêu icas (34). Num es udo ac ual com o objec i o de a alia o isco de HDA associada ao uso de baixas doses de AAS em mono e apia ou em associação com ou os á macos gas o óxicos, demons ou-se que o a amen o com AAS em doses baixas ou com clopidog el se elaciona a com um aumen o de quase 2 ezes do isco de HDA compa a i amen e com o não uso. Ambas as e apêu icas em mono e apia aumen a am de o ma idên ica o isco de HDA, suge indo que nenhum dos a amen os se ia supe io ela i amen e ao pe il de isco gas oin es inal. A combinação do AAS em baixa dose com o clopidog el oi associada a um maio inc emen o no isco de HDA compa ada com qualque das duas e apêu icas em mono e apia. O isco oi es imado em 2.4 a 5.8 ezes maio em elação à não u ilização de qualque e apêu ica (34). Embo a o clopidog el e ou os agen es que comp ome am a angiogénese não sejam a causa p imá ia da úlce a gas oduodenal, os seus e ei os an i-angiogénicos podem p ejudica a cica ização de e osões gás icas ou de pequenas ulce ações p o ocadas po ou os á macos ou pela in ecção pelo H. pylo i. Es as pequenas lesões, na p esença de ácido, podem conduzi a ulce ações clinicamen e signi ica i as e a complicações elacionadas (2). Uma me análise de 14 ensaios clínicos andomizados, con olados con a placebo, ap esen ou dados ela i os à oco ência de hemo agias gas oin es inais elacionadas com o consumo de doses ca díacas de AAS (75 a 325mg/dia) em adul os. Quando se ag upa am os dados, o isco absolu o de hemo agias gas oin es inais com AAS aumen ou 0.12% po ano em elação ao g upo placebo, com e idência de diminuição do isco com doses mais baixas de AAS (75 a 162.5mg) e sus doses mais al as de AAS (maio es que 162.5 mg a é 325mg) (35). 15 O isco médio es imado em excesso da oco ência de úlce as sin omá icas ou complicadas elacionadas com doses ca diop o ilác icas de AAS é de 5 casos po 1000 consumido es. En e os pacien es idosos, o OR de HDA com doses diá ias de AAS de 75, 150 e 300 mg é de 2.3, 3.2 e 3.9, espec i amen e. A edução da dose não pa ece diminui os bene ícios an i ombó icos, no en an o, o escalonamen o da dose pa ece aumen a as complicações hemo ágicas (2). Os ac o es de isco associados a HDA, no con ex o da e apêu ica an iplaque á ia, são idên icos aos já e e idos pa a os AINEs clássicos. O RR de hemo agias gas oin es inais aumen a com o núme o de ac o es de isco ad e sos p esen es num indi íduo (36). Quando os doen es associam AINEs e AAS, o isco anual de úlce as gas oduodenais sin omá icas ou complicadas é de 5.6%, sem que a subs i uição do uso de AINEs po COXIBs con i a p o ecção adicional (7.5%/ano). Vá ios es udos obse acionais cons a a am um aumen o de 2 a 4 ezes no isco gas oduodenal elacionado com o uso concomi an e de AINEs e AAS em doses baixas. Dados escandina os ela i os à incidência anual das admissões hospi ala es po úlce as gas oduodenais complicadas concluí am po 1.4%, nos consumido es de AINEs e AAS em doses baixas, e 0.6% nos doen es em mono e apia com doses baixas de AAS. O RR es imado de úlce as pép icas sin omá icas ou complicadas na e apêu ica com AINEs e AAS a ia en e 3.8 (IC 95%: 1.8-7.8) e 5.6 (IC 95%: 4.4-7.0), quando compa ado com a mono e apia com AAS (2). O es udo CAPRIE (Clopidog el Ve sus Aspi in in Pa ien s a Risk o Ischaemic E en s) compa ou o uso diá io de 75mg de clopidog el com uma dose ca diop o ec o a ela i amen e al a de AAS (325mg/dia) na p e enção de enómenos isquémicos, incluindo en a e do miocá dio, AVC e doença a e ial pe i é ica. Após um acompanhamen o médio de 1.91 anos, a axa de incidência de hemo agias gas oin es inais majo oi in e io no g upo do clopidog el (0.52%) quando compa ado com o g upo do AAS (0.72%). A axa de hospi alização po hemo agias gas oin es inais oi de 0.7% com o clopidog el e sus 1.1% com o AAS (37). Um es udo p ospec i o, duplamen e cego e andomizado que con on ou o consumo de AAS e esomep azol com o uso de clopidog el em doen es H. pylo i nega i o HDA p é ia, demons ou axas de ecidi a de hemo agia diges i a signi ica i amen e mais al as no g upo do clopidog el po compa ação com o g upo do AAS e esomep azol, du an e os 12 meses do es udo (8.6% e sus 0.7%; IC 95%: 3.4-12.4) (38). Um pos e io ensaio clínico andomizado com es u u a semelhan e e elou esul ados idên icos (13.6% de hemo agia diges i a no g upo do clopidog el e sus 0% no g upo do AAS e esomep azol) (39). Os esul ados des es es udos suge em que, nos doen es com hemo agia diges i a associada ao AAS, a melho es a égia é a associação dum IBP ao AAS (2). 16 Es a i icação do Risco Di e sos ac o es de isco, incluindo idade a ançada, como bilidades, medicação concomi an e, his ó ia médica p é ia e in ecção po H. pylo i, o am iden i icados e associados em múl iplos es udos, com conside á el g au de consis ência, ao aumen o do isco gas oin es inal associado ao consumo de AINEs. A iden i icação desses ac o es de isco jun amen e com o ad en o de múl iplas es a égias p o ec o as conduziu ao concei o da e apêu ica adap ada em unção do isco (40). Mui os doen es com consumo de AINEs êm di e sas como bilidades que p edispõem an o a complicações ulce osas como a AVC e aciden es co oná ios, di icul ando as decisões e apêu icas na en a i a de minimiza os iscos (1). Todos os á macos êm e ei os a o á eis e des a o á eis e as decisões e apêu icas de em basea -se no balanço en e os iscos e os bene ícios. Os bene ícios ca dio ascula es dos á macos an i-ag egan es plaque á ios es ão bem documen ados nos doen es com sínd omes co oná ios agudos (SCA) e nos doen es subme idos a in e enção co oná ia pe cu ânea (ICP). O aumen o do isco de hemo agia gas oin es inal ambém es á comp o ado nes e g upo de á macos. A magni ude dos iscos e bene ícios depende das ca ac e ís icas de cada indi íduo (41). O isco gas oin es inal es á a bi a iamen e es a i icado em baixo isco (sem ac o es de isco), isco mode ado (p esença de um ou dois ac o es de isco) e al o isco (múl iplos ac o es de isco, complicações ulce osas ou uso concomi an e de co icos e óides ou an icoagulan es) (Tabela 5).  A opinião da maio ia dos especialis as nes a á ea é de que os pacien es com um episódio ecen e de úlce a pép ica complicada são doen es com isco ele ado e o a amen o com AINEs de e se ex emamen e cau eloso e com ecu so a medidas p o ec o as máximas. Nes e g upo de doen es o mais p uden e se ia e i a comple amen e o uso de AINEs, con udo, se al não o possí el, de e á op a -se po um COXIB associado a misop os ol ou IBP. Os doen es com his ó ia p é ia de doença pép ica ulce osa, com ou sem complicações, e uso concomi an e de an i-ag egan es plaque á ios, an icoagulan es ou co icos e óides, ou dois ou mais ac o es de isco, ambém são ca ego izados como doen es de al o isco, de endo igualmen e u iliza -se um COXIB associado a misop os ol ou IBP (9).  Os doen es com isco mode ado podem se a ados com um COXIB isolado ou um AINE associado a misop os ol ou IBP (9). 17  Os doen es sem ac o es de isco êm baixa p obabilidade de oco ência de complicações pép icas ulce osas associadas ao consumo de AINEs e não eque em po isso medidas p o ec o as (9). Os doen es com SCA e episódio p é io de hemo agia gas oduodenal êm conside á el isco ca dio ascula . A e apêu ica an i-ag egan e plaque á ia dupla e o uso concomi an e de IBP podem p opo ciona um melho equilíb io en e o isco e o bene ício (36). A edução do isco gas oin es inal com IBP é signi ica i a nos doen es com ac o es de isco pa a hemo agia diges i a e pode supe a qualque po encial diminuição na e icácia ca dio ascula do a amen o an i-ag egan e plaque á io po in e acção a macológica. Nos pacien es sem ac o es de isco pa a hemo agia gas oin es inal, o uso de IBP con e e pouca ou nenhuma diminuição do isco diges i o e o balanço en e o isco/bene ício pa ece a o ece o uso de a amen o an i-ag egan e plaque á io sem u ilização concomi an e de IBP (42). Os doen es com ac o es de isco ca dio ascula es, p incipalmen e os consumido es de AAS, de em e i a o uso de COXIBs e op a po um AINE com menos ca dio oxicidade. O nap oxeno pa ece se o á maco mais indicado, is o e algumas p op iedades ca diop o ec o as (9). A a aliação c i e iosa dos iscos de cada doen e é um passo undamen al na decisão da melho es a égia e apêu ica da do in lama ó ia - selecção dos á macos, esquema posológico, associação de á macos p o ec o es - pe mi indo des a o ma e i a o desen ol imen o de UP ou a p edisposição pa a episódios ce eb o ascula es ou co oná ios (1). Risco GI Baixo Risco GI Mode ado Risco GI Al o Baixo Risco CV - AINE (dose mínima e icaz) - AINE + IBP/Misop os ol - COXIB - Te apêu ica al e na i a, se possí el ou - COXIB + IBP/Misop os ol Al o Risco CV (uso concomi an e AAS) - Nap oxeno - Nap oxeno + IBP/misop os ol - E i a AINEs ou COXIBs. Op a po e apêu icas al e na i as. Tabela 5: Recomendações pa a a p e enção das complicações gas oin es inais elacionadas com os AINEs. Risco gas oin es inal (GI) es á es a i icado em baixo (sem ac o es de isco), mode ado (p esença de um ou dois ac o es de isco) e al o (múl iplos ac o es de isco ou complicações ulce osas p é ias ou uso concomi an e de co icoes e óides ou an icoagulan es). O al o isco ca dio ascula (CV) de ine-se a bi a iamen e como uma indicação pa a o uso de AAS em baixas doses pa a a p e enção de e en os CV g a es. Todos os doen es com his ó ia de doença pép ica ulce osa que necessi am de AINEs de em se es ados pa a o H. Pylo i e, se exis i in ecção, de e se a ada. 18 P e enção do Risco Gas oduodenal O p imei o passo pa a eduzi a oxicidade gas oin es inal passa pela a aliação da necessidade da e apêu ica com AINEs, assim como dos iscos e bene ícios associados. O isco gas oin es inal pode se mi igado p es ando uma a enção especial aos ac o es de isco, u ilizando a meno dose e icaz no pe íodo de empo mais cu o e eco endo ao uso de co- e apia. En e os di e sos AINEs, de e á op a -se po aqueles com meno isco gas oin es inal, como os COXIBs, e alguns AINEs não selec i os, como o Ibup o eno. O uso de COXIBs eque e uma análise cuidadosa dos bene ícios gas oin es inais e sus po enciais iscos ca dio ascula es. As combinações de AINEs incluindo AAS em baixas doses, ou os á macos an iplaque á ios e an icoagulan es de e ão, quando possí el, se e i adas (4). O uso de um IBP ou de um an agonis a do ecep o da his amina 2 (an i-H2) eduz o isco de HDA compa a i amen e à não u ilização desses á macos, e i icando-se um e ei o mais po en e com os IBP. Recomenda-se o uso de IBP na edução da HDA nos doen es com his ó ia p é ia de doença pép ica ulce osa. Es es á macos são ap op iados nos doen es com múl iplos ac o es de isco pa a hemo agia gas oin es inal que necessi am de e apêu ica an iplaque á ia. O uso o inei o an o de um IBP como de um an i-H2 não é ecomendado nos pacien es com baixo isco de HDA, que bene iciam pouco de a amen o p o ilá ico (36). Helicobac e pylo i A conclusão comum a á ias con e ências de consenso mundiais é que o H. pylo i de e se e adicado em indi íduos com doença ulce osa pép ica documen ada. Es a a i mação é alida independen emen e do empo de ap esen ação, da g a idade dos sin omas, da p esença de ac o es con undido es como a inges ão de AINEs, ou da úlce a se encon a em emissão (43). A p e enção secundá ia, a a és da iden i icação e a amen o da in ecção po H. pylo i em doen es com his ó ia de doença pép ica ulce osa, p o ou se bené ica em consumido es de AAS em doses baixas com ele ado isco pa a complicações gas oin es inais, mas não su icien e nos ou os doen es com uso de AINEs clássicos (2). De ac o, a e adicação do H. pylo i em doen es de al o isco, an es do início da e apêu ica com es es á macos, em demons ado eduzi signi ica i amen e o isco de úlce a. No en an o, a e adicação do H. pylo i nos indi íduos com consumo p olongado de AINEs pa ece e impac o in e io ao uso adequado de gas op o ecção (19,20,21), embo a mais e ec i a que o placebo na p e enção p imá ia das úlce as pép icas nos consumido es habi uais de AINEs (44,45) 19 Num es udo e ospec i o que compa a a a gas op o ecção e a e adicação do H. pylo i cons a ou-se que o omep azol (20 mg po dia) é supe io à e adicação de H. pylo i na p e enção de hemo agias eco en es em indi íduos com consumo de AINEs clássicos. Con udo, a e adicação do H. pylo i po si só é ão e icaz quan o o a amen o de manu enção com o omep azol na p e enção de HDA eco en e em doen es a oma AAS em baixas doses (46). Em odos os doen es, independen emen e do isco gas oin es inal, que es ão a pon o de inicia a amen o a longo p azo com AINEs adicionais, de e se conside ada a e adicação da in ecção po H. pylo i, quando p esen e (43). Misop os ol A depleção das p os aglandinas é o mecanismo ulc al do desen ol imen o de úlce as gas oduodenais associadas ao consumo de AINEs e a e apêu ica de eposição com uma p os aglandina sin é ica, misop os ol, eduz a oxicidade des es á macos (2). Num g ande es udo andomizado e con olado, 8843 idosos com a i e euma óide a aze a amen o con ínuo com di e sos AINEs o am alea o iamen e designados pa a ecebe 200 µg de misop os ol ou placebo, qua o ezes po dia, du an e 6 meses. Nos doen es com consumo do análogo da p os aglandina E1, cons a ou-se uma edução de 40% nas complicações gas oduodenais g a es. A u ilidade do misop os ol oi limi ada pela oco ência de e ei os la e ais gas oin es inais, p incipalmen e do abdominal e dia eia, esponsá el pelo abandono de 20% dos doen es du an e o p imei o mês. No en an o, exis e e idência de que doses meno es (400-600µg/dia) de misop os ol ambém con e em um e ei o p o ec o signi ica i o, com e ei os ad e sos mais eduzidos (9). Uma me análise e elou que a co- e apia com misop os ol diminuía a incidência das úlce as duodenais em 53% e das úlce as gás icas em 74%, compa a i amen e ao g upo placebo (9). Foi e ec uado um es udo á maco-placebo em doen es com an eceden es de úlce a gás ica e sem in ecção po H. pylo i, que compa ou o lansop azol na dose de 15 e 30 mg/dia com misop os ol 200µg 4 ezes/dia. O misop os ol e o lansop azol o am signi ica i amen e mais e icazes na p e enção da ecidi a de UP po compa ação com placebo, não se obse ando di e enças signi ica i as en e o misop os ol e o lanzop azol. No en an o, o misop os ol ap esen ou des an agens p á icas que condiciona am a adesão à e apêu ica (4 omas diá ias) (47). Apesa do misop os ol 200 µg (4 ezes/dia) se bas an e e icaz na p e enção de UP associadas ao uso de AINEs e das suas complicações, os e ei os la e ais gas oin es inais limi am o seu uso. Além disso, es udos ecen es ace ca dos IBPs demons a am se em pelo 20 menos ão e icazes quan o o misop os ol. Doses mais baixas de misop os ol limi a am es es e ei os la e ais, no en an o são menos e icazes do que a e apêu ica com dose pad ão de IBP. Po es as azões, os IBP assumi am o luga p incipal na p o ilaxia e e apêu ica das lesões gas oduodenais elacionadas com o uso de AINEs (9). Inibido es da Bomba de P o ões Os IBP inibem a bomba de p o ões das células pa ie ais, exe cendo um e ei o sup esso na sec eção de ácido gás ico. Es udos endoscópicos en ol endo indi íduos saudá eis demons a am que an o o lanzop azol como o omep azol eduzem signi ica i amen e o isco de lesões gas oduodenais nos pacien es com consumo de 300 mg/dia de AAS (2). Dois g andes es udos andomizados, que incluí am doen es com e osões gas oduodenais ou UP, compa a am o omep azol com a ani idina (ASTRONAUT) e o omep azol com o misop os ol (OMNIUM) (48, 49). O es udo ASTRONAUT compa ou ani idina 150 mg bi-diá ia com omep azol 20 mg e omep azol 40 mg na e apêu ica das lesões (4 a 8 semanas) e na p e enção secundá ia da ecidi a de UP (6 meses pos e io es à cica ização das lesões). A co- e apia com omep azol oi signi ica i amen e supe io a ani idina. Na e apêu ica das lesões, obse ou-se a cica ização em 80% dos doen es na dose de 20 mg e 79% na dose de 40 mg de omep azol e sus 63% de sucesso e apêu ico com a ani idina; na p e enção secundá ia de UP, e i icou-se a ausência de lesões aos 6 meses em 72% dos doen es a oma omep azol po compa ação com 59% dos doen es com ani idina. A equência de e ei os la e ais oi idên ica nos dois g upos (48). O es udo OMNIUM compa ou misop os ol 200 µg bi-diá io com omep azol 20 mg e omep azol 40 mg no a amen o das lesões (4 a 8 semanas) e na p e enção secundá ia da ecidi a de UP (6 meses pos e io es à cica ização das lesões). O omep azol oi signi ica i amen e supe io ao misop os ol. Na e apêu ica das lesões, e i icou-se cica ização em 76% dos doen es a oma 20 mg de omep azol e sus 71% de sucesso e apêu ico com o misop os ol; na p e enção secundá ia de UP, obse ou-se a ausência de lesões aos 6 meses em 61% dos doen es a oma omep azol compa a i amen e com 48% dos doen es com consumo de misop os ol. A equência de e ei os la e ais oi supe io no g upo do misop os ol (49). Dado que não se e i ica am di e enças na e icácia en e as 2 doses de omep azol, conclui- se que o omep azol 20 mg e a supe io à ani idina e ao misop os ol na e apêu ica e p e enção secundá ia das UP associadas aos AINEs (12). Dois es udos idên icos mul icên icos, andomizados e con olados o am ela ados em conjun o. Es es compa a am o esomep azol 20 ou 40 mg com placebo, na p e enção de UP em 21 doen es com consumo de AINEs ou COXIBs du an e um pe íodo de 6 meses. No p imei o es udo, que en ol eu 844 doen es, a incidência de UP oi 20.4, 5.3 e 4.7% pa a o placebo, esomep azol 20 mg e esomep azol 40 mg, espec i amen e. No ou o es udo, que incluiu 585 pacien es, a incidência de UP oi 12.3, 5.2 e 4.4% pa a o placebo, esomep azol 20 mg e esomep azol 40 mg, espec i amen e. De um o al combinado de 1429 pacien es, 400 indi íduos consumiam COXIBs. Nes e subg upo, a incidência de UP oi 16.5% pa a o g upo placebo, 0.9% pa a o g upo esomep azol 20 mg e 4.1% pa a o g upo esomep azol 40 mg. Globalmen e, pa a os doen es com consumo de COXIBs ou AINEs, a incidência de úlce as oi 17.0, 5.2 e 4.6% pa a o placebo e pa a os g upos esomep azol 20 e 40 mg, espec i amen e (50). A incidência de UP oi meno no g upo COXIB-IBP do que no g upo AINE-IBP, di e ença não es a is icamen e signi ica i a. Alguns pe i os apoiam a p esc ição da co- e apia COXIB-IBP em doen es com al o isco de oxicidade gas oin es inal ou com necessidade de doses sup a- e apêu icas de AINEs clássicos, ainda que o ganho de p o ecção gas oin es inal seja modes o ela i amen e ao uso de AINE-IBP (12). An agonis as do ecep o da his amina 2 Os an i-H2, quando usados em al as doses, p e inem que as úlce as gás icas que as duodenais associadas ao uso de AINEs, mas em doses pad ão demons a am apenas eduzi modes amen e a incidência de úlce as duodenais; as di ec izes da Ame ican Gas oen e ological Associa ion ecomendam o uso de IBP ou misop os ol na p e enção de UP em luga dos an i-H2 (1). Num es udo mul icên ico, caso-con olo, que englobou mais de 2000 doen es com hemo agia diges i a associada a AINEs, an i-ag egan es plaque á ios e hipocoagulan es, a co- e apia com IBPs diminuiu o isco de hemo agia diges i a em 77% e a co- e apia com an i-H2 eduziu o isco de hemo agia diges i a em apenas 35% (12). In e acção Clínica en e Inibido es da Bomba de P o ões e Tienopi idinas O uso concomi an e de IBPs pode inibi compe i i amen e a ac i ação do clopidog el pelo CYP2C19, a enuando, des a o ma, o seu e ei o an i-ag egan e plaque á io. Es a in e acção é consis en e com um conjun o de achados clínicos a macociné icos e e ido como de al o isco a macociné ico (51). A in luência do omep azol no e ei o an i-ag egan e plaque á io do clopidog el oi a aliada num es udo duplo-cego de 124 doen es a ados com AAS e clopidog el após colocação de s en s co oná ios. Os pacien es andomizados no g upo do omep azol, du an e 7 dias,