Eficácia do tratamento da Hepatite C com interferão peguilado e ribavirina: Experiência de 10 anos

Ana Sofia Costa Martins Eficácia do tratamento da Hepatite C com interferão peguilado e ribavirina: Experiência de 10 anos 2011/2012 março, 2012 Ana Sofia Costa Martins Eficácia do tratamento da Hepatite C com interferão peguilado e ribavirina: Experiência de 10 anos Mestrado Integrado em Medicina Área: Gastrenterologia Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Manuel Guilherme Gonçalves Macedo Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina março, 2012 1" " Índice Título 2 Agradecimentos 3 Lista de abreviaturas 4 Resumo 5 Abstract 6 Introdução 7 Material e Métodos 8 Resultados 9 Discussão 11 Referências 14 Tabelas 18 2" " Eficácia do tratamento da Hepatite C com interferão peguilado e ribavirina: Experiência de 10 anos Terapêutica combinada na Hepatite C Autor: Ana Sofia Costa Martins Instituição: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Contactos: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 Porto, Portugal +351 22 551 3600 [email protected] Contagem de palavras: Resumo: 227 Abstract: 207 Texto principal: 1981 3" " Agradecimentos: Gostaria de agradecer ao Professor Doutor Guilherme Macedo pela sua dedicação, incentivo e disponibilidade na orientação deste trabalho. À Doutora Susana Rodrigues pela sua preocupação e prontidão em me auxiliar na execução deste trabalho. 4" " Lista de abreviaturas: ALT: Alanina aminotransferase CHC: Carcinoma Hepatocelular HSJ: Hospital de São João IFN: Interferão IFN-Peg: Interferão peguilado RVS: Resposta virológica sustentada VHC: Vírus da Hepatite C 5" " Resumo: Introdução: Habitualmente os doentes com Hepatite C crónica são tratados com a combinação entre o interferão peguilado (IFN-Peg) e a ribavirina. O objectivo deste estudo foi determinar a eficácia do tratamento com a respetiva terapêutica, de acordo com a resposta virológica sustentada (RVS) e a resposta bioquímica. Métodos: Foram incluídos 219 doentes com infeção pelo vírus da Hepatite C, submetidos a tratamento com IFN-Peg/ribavirina nos últimos 5 anos. A recolha dos dados foi efetuada com o recurso ao processo clínico. A análise descritiva foi executada com auxílio do programa SPSS tendo em conta que a RVS se verifica quando, após 24 semanas do término do tratamento, não é identificado o ARN vírico. Resultados: Foi obtida uma taxa global de 74,9% para a RVS (76,6% IFN-Peg-α2a vs. 70,5% IFN-Peg-α2b). A RVS foi superior para aqueles com genótipo 2/3 (85,4% IFN-Peg- α2a vs. 93,8% IFN-Peg-α2b) comparativamente aos com 1/4 (74,7% IFN-Peg-α2a vs. 52,9% IFN-Peg-α2b). Para valores de viremia inferiores a RVS global foi superior (80,4% vs. 69,2%). Dentro daqueles que obtiveram uma RVS, 34,1% (38,8% IFN-Peg-α2a vs. 20,9%IFN-Peg-α2b) permaneceram com os valores de ALT alterados. As taxas dentro dos doentes previamente experimentados foram: 42,9% para o IFN-Peg-α2a e 50% para o IFN- Peg-α2b. Conclusões: Apesar de estarmos numa nova era onde os inibidores das protéases têm grande destaque, a combinação IFN-Peg/ribavirina continua a ser uma opção terapêutica que possibilita bons resultados. Palavras chave: Interferão peguilado alfa 2a, interferão peguilado alfa 2b, ribavirina, Hepatite C crónica. 12" " combinação com IFN-Peg-α2b). Estas taxas são superiores às obtidas nos doentes com idade igual ou superior a 40 anos: 71,2% (72,8 vs. 67,3). O género também está associado à resposta ao tratamento, contudo na literatura encontram-se tanto estudos que defendem que é no sexo feminino que se obtêm melhores resultados (5, 20) como estudos que constatam haver uma relação positiva entre o sexo masculino e a RVS (10, 18, 21). Neste caso a taxa global foi superior dentro do género masculino. Quando estratificado de acordo com o tratamento a taxa foi superior para o sexo masculino nos tratados com IFN-Peg-α2a/ribavirina. Nos tratados com IFN-Peg- α2b/ribavirina foi dentro do género feminino que houve maior RVS. Hoje em dia, sabe-se que uma viremia baixa, no início do tratamento, tem um valor preditivo positivo na obtenção de RVS (2, 13, 15, 18, 22). Além dos valores de ARN VHC basais toda a cinética vírica é provida de elevado interesse no que diz respeito à previsão da resposta à terapêutica (16, 18, 23). Os resultados mostram uma taxa global superior para valores de ARN VHC inferiores a 800.000 UI/ml (80,4%). Contudo, naqueles pertencentes ao grupo B os valores foram superiores para viremias superiores (73,9% vs. 68,4% dos indivíduos com valores inferiores a 800.000 UI/ml). Isto poderá ser explicado pela presença de outras características conhecidamente relacionadas com a resposta à terapêutica não valorizadas neste estudo, tais como: resposta virológica precoce, grau de fibrose, dose de ribavirina, entre outras (2, 18). Existem estudos que demonstram que os genótipos 1/4 são menos sensíveis ao tratamento que os genótipos 2/3 (6, 7, 10, 13, 14, 17, 24). Um estudo retrospectivo identificou alguns factores que influenciam a resposta ao tratamento, de acordo com o tipo de genótipo. Baixa viremia, elevado quociente de ALT e utilização do IFN-Peg-α2a em vez de IFN-Peg-α2b aumentam a probabilidade de obter uma RVS, naqueles com genótipo 1. Relativamente ao genótipo 2, elevado índice de massa corporal, utilização anterior de IFN e baixa contagem de plaquetas têm valor preditivo negativo. A utilização de IFN-Peg-α2a aumenta a probabilidade de se obter uma RVS, nos com VHC-3 (15). Naqueles tratados com o IFN- Peg-α2a/ribavirina, 74,7% dos infectados com VHC-1 ou VHC-4 e 85,4% dos infectados com 13" " VHC-2 ou VHC-3 alcançaram a RVS. Nos tratados com IFN-Peg-α2b/ribavirina as taxas foram 52,9% vs. 93,8%. O retratamento da Hepatite C é um desafio na prática clínica. Conforme os meios de tratamento foram melhorando uma questão impôs-se: aqueles que tinham falhado no tratamento com os regimes anteriores beneficiariam de um novo tratamento? Existem estudos que relatam existir uma melhoria na RVS, quando adicionada a ribavirina à monoterapia com IFN convencional, naqueles que não responderam ao INF convencional (25, 26). O retratamento com IFN-Peg/ribavirina é seguro. A aderência ao tratamento, genótipos não-1 e o tipo de resposta (nula vs. parcial) são variáveis preditivas importantes para a RVS (27). A percentagem de doentes que já tinham sido submetidos a tratamento prévio, sem sucesso, que obteve uma RVS foi de 42,9% para os do grupo A e 50% para os do grupo B, com uma taxa global de 45,2%. A maioria dos indivíduos que obteve uma RVS também normalizou os valores de ALT séricos. Dos doentes que obtiveram uma RVS, 34,1% não responderam bioquimicamente (38,8 no grupo A vs. 20,9 no grupo B). Existem estudos que relacionam os valores de ALT com a resposta ao tratamento (2, 15), concluindo-se que a normalização dos valores de ALT está relacionada com níveis de ARN VHC indetectáveis (11). O risco de o tratamento falhar está relacionado com múltiplos factores incluindo a aderência à terapêutica, o esquema terapêutico, factores do hospedeiro e da severidade das comorbilidades associadas (16). Embora os estudos retrospectivos estejam sujeitos a uma gama de limitações, eles fornecem informação descritiva importante relativamente ao tratamento, sob condições reais e durante longos períodos de tempo. Algumas das limitações são o facto de não se poder excluir completamente viés de seleção e a falta de dados, uma vez que só puderam ser incluídos aqueles que constavam no processo clínico dos doentes. Em termo de conclusão, apesar de estarmos perante uma era onde os inibidores das protéases têm grande relevo, a combinação IFN-Peg/ribavirina permanece com um papel 14" " preponderante dado os bons resultados que proporciona e a vasta experiência que a eles está associada. Referências: 1. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. Journal of viral hepatitis. 1999;6(1):35-47. 2. Takayama T, Ebinuma H, Tada S, Yamagishi Y, Wakabayashi K, Ojiro K, et al. Prediction of effect of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C infection. PloS one. 2011;6(12):e27223. 3. Lindsay KL. Introduction to therapy of hepatitis C. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):S114-20. 4. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A, Peters M, et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. The New England journal of medicine. 1986;315(25):1575-8. 5. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et al. 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The Brazilian journal of infectious diseases : an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases. 2006;10(1):11-6. 18" " TABELA I Características dos doentes Características Global (n=219) INF-Peg-α2a INF-Peg-α2b Sexo Masculino n (%) 148 (68) 106 (67) 42 (69) Média Idade (anos) 50±11,2 49±10,6 52±12,2 Tratamento α2a n (%) 158 (72) 158 (100) 0 (0) Tratamento α2b n (%) 61 (28) 0 (0) 61 (100) Tratamento prévio n (%) 31 (14) 21 (13) 10 (16) Mediana ARN VHC (UI/ml x105) <800.000UI/ml n (%) ≥800.000UI/ml n (%) Genótipo n (%) 1/4 2/3 desconhecido Média ALT (U/L) 7,1 (2,0-19,7) 112 (51,1) 107 (48,9) 117 (53,4) 64 (29,2) 38 (17,4) 101±89 8,9 (2,2-24,3) 74 (46,8) 84 (53,2) 83 (52,5) 48 (30,4) 27 (17,1) 105±90 4,2 (1,5-10) 38 (62,3) 23 (37,7) 34 (55,7) 16 (26,3) 11 (18) 91±86 19" " TABELA II Resposta virológica sustentada (RVS) Global IFN-Peg-α2a IFN-Peg-α2b RVS, n (%) 164 (74,9) 121 (76,6) 43 (70,5) RVS doentes naives, n (%) 150 (79,8) 112 (81,8) 38 (74,5) RVS doentes experimentados, n (%) 14 (45,2) 9 (42,9) 5 (50) RVS e resposta bioquímica, n (%) 88 (40,2) 64 (40,5) 24 (39,3) RVS por idade, no/total (%) <40 Anos 38/42 (90,5) 30/33 (90,1) 8/9 (88,9) ≥40 Anos 126/177 (71,2) 91/125 (72,8) 35/52 (67,3) RVS por sexo, no/total (%) Masculino 113/148 (76,4) 84/106 (79,2) 29/42 (69) Feminino 51/71 (71,8) 37/52(71,2) 14/19 (73,7) RVS por viremia inicial, no/total (%) <800.000UI/ml 90/112 (80,4) 64/74 (86,5) 26/38 (68,4) ≥800.000UI/ml 74/107 (69,2) 57/84 (67,9) 17/23 (73,9) RVS por genótipo, no/total (%) 1/4 80/117 (68,4) 62/83 (74,7) 18/34 (52,9) 2/3 56/64 (87,5) 41/48 (85,4) 15/16 (93,8) Anexos normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 167 Estas instruções seguem os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (disponível em URL: www.icmje.org). Os manuscritos são avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicação daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de pelo menos dois revisores externos. A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação. Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original. Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manuscritos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores. Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUIVOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA. 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TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDICINA Artigos de investigação original Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências. Todos os artigos de investigação original devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Publicações breves Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves. O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática. Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise). O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão. As revisões devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas. Comentários Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políticas de saúde e educação médica. O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diagnóstico, tratamento ou prognóstico. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências. As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Cartas ao editor Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDICINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado. O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências. As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet. O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão. 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