O efeito da cronoterapia no risco cardiovascular em doentes hipertensos: uma revisão sistemática

Dissertação - Artigo de Investigação Médica Mestrado Integrado em Medicina 2014/2015 O EFEITO DA CRONOTERAPIA NO RISCO CARDIOVASCULAR EM DOENTES HIPERTENSOS: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA Urânia Venusa Machado Fernandes Aluna do sexto ano do Mestrado Integrado em Medicina 2014/2015 Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira número 228, 4050-313, Porto, Portugal m[email protected] Orientadora: Dra. Filomena Oliveira Assistente Hospitalar Graduada em Cardiologia Centro Hospitalar do Porto – Hospital Geral de Santo António Largo Prof. Abel Salazar, 4099-001 Porto, Portugal Co-Orientador: Professor Rui Magalhães Professor Auxiliar do Departamento de Estudo de Populações Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira número 228, 4050-313, Porto, Portugal Porto, junho de 2015 O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 2 Índice Resumo ........................................................................................................................ 4 Abstract ........................................................................................................................ 5 Abreviaturas ................................................................................................................. 6 Introdução ..................................................................................................................... 7 Metodologia ................................................................................................................ 10 Resultados .................................................................................................................. 11 Discussão ................................................................................................................... 15 Conclusão ................................................................................................................... 20 Bibliografia .................................................................................................................. 21 Anexos ....................................................................................................................... 32 O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 3 Índice de ilustrações e tabelas Ilustração 1. Padrão circadiano da pressão arterial num hipertenso não tratado ......... 8 Ilustração 2. Fluxograma PRISMA de seleção dos artigos ........................................ 11 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte I) ................................................. 33 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte II) ................................................ 34 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte III) ............................................... 35 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte IV) ............................................... 36 Tabela II. Resultados dos estudos incluídos (parte I) ................................................. 37 Tabela II. Resultados dos estudos incluídos (parte II) ................................................. 38 Tabela III. Qualidade dos estudos incluídos ............................................................... 39 Tabela IV. Marcadores de lesão renal dos estudos incluídos. .................................... 40 Tabela V. Marcadores de lesão cardiovascular dos estudos incluídos. ...................... 41 Tabela VI. Controlo tensional dos estudos incluídos................................................... 42 O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 4 Resumo Introdução: A cronoterapia da hipertensão arterial consiste na instituição de antihipertensores de acordo com o ritmo circadiano da pressão arterial, de forma a controlar a pressão arterial durante as 24 horas, respeitar a descida noturna e evitar o pico matinal. A cronoterapia recorre a tecnologias farmacológicas ou à administração vespertina de anti-hipertensores convencionais. Diversos estudos demonstram que, comparativamente à administração matinal, a instituição de anti-hipertensores à noite é segura, diminui significativamente a média da pressão arterial noturna e aumenta a taxa de doentes dippers. No entanto, se a cronoterapia reduz significativamente o risco cardiovascular é um assunto controverso. Objetivos: Esta revisão teve como objetivo principal analisar ensaios clínicos randomizados, controlados e publicados entre 2000 e 2014 que comparassem o efeito do mesmo anti-hipertensor administrado em diferentes alturas do dia na incidência de eventos cardiovasculares ou nos marcadores de lesão de órgãos-alvo. Resultados: Os doze estudos incluídos indicam que a cronoterapia diminui a pressão arterial noturna e a prevalência do padrão nondipping, sem perder a eficácia antihipertensora durante o dia. No entanto, apenas um estudo demonstrou que a administração ao deitar de um ou mais anti-hipertensores permite uma redução significativa de eventos cardiovasculares. Por outro lado, cinco ensaios com reduzido tamanho amostral sugerem uma maior proteção dos órgãos-alvo. Conclusão: Há evidência de que a cronoterapia permite um controlo tensional adequado, mas poucos estudos demonstram uma maior redução do risco cardiovascular comparativamente ao tratamento convencional. São necessários ensaios clínicos de grande escala, randomizados, controlados e duplamente cegos que confirmem esta hipótese que poderá proporcionar grandes benefícios para a prática clínica. Palavras-chave: Cronoterapia, Administração ao deitar, Hipertensão Arterial, Risco Cardiovascular, Eventos Cardiovasculares, Lesão de órgãos-alvo. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 5 Abstract Introduction: Chronotherapy of hypertension comprises administering antihypertensive medications according to the circadian rhythm of blood pressure, in order to control blood pressure over the 24 hours, respecting nocturnal dipping and preventing morning surge. Chronotherapy uses pharmacological technology or night administration of conventional antihypertensive medications. Several studies describe that night administration of antihypertensive medications is safe, decreases the mean nocturnal blood pressure and increase the rate of dipper patients more significantly comparing with morning administration. However, that chronotherapy significantly reduces the cardiovascular risk is controversial. Objectives: This review aimed to analyze randomized controlled trials published between 2000 and 2014 that compared the effect of antihypertensive medications administered at different times of the day on the incidence of cardiovascular events or in target organ damage markers. Results: The 12 studies included indicated that chronotherapy reduces nocturnal blood pressure and the prevalence of nondipping pattern, without losing the antihypertensive efficacy during the day. However, only one study has shown that administration of one or more antihypertensive medications at night provides a significant reduction of cardiovascular events. On the other hand, five small trials suggested a greater protection of target organs. Conclusion: There is evidence that chronotherapy allows good control of blood pressure and some studies show greater reduction of cardiovascular risk when compared with conventional treatment. Nevertheless, large-scale, randomized, controlled and double-blinded clinical trials are needed to confirm this hypothesis. Keywords: Chronotherapy, Bedtime Administration, Hypertension, Cardiovascular Risk Cardiovascular Events, Target Organ Damage. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 6 Abreviaturas AM – Administração Matinal AN – Administração Noturna ARA II – Antagonista dos Recetores da Angiotensina II AVC– Acidente Vascular Cerebral BA – Bloqueador Alfa BB – Beta Bloqueador BCC – Bloqueador de Canais de Cálcio BNP – Péptido Natriurético do tipo B E/A – Relação E/A do fluxo Doppler transmitral EAM – Enfarte agudo do miocárdio EC – Ensaio Clínico FEVE – Fração de Ejeção Ventricular Esquerda HTA – Hipertensão Arterial HVE – Hipertrofia Ventricular Esquerda IC – Insuficiência Cardíaca IECA – Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina LOA – Lesão de Órgãos-alvo MAPA – Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial MVE – Massa Ventricular Esquerda PA – Pressão Arterial SRAA – Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona SV1+RV5 – Índice de Sokolov-Lyon O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 7 Introdução A hipertensão arterial (HTA) consiste em valores de pressão arterial (PA) sistólica/diastólica iguais ou superiores a 140/90 mm Hg, respetivamente, em duas ou mais avaliações de consultório ou uma PA ambulatória igual ou superior a 135/85 mm Hg durante o dia, 120/70 mm Hg durante a noite ou 130/80 mm Hg nas 24 horas.1 A HTA é o fator de risco cardiovascular mais prevalente na população portuguesa (42%). Apesar de o seu diagnóstico ser simples, deve obedecer a um processo criterioso e rigoroso de avaliação e classificação.2 Um estudo realizado em Portugal em 2005 concluiu que uma proporção importante de doentes hipertensos tratados com fármacos administrados de manhã e considerados controlados no consultório mantinham valores anormalmente elevados de PA ambulatória.3 Outro estudo realizado em 2007 revelou que entre os hipertensos portugueses só 46,1% sabiam ser hipertensos, 39% tomavam medicação anti-hipertensora e apenas 11,2% estavam controlados.4 Estes dados demonstram a elevada prevalência da HTA em Portugal, o seu subdiagnóstico e o seu tratamento e controlo inadequados, o que alerta para a necessidade do desenvolvimento de estratégias nacionais para melhorar a prevenção, deteção e tratamento da HTA. A PA varia ao longo do dia segundo um ciclo circadiano: atinge os níveis mais baixos durante o sono noturno, eleva-se abruptamente com o despertar matinal e atinge os valores máximos durante as primeiras horas de atividade diurna (Ilustração 1). A variação da PA resulta de diferenças no stress mental e físico relacionado com comportamentos de descanso ou atividade, tempo e conteúdo das refeições, postura, alterações da temperatura ambiente, humidade, ruído e variações circadianas neuroendócrinas (adrenalina, noradrenalina e Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona - SRAA), endoteliais e hemodinâmicas. A diminuição da PA durante o sono é quantificada através da seguinte fórmula: 100 × 𝑃𝐴 𝑑𝑖𝑢𝑟𝑛𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 − 𝑃𝐴 𝑛𝑜𝑡𝑢𝑟𝑛𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑃𝐴 𝑑𝑖𝑢𝑟𝑛𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 Segundo este rácio, os doentes são classificados em extreme-dippers (rácio ≥20%), dippers (rácio ≥10%), non-dippers (rácio <10%) e inverse-dippers (rácio <0%). 5,6 O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 8 Ilustração 1. Padrão circadiano da pressão arterial num hipertenso não tratado As linhas tracejadas representam o limite normal da PA sistólica/PA diastólica ambulatórias e a área cinzenta indica o período nocturno. Adaptado de Hassler e Burnier, 20057 Diversos estudos demonstram que a diminuição inadequada da PA média durante o sono noturno relativamente à PA média diurna se associa ao aumento do risco de lesão de órgãos-alvo (LOA) e a maior incidência de eventos cardiovasculares, constituindo um preditor de risco cardiovascular independente e mais importante do que a PA diurna média.8-10 Nos últimos anos tem aumentado a investigação científica sobre este tema, assumindo a redução da PA noturna e a normalização do padrão dipping maior relevo no tratamento dos doentes hipertensos, a fim de minimizar o risco cardiovascular. A cronoterapia consiste em ajustar a administração de fármacos de modo a que as suas concentrações séricas coincidam com os ritmos circadianos de marcadores e sintomas da doença, de forma a otimizar a sua eficácia e reduzir os seus efeitos adversos. Vários estudos demonstram os benefícios da cronoterapia no controlo de diversas doenças, por exemplo do foro gastrointestinal, cardiovascular, respiratório e oncológico. A cronoterapia da HTA tem em conta as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos anti-hipertensores e adapta-as às caraterísticas clinicamente relevantes do padrão circadiano da PA, nomeadamente a subida matinal e a diminuição noturna. Para este fim, a cronoterapia pode recorrer a tecnologias farmacológicas ou à administração de anti-hipertensores convencionais à noite.11,12 Ensaios clínicos (EC) prospetivos demonstram que a administração noturna (AN) de Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA), Antagonistas dos O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 9 Recetores da Angiotensina II (ARA II), Bloqueadores de Canais de Cálcio (BCC), Bloqueadores Alfa (BA), Beta Bloqueadores (BB) e diuréticos é segura, diminui significativamente a PA média durante o sono e aumenta a taxa de doentes dippers, relativamente à administração dos mesmos fármacos de manhã.5,13,14 Apesar disso, a administração de anti-hipertensores é instituída de manhã na maioria dos casos, período crítico em que os eventos cardiovasculares são mais frequentes, pelo que os doentes podem estar desprotegidos se o anti-hipertensor tiver uma duração de ação inferior a 24 horas.15 Se a cronoterapia da HTA é superior à terapêutica convencional na redução do risco cardiovascular é um tema que continua a gerar controvérsia na literatura científica. Assim, o objetivo desta revisão foi verificar se existe evidência científica que comprove ou refute esta hipótese e quais as implicações para a prática clínica. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 16 duplamente cegos, com grande amostra e de longa duração que comparem a incidência de eventos cardiovasculares e efeitos adversos entre estes dois tipos de terapêutica. Visando responder a esta questão, encontra-se a decorrer um estudo americano em que se pretende randomizar 5214 doentes hipertensos com pelo menos um fator de risco cardiovascular em dois grupos: um em que se mantêm a medicação anti-hipertensora de manhã e outro em que se altera a instituição dos antihipertensores não diuréticos para a noite. Este estudo, cujos resultados serão publicados em 2018, tem como objetivo comparar o número de eventos cardiovasculares major, a qualidade de vida e a adesão terapêutica em cada grupo após 36 a 42 meses de seguimento.60 Marcadores de LOA Dos nove EC incluídos nesta revisão que compararam o efeito da cronoterapia com o tratamento convencional na redução da albuminúria, em apenas quatro se verificaram reduções da albuminúria significativamente superiores no grupo cronoterapêutico.42,44,47,51 Uma vez que estes EC são heterogéneos, com tamanho amostral e seguimento reduzidos, não permitem inferir um benefício claro da cronoterapia na redução da albuminúria comparativamente com o tratamento convencional. Relativamente aos marcadores de lesão cardiovascular, nos dois EC que analisaram a variação do BNP não se verificou uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos.42,51 No entanto, nestes estudos foram excluídos doentes com IC congestiva, pelo que a seleção do BNP como marcador de lesão cardíaca foi inadequada, o que desvaloriza estes resultados. Apenas três estudos incluídos46,47,52 sugerem um benefício da cronoterapia em deterimento do tratamento convencional na redução de parâmetros ecocardiográficos, nomeadamente a MVE, embora sejam necessários estudos mais longos e com maior tamanho amostral. Estes dados são concordantes com as conclusões de uma revisão que sugerem benefício da administração vespertina de anti-hipertensores, não existindo contudo evidência suficiente para afirmar que esta é superior ao tratamento convencional na proteção cardiovascular e renal.61 Eficácia anti-hipertensora Todos os estudos incluídos demonstram que a cronoterapia permite um melhor controlo da PA noturna e aumenta o número de doentes dipper, sem perder a eficácia O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 17 anti-hipertensora durante o dia, o que se associa a um melhor prognóstico cardiovascular.23,62-69 Assim, a cronoterapia da HTA deve ser considerada como mais uma estratégia para aumentar o controlo tensional na prática clínica. Estes dados estão de acordo com uma revisão que sugeriu que a AN de anti-hipertensores proporciona um melhor controlo da PA das 24 horas do que a AM.70 Numa subanálise do estudo MAPEC, no grupo da AM observou-se uma relação em forma de “J” entre o total de eventos cardiovasculares e as PA diurna e de consultório. Esta constatação não se verificou no grupo da AN, em que o número de eventos cardiovasculares diminuiu progressivamente de forma linear com a redução da PA diurna.27 Classes de anti-hipertensores As classes de anti-hipertensores mais utilizadas nos estudos incluídos foram os ARA II, os BCC e os IECA. Numa subanálise do estudo MAPEC, verificou-se menor risco cardiovascular no grupo da AN comparativamente com o grupo da AM, sendo constatados maiores benefícios na classe dos ARA II (hazard ratio = 0,29; intervalo de confiança a 95%: 0,17-0,51; p<0,001). No entanto, a amostra não foi especificamente calculada para comparar a eficácia das diferentes classes de anti-hipertensores na redução do risco cardiovascular, tendo estas sido utilizadas em diferentes proporções (ARA II ≈ 60%, diuréticos ≈ 50%, BCC ≈ 40%, BB ≈ IECA ≈ BA ≈ 20%), para além da plurimedicação ter sido frequente, o que pode condicionar um viés na interpretação dos dados.28 Os ARA II parecem ser a classe anti-hipertensora com mais benefícios quando administrados à noite, embora esta conclusão seja enviesada pelo facto de terem sido os mais usados. Uma hipótese que explica os maiores benefícios da AN de IECA e ARA II comparativamente à sua AM baseia-se no facto de a AN de bloqueadores do SRAA permitir a coincidência da sua concentração sérica máxima com o período de maior elevação fisiológica dos componentes do SRAA, imediatamente antes de despertar.71 Atualmente, vários estudos indicam que os IECA e os ARA II devem ser preferencialmente administrados à noite.14,72 Relativamente às restantes classes, há evidência de que os BCC dihidropiridínicos reduzem a PA das 24 horas de forma homogénea quer sejam instituídos de manhã ou à noite.73 Dados clínicos sugerem que os BB devem ser preferencialmente administrados de manhã, uma vez que a regulação da PA mediada pelos receptores beta é dominante durante o dia, sendo menos preponderante durante O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 18 a noite e a madrugada, o que está de acordo com o ritmo circadiano do tónus simpático.74 Os diuréticos promovem a diurese e, assim, a sua AN poderá contribuir para a interrupção do período de repouso e ser contraproducente.46 Está descrito na literatura que há vantagem na AN dos BA (nomeadamente da doxazosina), uma vez que se atinge a concentração sérica máxima nas primeiras horas da manhã, reduzindo de forma mais eficaz as resistências periféricas.75-77 Já estão disponíveis no mercado formulações especificamente desenhadas para a cronoterapia.74,78-80 Porém, a AN de anti-hipertensores está associada a uma redução de cerca de 20% de adesão terapêutica.81 Tipo de doentes A maioria dos doentes da amostra desta revisão caracterizava-se por apresentar uma HTA de difícil controlo, de padrão nondipping ou não submetida previamente a tratamento anti-hipertensor. Na análise dos resultados do estudo MAPEC por subgrupos de doentes, verificou-se que os hipertensos com Diabetes mellitus tipo 2 (idade média 62,5 anos), doença renal crónica (idade média 59,2 anos) e HTA resistente (idade média 61,6 anos) do grupo da AN apresentaram um risco cardiovascular significativamente inferior do que os do grupo da AM (HR 0,33; 0,31 e 0,38 respetivamente; intervalo de confiança a 95%; p<0,001), tendo sido demonstrada uma redução de 12%, 14% e 15% de risco cardiovascular por cada diminuição de 5 mm Hg na PA sistólica durante o sono, respetivamente (p<0,001).24,25,40 Estes dados estão de acordo com as conclusões de uma revisão que sugerem que a cronoterapia tem vantagens nos doentes idosos, diabéticos, com HTA resistente ou doença renal crónica, dada a maior prevalência de padrão nondipping.5 A Associação Americana de Diabetes recomenda que em doentes hipertensos com Diabetes mellitus tipo 2 se deve considerar a cronoterapia, instituindo pelo menos um anti-hipertensor ao deitar.82 Por outro lado, apesar dos estudos incluídos nesta revisão não mencionarem fenómenos de hipotensão, a evidência atual recomenda que no tratamento de doentes dipper os anti-hipertensores devem cobrir as 24 horas e ser instituídos de manhã para evitar a redução excessiva da PA durante a noite. Nos hipertensos nondipper deve-se preferir uma AN em monoterapia ou em adição à medicação habitual, a fim de normalizar o padrão circadiano para além do controlo tensional diurno.6,11,83,84 Na maioria dos países, a MAPA ainda é uma técnica reservada para fins de investigação ou limitada a subgrupos de hipertensos com indicações específicas. A O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 19 maioria dos médicos desconhece a importância da PA noturna e do padrão circadiano da PA em termos de risco cardiovascular. Assim, a MAPA deve ser considerada na abordagem dos doentes hipertensos, principalmente os de difícil controlo, uma vez que o padrão nondipping é frequente na prática clínica (41-53%). Alguns autores afirmam que, tendo em conta que a maioria dos anti-hipertensores não proporciona uma eficácia homogénea nas 24 horas, não é boa prática clínica generalizar a AM para o tratamento de todos os hipertensos.85,86 Efeitos adversos Uma vez que cinco dos EC incluídos não se reportam a quaisquer efeitos adversos, não se pode concluir que a cronoterapia seja superior à terapêutica convencional relativamente a esta questão. No entanto, três EC incluídos nesta revisão descrevem efeitos adversos semelhantes entre os diferentes grupos, o que é concordante com uma metanálise que não demonstrou diferenças estatisticamente significativas nos eventos adversos entre a AN e a AM.70 Por outro lado, um estudo incluído nesta revisão demonstrou que a AN se associou ao desaparecimento da tosse induzida pelos IECA em dois doentes.52 De facto, alguns estudos sugerem que a AN de anti-hipertensores diminui os seus efeitos laterais, nomeadamente o edema associado aos BCC87 e a tosse relacionada com os IECA.88 Não obstante, a hipotensão noturna está associada a efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares adversos89-93, assim como a neuropatia ótica isquémica (especialmente em doentes com glaucoma).94-96 Como tal, a AN de todos os fármacos não é aconselhável, já que esta generalização da cronoterapia pode ser deletéria. Embora seja uma estratégia apropriada para os fármacos desenhados especificamente para esse fim, há quem defenda que a AN de um anti-hipertensor convencional pode resultar numa redução excessiva da PA noturna e menor eficácia durante o resto do dia,78 efeito que não se observou nos estudos incluídos nesta revisão. Em suma, é fundamental conhecer o perfil circadiano do doente, assim como as propriedades de cada anti-hipertensor antes de o instituir de manhã ou à noite. Esta foi a primeira revisão sistemática sobre cronoterapia da HTA que analisou simultaneamente eventos cardiovasculares e marcadores de LOA. A sua principal limitação é a heterogeneidade dos estudos incluídos que apresentaram, na sua maioria, um seguimento curto, tamanho amostral reduzido e avaliação indireta do risco cardiovascular através de marcadores de LOA. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 20 Conclusão A cronoterapia permite instituir uma terapêutica personalizada segundo o perfil circadiano da PA e constitui uma opção válida para aumentar o seu controlo na prática clínica, nomeadamente em doentes com diabetes mellitus tipo 2, doença renal crónica e HTA resistente. Relativamente ao risco cardiovascular, embora a cronoterapia diminua a PA noturna e a prevalência do padrão nondipping, preditores de eventos cardiovasculares, apenas um estudo demonstrou uma redução significativa dos mesmos. A escassez de evidência científica não permite inferir conclusões, embora alguns EC sugiram que a cronoterapia permite uma maior proteção dos órgãos-alvo. A principal limitação desta revisão é a heterogeneidade, o período de seguimento curto e o tamanho amostral reduzido da maioria dos estudos. A confirmação de que a cronoterapia proporciona maior redução do risco cardiovascular comparativamente à terapêutica convencional carece da realização de EC randomizados, controlados, duplamente cegos, com amostras maiores, de longa duração e especificamente desenhados com esse objetivo. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 21 Bibliografia 1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2013-06-13. 2. Saúde D-Gd. Norma nº 020/2011 de 28/09/2011 (Hipertensão Arterial: definição e classificação); atualizada a 19/03/2013. 3. Polónia J, Alcântara P, Amado P, Silva JA, Nazaré J, Braz-Nogueira J, et al. Lack of adequate blood pressure control in the morning and evening periods in medicated hypertensive patients considered to be controlled in the office. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2005;24(9):1059-72. 4. De Macedo ME, Lima MJ, Silva AO, Alcantara P, Ramalhinho V, Carmona J. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Portugal. The PAP study. Revista portuguesa de cardiologia : orgao oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia = Portuguese journal of cardiology : an official journal of the Portuguese Society of Cardiology. 2007;26(1):21-39. 5. Hermida RC, Ayala DE, Smolensky MH, Fernandez JR, Mojon A, Crespo JJ, et al. Chronotherapeutics of conventional blood pressure-lowering medications: simple, low-cost means of improving management and treatment outcomes of hypertensiverelated disorders. Current hypertension reports. 2014;16(2):412. 6. Hermida R, Ayala D, Portaluppi F. Circadian variation of blood pressure: The basis for the chronotherapy of hypertension. Advanced Drug Delivery Reviews. 2007:904-22. 7. Hassler C, Burnier M. Circadian variations in blood pressure : implications for chronotherapeutics. American Journal Of Cardiovascular Drugs: Drugs, Devices, And Other Interventions. 2005;5(1):7-15. 8. Hansen TW, Li Y, Boggia J, Thijs L, Richart T, Staessen JA. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension. 2011;57(1):3-10. 9. Yano Y, Kario K. Nocturnal blood pressure and cardiovascular disease: a review of recent advances. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension. 2012;35(7):695-701. 10. Yano Y, Kario K. Nocturnal blood pressure, morning blood pressure surge, and cerebrovascular events. Current hypertension reports. 2012;14(3):219-27. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 22 11. Hermida RC, Smolensky MH. Chronotherapy of hypertension. Current opinion in nephrology and hypertension. 2004;13(5):501-5. 12. Barata P, Lopes C, Santos D, Oliveira R, Múrias I, Veiga F. Cronoterapia: estratégia futura para a libertação de fármacos. Acta Farmacêutica Portuguesa. 2011;1(1):15-21. 13. Lemmer B. Chronopharmacology of cardiovascular medications. Biological Rhythm Research. 2007;38(3):247-58. 14. De Giorgi A, Mallozzi Menegatti A, Fabbian F, Portaluppi F, Manfredini R. Circadian rhythms and medical diseases: does it matter when drugs are taken? European journal of internal medicine. 2013;24(8):698-706. 15. Carter BL. Optimizing delivery systems to tailor pharmacotherapy to cardiovascular circadian events. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists. 1998;55 Suppl 3:S17-23. 16. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, Kessels AG, Boers M, Bouter LM, et al. The Delphi list: a criteria list for quality assessment of randomized clinical trials for conducting systematic reviews developed by Delphi consensus. Journal of clinical epidemiology. 1998;51(12):1235-41. 17. Abe M, Okada K, Maruyama T, Matsumoto K. Renoprotect and blood pressure lowering effect of low-dose hydrochlorothiazide added to intensive renin-angiotensin inhibition in hypertensive patients with chronic kidney disease. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009;47(8):525-32. 18. Ashizawa N, Seto S, Shibata Y, Yano K. Bedtime administration of cilnidipine controls morning hypertension. International heart journal [Internet]. 2007; 48(5):[597- 603 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/935/CN- 00620935/frame.html. 19. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. Jama. 2003;289(16):2073-82. 20. Crespo JJ, Pineiro L, Otero A, Castineira C, Rios MT, Regueiro A, et al. Administration-time-dependent effects of hypertension treatment on ambulatory blood pressure in patients with chronic kidney disease. Chronobiol Int. 2013;30(1-2):159-75. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 23 21. Eguchi K, Matsui Y, Shibasaki S, Hoshide S, Kabutoya T, Ishikawa J, et al. Controlling evening BP as well as morning BP is important in hypertensive patients with prediabetes/diabetes: the JMS-1 study. Am J Hypertens. 2010;23(5):522-7. 22. Eguchi K, Shimizu M, Hoshide S, Shimada K, Kario K. A bedtime dose of ARB was better than a morning dose in improving baroreflex sensitivity and urinary albumin excretion--the J-TOP study. Clinical and experimental hypertension (New York, NY : 1993) [Internet]. 2012; 34(7):[488-92 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/205/CN- 00865205/frame.html. 23. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Mojón A. Sleep-time blood pressure: prognostic value and relevance as a therapeutic target for cardiovascular risk reduction. Chronobiology international [Internet]. 2013; 30(1-2):[68-86 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/561/CN- 00863561/frame.html. 24. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol. 2011;22(12):2313-21. 25. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(6):1270-6. 26. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Blunted sleep-time relative blood pressure decline increases cardiovascular risk independent of blood pressure level--the "normotensive non-dipper" paradox. Chronobiol Int. 2013;30(1-2):87-98. 27. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Role of time-of-day of hypertension treatment on the J-shaped relationship between blood pressure and cardiovascular risk. Chronobiol Int. 2013;30(1-2):328-39. 28. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Cardiovascular risk of essential hypertension: influence of class, number, and treatment-time regimen of hypertension medications. Chronobiol Int. 2013;30(1-2):315-27. 29. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Decreasing sleep-time blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 2011; 58(11):[1165-73 pp.]. Available O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 24 from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/250/CN- 00798250/frame.html. 30. Hermida RC, Ríos MT, Crespo JJ, Moyá A, Domínguez-Sardiña M, Otero A, et al. Treatment-time regimen of hypertension medications significantly affects ambulatory blood pressure and clinical characteristics of patients with resistant hypertension. Chronobiology international [Internet]. 2013; 30(1-2):[192-206 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/034/CN- 00871034/frame.html. 31. Hoshide S, Parati G, Matsui Y, Shibazaki S, Eguchi K, Kario K. Orthostatic hypertension: Home blood pressure monitoring for detection and assessment of treatment with doxazosin. Hypertension research [Internet]. 2012; 35(1):[100-6 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/063/CN- 01019063/frame.html. 32. Kamoi K, Ikarashi T. The bedtime administration of doxazosin controls morning hypertension and albuminuria in patients with type-2 diabetes: evaluation using homebased blood pressure measurements. Clin Exp Hypertens. 2005;27(4):369-76. 33. Kario K, Matsui Y, Shibasaki S, Eguchi K, Ishikawa J, Hoshide S, et al. An alpha-adrenergic blocker titrated by self-measured blood pressure recordings lowered blood pressure and microalbuminuria in patients with morning hypertension: the Japan Morning Surge-1 Study. J Hypertens. 2008;26(6):1257-65. 34. Matsui Y, Eguchi K, Shibasaki S, Ishikawa J, Hoshide S, Pickering TG, et al. Effect of doxazosin on the left ventricular structure and function in morning hypertensive patients: the Japan Morning Surge 1 study. J Hypertens. 2008;26(7):1463-71. 35. Matsui Y, Eguchi K, Shibasaki S, Ishikawa J, Hoshide S, Pickering TG, et al. Monitoring of the central pulse pressure is useful for detecting cardiac overload during antiadrenergic treatment: the Japan Morning Surge 1 study. J Hypertens. 2008;26(10):1928-34. 36. Meier P, Maillard MP, Meier JR, Tremblay S, Gauthier T, Burnier M. Combining blockers of the renin-angiotensin system or increasing the dose of an angiotensin II receptor antagonist in proteinuric patients: a randomized triple-crossover study. J Hypertens. 2011;29(6):1228-35. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 25 37. Robles NR, Velasco J, Espinosa J, Mena C, Angulo E. Persistent microalbuminuria after treatment with renin-angiotensin axis blockers: causes and results of treatment intensification. Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. 2011;12(3):333-9. 38. Svensson P, Faire U, Sleight P, Yusuf S, Ostergren J. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE Substudy. Hypertension [Internet]. 2001; 38(6):[E28-32 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/488/CN- 00376488/frame.html. 39. Yano Y, Hoshide S, Shimizu M, Eguchi K, Ishikawa J, Ishikawa S, et al. Association of home and ambulatory blood pressure changes with changes in cardiovascular biomarkers during antihypertensive treatment. Am J Hypertens. 2012;25(3):306-12. 40. Ayala DE, Hermida RC, Mojón A, Fernández JR. Cardiovascular risk of resistant hypertension: dependence on treatment-time regimen of blood pressurelowering medications. Chronobiology international [Internet]. 2013; 30(1-2):[340-52 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/615/CN- 00862615/frame.html. 41. Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int. 2010;27(8):1629-51. 42. Kario K, Hoshide S, Shimizu M, Yano Y, Eguchi K, Ishikawa J, et al. Effect of dosing time of angiotensin II receptor blockade titrated by self-measured blood pressure recordings on cardiorenal protection in hypertensives: the Japan Morning Surge-Target Organ Protection (J-TOP) study. Journal of hypertension [Internet]. 2010; 28(7):[1574-83 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/535/CN- 00767535/frame.html. 43. Mori H, Yamamoto H, Ukai H, Yuasa S, Nakajima K, Mikawa T, et al. Comparison of effects of angiotensin II receptor blocker on morning home blood pressure and cardiorenal protection between morning administration and evening administration in hypertensive patients: the COMPATIBLE study. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension. 2013;36(3):202-7. O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 32 Anexos O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 33 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte I) Critérios Outras terapêuticas Estudo, autor, ano, país Desenho Inclusão Exclusão Terapêutica Horário de toma permitidas prévias Outcomes de interesse MAPEC, Hermida et al 2010, Espanha41 PROBE paralelo unicêntrico - HTA resistente ou não tratada - adultos - Gravidez - abuso de drogas/álcool - profissão por turnos - SIDA - diabetes mellitus tipo 1 - HTA secundária - angina instável - insuficiência cardíaca - arritmia severa - nefropatia - retinopatia grau III-IV - intolerância à MAPA - incapacidade de cumprir o estudo ramipril 10 mg spirapril 6 mg telmisartan 80 mg valsartan 160 mg olmesartan 40 mg amlodipina 10 mg nifedipina GITS 30mg nebivolol 5 mg torasemida 5mg "ao deitar" vs. "ao acordar" Hidroclorotiazida até 25 mg/dia (2ª linha) doxasosina GITS 4 mg/dia (3ª linha) - Morte por qualquer causa - EAM - angina - revascularização coronária - insuficiência cardíaca - oclusão arterial aguda dos membros inferiores - rutura de aneurisma da aorta - trombose da artéria retiniana - AVC e AIT J-TOP, Kario et al 2010, Japão42 Prospetivo paralelo randomizado controlado não cego mulicêntrico - HTA ambulatória, não medicada ou mesmo antihipertensor há pelo menos 3 meses - Arritmia - Insuficiência cardíaca - coronariopatia, AVC, disseção aórtica ou doença arterial periférica recentes - demência - carcinoma - doença inflamatória crónica - EBAR - contraindicação para candersartan. Candesartan 4-8mg "ao deitar" vs. "ao acordar" Indapamida triclormetiazida hidroclorotiazida (doses NE) Medicação habitual - Rácio albumina/creatinina urinárias - péptido natriurético do tipo B COMPATIBL E, Mori et al, 2013, Japão43 Prospetivo Paralelo Randomizado controlado não cego unicêntrico - Hipertensos não tratados - HTA secundária - disfunção hepática - AVC - EBAR ou rim único - hipercalémia - creatinina 3 mg/dl - grávidas - AINE ou hormonas Olmesartan 10-14 mg "à noite antes de deitar" vs "de manhã depois do pequenoamoço" - BCC de longa duração (2ª linha) - IECA - BB - espironolactona (3ª linha) - outro diurético (fármacos NE) - Rácio Albumina/Creatinina Urinárias - índice de Sokolov-Lyon O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 34 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte II) Critérios Outras terapêuticas Estudo, autor, ano, país Desenho Inclusão Exclusão Terapêutic a Horário de toma permitida prévia Outcomes de interesse Hermida et al, 2005, Espanha44 PROBE, paralelo, unicêntrico - Hipertensos grau 1 ou 2 não tratados e avaliados por MAPA - Profissão por turnos - > 80 g/dia de álcool - > 20 cigarros por dia - exercício físico pesado - HTA grau 3 - proteinúria - HTA secundária - angina - insuficiência cardíaca - AVC - nefropatia - retinopatia - EAM ou revascularização prévios Valsartan 160 mg "ao deitar vs. "ao acordar" Nenhuma NE - Albuminúria (mg/24 horas) Hermida et al, 2005, Espanha45 PROBE, paralelo unicêntrico - Hipertensos grau 1 ou 2 non-dippers Valsartan 160 mg "ao deitar” vs. "ao acordar" NE NE - Albuminúria (mg/24 horas) Okeahialam et al, 2011, Nigéria46 Prospetivo paralelo randomizado controlado não cego unicêntrico - Hipertensos grau 1 ou 2 - Abuso crónico de álcool - fumadores - HTA grau 3 - HTA secundária - creatinina >200 μmol/l Tiazídico NE 22 horas vs. 10 horas BCC BB IECA ARA II (fármacos NE) NE - Dimensão do septo interventricular - dimensão posterior do ventrículo esquerdo - dimensão do ventrículo esquerdo em telediástole - massa ventricular esquerda Wang et al, 2013, China47 Prospetivo, paralelo, randomizado, controlado, não cego, unicêntrico - Hipertensos non-dippers com DRC - 18-65 anos - TFG 30-90 ml/min/m2 - proteinúria 0.5-2g/ 24 horas - Esteróides ou hormonas - alterações na TFG > 30% - hipotensão ortostática - HTA >grau 2 - gravidez - abuso de álcool/drogas - profissão por turnos - SIDA - angina instável - insuficiência cardíaca - arritmia severa ou FA - insuficiência renal - retinopatia >grau III - intolerância à MAPA - incapacidade de cumprir o estudo Valsartan 80-320 mg "ao deitar vs "ao acordar" Nifedipina de libertação controlada 30-60 mg - Proteinúria g/24 horas - índice de massa ventricular esquerda - fração de ejeção ventricular esquerda - placas ateroscleróticas carotídeas - relação E/A do fluxo Doppler transmitral O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 35 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte III) Critérios Outras terapêuticas Estudo, autor, ano, país Desenho Inclusão Exclusão Terapêutica Horário de toma permitida prévia Outcomes de interesse Hosomi et al 2012 Japão48 Prospetivo paralelo randomizado controlado não cego unicêntrico - >65 anos - HTA matinal - antecedentes de AVC - <95% adesão terapêutica - estenose carotídea severa - transaminases>1001 UI - creatinina >1,5mg/dl - alergia medicamentosa Amlodipina 5mg perindopril 4 mg candesartan 8 mg olmesartan 20 mg valsartan 80 mg telmisartan 40 mg "ao deitar" vs. "ao jantar" vs. "de manhã" NE BCC IECA ARA II (fármacos NE) - Rácio albumina/creatinina urinárias Suzuki e Aizawa, 2011, Japão49 Prospetivo cruzado randomizado controlado não cego - Hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 e HbA1c estável com pelo menos 3 meses de tratamento antidiabético -  3 anti-hipertensores - creatinina  3 mg/dL - insuficiência hepática - diabetes mellitus não controlada - eventos cardiovasculares há menos de 3 meses Valsartan 160 mg "à noite" vs. "de manhã" vs. "de manhã e à noite" NE NE - Rácio albumina/creatinina urinárias Povedano e De la Villa, 2009, Espanha50 Prospetivo cruzado randomizado controlado não cego - Hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento nos últimos 6 meses - idade entre 18-75 anos - IMC entre 20- 40 kg/m2 - MAPA < 135/85 mmHg - pressão arterial noturna < 120/75 mm Hg Olmesartan 40 mg 7-9 horas vs. 22-24 horas NE NE - Rácio albumina/creatinina urinárias O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 36 Tabela I. Metodologia dos estudos incluídos (parte IV) AIT = Acidente Isquémico Transitório, ARA II = Antagonista dos Receptores da Angiotensina II, AVC = Acidente Vascular Cerebral, BA = Bloqueador Alfa, BB = Beta Bloqueador, BCC= Bloqueador dos Canais e Cálcio, DRC = Doença Renal Crónica, EAM= Enfarte Agudo do Miocárdio, EBAR = Estenose Bilateral das Artérias Renais, FA = Fibrilhação Auricular, GITS = Gastrointestinal Therapeutic System, HbA1c = Hemoglobina Glicosilada, HTA = Hipertensão Arterial, IECA = Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina, MAPA = Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial, NE = Não Especificado, PROBE = Prospective, Randomised, Open-label, Blinded Endpoint, SIDA = Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, TFG = Taxa de Filtração Glomerular, vs.= versus. Critérios Outras terapêuticas Estudo, autor, ano, país Desenho Inclusão Exclusão Terapêutica Horário de toma permitida prévia Outcomes de interesse Hoshino, Nakamura, Matsubara, 2010, Japão51 Prospetivo cruzado randomizado controlado não cego - HTA essencial - idade 40-80 anos - HTA secundária, severa ou maligna - uso concomitante de outros anti-hipertensores - doença cardiovascular - fibrilhação auricular - insuficiência cardiaca congestiva classe II-IV - valvulopatia aórtica ou mitral severa - diabetes mellitus - Insuficiência renal Amlodipina/ olmesartan (2,5-10/20-40 mg) "ao deitar" vs. "de manhã" Nenhuma NE - Rácio albumina/creatinina urinárias - péptido natriurético do tipo B Balan 2009, Roménia52 Prospetivo cruzado randomizado controlado não cego - HTA ligeira a moderada na automedição da pressão arterial e MAPA - HTA secundária - insuficiência renal - dislipidemia, diabetes mellitus ou obesidade mórbida - enfisema pulmonar - macromastia - estruturais ou cinética cardíaca anormais - insuficiência cardíaca - valvulopatias - anormalidades da condução cardíaca - cirurgia recente - gravidez - interacções medicamentosas - má adesão terapêutica - incapacidade de cumprir o estudo Perindopril 10 mg verapamil/ trandolapril 180/2 mg amlodipina 10 mg "ao deitar” vs. "ao acordar" NE NE - índice de massa ventricular esquerda - relação E/A do fluxo Doppler transmitral O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 37 Tabela II. Resultados dos estudos incluídos (parte I) Fatores de risco cardiovascular (controlo) % Estudo, autor, ano, país Amostra (n) Desistência (%) Duração Idade média (anos) Sexo masculino Dislipidemia Doença renal crónica Doença cardiovascular Diabetes mellitus Obesos Síndrome Metabólico Fumadores Resultados principais Eventos adversos MAPEC, Hermida et al 2010, Espanha41 2156 2,0 5,6 anos 55,6 48,4 NE NE 5,2 (5,3) 19,6 (21,3) 72,6 (69,8) 57,6 (61, 3) 12,4 (13,1) - AN obteve menor número de eventos cardiovasculares do que AM (0,39; 0,29-0,50; p<0,001) - Não foram reportados quaisquer efeitos adversos J-TOP, Kario et al 2010, Japão42 450 6,4 6 meses 66,6 46,4 33,3 (34,2) 12,9 (13,7) 11 (16,1) NE NE 11,4 (9,7) NE - AN com maior redução do rácio albumina/ creatinina urinárias - diferença de BNP NS entre grupos - Eventos major: 0 no grupo AN e 4 no grupo AM - eventos minor: 2 no grupo AN e 1 no grupo AM COMPATI BLE, Mori et al, 2013, Japão43 218 13,8 6 meses 61* 48,6 NE 6,5 (6,3) NE 8,6 (9,5) NE NE NE - Diferença do rácio albumina/ creatinina urinárias NS entre grupos - diferença do índice de Sokolov-Lyon NS entre grupos - Não são reportados quaisquer efeitos adversos Hermida et al, 2005, Espanha44 200 4,8 3 meses 50,7 39 24,5 (26,4) NE NE NE NE 12,2 (9,8) NE - AN com maior redução da albuminúria - Eventos minor: 2 no grupo AM e 2 no grupo AN Hermida et al, 2005, Espanha45 148 2,6 3 meses 53 33, 8 NE NE 0 NE NE NE NE - Diferença de albuminúria NS entre grupos - Não foram reportados quaisquer efeitos adversos Okeahiala m et al, 2011, Nigéria46 181 8,8 3 meses 50* 39,4 NE 0 NE NE NE NE 0 - AN com redução da massa ventricular esquerda - Eventos major: 1 no grupo AM e 2 no grupo AN O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 38 Tabela II. Resultados dos estudos incluídos (parte II) *Valores estimados; AM = administração matinal, AN = administração nocturna, AVC = acidente vascular cerebral, BNP = péptido natriurético do tipo B, E/A = relação E/A do fluxo Doppler transmitral, FEVE = fração de ejeção ventricular esquerda, NE = não especificado, NS = não significativo. Fatores de risco cardiovascular (controlo) % Estudo, autor, ano, país Amostra (n) Desistência (%) Duração Idade média (anos) Sexo masculino Dislipidemia Doença renal crónica Doença cardiovascular Diabetes mellitus Obesos Síndrome Metabólico Fumadores Resultados principais Eventos adversos Wang et al, 2013, China47 60 NE 1 ano 36 60 NE 100 0 NE NE NE NE - AN com maior redução da proteinúria (24 horas) e índice de massa ventricular esquerda - AN com menor aparecimento de placas carotídeas - diferença de FEVE e E/A NS entre grupos - Não foram observadas complicações clínicas severas Hosomi et al 2012 Japão48 270 NE 10 semanas 75,6 53,7 36,7 (37,8) NE 100 (AVC) 18,9 (18,9) NE NE NE - Diferença rácio albumina/ creatinina urinárias NS entre grupos - Não foram reportados quaisquer efeitos adversos Suzuki e Aizawa, 2011, Japão49 36 5,6 9 meses 57,5 52,4 29,4 35,3 23,5 100 NE NE NE - Diferença rácio albumina/ creatinina urinárias NS entre grupos - Não se observaram efeitos adversos da medicação Povedano e De la Villa, 2009, Espanha50 40 5,0 4 meses 53,7 42,1 NE NE NE 100 NE NE 23 - Diferença rácio albumina/ creatinina urinárias NS entre grupos - Não se observaram efeitos laterais da medicação Hoshino, Nakamura, Matsubara, 2010, Japão51 38 18,4 4 meses 69 38,7 65 NE 0 0 NE 52 10 - AN com menor rácio albumina/ creatinina urinárias - diferença de BNP NS entre grupos - Não foram reportados quaisquer efeitos adversos Balan 2009, Roménia52 60 0,0 3 meses 57 53,3 NE NE NE 0 NE NE NE - Diferença de índice de massa ventricular esquerda NS entre os 3 grupos - Não se registaram efeitos laterais que exigissem alteração da terapêutica O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 39 Tabela III. Qualidade dos estudos incluídos Estudo, autor, ano, país Randomização Alocação oculta Semelhança basal Critérios de inclusão Avaliador de outcomes cego Médico assistente cego Doente cego Resultados (DP/EP) Análise em Intenção de Tratar MAPEC, Hermida et al 2010, Espanha41          J-TOP, Kario et al 2010, Japão42          COMPATIBLE, Mori et al, 2013, Japão43          Hermida et al, 2005, Espanha44          Hermida et al, 2005, Espanha45          Okeahialam et al, 2011, Nigéria46          Wang et al, 2013, China47          Hosomi et al 2012 Japão48          Suzuki e Aizawa, 2011, Japão49          Povedano e De la Villa, 2009, Espanha50          Hoshino, Nakamura, Matsubara, 2010, Japão51          Balan 2009, Roménia52          DP = Desvio-Padrão, EP = Estimativas Pontuais O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 40 Tabela IV. Marcadores de lesão renal dos estudos incluídos. Estudo, autor, ano, país Amostra (n) Marcador Inicial ± DP Final ± DP (%) Valor de prova (p) AM AN AM AN outro AM AN outro entre grup os Inicialfinal J-TOP, Kario et al 2010, Japão42 229 221 RACU mg/g 25,3± NE 29,1± NE NE (-34,5%) NE (-45,7%) 0,02 Ambos os grupos <0,001 COMPATIB LE, Mori et al, 2013, Japão43 95 93 RACU mg/g 13,9± NE 14,4± NE 6,9 (-50,4%)* 9,1 (-36,8%)* 0,159 Ambos os grupos <0,001 Hermida et al, 2005, Espanha44 102 98 Albuminúr ia mg/24 horas 29.5± 25,9 29.7± 25,6 25,2 ± 20,6 (-14,6%)* 17,5± 17,6 (-41,1%)* 0,014 NE Hermida et al, 2005, Espanha45 72 76 Albuminúr ia mg/24 horas 15,6± 20,1 17,5± 25,5 15,2 ± 26,1 (-2,6%)* 11,4± 14,4 (-34,9%)* NS <0,01 (grupo AN) NS (grupo AM) Wang et al, 2013, China47 30 30 Proteinúri a g/24 horas 1,1± 0,2 0,7± 0,3 1,0 ± 0,2 (-9,1%)* 0,4 ± 0,3 (-42,6%)* <0,05 Ambos os grupos <0,05 Hosomi et al 2012 Japão48 90 90 RACU mg/g 33,1± 20,9 33,1± 23 ao jantar 30,9± 19,5 -0,148 ± 0,068 (-0,5%)* -0,178 ± 0,127 (-0,5%)* -0,167± 0,169 (-0,5%)* 0,59 Todos os grupos <0,001 Suzuki e Aizawa, 2011, Japão49 36 36 RACU mg/g 124,2± NE 99,7 (-19,7%)* 75,0 (-39,6%)* AM+ AN 74,1 (-40,3%)* NS Todos os grupos <0,05 Povedano e De la Villa, 2009, Espanha50 40 40 RACU mg/g 43,74± 61,88 34,32 ± 53,42 (-21,5%)* 32,83± 57,32 (-24,9%)* 0,66 Ambos os grupos <0,0001 Hoshino, Nakamura, Matsubara, 2010, Japão51 38 38 RACU mg/g NE 75,3 ± 26,4 (NE) 42,5 ± 59,9 (NE) 0,044 NE *Valor estimado. AM = Administração Matinal, AN = Administração Noturna, DP = Desvio-Padrão, NE = Não Especificado, NS = Não Significativo, RACU = Rácio Albumina/Creatinina Urinárias O Efeito da Cronoterapia no Risco Cardiovascular em Doentes Hipertensos: Uma Revisão Sistemática Urânia Fernandes 41 Tabela V. Marcadores de lesão cardiovascular dos estudos incluídos. AM = Administração Matinal, AN = Administração Noturna, BNP = Péptido Natriurético do tipo B, DP = Desvio-padrão, DPPVE = Dimensão da Parede Posterior do Ventrículo Esquerdo, DSIV = Dimensão do Septo Interventricular, DVETD = Dimensão do Ventrículo Esquerdo em Telediástole, E/A = relação E/A do fluxo Doppler transmitral, FEVE = Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo, IMVE = Índice de Massa Ventricular Esquerda, MVE = Massa Ventricular Esquerda, NE = Não Especificado, NS = Não Significativo, SV1+RV5 = Índice de Sokolov-Lyon, VE = Ventrículo Esquerdo Estudo, autor, ano, país Amostra (n) Marcador Inicial ± DP Final ± DP (%) Valor de prova (p) AM AN AM AN AM AN entre grupos Inicial-final J-TOP, Kario et al 2010, Japão42 229 221 BNP pg/ml 21,5± NE 22,8± NE NE (-3,70%) NE (-5,30%) 0,80 Ambos os grupos NS COMPATIB LE, Mori et al, 2013, Japão43 95 93 SV1+RV5 mV 2,90± 1,03 2,81± 1,01 2,66± 0,87 (-8,3%)* 2,58± 0,84 (-8,2%)* 0,565 Ambos os grupos <0,001 Okeahialam et al, 2011, Nigéria46 90 91 DSIV mm 13,25± 3,62 12,50± 3,26 -0,47± 2,59 (-3,5%)* -0,78± 2,68 (-6,2%)* NE NE DPPVE mm 11,14± 2,41 11,16± 3,01 +0,01± 1,93 (+0,09%)* -1,11± 2,41 (-9,9%)* NE NE DVETD mm 44,22± 8,07 44,94± 7,34 -0,23± 6,86 (-0,5%)* -1,47± 7,34 (-3,3%)* NE NE MVE g 200,62 ±69,18 196,96 ±67,36 -2,16± 42,11 (-1,1%)* -30,12± 53,6 (-15,3%)* 0,000 NE Wang et al, 2013, China47 30 30 IMVE g/m2 41± 9 47± 13 49± 10 (+19,5%)* 45± 12 (-4,3%)* <0,05 NE E/A VE 1,1± 0,3 1,0±0,3 1,0± 0,4 (-9%)* 1,0± 0,5 (0%)* NS NE FEVE % 70± 6 69±8 69± 8 (-1,4%)* 68± 5 (-1,4%)* NS Ambos os grupos NS Placas 8⁄30 10⁄30 18⁄30 10⁄30 NE <0,05 (apenas grupo AM) Hoshino, Nakamura, Matsubara, 2010, Japão51 38 38 BNP ng/ml NE NE 38,7± 42,6 34,2± 31,9 0,77 NE Balan 2009, Roménia52 60 60 MVE g 202,2 (perindopril) 207,6 (verapamil/ trandolapril) 191 (amlodipina) NE -21, 2± 3,7 (10,5%)* -26,4± 4,4 (12,7%)* -13,6± 3,6 (7,1%)* NS entre fármacos, NE entre grupos <0,05 (apenas grupo AN) E/A VE NE NE 1± 0,2 1,4± 0,2 NS entre fármacos, NE entre grupos <0,05 (apenas grupo AN)