Colite Diverticular - nova abordagem terapêutica

2014/2015 Inês Marques de Sá Monteiro André Colite Diverticular – nova abordagem terapêutica março, 2015 Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Geral Tipologia: Monografia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Coloproctologia Inês Marques de Sá Monteiro André Colite Diverticular – nova abordagem terapêutica março, 2015 1 Colite diverticular - nova abordagem terapêutica Diverticular-associated colitis - new therapeutic approach I. SÁ1 ∙ L. BARBOSA2 1Aluna 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto – elaboração do manuscrito 2Serviço de Cirurgia Geral do Centro Hospitalar de São João e Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto - revisão do manuscrito Correspondência: Inês Marques de Sá ∙ E-mail: [email protected] ∙ Morada: Rua da Granja 621, 4435-269, Rio Tinto ∙ Telefone: 914664238 2 RESUMO Introdução: Apesar da doença diverticular (DD) do cólon ser uma das doenças mais prevalentes no Ocidente, as recomendações sobre a sua prevenção têm falta de evidência científica. Por sua vez, avanços na fisiopatologia da DD sustentam a hipótese de resultar de um processo inflamatório crónico associado a alterações na arquitetura do segmento cólico afetado, tal como a doença inflamatória intestinal. Assim, novas terapêuticas têm sido alvo de investigação, nomeadamente os 5-aminosalicilatos e probióticos, eficientes na doença inflamatória intestinal. Objetivo: Avaliar a eficácia dos 5-aminosalicilatos, sobretudo mesalazina, e probióticos no tratamento e prevenção de novos episódios da DD. Material e Métodos: Revisão sistemática dos 17 estudos científicos incluídos. Resultados: 1 estudo avaliou o tratamento na diverticulose, 11 na DD não complicada (DDNC) e 5 na diverticulite aguda não complicada (DANC). A mesalazina, nomeadamente contínua, foi significativamente eficaz na melhoria da sintomatologia, qualidade de vida e na manutenção de remissão na DDNC, mas não na DANC. Relativamente aos probióticos, nenhuma conclusão é retirada por limitação no acesso aos artigos. Conclusões: Apesar de muitos resultados não terem significado estatístico, a mesalazina, nomeadamente mesalazina contínua, poderá ser recomendada para tratamento e prevenção de DDNC. Contudo, não é recomendada para prevenção de recorrência na DANC. ABSTRACT Background: Although colonic diverticular disease (DD) is one of the most common conditions in the West, the recommendations about its prevention lack scientific evidence. On the other hand, advances in its pathophysiology support the hypothesis of DD being the result of a chronic inflammation linked to structural changes of the diverticular segment, similar to what occur in inflammatory bowel disease. Therefore, new therapeutic approaches are being investigated especifically 5-aminosalicylic acid and probiotics, both effective in inflammatory bowel disease. Aim: Evaluate the efficacy of 5-aminosalicylic acid, mainly mesalamine, and probiotics in the treatment and prevention of new episodes of DD. Methods: Systematic review of the 17 scientific studies included. Results: 1 study evaluated the treatment in diverticulosis, 11 in uncomplicated DD and 5 in acute uncomplicated diverticulitis. Mesalamine, mainly continuous, was significantly effective in improving symptoms, quality of life and in maintaining remission in 3 uncomplicated DD, but not in acute uncomplicated diverticulitis. About probiotics, no conclusion is taken by limited access of articles. Conclusions: Despite many results not having statistical significance, mesalamine, mainly continuous mesalamine, can be recommended for treatment and prevention of uncomplicated DD. However, it is not recommended for prevention of acute uncomplicated diverticulitis recurrence. 4 INTRODUÇÃO Os divertículos do cólon são pseudodivertículos, ou seja, herniações da mucosa e submucosa através da parede muscular. São sobretudo divertículos de pulsão, porque as altas pressões intraluminares forçam a mucosa e a submucosa a herniarem. Ocorrem sobretudo entre as taeniae coli, nos pontos de fragilidade, onde os vasos penetram a parede. Enquanto no ocidente predominam no cólon esquerdo, no oriente predominam no cólon direito (1, 2). Pensa-se que dois terços da população idosa apresenta divertículos no cólon. Contudo não é correto considerar todos os casos como doença, porque apenas 25% desenvolve sintomas (3). Assim, a presença de divertículos pode ser assintomática (diverticulose) ou sintomática (doença diverticular-DD). A DD pode ser não complicada (DDNC) ou complicada (DDC). Entre as complicações, destacam-se as mais frequentes - diverticulite aguda, a principal complicação da DD (10-25%), e a hemorragia (3-15%). Por sua vez, a diverticulite aguda pode ser não complicada (DANC) ou complicada (DAC) (25%) (4). DD, uma doença com grande impacto no Ocidente A DD é uma das doenças mais prevalentes no ocidente, sendo responsável por um número significativo de consultas e hospitalizações. Em 2009, nos Estados Unidos, a DD foi o principal diagnóstico das hospitalizações por patologia gastrointestinal, custando 2,6 biliões de dólares por ano (5), valores que tenderão a agravar com o envelhecimento populacional. Em termos de custos diretos e indiretos, a DD é considerada a quinta doença gastrointestinal mais importante (6). Para além disso, é uma doença que prejudica significativamente a qualidade de vida dos doentes (7). A prevalência aumenta com a idade, ocorrendo em menos de 10% em indivíduos com menos de 40 anos e em 66% em indivíduos com mais de 40 anos. Apesar de ser considerada uma doença do idoso, recentemente a prevalência entre os mais jovens tem aumentado (8). Estudos recentes demonstraram que a diverticulite nos jovens não é tão agressiva como anteriormente se pensava, tendo uma história natural e risco de complicações semelhantes à dos mais velhos, apesar de uma taxa de recorrência significativamente superior (9). A recorrência de diverticulite é frequente, uma vez que recorre em um terço dos doentes após um episódio inicial, sendo o risco superior nos primeiros 12 meses (10). Dado o impacto económico e a nível de saúde, possíveis fatores preditivos de recorrência têm sido identificados: idade jovem (9), gravidade da tomografia computorizada (TC) à entrada, episódios prévios de diverticulite, leucocitose (leucócitos>12 000mm3), índice de massa corporal elevado (>30kg/m2) (11), subida de calprotectina fecal 5 (FC) após remissão de doença (12) e, tal como na DII, a persistência (e não a gravidade) de inflamação endoscópica e histológica após um episódio de DANC (11, 13). Avanços recentes na etiopatogenia da DD A etiopatogenia da DD é multifatorial. Assim, a maior prevalência no ocidente está associada a fatores ambientais, como dieta pobre em fibras (hipótese de Painter e Burkitt) obesidade e inatividade física. Para além disso, existe um conjunto de doenças genéticas associadas a DD em idades jovens, destacando-se as síndromes de Marfan, Ehlers–Danlos e a doença renal policística, associados a alterações do tecido conectivo que poderá ter um papel importante na fisiopatologia (ver infra) (2). Contudo, o envelhecimento é considerado o principal fator de risco para DD, associando-se à perda de elasticidade e enfraquecimento da parede cólica importantes na patogénese. A estes fatores junta-se uma dieta pobre em fibras que se traduz por uma diminuição do trânsito cólico, o que leva a um volume de fezes menor, necessitando de uma pressão intracólica e de uma tensão da parede mais elevadas. De facto, verificou-se que, apesar de pressões intraluminais de repouso semelhantes às dos controlos, no segmento cólico com divertículos há uma pressão intraluminal mais elevada, em resposta a estímulos farmacológicos e durante o período pós-prandial. Deste modo, surge um distúrbio da motilidade intestinal, desenvolvendo-se um processo de segmentação pelo qual o cólon, em vez de funcionar como um tubo contínuo, funciona por segmentos. Consequentemente, a pressão intraluminal elevada passa a ser dirigida contra a parede cólica em vez de ser usado na propulsão das fezes no sentido distal, surgindo divertículos de pulsão. Os resultados apontam para um distúrbio neuromuscular que não se sabe se é causa ou consequência da doença. Foram descritos dois tipos de disfunção: elevada atividade eletrofisiológica nos estadios iniciais de diverticulose e baixo ou silencioso tónus eletrofisiológico na DD avançada. A perda de atividade neuronal é uma explicação plausível, embora com pouca evidência, para este distúrbio, podendo ser reflexo da perda neuronal associada à idade ou de danos neuronais causados por episódios de inflamação aguda. Por sua vez, a dieta pobre em fibras e a estase ou obstrução pelo fecalito do pseudodivertículo poderão originar um desequilíbrio na microflora intestinal, que se verifica na DD, com aumento de bactérias patogénicas e diminuição da flora comensal que, por sua vez, induz inflamação (2, 14). Colite diverticular - inflamação intestinal crónica na patogénese da DD A inflamação luminal na DD pode ocorrer em três contextos clínicos: 1) A inflamação pericólica com origem no divertículo e que se estende para os tecidos adjacentes, poupando 12 colmatada pelo estudo randomizado mas sem ocultação de Di Mario e colaboradores. Apesar da mesalazina cíclica 400mg ou 800mg (doses inferiores àquelas usadas na DII) terem sido igualmente eficazes à rifaximina cíclica 400mg (dose máxima) na diminuição da frequência de alguns sintomas (dor/desconforto, diarreia e tenesmo), a mesalazina 800mg teve uma diminuição mais marcada da intensidade dos mesmos (42). Este resultado só foi estatisticamente significativo com Comparato e colaboradores, que com uma amostra maior, um período de seguimento mais longo e um maior número de sintomas, reproduziram os resultados de Di Mario (43). Kruis e colaboradores conduziram o primeiro ensaio clínico com grupo placebo, randomizado, duplamente oculto que mostrou a superioridade da mesalazina contínua, 3g/dia, face ao placebo na melhoria da dor abdominal inferior, numa análise perprotocol, após correção para os fatores de confundimento (37). Estendendo o estudo a mais sintomas, qualidade de vida e consumo de outros medicamentos, Parente e colaboradores conseguiram uma melhoria significativa com mesalazina cíclica na dose de 800mg comparativamente ao placebo (38). Tendo em conta que o sucesso de um tratamento depende não só da resposta médica, mas também dos resultados a nível da qualidade de vida, Comparato e colaboradores demonstraram que a mesalazina cíclica obtem um GSS significativamente menor e uma melhoria de qualidade de vida relacionada com a saúde (QoL=Health-related quality of life) maior que a rifaximina, que foi significativamente superior em dois parâmetros, função física e saúde em geral (7). Como a mesalazina foi eficaz tanto contínua (50) como ciclicamente (42, 43), Tursi e colaboradores mostraram pela primeira vez que a mesalazina contínua é o melhor esquema terapêutico na remissão sintomática de DDNC (45). Este resultado deve ser confirmado dada a inexistência de ocultação no estudo. A adição de simbiótico a uma dieta rica em fibras aumenta a eficácia terapêutica, tal como foi demonstrado por Lahner e colaboradores. De realçar que o facto da proporção de doentes com dilatação abdominal ter diminuído significativamente, apenas com a associação, resulta provavelmente do aumento da produção de gás intestinal devido à metabolização das fibras pela microflora intestinal. Futuros estudos são precisos para confirmar este resultado (47). - Manutenção de remissão Lamiki e colaboradores mostraram que o simbiótico parece ser eficaz na prevenção de recorrência de DDNC com padrão predominantemente obstipante, o que limita a generalização dos resultados para todos os casos de DDNC (51). 13 Tursi e colaboradores mostraram que a mesalazina contínua é o melhor esquema terapêutico de mesalazina na manutenção da remissão sintomática de DDNC (45). Noutro estudo, Tursi e colaboradores demonstraram que a mesalazina cíclica e probiótico conseguem uma remissão mais prolongada que o placebo, não tendo a associação mesalazina com probiótico acrescentado vantagem significativa (39), ficando esta questão em aberto para futuros estudos. Não há uma definição internacionalmente válida de manutenção de remissão de DDNC. Assim, enquanto nos primeiros dois estudos, foi definida como aparecimento de qualquer sintoma estudado (45, 51), neste último estudo foi considerado como ausência de dor abdominal recorrente, de intensidade maior ou igual a 5, durante pelo menos 24 horas consecutivas, porque a dor abdominal é considerada o sintoma mais importante da DDNC (39). Este facto poderá ter induzido viéses como também dificulta a comparação entre os estudos. - Incidência de diverticulite aguda Num estudo não randomizado, sem ocultação, com muitos drop-outs e fatores de confundimento, Gatta e colaboradores demonstraram que o tratamento com mesalazina cíclica poderá reduzir a incidência de primeiro episódio de diverticulite na DDNC (48). Mas Tursi e colaboradores demonstraram que mesalazina contínua e probiótico isolados ou em conjunto são significativamente melhores do que o placebo na prevenção de diverticulite aguda num contexto de DDNC (39). Diverticulite aguda não complicada - Melhoria sintomática Apesar de Stollman e colaboradores terem demonstrado uma tendência positiva a favor da mesalazina no tratamento sintomático, ensaios clínicos randomizados, duplamente ocultos, mas de maior dimensão, são necessários para perceber se de facto esse resultado tem significado estatístico. A adição de probiótico à mesalazina não pareceu melhorar a eficácia. Contudo, na ausência de um grupo só com probiotico é difícil retirar conclusões. Assim, os autores especularam que tal resultado poderá dever-se a efeito teto, interações entre mesalazina e probiótico ou falta de eficácia desta estirpe nesta situação. Curiosamente, ao contrário do que acontece na CU, também na DC a eficácia do uso de probióticos ainda não foi demonstrada. Face a este paralelismo, os autores especularam que a natureza do processo 14 inflamatório na diverticulite como na DC poderá ser demasiado extenso para a capacidade de atuação do probiótico, ficando assim estas questões em aberto para futuros estudos (40). - Recorrência de diverticulite Enquanto Tursi e colaboradores demonstraram que mesalazina contínua tem eficácia significativa na prevenção de recorrência de diverticulite comparativamente à rifaximina (49), Raskin e colaboradores realizaram os dois primeiros ensaios clínicos randomizados, duplamente ocultos de grande dimensão (PREVENT1 e PREVENT2) demonstrando que três doses diferentes de mesalazina não reduzem a taxa de recorrência de diverticulite, nem o tempo até recorrência nem a proporção de doentes a necessitar de cirurgia comparativamente ao placebo. Para além disso, a presença de dor abdominal e o efeito sobre a QoL foram semelhantes entre mesalazina e placebo (41). Tais resultados discrepantes poderão resultar da heterogeneidade dos estudos relativamente ao: tipo de estudo – Tursi realizou um ensaio clínico não randomizado e sem ocultação, ao contrário de Raskin; grupo controlo – rifaximina no estudo de Tursi e placebo no de Raskin; população estudada – 93 doentes diagnosticados pela primeira vez com diverticulite num total de 130 no estudo de Tursi, enquanto que no estudo de Raskin apenas foram incluídos doentes com pelo menos um episódio de diverticulite; por fim, definição de recorrência – recorrência de dor abdominal com ou sem outros sintomas, associada a aumento da FC, no estudo de Tursi e TC positiva no estudo de Raskin. Igualmente, Parente e colaboradores demonstraram que mesalazina cíclica (com uma dosagem inferior àquela usada no tratamento de DII) não tem eficácia significativa na prevenção de recorrência de diverticulite em DDNC, após resolução de episódio de DANC (38). Apesar dos resultados desfavoráveis, Tursi e colaboradores demonstraram que a recorrência de complicações, nomeadamente DANC e hemorragia, é significativamente superior com mesalazina cíclica do que com mesalazina contínua (52). Também a associação de probiótico à balsalazida cíclica (pró-fármaco da 5-ASA, com absorção sistémica mínima e com menos efeitos adversos que a mesalazina, igualmente eficaz na CU (61)) não conseguiu uma remissão mais prolongada, apesar de ter conseguido uma melhoria significativa da intensidade da sintomatologia (46). 15 CONCLUSÃO A DD é uma doença muito prevalente no ocidente, com grande impacto na qualidade de vida e na economia. A prevalência tem aumentado sobretudo nos mais jovens, que têm um maior risco de recorrência. Contudo, não existe um tratamento conservador comprovadamente eficaz na prevenção de novos episódios e a cirurgia eletiva (única medida preventiva com eficácia comprovada) acarreta riscos, não havendo atualmente indicações concretas. Por sua vez, a inflamação tem um papel importante na fisiopatologia desde os estadios inicias da doença. Para além de presente na diverticulite aguda, a inflamação é encontrada na DD - colite diverticular - sendo um fator de risco para recorrência de diverticulite. Assim, o tratamento de manutenção usado na DII com 5-ASA e probióticos poderá ser aplicado na DD. Esta revisão apresenta algumas limitações. Dos 17 artigos incluídos, só 5 são ensaios clínicos randomizados, duplamente ocultos com placebo, o que compromete a validade dos resultados dos restantes estudos. Além disso, a comparação dos resultados entre estudos é dificultada pela heterogeneidade relativamente aos critérios de diagnóstico, gravidade, recorrência e inclusão, esquemas terapêuticos, modos de avaliação de objetivos iguais e grupos de controlo utilizados, o que poderá explicar em parte, os resultados contraditórios. Além disso, são várias as questões deixadas em aberto. Destaca-se o possível papel da mesalazina na prevenção primária na diverticulose e o efeito da adição do probiótico à mesalazina na DDNC e DANC. Quanto aos probióticos, esta revisão tem a limitação de ter avaliado só 5 dos 10 artigos selecionados por razões de acesso. Apesar dos resultados controversos, a mesalazina, sobretudo contínua, poderá ser recomendada para tratamento e prevenção na DDNC dada a eficácia significativa na melhoria da sintomatologia, qualidade de vida, na manutenção de remissão e na prevenção de diverticulite comparativamente ao placebo ou rifaximina. Apesar de mesalazina 1,6g/dia ser uma possível proposta de esquema terapêutico dada a evidência até à data, estudos futuros são necessários para determinar a dose ótima. Entretanto, aguarda-se ensaio randomizado e duplamente oculto para confirmar estes resultados (62). Mas, na DANC a mesalazina não é recomendada para prevenir recorrência. Porém, dois ensaios clínicos randomizados duplamente ocultos poderão esclarecer resultados diferentes (63, 64). Seria interessante comparar 5-ASA com colectomia eletiva nos mais jovens por terem maior risco de recorrência. Além disso, a possibilidade de mesalazina como adjuvante no tratamento sintomático de DANC deveria ser confirmada em estudos futuros. Apesar de mais estudos e mais uniformes entre si serem necessários, esta revisão conclui que o tratamento conservador da DD com 5-ASA, sobretudo mesalazina, apresenta cada vez mais evidência científica paralelamente ao papel da inflamação na fisiopatologia da doença. 16 BIBLIOGRAFIA 1. Sheth AA, Longo W, Floch MH. Diverticular disease and diverticulitis. The American journal of gastroenterology. 2008;103(6):1550-6. 2. Commane DM, Arasaradnam RP, Mills S, Mathers JC, Bradburn M. Diet, ageing and genetic factors in the pathogenesis of diverticular disease. World journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(20):2479-88. 3. Shahedi K, Fuller G, Bolus R, Cohen E, Vu M, Shah R, et al. Long-term risk of acute diverticulitis among patients with incidental diverticulosis found during colonoscopy. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2013;11(12):1609-13. 4. Tyau ES, Prystowsky JB, Joehl RJ, Nahrwold DL. Acute diverticulitis. A complicated problem in the immunocompromised patient. Archives of surgery. 1991;126(7):855-8; discussion 8-9. 5. Peery AF, Dellon ES, Lund J, Crockett SD, McGowan CE, Bulsiewicz WJ, et al. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology. 2012;143(5):1179-87 e1-3. 6. The burden of gastrointestinal disease [press release]. Bethesda, AGA2001. 7. Comparato G, Fanigliulo L, Aragona G, Cavestro GM, Cavallaro LG, Leandro G, et al. Quality of life in uncomplicated symptomatic diverticular disease: is it another good reason for treatment? Digestive diseases. 2007;25(3):252-9. 8. Nguyen GC, Sam J, Anand N. Epidemiological trends and geographic variation in hospital admissions for diverticulitis in the United States. World journal of gastroenterology : WJG. 2011;17(12):1600-5. 9. Faria GR, Almeida AB, Moreira H, Pinto-de-Sousa J, Correia-da-Silva P, Pimenta AP. Acute diverticulitis in younger patients: any rationale for a different approach? World journal of gastroenterology : WJG. 2011;17(2):207-12. 10. Eglinton T, Nguyen T, Raniga S, Dixon L, Dobbs B, Frizelle FA. Patterns of recurrence in patients with acute diverticulitis. The British journal of surgery. 2010;97(6):952-7. 11. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Picchio M, et al. Detection of endoscopic and histological inflammation after an attack of colonic diverticulitis is associated with higher diverticulitis recurrence. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2013;22(1):13-9. 12. Tursi A, Brandimarte G, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Aiello F. Faecal calprotectin in colonic diverticular disease: a case-control study. International journal of colorectal disease. 2009;24(1):49-55. 13. Tursi A EW, Giorgetti GM, Lecca PG, Papa A, Brandimarte G. Persistence of endoscopic and histological inflammation are risk factors of diverticulitis recurrence after attack of acute uncomplicated diverticulitis. Gastroenterology. 2011;140(Suppl. 1):S-61. 14. Parra-Blanco A. Colonic diverticular disease: pathophysiology and clinical picture. Digestion. 2006;73 Suppl 1:47-57. 15. Mulhall AM, Mahid SS, Petras RE, Galandiuk S. Diverticular disease associated with inflammatory bowel disease-like colitis: a systematic review. Diseases of the colon and rectum. 2009;52(6):1072-9. 16. Fleischner FG, Ming SC. Revised Concepts on Diverticular Disease of the Colon. Ii. So-Called Diverticulitis: Diverticular Sigmoiditis and Perisigmoiditis; Diverticular Abscess, Fistula, and Frank Peritonitis. Radiology. 1965;84:599-609. 17. Gore S, Shepherd NA, Wilkinson SP. Endoscopic crescentic fold disease of the sigmoid colon: the clinical and histopathological spectrum of a distinctive endoscopic appearance. International journal of colorectal disease. 1992;7(2):76-81. 17 18. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Picchio M, et al. Segmental colitis associated with diverticulosis: a 5-year follow-up. International journal of colorectal disease. 2012;27(2):179-85. 19. Tursi A. Segmental colitis associated with diverticulosis: complication of diverticular disease or autonomous entity? Digestive diseases and sciences. 2011;56(1):27-34. 20. Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, Giorgetti GM, Lecca PG, Di Cesare L, et al. The endoscopic spectrum of segmental colitis associated with diverticulosis. Colorectal Dis. 2010;12(5):464-70. 21. Hassan C, Zullo A, Ierardi E, Burattini O, De Francesco V, Morini S. Tumour necrosis fator alpha downregulation and therapeutic response to infliximab in a case of segmental colitis associated with diverticula. Gut. 2006;55(4):589-90. 22. Tursi A, Brandimarte G, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Danese S, et al. Assessment and grading of mucosal inflammation in colonic diverticular disease. Journal of clinical gastroenterology. 2008;42(6):699-703. 23. Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, et al. Mucosal expression of basic fibroblastic growth fator, Syndecan 1 and tumor necrosis fatoralpha in diverticular disease of the colon: a case-control study. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2012;24(9):836-e396. 24. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Picchio M, et al. Expression of basic fibroblastic growth fator, syndecan 1 and tumour necrosis fator alpha in resected acute colonic diverticulitis. Colorectal Dis. 2014;16(3):O98-103. 25. Bassotti G, Villanacci V, Nascimbeni R, Antonelli E, Cadei M, Manenti S, et al. The role of colonic mast cells and myenteric plexitis in patients with diverticular disease. International journal of colorectal disease. 2013;28(2):267-72. 26. Whiteway J, Morson BC. Elastosis in diverticular disease of the sigmoid colon. Gut. 1985;26(3):258-66. 27. Wess L, Eastwood MA, Wess TJ, Busuttil A, Miller A. Cross linking of collagen is increased in colonic diverticulosis. Gut. 1995;37(1):91-4. 28. Rosemar A, Ivarsson ML, Borjesson L, Holmdahl L. Increased concentration of tissue-degrading matrix metalloproteinases and their inhibitor in complicated diverticular disease. Scandinavian journal of gastroenterology. 2007;42(2):215-20. 29. Lawrance IC, Maxwell L, Doe W. Altered response of intestinal mucosal fibroblasts to profibrogenic cytokines in inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel diseases. 2001;7(3):226-36. 30. Peppas G, Bliziotis IA, Oikonomaki D, Falagas ME. Outcomes after medical and surgical treatment of diverticulitis: a systematic review of the available evidence. Journal of gastroenterology and hepatology. 2007;22(9):1360-8. 31. Stollman NH, Raskin JB. Diagnosis and management of diverticular disease of the colon in adults. Ad Hoc Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. The American journal of gastroenterology. 1999;94(11):3110-21. 32. Bianchi M, Festa V, Moretti A, Ciaco A, Mangone M, Tornatore V, et al. Metaanalysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2011;33(8):902-10. 33. Zullo A, Hassan C, Maconi G, Manes G, Tammaro G, De Francesco V, et al. Cyclic antibiotic therapy for diverticular disease: a critical reappraisal. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2010;19(3):295-302. 34. Maconi G, Barbara G, Bosetti C, Cuomo R, Annibale B. Treatment of diverticular disease of the colon and prevention of acute diverticulitis: a systematic review. Diseases of the colon and rectum. 2011;54(10):1326-38. 18 35. Doherty G, editor. CURRENT Diagnosis & Treatment: Surgery. 13th edition. United States of America: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2010. 36. van de Wall BJ, Draaisma WA, Consten EC, van der Graaf Y, Otten MH, de Wit GA, et al. DIRECT trial. Diverticulitis recurrences or continuing symptoms: Operative versus conservative treatment. A multicenter randomised clinical trial. BMC surgery. 2010;10:25. 37. Kruis W, Meier E, Schumacher M, Mickisch O, Greinwald R, Mueller R, et al. Randomised clinical trial: mesalazine (Salofalk granules) for uncomplicated diverticular disease of the colon--a placebo-controlled study. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;37(7):680-90. 38. Parente F, Bargiggia S, Prada A, Bortoli A, Giacosa A, Germana B, et al. Intermittent treatment with mesalazine in the prevention of diverticulitis recurrence: a randomised multicentre pilot double-blind placebo-controlled study of 24-month duration. International journal of colorectal disease. 2013;28(10):1423-31. 39. Tursi A, Brandimarte G, Elisei W, Picchio M, Forti G, Pianese G, et al. Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease--a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;38(7):741-51. 40. Stollman N, Magowan S, Shanahan F, Quigley EM, Group DI. A randomized controlled study of mesalamine after acute diverticulitis: results of the DIVA trial. Journal of clinical gastroenterology. 2013;47(7):621-9. 41. Raskin JB, Kamm MA, Jamal MM, Marquez J, Melzer E, Schoen RE, et al. Mesalamine Did Not Prevent Recurrent Diverticulitis in Phase 3 Controlled Trials. Gastroenterology. 2014. 42. Di Mario F, Aragona G, Leandro G, Comparato G, Fanigliulo L, Cavallaro LG, et al. Efficacy of mesalazine in the treatment of symptomatic diverticular disease. Digestive diseases and sciences. 2005;50(3):581-6. 43. Comparato G, Fanigliulo L, Cavallaro LG, Aragona G, Cavestro GM, Iori V, et al. Prevention of complications and symptomatic recurrences in diverticular disease with mesalazine: a 12-month follow-up. Dig Dis Sci. 2007;52(11):2934-41. 44. Gaman A. Teodorescu R GE, Abagiu MT. Prophylactic effects of mesalamine in diverticular disease. Falk Symposium 2011;178:Abstract 13. 45. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W. Continuous versus cyclic mesalazine therapy for patients affected by recurrent symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Digestive diseases and sciences. 2007;52(3):671-4. 46. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W, Aiello F. Balsalazide and/or highpotency probiotic mixture (VSL#3) in maintaining remission after attack of acute, uncomplicated diverticulitis of the colon. Int J Colorectal Dis. 2007;22(9):1103-8. 47. Lahner E, Esposito G, Zullo A, Hassan C, Cannaviello C, Paolo MC, et al. High-fibre diet and Lactobacillus paracasei B21060 in symptomatic uncomplicated diverticular disease. World journal of gastroenterology : WJG. 2012;18(41):5918-24. 48. Gatta L, Di Mario F, Curlo M, Vaira D, Pilotto A, Lucarini P, et al. Long-term treatment with mesalazine in patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease. Internal and emergency medicine. 2012;7(2):133-7. 49. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R, Picchio M, et al. Effectiveness of different therapeutic strategies in preventing diverticulitis recurrence. European review for medical and pharmacological sciences. 2013;17(3):342-8. 50. Brandimarte G, Tursi A. Rifaximin plus mesalazine followed by mesalazine alone is highly effective in obtaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2004;10(5):PI70-3. 19 51. Lamiki P, Tsuchiya J, Pathak S, Okura R, Solimene U, Jain S, et al. Probiotics in diverticular disease of the colon: an open label study. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2010;19(1):31-6. 52. Tursi A, Di Mario F, Brandimarte G, Elisei W, Picchio M, Loperfido S, et al. Intermittent versus every-day mesalazine therapy in preventing complications of diverticular disease: a long-term follow-up study. European review for medical and pharmacological sciences. 2013;17(23):3244-8. 53. Chabok A, Pahlman L, Hjern F, Haapaniemi S, Smedh K, Group AS. Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis. The British journal of surgery. 2012;99(4):532-9. 54. Hjern F, Josephson T, Altman D, Holmstrom B, Mellgren A, Pollack J, et al. Conservative treatment of acute colonic diverticulitis: are antibiotics always mandatory? Scandinavian journal of gastroenterology. 2007;42(1):41-7. 55. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease. The New England journal of medicine. 1996;334(13):841-8. 56. Goncalves E, Almeida LM, Dinis TC. Antioxidant activity of 5-aminosalicylic acid against peroxidation of phosphatidylcholine liposomes in the presence of alpha-tocopherol: a synergistic interaction? Free radical research. 1998;29(1):53-66. 57. Nielsen OH, Munck LK. Drug insight: aminosalicylates for the treatment of IBD. Nature clinical practice Gastroenterology & hepatology. 2007;4(3):160-70. 58. Schwartz SI, Brunicardi FC. Schwartz's principles of surgery. 9th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division; 2010. xxi, 1866 p. p. 59. Dugas B, Mercenier A, Lenoir-Wijnkoop I, Arnaud C, Dugas N, Postaire E. Immunity and probiotics. Immunology today. 1999;20(9):387-90. 60. Su P, Henriksson A, Mitchell H. Prebiotics enhance survival and prolong the retention period of specific probiotic inocula in an in vivo murine model. Journal of applied microbiology. 2007;103(6):2392-400. 61. Green JR, Gibson JA, Kerr GD, Swarbrick ET, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. Maintenance of remission of ulcerative colitis: a comparison between balsalazide 3 g daily and mesalazine 1.2 g daily over 12 months. ABACUS Investigator group. Alimentary pharmacology & therapeutics. 1998;12(12):1207-16. 62. Mechanistic randomized controlled trial of mesalazine in symptomatic diverticular disease: Clinical.Trials.gov; [NCT00663247]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00663247. 63. Mesalazine granules vs. placebo for the prevention of recurrence of diverticulitis 2008 [NCT00695643]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00695643. 64. Double-blind, dose-response, randomised, placebo-controlled, parallel group, multicentre Phase III clinical study on the efficacy and tolerability of mesalazine granules vs. placebo for the prevention of recurrence of diverticulitis [NCT01038739]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01038739. AGRADECIMENTOS À Mestre Laura Elisabete Ribeiro Barbosa pela sua disponibilidade, dedicação e competência na orientação da minha tese de Mestrado Integrado em Medicina. QUADRO I – Sumário das características e resultados dos 17 artigos incluídos Autor Ano Nº de doentes Doença Tratamento Período de seguimento Objetivos Resultados Gaman et al. (44) 2011 120 Diverticulose (1) Mesalazina 514.7 ± 30.5 mg/dia (2) Placebo 40.47 ± 1.28 meses I. Efeito profilático da mesalazina I. Pelo menos um ataque de diverticulite ocorreu em 33.82% com mesalazina e 53.84% com placebo (p = 0.044). O tempo até ao primeiro ataque foi significativamente superior com mesalazina (37.39 ± 1.8 meses) comparativamente ao placebo (23.09 ± 1.75 meses) (p = 0.001). O número de ataques foi significativamente inferior com mesalazina (0.9 ± 0.17 vs. 3.25 ± 0.46, p = 0.001). O risco relativo de diverticulite foi com placebo 2,47 vezes (95% CI = 1.38–4.43) superior à mesalazina. Por fim, a necessidade de cirurgia foi com avaliado por exame microscópico, cultura e técnicas genómicas tratamento, tendo desaparecido após 2 semanas de descontinuação de SCM-III (p<0,001) Tursi et al. (39) 2013 210 DDNC (1) Mesalazina 800mg 2/dia + placebo probiótico 1 saqueta/dia durante 10 dias por em cada cada mês durante 12 meses (2) Probiótico L. casei subsp. DG 1 saqueta/dia + placebo mesalazina 2/dia durante 10 dias em cada mês durante 12 meses (3) Mesalazina 800mg 2/dia + probiótico L. casei subsp. DG 1 saqueta/dia durante 10 dias em cada mês durante 12 meses 12 meses I. Recorrência de DDNC II. Incidência de diverticulite aguda III. Influência em sintomas associados como diarreia, obstipação, rectorragia, mucorreia, sensação de evacuação incompleta IV. Preditores de persistência de remissão clínica I. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos, exceto comparativamente ao grupo tratado com placebo que teve uma recorrência significativamente superior aos restantes (p=0,000) II. 6 com placebos 1 com probiótico e 0 nos restantes tratamentos, resultados estatisticamente significativos (p=0,003) III. Não houve diferenças entre mesalazina e mesalazina com probiotico IV. Não encontrados, exceto o tipo de tratamento (4) Placebo mesalazina 2/dia + placebo probiótico 1 saqueta/dia durante 10 dias por em cada cada mês durante 12 meses Gatta et al. (48) 2012 159 DDNC após resolução de episódio de diverticulite aguda não complicada (1) Mesalazina 800mg 2/dia durante 10 dias em cada mês (2) Ausência de tratamento 5 anos I. Incidência de diverticulite aguda I. Nenhuma diferença foi encontrada entre os dois grupos Stollman et al. (40) 2013 117 DANC (1) Tratamento padrão (antibiótico e aconselhamento dietético) + placebo da mesalazina durante 10-14 dias seguido de placebo da mesalazina + aconselhamento dietético + placebo do probiótico 52 semanas I. Melhoria da sintomatologia avaliada por pontuação sintomática global II. Recorrência de diverticulite I. A mediana da pontuação sintomática global reduziu nos três grupos de tratamento, não existindo diferenças estatisticamente significativas entre eles, exceto na 26ª semana em que a pontuação era significativamente menor no grupo mesalazina até à 12ªsemana após início do tratamento (2) Tratamento padrão + mesalazina 2,4g/dia durante 10-14 dias seguido de mesalazina + aconselhamento dietético + placebo do probiótico até à 12ª semana após início do tratamento (3) Tratamento padrão + mesalazina 2,4g/dia durante 10-14 dias seguido de mesalazina + aconselhamento dietético + probiotico B. infantis 35624 até à 12ªsemana após início do tratamento comparativamente ao grupo mesalazina+probiótico (p=0,0664). A percentagem de respostas ao tratamento aumentou durante o estudo nos três grupos, mas a maior resposta verificou-se no grupo mesalazina, tendo esta diferença sido estatisticamente significativa no dia 10 e semana 12. O maior número de respostas completas (GSS=0) verificou-se no grupo mesalazina, tendo sido esta significativamente superior na 6ª e 52ª semanas face ao placebo (p<0,05). Também GSS=0 para os sintomas rectosigmoides (obstipação, diarreia, urgência e pressão dolorosa) foi estatisticamente superior com mesalazina face ao placebo na semana 6, 12 e 52, II. Nem o número de recorrência nem o tempo até à primeira recorrência foram significativamente diferentes entre os tratamentos Tursi et al. (49) 2013 130 DANC (1) Mesalazina 1,6g/dia (2) Rifaximina 800mg/dia durante 7 dias em cada mês 24 meses I. Manutenção da remissão I. Remissão sustentada significativamente superior com mesalazina do que com rifaximina no seguimento clínico (p=0,002), no seguimento endoscópico (p=0,000) e no seguimento histológico (p=0,000). Por oposição, a rifaximina foi ineficaz na prevenção da recorrência de diverticulite, relacionando-se com a persistência de inflamação endoscópica e histológica Raskin et al. (41) 2014 1182 (590 PREVE DANC (1) Mesalazina 1,2g/dia (2) Mesalazina 2,4g/dia (3) Mesalazina 4,8g 104 semanas I. Manutenção da remissão II. Efeito na qualidade de I. A mesalazina não reduziu a percentagem de recorrência, não aumentou o tempo até recorrência NT1 e 592 PREVE NT2) (4) Placebo vida relacionada com a saúde nem diminuiu a necessidade de cirurgia. II. Sem diferenças entre os tratamentos Tursi et al. (46) 2007 30 DANC (1) Balsalazide 2,25g/dia + rifaximina 800mg/dia durante 10 dias seguido de Balsalazide 2,25g durante 10 dias/mês + VSL#3 durante 15 dias/mês durante 12 meses. (2) Balsalazide 2,25g/dia + rifaximina 800mg/dia durante 10 dias seguido de VSL#3 (4 estirpes de Lactobacillus - L. casei, L. plantarum, L. acidophilus and L. delbrueckii subsp. Bulgaricus - 3 estirpes de 12 meses I. Manutenção da remissão II. Efeito na sintomatologia I. Sem diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos (p<0,1) II. A intensidade dos sintomas, nomeadamente obstipação, dor abdominal e distensão abdominal, foi significativamente menor com o tratamento combinado balsalazide e probiotico Bifidobacterium - B. longum, B. breve and B. infantis- e 1 estirpe de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus) durante 15dias/mês durante 12 meses Tursi et al. (52) 2013 311 DANC (1) Mesalazina 1,6g/dia durante 10dias em cada mês (2) Mesalazina 1,6g/dia todos os dias média de 3 anos (entre 12 a 72 meses) I. Manutenção de remissão II. Prevenção de outras complicações I. Recorrência de diverticulite aguda não complicada superior com mesalazina cíclica (p<0,05) II. Incidência de hemorragia superior com mesalazina cíclica (p<0,05) Legenda: DDNC – Doença diverticular não complicada; DANC – Diverticulite aguda não complicada; GSS – Global symptomatic score. Normas de Publicação Normas de Publicação para os Autores A Revista Portuguesa de Coloproctologia publica Artigos Originais, Artigos de Revisao, Estados da Arte, Casos Clinicos e Instantaneos Imagiologicos sobre todos os temas medicos e cirurgicos da Coloproctologia. Os manuscritos submetidos para publicacao devem ser preparados de acordo com os Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals – Updated 2007 elaborados pelo International Committee of Medical Journal Editors ( www. icmje.org) . Os artigos aceites para publicacao passarao a ser propriedade da Sociedade Portuguesa de Coloproctologia, nao podendo ser reproduzidos, no todo ou em parte, sem autorizacao do Corpo Editorial da Revista. A aceitacao dos originais enviados para publicacao sera feita apos apreciacao por membros do Conselho Cientifico cujos pareceres serao sempre comunicados aos autores; estes disporao de um periodo de seis semanas para efectuar as eventuais modificacoes propostas. Os manuscritos recebidos que nao estejam de acordo com as normas definidas serao devolvidos aos autores sem serem apreciados pelo Conselho Cientifico. NORMAS GERAIS Os originais, em Portugues ou Ingles, devem ser enviados, acompanhados da declaracao de originalidade e da cedencia dos direitos de propriedade, em word para o seguinte e-mail: [email protected]. Devem ser preparados, segundo a seguinte ordem, iniciando-se cada item numa pagina separada: 1. Pagina do titulo 2. Resumo 3. Introducao 4. Material e Metodos, 5. Resultados, 6. Discussao, 7. Bibliografia, 8. Legendas, 9. Figuras, 10. Quadros. Todas as paginas devem ser numeradas. A numeracao das referencias bibliograficas, tabelas e quadros deve ser feita pela ordem de aparecimento no texto. PÁGINA DO TÍTULO Deve conter: 1.Titulo Deve ser conciso, nao conter abreviaturas e nao ultrapassar os 120 caracteres. Podera englobar um subtitulo com um maximo de 45 caracteres. 2. Autores A identificacao dos autores deve ser feita com a (s) inicial (is) do(s) primeiro(s) nome(s) e com o apelido. Devera ser feita a identificacao completa do servico, departamento ou instituicao onde o trabalho foi realizado. 3. Patrocinios Deverao ser referidas todas as entidades que patrocinaram o trabalho. 4. Correspondencia Referir o nome, endereco, telefone, fax e e-mail do autor a quem deve ser enviada a correspondencia. RESUMO Os resumos sao redigidos em Portugues e Ingles, nao devendo ultrapassar as 200 palavras no caso de trabalhos originais e as 120 se se tratar de caso clinico. Devem ser organizados segundo os seguintes itens: Introducao, Objectivos, Material e Metodos, Resultados e Conclusoes. Nao devem conter abreviacoes, referencias ou notas em rodape. TEXTO Nao deve ultrapassar as 12 paginas nos artigos originais e as 6 paginas nos casos clinicos. Deve incluir referencia a aprovacao da Comissao de Etica da Instituicao e aos metodos estatisticos utilizados. Todos os farmacos devem ser referidos pelo seu nome generico, sendo eventuais referencias a nomes comerciais, acompanhadas do nome, cidade e pais do fabricante, feitas em rodape. As abreviaturas, que sao desaconselhadas, devem ser especificadas na sua primeira utilizacao. Os parametros utilizados devem ser expressos em Unidades Internacionais, com indicacao dos valores normais. A identificacao das figuras devera ser feita em numeracao arabe, e a dos quadros em numeracao romana. BIBLIOGRAFIA Deve ser referenciada em numeracao arabe, por ordem de aparecimento no texto. Nos artigos originais ou de revisao nao ha limite pre-estabelecido de referencias. Nos casos clinicos nao devem ultrapassar as 15. As referencias de comunicacoes pessoais e de dados nao publicados serao feitas directamente no texto, nao sendo numeradas. Deverao ser feitas utilizando as abreviaturas do Index Medicus. Revistas: relacao de todos os autores se nao ultrapassar os seis ou dos seis primeiros seguidos de et al, titulo do artigo e identificacao da revista (nome, ano, volume e paginas). Exemplo: Johnson CD, Ahlquist DA. Computed tomography colonography (virtual colonoscopy): a new method for colorectal screening. Gut.1997; 112:24-8. Livros: Nome (s) do (s) autor (es), titulo, cidade e nome da editora, ano de publicacao e pagina. Exemplo: Sherlock S. Diseases of the liver and biliary system. 9thedition. London: Blackwell Scientific Publications; 1989.p.145. Artigos em livro: Nome (s) e iniciais do (s) autor(es) do artigo (ou capitulo); titulo ou numero do artigo ou capitulo, nomes e iniciais dos editores, titulo do livro, cidade e nome da casa editora, numero de edicao, ano de publicacao, primeira e amitlu saniglp do artigo. Exemplo: Hotz J, Goebell H.Epidemiology and pathogenesis of gastric carcinoma. In: Hotz J, Meyer H-J, Schomoll H- J, eds. Gastric carcinoma. Classification, diagnosis and therapy. 1st edition. New York: Springer- Verlag; 1989.p.3- 15. LEGENDAS Devem ser dactilografadas a dois espacos em folhas separadas e numeradas em sequencia. As legendas devem ser numeradas em algarismos arabes pela sequencia da citacao no texto, e fornecerem a informacao suficiente para permitir a interpretacao da figura sem necessidade de consulta do texto. FIGURAS Todas as figuras e fotografias devem ser enviadas preferencialmente em formato digital (TIF ou JPEG) a 300 dpi. No caso de serem enviadas para digitalizacao, a sua identificacao sera feita atraves do numero e do titulo da figura e das iniciais do primeiro autor escritos num autocolante colocado no verso, que devera ainda conter sinalizacao clara da sua parte superior. As letras e simbolos que aparecam nas figuras nao poderao ser manuscritos (utilizar de preferencia simbolos/letras decalcadas), devendo ser legiveis apos eventual diminuicao das dimensoes da figura. O numero maximo de figuras e quadros sera de 8 para os artigos originais e de 5 para os casos clinicos. QUADROS Devem ser enviados em folhas separadas, em word, editaveis, identificados com o numero de aparecimento no texto (algarismos romanos) e com um titulo informativo na parte superior. Na parte inferior serao colocadas todas as notas informativas (abreviaturas, significado estatistico, etc). REVISÃO Os artigos apos paginados serao revistos pelos autores. Sera claramente especificado o prazo para revisao. O nao cumprimento do prazo implica a aceitacao pelos autores da revisao feita pelos servicos da Revista. ADENDA ÀS NORMAS DE PUBLICAÇÃO Todos os manuscritos em Portugues ou Ingles devem ser acompanhados das seguintes informacoes ou documentos: • Declaracao de originalidade e da cedencia dos direitos de propriedade; • Declaracao sobre a existencia ou nao de conflitos de interesses. Os conflitos de interesses incluem apoio financeiro da industria biomedica ou outras origens comerciais sob a forma de bolsas de investigacao, pagamento de honorarios por trabalhos de consultadoria, emprego na industria biomedica ou fabricantes de equipamentos e/ou propriedade de accoes destas empresas. Estes interesses devem ser mencionados em relacao a cada autor. Caso nao existam conflitos de interesses, deve haver uma declaracao nesse sentido, respeitante a cada autor. Caso os trabalhos tenham sido efectuados com o apoio de uma Bolsa de Investigacao atribuida por uma Sociedade Cientifica, este facto devera ser mencionado; • Declaracao sobre a utilizacao de consentimento assinado dos doentes incluidos no estudo ou autorizacao para publicacao de casos clinicos/instantaneos; • Aprovacao da Comissao de Etica local; • Aprovacao da Comissao Nacional de Proteccao de Dados; • Contribuicao de cada autor para o trabalho-projecto do estudo, analise dos dados, elaboracao do manuscrito, revisao do manuscrito; • Informacao.