Respiratory morbidity in very preterm and very low birth weight infants - the first two years of life

2013/2014 Mariana Coutinho Malheiros Ferreira Respiratory morbidity in very preterm and very low birth weight infants - the first two years of life março, 2014 Mestrado Integrado em Medicina Área: Neonatologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutora Maria Hercília Ferreira Guimarães Pereira Areias Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Pneumologia Mariana Coutinho Malheiros Ferreira Respiratory morbidity in very preterm and very low birth weight infants - the first two years of life março, 2014 1 Respiratory morbidity in very preterm and very low birth weight infants – the first two years of life Mariana Ferreira, medical student 1 ; Manuel Ferreira de Magalhães, MD 1,2 ; Gustavo Rocha, MD 2 ; Hercília Guimarães, MD, PhD 1,2 1 Faculty of Medicine of the University of Porto. Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 2 Pediatrics Department. Centro Hospitalar de São João. Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal 3 Neonatology Department, Centro Hospitalar de São João. Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal Corresponding author: Mariana Ferreira ( [email protected]) 2 Abstract Respiratory morbidity with recurrent respiratory symptoms, chronic inhaled medication use and frequent hospital admissions in the first two years of life is a common problem in very preterm and very low birth weight infants. We conducted a retrospective cohort study aiming to describe the respiratory morbidity at two years of corrected age of very preterm and very low birth weight infants and to identify potential risk factors for its development in a Portuguese-based population born in the modern neonatal care era. A total 59 children were studied. Thirteen (22.0%) had recurrent respiratory symptoms and 20.3% were using chronic respiratory medication. Health care utilization for respiratory causes was frequent (57.6%), particularly emergency department attendance (50.8%). Twenty-seven (45.8%) had additional outpatient visits for respiratory causes and hospital admission was necessary for 8 (13.6%) patients. Factors associated with increased recurrent respiratory symptoms included maternal hypertensive disorders during pregnancy, umbilical artery flow disturbances, being small for gestational age, bronchopulmonary dysplasia, retinopathy of prematurity, intraventricular hemorrhage and a weight percentile below 3 at 6, 12 and 24 months of corrected age. Premature rupture of membranes was negatively associated with respiratory morbidity. We conclude that respiratory morbidity is a common problem in our population and a frequent cause of health care utilization. If confirmed in larger studies, the risk factors found in our study, particularly those related to growth and weight gain during infancy, could significantly impact the care and future health of these children. 3 Keywords: preterm infants, very low birth weight, small for gestational age, pregnancy induced hypertension, bronchopulmonary dysplasia, retinopathy of prematurity, neonatal intensive care, respiratory tract infections, wheezing 4 Introduction Preterm birth has increased over the last 20 years and survival rates have improved. 1-7 Chronic respiratory problems remain a common complication of prematurity, and very preterm 2,3,6,7 and very low birth weight (VLBW) 6,8,9 infants are especially vulnerable. These children often experience recurrent respiratory symptoms, with wheezing being the most frequently described outcome. 6,8-11 Recurrent cough is also common, as is the need for bronchodilators and inhaled corticosteroids. 2 6,8,10,11 Rates of hospitalization are considerably higher in this population, with respiratory illnesses being the most common cause of admission. 1-4,6-8,12-15 Several perinatal 2,3,10,13,16-18 , neonatal 2,4,7,9,11,13,15,19-21 and familial factors 10,19,21-23 , as well as early life exposures 2,6,9,10,13,21,22 have also been associated with increased respiratory morbidity in the first years of life. Hospitalization rates usually decline after the second year of life and by school age symptoms typically become mild. 1-3,6,7 However, in some individuals recurrent wheezing and pulmonary function impairment may persist throughout childhood and early adulthood. 2,6,24-27 The aim of this study is to describe respiratory morbidity at 2 years of corrected age for very preterm and VLBW infants and to identify potential risk factors for its development in a Portuguese-based population born in the modern neonatal care era. 5 Patients and Methods All children born at Centro Hospitalar de São João between January 1, 2009 and December 31, 2011 with less than 32 weeks of gestational age or less than 1500 g at birth and treated at the local neonatal intensive care unit (NICU) were included. Exclusion criteria were major malformations, chromosomal disorders, congenital TORCH infection, death during NICU stay and transfer to another hospital before completing 7 days at the local NICU. All information was collected retrospectively. Patients’ clinical files were consulted and data about demographics, perinatal and neonatal characteristics was recorded (Appendix I). Gestational age was defined by menstrual age (women with regular menstrual cycles), ultrasound examination (in the absence of a menstrual date or when a difference of two or more weeks existed between menstrual age and that derived sonographically), or the New Ballard Score (in the absence of obstetrical indexes). 28,29 Small for gestational age (SGA) was defined as a birth weight below the 10th centile of Fenton’s fetal growth charts. 30 Histological chorioamnionitis was classified according to Blanc 31 (stage I: intervilositis; stage II: chorionitis; stage III: chorioamnionitis; funisitis: polymorphonuclear leukocytes in the Wharton´s jelly or umbilical vessel walls; vasculitis: polymorphonuclear leukocytes in chorionic or umbilical blood vessel walls). Diagnosis of respiratory distress syndrome (RDS) was made using the Vermont Oxford Network criteria: (1) PaO 2 < 50 mmHg in room air, central cyanosis in room air, a requirement for supplemental oxygen to maintain PaO 2 > 50 mmHg or a requirement for supplemental oxygen to maintain a pulse oximeter saturation over 85% within the first 24 h of life and (2) a chest radiograph consistent with RDS 12 ROP and IVH were also significantly associated with recurrent respiratory symptoms. We found no studies describing a relation between these disorders and respiratory morbidity in the first years of life. However, they appear to share common risk factors and an association between ROP and BPD has been described. 42,56-58 Also, because we didn’t exclude children with neurological disorders, it is possible that infants with ROP and particularly IVH represent those with the worst neurological outcome, which may account for their increased respiratory morbidity. 59-61 Having a weight percentile below 3 at 6, 12 or 24 months was significantly associated with respiratory morbidity. Most studies have described the negative effects of rapid weight gain or being overweight on pulmonary function and the development of asthma and recurrent wheezing. 62-64 However, these findings are not universal 65 and a study by Zhang et al 66 found that being overweight during the first two years of life was associated with a decreased risk of asthma and better lung function. Proposed explanations emphasized the influence of a well-nourished state in promoting maximal postnatal lung development at an age when great alveolar development and multiplication occurs. 66 Because we chose to focus on the effects of poor weight evolution and underweight persistence, the extent to which our results may be compared to previous reports is limited. The small number of participants is one of our study’s limitations and may justify the lack of significant associations between respiratory morbidity and several of the factors we tested for. We chose to define outcomes as reported by parents, a method frequently used in other studies 4 ; however, it creates the potential for information bias. Also, the study’s retrospective design creates the possibility of recall bias. Future studies with larger samples are needed to clarify the significance of our findings. The creation of predictive models for respiratory morbidity in the first years 13 but also later in life would be an interesting goal, allowing a more accurate identification of children who might benefit from closer follow-up and specific preventive measures, and therefore promoting better allocation of health resources. 14 References 1. Doyle LW. Chapter 11 - Long-Term Pulmonary Outcome of Preterm Infants. In: Bancalari E, editor. The Newborn Lung: Neonatology Questions and Controversies (Second Edition). Philadelphia: W.B. Saunders; 2012: 235-43. 2. Kwinta P, Pietrzyk JJ. Preterm birth and respiratory disease in later life. Expert Rev Respir Med. 2010 Oct;4(5):593-604. 3. Greenough A. Long-term respiratory consequences of premature birth at less than 32 weeks of gestation. Early Hum Dev. 2013 Oct;89 Suppl 2:S25-7. 4. de Mello RR, Dutra MV, Lopes JM. [Respiratory morbidity in the first year of life of preterm infants discharged from a neonatal intensive care unit]. 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J Allergy Clin Immunol. 2009 Jun;123(6):1312-8 e2. 28 Number of people in the household, median (range) 4 (2-7) Preschool aged siblings, n (%) 24 (40.7) Stayed at home during the first two years of life, n (%) 44 (74.6) Day care attendance, n (%) 15 (25.4) Age at beginning of day care attendance, median (range) 9 (0-20) Any smokers in the household, n (%) 27 (45.8) Fireplace in the household, n (%) 26 (44.1) Family history of asthma, n (%) 24 (40.7) Maternal, n (%) 13 (22.0) Family history of atopy, n (%) 22 (37.3) Maternal, n (%) 12 (20.3) * (n= 58); ** (n=56); ***(n=57) 29 Table 3 – Respiratory morbidity in the first two years of life Total (n=59) Symptoms Recurrent respiratory symptoms, n (%) 13 (22.0) Recurrent cough, n (%) 4 (6.8) Recurrent wheeze, n (%) 3 (5.1) Recurrent respiratory symptoms on exertion, n (%) 10 (16.9) Waking with cough, n (%) 4 (6.8) Waking with wheeze, n (%) 3 (5.1) Waking with dyspnea, n (%) 4 (6.8) Respiratory symptoms with respiratory illness only, n (%) 30 (50.8) Cough, n (%) 33 (55.9) Wheeze, n (%) 28 (47.5) Need for respiratory medication Chronic respiratory medication*, n (%) 12 (20.3) Long acting β agonists, n (%) 0 (0.0) Daily inhaled corticosteroids, n (%) 5 (8.5) Daily short acting β agonists, n (%) 2 (3.4) Frequent inhaled antimuscarinics use, n (%) 2 (3.4) Daily leukotriene antagonists use, n (%) 2 (3.4) Frequent antihistamines use, n (%) 5 (8.5) Respiratory medication for respiratory illness only**, n (%) 25 (42.4) 30 Health care utilization Health care utilization for respiratory causes, n (%) 34 (57.6) Additional outpatient visits for respiratory causes, n (%) 27 (45.8) Emergency department attendance for respiratory causes, n (%) 30 (50.8) Emergency department attendance for bronchiolitis, n (%) 16 (27.1) Emergency department attendance for pneumonia, n (%) 2 (3.4) Emergency department attendance for other respiratory causes, n (%) 17 (28.8) Hospital admission for respiratory causes, n (%) 8 (13.6) Hospital admission for bronchiolitis, n (%) 7 (11.9) Hospital admission for pneumonia, n (%) 1 (1.7) Hospital admission for other respiratory causes, n (%) 3 (5.1) Impact on parents’ life Any missed days at work, n (%) 18 (30.5) Number of days missed at work by parents, median (range) 7 (2-10) *Includes inhaled long and short acting β agonists, inhaled antimuscarinics, inhaled corticosteroids, oral leukotriene antagonists and oral antihistamines; **Includes inhaled long and short acting β agonists, inhaled antimuscarinics, inhaled corticosteroids, and oral antihistamines. 31 Table 4 – Factors associated with respiratory morbidity in the first two years of life Recurrent respiratory symptoms, n (%) OR (95%CI) p Overall 13 (22.0) Sex 0.49 Female 9 (25.0) 1.00 (ref) Male 4 (17.4) 0.63 (0.17-2.36) Small for gestatio nal age (SGA) 0.04 No 4 (12.1) 1.00 (ref) Yes 9 (34.6) 3.84 (1.02 - 14.37) Assymetrical SGA 0.58 No 12 (23.1) 1.00 (ref) Yes 1 (14.3) 0.56 (0.06-5.08) Prenatal corticosteroids 0.21 No 0 (0.0) 1.00 (ref) 1 dose 3 (33.3) n.a. 2 doses 10 (22.2) n.a. Smoking during pregnancy 0.36 No 12 (24.0) 1.00 (ref) Yes 1 (11.1) 0.40 (0.05-3.49) Gestational diabetes 0.11 No 13 (24.1) 1.00 (ref) Yes 0 (0.0) n.a. 0.06 32 Chro nic maternal hypertension No 11 (19.6) 1.00 (ref) Yes 2 (66.7) 8.18 (0.68-98.62) Hypertensive disorders of pregnancy 0.04 No 8 (16.7) 1.00 (ref) Yes 5 (45.5) 4.17 (1.02 - 17.05) Placental disorders* 0.79 No 9 (23.1) 1.00 (ref) Yes 4 (20.0) 0.83 (0.22-3.14) Umbilical artery flow disturbances** 0.001 No 5 (11.1) 1.00 (ref) Yes 8 (57.1) 10.67 (2.61-43.64) Caesarian section 0.02 No 0 (0.0) 1.00 (ref) Yes 13 (26.5) n.a. Premature rupture of membranes 0.02 No 13 (26.5) 1.00 (ref) Yes 0 (0.0) n.a. APGAR (5 th minute) 0.68 0-6 2 (28.6) 1.00 (ref) ≥7 11 (21.6) 0.69 (0.12-4.04) 0.38 33 Need for resuscitation No 5 (17.2) 1.00 (ref) Yes 8 (26.7) 1.75 (0.50-6.14) Early CPAP 0.06 No 10 (31.3) 1.00 (ref) Yes 3 (11.1) 0.28 (0.70-1.13) RDS 0.38 No 8 (26.7) 1.00 (ref) Yes 5 (17.2) 0.57 (0.16-2.02) Surfactant administration 0.81 No 7 (23.3) 1.00 (ref) Yes 6 (20.7) 0.86 (0.25-2.95) Conventional mechanical ventilation No 7 (21.9) 1.00 (ref) 0.97 Yes 6 (22.2) 1.02 (0.30-3.51) nCPAP only 0.13 No 10 (28.6) 1.00 (ref) Yes 3 (12.5) 0.36 (0.09-1.47) Supplemental oxygen 0.70 No 6 (20.0) 1.00 (ref) Yes 7 (24.1) 1.27 (0.37-4.37) Bronchopulmonary dyspla sia 0.01 No 9 (17.0) 1.00 (ref) Yes 4 (66.7) 9.78 (1.55 - 61.73) 34 Patent ductus arteriosus 0.95 No 10 (22.2) 1.00 (ref) Yes 3 (21.4) 0.96 (0.22-4.10) Necrotizing enterocolitis ( ≥2A) 0.64 No 12 (21.4) 1.00 (ref) Yes 1 (33.3) 1.83 (0.15-21.98) Retinopathy of prematurity ( ≥II) 0.05 No 8 (16.7) 1.00 (ref) Yes 4 (50.0) 5.00 (1.03-24.30) Intraventricular hemorrhage ( ≥ III) 0.01 No 11 (19.3) 1.00 (ref) Yes 2 (100.0) n.a. Hidrocephalus 0.38 No 12 (21.1) 1.00 (ref) Yes 1 (50.0) 3.75 (0.22-64.44) Periventricular cystic leukomalacia 0.36 No 12 (24.0) 1.00 (ref) Yes 1 (11.1) 0.40 (0.05-3.49) Sepsis 0.22 No 6 (16.7) 1.00 (ref) Yes 7 (30.4) 2.19 (0.63-7.62) Weight percentile on discharge 0.71 < 3 10 (23.3) 1.00 (ref) ≥ 3 3 (18.8) 0.76 (0.18-3.22) 0.90 35 Season of discharge Spring 4 (18.2) 1.00 (ref) Summer 4 (28.6) 1.80 (0.37-8.80) Autumn 2 (25.0) 1.50 (0.22-10.36) Winter 3 (20.0) 1.13 (0.21-5.95) Breastfeeding 0.35 No 7 (28.0) 1.00 (ref) Yes 6 (17.6) 0.55 (0.16-1.91) Isolation during first winter season 0.60 No 10 (23.8) 1.00 (ref) Yes 3 (17.6) 0.67 (0.16-2.88) Antipneumococcal vaccine 0.34 No*** 2 (40.0) 1.00 (ref) Yes 11 (20.4) 0.38 (0.06-2.59) Palivizumab 0.31 No 4 (33.3) 1.00 (ref) Yes 9 (19.1) 0.47 (0.12-1.93) Influenza vaccine 0.31 No 8 (18.6) 1.00 (ref) Yes 5 (31.3) 1.99 (0.54-7.35) Weight percentile at 6 months of corrected age 0.002 < 3 7 (58.3) 1.00 (ref) ≥ 3 6 (13.0) 0.11 (0.03-0.45) 0.001 36 Weight percentile at 12 months of corrected age < 3 6 (66.7) 1.00 (ref) ≥ 3 6 (12.8) 0.07 (0.01-0.37) Weight percentile at 24 months of corrected age 0.004 < 3 4 (80.0) 1.00 (ref) ≥ 3 9 (17.3) 0.05 (0.01-0.53) Socioeconomical status (Graffar classification) 0.35 Class I 4 (23.5) 1.00 (ref) Class II 2 (10.0) 0.36 (0.06-2.28) Class III 6 (33.3) 1.63 (0.37-7.20) Class IV 1 (25.0) 1.08 (0.09-13.54) Preschool age d siblings 0.13 No 10 (28.6) 1.00 (ref) Yes 3 (12.5) 0.36 (0.09-1.47) Day care attendance 0.33 No 11 (25.0) 1.00 (ref) Yes 2 (13.3) 0.46 (0.09-2.37) Any smokers in the household 0.97 No 7 (21.9) 1.00 (ref) Yes 6 (22.2) 1.02 (0.30-3.51) 0.27 37 Fireplace in the household No 9 (27.3) 1.00 (ref) Yes 4 (15.4) 0.49 (0.13-1.80) Family history of asthma 0.85 No 8 (22.9) 1.00 (ref) Yes 5 (20.8) 0.89 (0.25-3.14) F amily history of atopy 0.17 No 6 (16.2) 1.00 (ref) Yes 7 (31.8) 2.41 (0.69-8.44) *Includes histological chorioamnionitis, funisitis and chorionic vasculitis;** Includes umbilical artery flow absence or inversion; *** Incomplete immunization (1 or 2 doses) or no immunization. AGRADECIMENTOS À Professora Hercília Guimarães pelo apoio, orientação e disponibilidade constantes, sem os quais este trabalho não teria sido possível. Ao Dr. Manuel Ferreira de Magalhães e ao Dr. Gustavo Rocha, pela orientação científica e apoio na concretização prática deste projeto. À colega Mariana Madureira pela colaboração na colheita de dados. Aos pais dos participantes, pela sua acessibilidade e disponibilidade para participar neste estudo. À família, aos amigos e ao Lino pela paciência e por todo o apoio durante a concretização deste projeto (e em todos os outros projetos da minha vida). ANEXOS Instruções aos Autores da Revista Portuguesa de Pneumologia Instruções aos Autores A Revista Portuguesa de Pneumologia considera para publicação trabalhos (artigos originais, de revisão, casos clínicos, cartas ao editor, comentários, etc.) relacionados directa ou indirectamente com o Aparelho Respiratório. As opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos autores. Os artigos publicados ficarão propriedade da Revista Portuguesa de Pneumologia, não podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, sem autorização do editor. Todos os manuscritos são avaliados por membros do Corpo Editorial da Revista e a aceitação para publicação dos artigos de investigação original, casos clínicos ou séries de casos que forem considerados adequados, fica dependente do parecer técnico dos revisores. Nesta avaliação, os artigos poderão ser: a) aceites sem alterações; b) aceites após as modificações propostas e aceites pelos autores; c) recusados. Apenas serão aceites manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Antes da submissão do manuscrito, os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. Apresentação dos trabalhos – Os textos devem ser escritos em inglês e submetidos electronicamente através da plataforma da Elsevier em http://www.ees.elsevier.com/rpp/ Chama-se a atenção que a transcrição de imagens, quadros ou gráficos de outras publicações, deverá ter a prévia autorização dos respectivos autores para dar cumprimento às normas de regem os direitos de autor. Deverão ser referenciados, pelos próprios autores, como artigos originais, de revisão, cartas ao editor, ou outros. Todos os artigos originais serão também publicados em português, ficando a respectiva tradução a cargo dos autores do artigo, após a aceitação do mesmo, sendo no final revistos novamente pelo conselho editorial da revista. Estrutura – Deverá ser adoptado o esquema convencional em que se iniciará cada parte do trabalho numa nova página pela seguinte ordem: a) Na primeira página: — título do trabalho e o nome dos autores com os respectivos títulos académicos e/ou profissionais, os serviços onde foi realizado, os respectivos endereços e o endereço electrónico do(s) autor(es) para contacto. No caso de ser ultrapassado o número de 6 autores, terá de haver uma nota justificativa. b) Na(s) página(s) seguinte(s): — o resumo em inglês que não deverá ultrapassar 250 palavras para os trabalhos originais e de 150 para os casos clínicos; — as palavras–chave (3 a 10), que servirão de base à indexação do artigo, de acordo com a terminologia do Index Medicus “Medical Subject Headings”. c) O texto que, no caso dos artigos originais, terá em geral: Introdução, Material e Métodos, Resultados, Discussão e Conclusões d) Agradecimentos f) Bibliografia g) Quadros e Figuras. Autoria — Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals.”, a autoria requer uma contribuição substancial para o manuscrito. É pois necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Exemplo: António Costa concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. José Costa colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Costa efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuíram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito. Apresentação dos trabalhos — Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 12 pontos, e justificado à esquerda. Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título. Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada. TIPOLOGIA DOS ARTIGOS Artigos de investigação original - O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total). Nos materiais e métodos deverá haver uma referência completa e adequada aos métodos estatísticos usados e os resultados deverão estar suficientemente explícitos. Artigos de revisão - A Revista Portuguesa de Pneumologia publica essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões sistemáticas (meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões sistemáticas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. Publicações breves Resultados preliminares ou novas descobertas podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição sobre tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura. Os comentários não devem apresentar resumos. Na maior parte dos casos este tipo de artigo será solicitado pelos editores. Artigos especiais Quando se justifique o corpo editorial convidará um ou vários autores para elaborarem um artigo cujo interesse formativo atinja as prioridades da revista e cujo tema não seja contemplado noutra tipologia (por exemplo formação pós-graduada). Casos clínicos — O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total). Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. De acordo com o seu interesse e originalidade pode ser incluído no caso clínico um comentário/discussão de um dos editores ou revisor convidado (Caso clínico com discussão). Cartas ao editor — Comentários sucintos a artigos publicados na Revista Portuguesa de Pneumologia, de preferência nos últimos 6 meses, ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original, que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Bibliografia — As referências bibliográficas devem ser numeradas por ordem consecutiva da sua primeira citação no texto. Devem ser identificadas no texto com números árabes. As referências devem conter, no caso das revistas, o nome do primeiro autor (apelido e nome), seguido dos restantes, do título do artigo, do nome da publicação e da sua identificação (ano, volume e páginas). Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescenta um exemplo: Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. Quadros e figuras — Os quadros e figuras devem ser apresentados em páginas separadas, em condições de reprodução, de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Devem ser acompanhados da respectiva legenda de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto manuscrito. Todos os gráficos deverão ser apresentados através de fotografia do respectivo original. Não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raio-X. As figuras, criadas em computador, ou convertidas em formato electrónico após digitalização, devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Anexos — Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá, nos casos em que for considerado, ser colocado apenas na página de Internet para consulta pelos interessados (Material suplementar). Considerações éticas e consentimento informado - Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Na submissão de casos clínicos deve constar especificamente o consentimento dos doentes em causa. Conflitos de interesse — Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Modificações e revisões — No caso da aceitação do artigo ser condicionada a modificações, estas devem ser realizadas pelos autores no prazo de quinze dias (no caso de modificações «minor») ou 2 meses (no caso de modificações «major»). As provas tipográficas serão da responsabilidade da Redacção, se os autores não indicarem o contrário. Neste caso elas deverão ser feitas no prazo determinado pela Redacção, em função das necessidades editoriais da Revista. Os autores receberão as provas para publicação em formato PDF para correcção e deverão devolvê-las à redacção da revista num prazo de 48 horas. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos à REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação («cover letter»). O conselho editorial, ao tomar conhecimento dos manuscritos, enviará uma informação acerca da orientação dada ao referido artigo. Sempre que sejam sugeridas alterações aos manuscritos enviados pelo conselho editorial, os autores deverão enviar a nova versão com a explicação das modificações efectuadas. A correspondência entre os autores e a revista deverá ser efectuada através da Plataforma da Elsevier em http://www. ees.elsevier.com/rpp/