Deficiência de alfa-1-antitripsina como causa de icterícia neonatal

2011/2012 Diogo Pinho da Costa Deficiência de alfa-1-antitripsina como causa de icterícia neonatal março, 2012 Mestrado Integrado em Medicina Área: Pediatria Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professora Doutora Maria Hercília Ferreira Guimarães Pereira Areias Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Acta Médica Portuguesa Diogo Pinho da Costa Deficiência de alfa-1-antitripsina como causa de icterícia neonatal março, 2012 Agradecimentos À Professora Doutora Hercília Guimarães 1 a excelsa orientação e os conselhos práticos e sábios durante a realização da presente monografia, bem como a sua disponibilidade e prontidão para a discussão da mesma. À Dra. Maria Filipa Torres 2 a preciosa ajuda na localização de fontes com livre acesso a diversas referências bibliográficas. À minha família e amigos pelo apoio incondicional e amizade. 1 MD, PhD, Professora Associada de Pediatria, Departamento de Neonatologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Presidente da União Europeia das Sociedades de Neonatologia e Perinatologia, Membro do Painel Executivo da Fundação Europeia para o Cuidado dos Recém-nascidos, Ex-Presidente da Sociedade Portuguesa de Neonatologia e Orientadora do Projeto de Opção do Mestrado Integrado em Medicina. 2 Assistente Técnica, Serviço de Documentação e Iconografia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. 1 Deficiência de alfa-1-antitripsina como causa de icterícia neonatal Diogo Pinho da COSTA* *Licenciado em Ciências Básicas de Saúde e aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Correspondência para: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200 - 319 Porto Email: [email protected] Resumo A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) é uma doença metabólica autossómica codominante hereditária que afeta 1:1600 a 1:2000 dos recém-nascidos. Apesar de cursar com outro tipo de manifestações mais tardias, regista-se nesta idade o primeiro pico de incidência do atingimento hepático. Dos alelos mutantes conhecidos, o S e o Z são os mais prevalentes, com maior frequência do alelo S na Península Ibérica. Na variante mais comum (Z) a lesão resulta da acumulação intra-hepatocitária de AAT polimerizada por alterações conformacionais da proteína, com formação de inclusões PAS-positivas e ativação de vias degradativas intracelulares. Apenas 10-20% da AAT produzida é secretada, com níveis geralmente inferiores a 50mg/dL. É uma doença subdiagnosticada visto que a penetrância hepática é baixa e não é comumente considerada no estudo diagnóstico. A apresentação clínica é altamente variável, desde falência hepática até ausência de sintomas. Habitualmente há clínica de hepatite neonatal, hiperbilirrubinemia conjugada com icterícia prolongada e hipertransaminasemia. 2 Outras formas mais raras de apresentação são coagulopatia por défice de vitamina K, atraso de crescimento, ascite, esplenomegalia ou mesmo cirrose, sem história de manifestações hepáticas prévias. Outras causas de doença hepática crónica devem ser inicialmente excluídas, prosseguindo-se com o doseamento de AAT sérica e consequente fenotipagem por focalização isoelétrica ou sequenciação genómica, caso devolva níveis baixos. Por rotina, é desaconselhado diagnóstico pré-natal. O fenótipo ZZ associa-se a maior risco para fibrose hepática, cirrose, displasia e hepatocarcinoma, embora também se verifique noutros (e.g. S, M-like e outros mais raros), particularmente em indivíduos heterozigotos em que um dos alelos seja o Z. Apenas 2,5% dos recém-nascidos ZZ morrem por insuficiência hepática aguda e outros tantos por cirrose aos 18 anos. Trinta porcento dos adultos cursa com cirrose, sendo esse um fator de risco para hepatocarcinoma. O único tratamento eficaz até agora é o transplante hepático em indivíduos em estádio terminal da doença hepática crónica, com prognóstico excelente pós-transplante (sobrevida de 85-90% aos três anos na criança e 80% no adulto). Tem sido desenvolvida terapia de recombinação génica e outras moléculas que atuam na polimerização, vias degradativas e secretórias, com resultados interessantes, mas ainda sem aplicação clínica. Summary Alpha-1-antitrypsin deficiency as a cause of neonatal jaundice The alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency is an autosomal codominant hereditary metabolic disease that affects 1:1600 to 1:2000 newborns. Although it may present with other manifestations later, this is the first peak of incidence of liver impairment. Between known mutant alleles, S and Z are the most prevalent, with higher S allele frequency in the Iberian Peninsula. In the most common variant (Z) the injury results from the accumulation of intra-hepatic polymerized AAT protein due to conformational changes, with formation of PAS-positive inclusions and activation of intracellular degradative pathways. Only 10-20% of the produced AAT is secreted at levels generally below 50mg/dL. It is an underdiagnosed disease since it has a low hepatic penetrance and it is not commonly considered in the diagnostic study. The clinical presentation is highly variable, ranging from liver failure to absence of symptoms. Usually there is neonatal hepatitis, 3 conjugated hyperbilirubinemia, prolonged jaundice, and hypertransaminasemia. Other rare forms of presentation are coagulopathy due to vitamin K deficit, growth impairment, ascites, splenomegaly or even cirrhosis, without prior history of hepatic manifestations. Other causes of chronic liver disease should initially be excluded, following determination of serum AAT and subsequent phenotyping by isoelectric focusing or genomic sequencing, if the levels are low. Usually, it is not recommended to perform prenatal diagnosis. The ZZ phenotype is associated with an increased risk of hepatic fibrosis, cirrhosis, dysplasia and hepatocellular carcinoma, although it may occur with others (e.g. S, M-like and others less common), particularly in heterozygous individuals in which one of the alleles is Z. Only 2.5% of ZZ newborns die of acute liver failure, so as many others from cirrhosis at the age of 18 years. Thirty percent of adults presents with cirrhosis, which is a risk factor for hepatocellular carcinoma. The only effective treatment so far is liver transplantation for individuals with endstage chronic liver disease, with excellent prognosis after transplantation (85-90% survival at 3 years in children and 80% in adults). It has been developed recombinant gene therapy and other molecules that act in polymerisation, degradative and secretory pathways, with interesting results, but still no clinical application. 4 INTRODUÇÃO A icterícia afeta dois terços dos recém-nascidos 1 , é geralmente benigna, mas requer monitorização pelo risco de complicações (e.g. encefalopatia aguda, kernicterus) 2 . Por poder persistir por mais de duas semanas, a North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) recomenda vigilância e pesquisa de colestase, sob suspeita das causas mais comuns nos primeiros meses de vida que beneficiem de abordagem imediata (atrésia biliar e hepatite neonatal) 3 . A icterícia colestática neonatal tem uma incidência de 1:2500 4, 5 , geralmente resultado da hiperbilirrubinemia direta por diminuição do fluxo biliar (por obstrução mecânica) e/ou excreção biliar (e.g. por hipoprodução hepática ou transporte transmembranar deficitário) 6 . As suas causas podem ser agrupadas de acordo com a Tabela I. Destacam-se como mais frequentes a atrésia biliar (90% das obstruções extra-hepáticas) e a hepatite neonatal idiopática. A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) contabiliza 5-15% dos casos 4, 5 , com uma incidência entre 1:1600 e 1:2000 7 . A deficiência de AAT é uma doença metabólica autossómica codominante hereditária que predispõe a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e doença hepática crónica (DHC) 8 . Menos frequentemente, associa-se a doenças dermatológicas, vasculares, inflamatórias intestinais, renais e vasculites. A disfunção hepática é predominante até aos 20 anos pelo risco de complicações decorrentes, em detrimento da disfunção pulmonar (mais incidente nas décadas seguintes). Este artigo foca o estado da arte sobre o acometimento hepático na deficiência de AAT. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados da Pubmed, Scopus e Web of Knowledge, limitada a artigos publicados entre 2006-2011, resultantes da combinação das palavras-chave: alpha 1 antitrypsin deficiency, neonatal hyperbilirubinemia, neonatal cholestasis, neonatal jaundice, liver disease e hepatitis syndrome. Dos artigos encontrados, são citados apenas os considerados relevantes após leitura integral, bem como outros referenciados nesses artigos que, pelo seu destaque, foram adicionados. ALFA-1-ANTITRIPSINA: A MOLÉCULA A AAT é uma glicoproteína de 52-kD de cadeia simples composta por 394 aminoácidos e três cadeias laterais de carboidratos complexos ligados pela asparagina, cuja estrutura terciária contém três β-sheets, nove α-hélices e um loop reativo central 9, 10 . O gene 11 50mg/dL 51 . Produz-se ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) normal com síntese adequada de AAT, mas apenas 15% é secretada. Pela elevada taxa de polimerização, há maior acumulação intrahepatocitária de AAT, condicionando maior agressão hepática e maior risco de cirrose 9 . Contudo, apenas 2-3% das crianças ZZ progridem para fibrose avançada ou cirrose que requer transplante hepático durante a infância 68, 69 . A variante S tem uma prevalência de 2-3% e é mais frequente nos países mediterrânicos, com redução da AAT a 60% do normal em homozigóticos 51, 70 . Em heterozigotia é superior nos doentes com lesão hepática induzida por tóxicos (e.g. indometacina), podendo contribuir como fator de risco 71 . Resulta de uma mutação pontual na posição 264 com substituição do glutamato pela valina 72 , associando-se a menos inclusões PAS-positivas, embora possam existir 73 . A proteína tem menor sobrevida que a AAT normal 54, 72 e a polimerização ocorre mais lentamente e em menor grau, com menor retenção glicoproteica e lesão hepática autolimitada 9, 63 . No entanto, quando co-herdado com o alelo Z, interagem e polimerizam, com formação de inclusões, acumulação e propensão a cirrose 10 . Há uma associação entre fenótipos mais raros e fibrose hepática, cirrose, displasia e hepatocarcinoma 74 (<5%). As variantes M malton e M duarte (0-15% da AAT normal) tendem a formar inclusões intracitoplasmáticas PAS-positivas 75 . O alelo S iiyama cursa igualmente com DHC e pulmonar 70 . Os alelos M-like são 100-200 vezes mais raros que o Z, o que explica a relativa ausência de evidência epidemiológica para estimar o risco de desenvolver DHC. Além disso, a heterozigotia atua como modificador genético da DHC (inclusivamente em patologias associadas, e.g. fibrose cística 76 , esteato-hepatite não-alcoólica e hepatite C 77 ), modulando a progressão da doença. Crianças com atrésia biliar são mais novas quando inscritas para transplante, com progressão acelerada da doença, quando comparadas a indivíduos MM 78 . Adicionalmente, o risco de cirrose está aumentado em heterozigotos mesmo sem hepatopatia coexistente 10 . TRATAMENTO Cuidados de suporte e nutrição são fulcrais. O ácido ursodesoxicólico pode melhorar laboratorial e clinicamente a função hepática em crianças com doença hepática leve a moderada, contudo desconhece-se o mecanismo de ação 79 . Por sua vez, a redução da concentração sérica de AAT não contribui para a doença hepática, pelo que a terapêutica de reposição de AAT não confere benefício, ao contrário da doença pulmonar. 12 A deficiência de AAT é a principal doença hepática metabólica e a segunda indicação mais frequente para transplante hepático na infância, a seguir à atrésia biliar 80, 81 . Atualmente, é a única forma de tratamento, com melhoria significativa da qualidade de vida, prevenindo a recorrência e diminuindo as manifestações extra-hepáticas (e.g. enfisema pulmonar). Pode ser necessária antes dos dois anos por rápida deterioração da função hepática, mas na maioria dos casos está indicada na infância tardia pelo reaparecimento de icterícia prolongada ou complicações da cirrose 64 . O transplante a partir de dadores familiares vivos figura-se uma excelente opção 82 . O prognóstico pós-transplante na infância é excelente, atingindo taxas de sobrevida de 85-90% aos três anos 83, 84 , mas também no adulto (80%) 84 . Outras estratégias terapêuticas, nomeadamente farmacológicas, podem dividir-se em terapias que previnem a polimerização 85, 86 , diminuem a lesão hepática 87 , aumentam a secreção da proteína mutada 88, 89 , aumentam a sua degradação intracelular 34, 90 ou outras 91 (Tabela II). A terapia de recombinação génica, com injeção de um vetor adenovírus associado ao gene da AAT, tem revelado resultados promissores 92 com aumento da secreção de AAT mas pouco ou nenhum efeito sobre a doença hepática, muito semelhante ao resultado das células estaminais até então 93 . PROGNÓSTICO E SEGUIMENTO No maior estudo populacional até hoje realizado, Sveger demonstrou que 17% dos recém-nascidos com a variante Z tinham parâmetros laboratoriais de disfunção hepática aos seis meses, com normalização da bilirrubinemia conjugada a curto prazo, e na pequena infância atingia metade dos assintomáticos, regularizando até aos 18 anos. Apenas 2,5% dos recém-nascidos ZZ morrem por insuficiência hepática aguda e 2,5% dos sobreviventes morrem por cirrose aos 18 anos 94 . Aos 18 anos 80% dos sobreviventes com hepatite neonatal eram clinicamente saudáveis, antevendo excelente prognóstico durante a infância e a adolescência. O risco de DHC/cirrose em qualquer altura da vida é de 30-40% 59 , com dois picos de incidência (infância precoce e idoso não-fumador) 51, 69 e maior prevalência em indivíduos ZZ do sexo masculino em relação ao sexo feminino (1:4) 95 . Apenas 30% dos adultos ZZ desenvolvem cirrose, com esperança média de vida superior, provavelmente porque os nãocirróticos morrem mais cedo por doença pulmonar avançada 96 . 13 São vários os fatores de prognóstico admitidos. Indivíduos com história familiar de hepatopatia por deficiência de AAT, à partida, terão maior suscetibilidade 51 . A heterozigotia Z parece associar-se a menor risco, embora haja potenciação pelo álcool e pelo vírus da hepatite C (VHC). Por sua vez, o papel da deficiência de AAT no curso da DHC por VHC é controverso 97-101 . A hipertensão portal, hipertransaminasemia ou aumento do tempo de protrombina podem condicionar pior prognóstico, mas há muitas crianças que se mantêm estáveis durante muito tempo 94, 102 , pelo que a indicação para transplante não é consistente. A colestase propicia fibrose hepática por indução de stress no RE e aumento da apoptose hepatocitária, com libertação de moléculas pró-fibrogénicas (e.g. fator de crescimento tumoral β1, TGF-β1) e ativação de miofibroblastos hepáticos 103 . Além destes, a obesidade 95 , hepatomegalia, esplenomegalia precoce, GGT persistentemente aumentada e alterações histológicas (e.g. fibrose) têm sido associadas a pior prognóstico. Cumulativamente, crianças que se apresentem com icterícia há mais de seis semanas, hipertransaminasemia, proliferação grave dos ductos biliares e estádio avançado de fibrose hepática, associam-se a pior prognóstico 104 . O cancro hepático primário na deficiência de AAT desenvolve-se tipicamente em indivíduos com cirrose estabelecida 105, 106 . A cirrose é um fator de risco para hepatocarcinoma, resultado de mutações genéticas acumuladas em células cronicamente estimuladas e em divisão, inseridas num foco de inflamação crónica. CONCLUSÃO O diagnóstico de deficiência de AAT e a sua precocidade são um desafio. Apesar de ser uma causa comum de icterícia neonatal, a maioria dos indivíduos é clinicamente saudável durante a infância e não desenvolve hepatopatia de relevo. A progressão para DHC com necessidade de transplante é altamente variável, com forte influência da interação genéticoambiental, no entanto carece ainda de estudo fisiopatológico. No futuro, novas terapias como a génica podem revolucionar a forma como a doença hepática é abordada, com vista ao tratamento mais eficaz e, possivelmente, à prevenção. 14 REFERÊNCIAS 1. MAISELS MJ. What's in a name? Physiologic and pathologic jaundice: the conundrum of defining normal bilirubin levels in the newborn. Pediatrics. 2006;118(2):805- 807. Epub 2006/08/03. 2. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004;114(1):297-316. Epub 2004/07/03. 3. MOYER V, FREESE DK, WHITINGTON PF, et al. 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