Infeção Ginecológica e Fertilidade

INFEÇÃO GINECOLÓGICA E FERTILIDADE Lucélia Cristina Pedras Campinho Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Artigo de Revisão Bibliográfica Orientadora: Dra. Isabel Sousa Pereira Porto 2013 Infeção Ginecológica e Fertilidade 2 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Lucélia Cristina Pedras Campinho INFEÇÃO GINECOLÓGICA E FERTILIDADE Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. Orientador – Doutora Isabel Sousa Pereira Categoria – Professora Auxiliar Convidada de Ginecologia/ Obstetrícia na Maternidade Júlio Dinis, CHP Afiliação – Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313, Porto Infeção Ginecológica e Fertilidade 3 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Agradecimentos À Dra. Isabel Sousa Pereira, pela orientação e disponibilidade. À Lisandra Sousa, à Carla Lopes e à Joana Miranda. Aos meus pais e à minha irmã. Ao Luís. Infeção Ginecológica e Fertilidade 4 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Resumo A infertilidade é uma realidade com elevada prevalência mundial, e pode estar associada a problemas psicossociais graves com necessidade de recurso a cuidados de assistência de saúde, nomeadamente procriação medicamente assistida, com elevados custos económicos. O fator tubar é uma das principais causas de infertilidade feminina, para o qual contribuem as infeções ginecológicas, nomeadamente por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae que, com frequência, evoluem para Doença Inflamatória Pélvica. A infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida também contribuem para esse fator, indiretamente ao potenciar a coinfecção por outras Infeções Sexualmente Transmissíveis, essencialmente pelos agentes bacterianos já referidos, entre outros fatores. Este trabalho tem por objetivo fazer uma revisão bibliográfica sobre as infeções ginecológicas e seu impacto na fertilidade, reunindo e compilando as evidências mais recentes e relevantes nesta matéria, com recurso a artigos científicos. O assunto proposto parece-nos relevante pela elevada prevalência de infeções ginecológicas que cursam habitualmente de forma assintomática, limitando o diagnóstico e tratamento precoces. A implementação de programas de rastreio para a Chlamydia trachomatis e a Neisseria gonorrhoeae poderia evitar a evolução das infeções para cronicidade e consequente infertilidade por fator tubar. A infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana é uma realidade amplamente conhecida pelas devastadoras consequências associadas, onde se inclui a infertilidade por alterações biológicas, fatores psicológicos e atitudes comportamentais. Concluímos que a relação causal das infeções ginecológicas por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae e o fator tubar da infertilidade está bem definida, sendo relevante também a infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana. Os programas de rastreio e as medidas de prevenção primária parecem ser fundamentais para reduzir a prevalência das infeções ginecológicas e suas consequências. Palavras-Chave: Infertilidade; Infeção ginecológica; Fator tubar da infertilidade; Chlamydia trachomatis; Neisseria gonorrhoeae; Vírus da Imunodeficiência Humana; Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. Infeção Ginecológica e Fertilidade 5 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Abstract Infertility is a reality with high prevalence worldwide, and can be associated with serious psychosocial problems, in need of health care, including assisted reproduction, with high economic costs. The tubal factor is a major cause of female infertility, which contributes to gynecological infections, including Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae which often develop into Pelvic Inflammatory Disease. Infection by Human Immunodeficiency Virus and Acquired Immunodeficiency Syndrome also contribute indirectly to this factor, by enhancing the co-infection with other Sexually Transmitted Infections, primarily by bacterial agents already referred to, among other factors. This paper aims to review existing literature on gynecological infections and their impact on fertility, gathering and compiling the most recent and relevant evidence in this subject, using scientific articles. The proposed them seems relevant for the high prevalence of gynecological infections that progress usually in an asymptomatically way, limiting the early diagnosis and treatment. The implementation of screening programs for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrheae could prevent the development of chronic infections, and consequently, tubal factor infertility. Infection by Human Immunodeficiency Virus is a reality widely known for the devastating consequences associated, which includes infertility by biological changes, psychological factors and behavioral attitudes. We conclude that the causal relation between gynecological infections by Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae and the tubal factor of infertility are well defined, being also relevant the infection by the Human Immunodeficiency Virus. The screening programs and the primary prevention measures are essential to reduce the prevalence of gynecological infections and their consequences. Key words: Infertility, Gynecological infection; Tubal factor infertility, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Human Immunodeficiency Virus, Acquired Immunodeficiency Syndrome. Infeção Ginecológica e Fertilidade 6 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Índice Resumo …………………………………………………………………………………… 4 Abstract …………………………………………………………………………….......... 5 Índice ……………………………………….………………………………….…………. 6 1. Introdução ……………………………………………………….………..….......... 7 2. Infeção Ginecológica por Chlamydia Trachomatis ……………….….……... 8 2.1. Microbiologia ………………………………...…………………………………… 9 2.2. Fisiopatologia ………………………………….……….………………………… 9 2.3. Fatores de Risco …………………………………………….…………..………. 12 2.4. Manifestações Clínicas …………………………………………….…..……….. 12 2.5. Diagnóstico …………………………………………………….………..……….. 12 2.6. Rastreio …………………………………………………………………………… 13 2.7. Tratamento ………………………………………………………....................... 15 3. Infeção Ginecológica por Neisseria Gonorrhoeae ……………….……........... 15 3.1. Microbiologia ……………………………………………………………….......... 16 3.2. Fisiopatologia ……………………….……………………………………………. 16 3.3. Fatores de Risco ………………………………………………………………… 18 3.4. Manifestações Clínicas …………………………………………………………. 18 3.5. Diagnóstico ………………………………………………………………………. 19 3.6. Rastreio …………………………………………………………………………… 20 3.7. Tratamento ……………………………………………………………………….. 20 4. Infeção Ginecológica pelo Vírus da Imunodeficiência Humana ……………. 21 4.1. Fisiopatologia …………………………………………………………………….. 22 4.2. Relação da Infeção pelo VIH com outras Infeções Sexualmente Transmissíveis …………………………………………………………………… 23 4.3. Relação com a Infertilidade ……………………………………………............. 24 4.4. Fatores Psicológicos da Infeção pelo VIH ……………………………............ 25 5. Conclusão …………………………………………………………………………….. 26 6. Referências Bibliográficas ………………………………………………………… 28 Infeção Ginecológica e Fertilidade 7 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 1. Introdução A Infertilidade foi reconhecida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como um problema de extrema relevância em Saúde Pública, afetando 50 a 80 milhões de indivíduos em idade reprodutiva. (1) A fecundabilidade é de cerca de 20% e a probabilidade cumulativa de gravidez nos casais férteis é de 90% aos 12 meses e de 94% aos 24 meses. (2) A definição clínica de infertilidade é a ausência de gravidez após 12 meses de atividade sexual regular e desprotegida. (3) De acordo com a OMS, a infertilidade primária consiste na ausência de gravidez após 24 meses de atividade sexual regular e desprotegida e, a infertilidade secundária corresponde à ausência de gravidez após 24 meses de atividade sexual regular e desprotegida num casal que já conseguiu uma gravidez anteriormente. (4) A infertilidade primária é mais frequente nos países desenvolvidos pelo adiar da reprodução para idades mais avançadas e, a infertilidade secundária é maior nos países em desenvolvimento, resultado do menor controlo das infeções sexualmente transmissíveis (IST) e menor qualidade dos cuidados assistenciais de saúde. (5) A infertilidade consiste num fenómeno bio-psico-social, e envolve aspetos psicológicos, ambientais, fisiológicos e de relações interpessoais. É considerada uma crise complexa da vida com uma elevada pressão emocional e psicológica, e consequências psicológicas assimiladas por reações de luto. (6) Os níveis de stress são superiores em mulheres inférteis, pela elevada pressão associada às intervenções diagnósticas e de tratamento e também pela responsabilidade de uma gravidez e parto. (7) As projeções de infertilidade realizadas pelos Estados Unidos da América (EUA) sugerem um aumento de mulheres inférteis de 5 a 6,3 milhões em 2000, para 5,4 a 7,7 milhões em 2025; a infertilidade dos casais foi estimada em 10 a 15%. (8, 9) Uma revisão de estudos de prevalência da infertilidade, a nível mundial, entre 1977 e 2005 demonstrou uma variação de 6,6% e 26,4% nos países mais desenvolvidos, e entre 5,0% e 25,7% nos países menos desenvolvidos, sendo que na Europa foi de 11,3% em 2005. (10) Em Portugal, um estudo em 2009 revelou uma prevalência da infertilidade de cerca de 9%. (11) Infeção Ginecológica e Fertilidade 8 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Um estudo realizado na cidade do Porto mostrou que a prevalência de infertilidade foi de 12%, sobreponível à estimada para a Europa. A prevalência de infertilidade primária foi de 7,7% e de infertilidade secundária de 3,8%. (12) A incidência anual de infertilidade foi estimada em 1,2 casais por 1000 indivíduos da população geral. A infertilidade pode ser atribuída a fatores femininos e masculinos. Os fatores femininos mais comuns são os distúrbios ovulatórios (21-32%) e as alterações tubares (14-26%). Os fatores masculinos contribuem para a infertilidade em 19-57%. A infertilidade idiopática corresponde a 8-13%. Em um terço dos casais inférteis a etiologia é multifatorial com contribuição concomitante de fatores femininos e masculinos. (13 - 16) A infertilidade associada ao fator tubar resultante de Doença Inflamatória Pélvica (DIP) é comum e resulta maioritariamente de IST cujos agentes mais frequentes são a Chlamydia Trachomatis (CT) e a Neisseria Gonorrhoeae (NG). (17) A infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) também podem causar alterações na fertilidade por mecanismos fisiopatológicos, fatores psicológicos e atitudes comportamentais. (18, 19, 20) 2. Infeção Ginecológica por Chlamydia Trachomatis A infeção urogenital por CT é a IST bacteriana mais comum a nível mundial. A OMS refere uma incidência de cerca de 90 milhões de novos casos de infeção genital por CT anuais, dos quais 50 milhões ocorrem no sexo feminino, e acredita-se que é um valor subestimado. A infeção por CT é assintomática em cerca de 70% das mulheres. (21) Na Europa, foram estimados anualmente, 600.000 novos casos de infeção por CT e 120.000 novos casos de infertilidade como sequela desta. (22) A maioria das infeções não são diagnosticadas pela ausência ou desvalorização de sintomas, determinando a sua cronicidade em cerca de ⅔ das mulheres. A infeção por CT quando não tratada pode evoluir para DIP com elevado risco de complicações reprodutivas. (23) Infeção Ginecológica e Fertilidade 9 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 A infeção por CT é mais comum em idades inferiores a 25 anos, com taxas decrescentes acima dos 25 anos. (24) A infeção por CT associada com a infeção por NG é muito frequente, podendo atingir 40 a 60% das mulheres. (25) 2.1. Microbiologia A CT é uma bactéria Gram negativa, de transmissão sexual, e pertence ao grupo das Chlamydiaceae. Apresenta pequenas dimensões, 0,5 µm de diâmetro. É um microrganismo intracelular, dependente de um hospedeiro – bactéria intracelular obrigatória - pela incapacidade de produzir adenosina trifosfato (ATP). Possui lipopolissacarídeos (LPS) como componentes estruturais importantes na patogénese. (26) A CT apresenta um ciclo de desenvolvimento bifásico e replicação em vacúolos da célula hospedeira, formando inclusões citoplasmáticas características. Este ciclo é formado por duas fases distintas: elementar (forma infeciosa) e reticular (forma reprodutiva). A bactéria forma um corpo elementar para se propagar entre as células e, após incorporada na célula hospedeira, os corpos elementares agrupam-se em vacúolos reprodutíveis da CT metabolicamente ativos, os corpos reticulares. (25) Há nove serotipos da CT que se distinguem por características das proteínas da membrana externa. Os serotipos A, B e C originam tracoma, os serotipos D a K são responsáveis por infeções urogenitais e, os serotipos L1 a L3 são os agentes do linfogranuloma venéreo. (26) 2.2. Fisiopatologia A CT pode infetar as células do epitélio colunar do endocolo e causar cervicite. Muitas vezes surge associada com uretrite. A infeção do trato genital inferior pode ascender para o trato genital superior, causando endometrite e salpingite, com possíveis sequelas a longo prazo. (27) A CT tem um ciclo de desenvolvimento bifásico com conversão dos corpos elementares infeciosos (CE) em corpos reticulares não infeciosos (CR) e, posteriormente, divisão Infeção Ginecológica e Fertilidade 16 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 A taxa de infeções diagnosticadas por NG ou mesmo por outros agentes de transmissão sexual são a ponta do iceberg da verdadeira prevalência das infeções pelo facto de cerca de metade de todas as infeções gonocócicas serem assintomáticas. Por isso a prevalência atual é aproximadamente o dobro da declarada. O problema que envolve este paradigma é o elevado número de indivíduos infetados e não tratados por períodos de tempo prolongados, o que conduz a um aumento do risco de transmissão aos parceiros sexuais e de complicações a curto e longo prazo. (43) 3.1. Microbiologia A NG pertence à família Neisseriaceae e trata-se de uma bactéria intracelular, um diplococo Gram negativo, não formadora de esporos, móvel, encapsulada e não ácidoresistente, oxidase positiva e produtora de beta-lactamases. Requer um ambiente aeróbio para sobreviver. Há 70 estirpes diferentes de NG. (44, 45) A NG possui fímbrias ou pili que desempenham um papel importante na adesão celular; possui ainda uma membrana externa constituída por proteínas como as Opa, fosfolipídeos e LPS. As proteínas Opa estão envolvidas na adesão da NG ao epitélio genital. Os LPS estão envolvidos na patogénese da infeção. (46) A NG é frequentemente encontrada nos leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos) e nas células epiteliais do trato genital. 3.2. Fisiopatologia A infeção por NG pode apresentar-se de forma assintomática ou com diversas manifestações clínicas devido aos mecanismos de patogénese variáveis, dependentes da célula alvo, do microambiente, bem como das diferenças específicas entre as estirpes de NG. Isto inclui um reportório de mecanismos de fuga da resposta imunitária do hospedeiro pela NG, e da capacidade em destoxificar oxidantes reativos, adquirindo resistências durante a permanência no hospedeiro. (47) A NG infeta e coloniza predominantemente a mucosa epitelial do trato urogenital. A vaginite gonocócica pode ocorrer em crianças mas, após a menarca já não acontece devido à queratinização que se desenvolve nesta fase, prevenindo este tipo de infeção Infeção Ginecológica e Fertilidade 17 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 em mulheres adultas. A cervicite gonocócica é o resultado da infeção urogenital pela NG em mulheres adultas. (47) A NG infeta a mucosa epitelial do trato genital inferior (vagina, colo do útero) da mulher. Em cerca de 10 a 25% das infeções não tratadas, ascende para o trato genital superior, podendo envolver o endométrio, os ovários, o miométrio e as trompas de Falópio, com evolução para endometrite, peritonite pélvica (tubar e ovárica), abcesso tubar e salpingite. Essas condições inflamatórias podem culminar na DIP. (48, 49) A salpingite induzida pela infeção gonocócica causa lesões significativas nas trompas, decorrente de um processo de reparação com infiltração de fibroblastos, causando cicatrizes. Estes eventos conduzem a uma função anómala das trompas e, provável impermeabilidade irreversível. (50) Os mecanismos moleculares da patogénese do gonococo não estão totalmente esclarecidos, no entanto demonstrou-se que infeta inicialmente as células não ciliadas, processo mediado por adesinas como as pili para a adesão e as proteínas Opa na invasão celular. No entanto as lesões desencadeadas pela NG ocorrem nas células ciliadas por uma intensa atividade de polimorfonucleares, com perda da atividade ciliar e descamação das células epiteliais, desenvolvimento de microabcessos e formação de exsudado mucopurulento. Em infeções não tratadas, os macrófagos e linfócitos substituem gradualmente os polimorfonucleares contribuindo para a cronicidade da infeção. A lesão nas células ciliadas permite o acesso da NG aos tecidos subepiteliais. (51, 52) Recentemente foi demostrado que a resposta à infeção por NG nas trompas é regulada pela expressão de interleucinas 1 alfa (IL-1α), 1 beta (IL-1β) e 8 (IL-8), em adição ao TNF-α. (53) A apoptose das células infetadas correlaciona-se com a produção do TNF-α pelo epitélio das trompas, conjuntamente com resposta inflamatória extensa estimulada por LPS e peptidoglicanos da membrana da NG. Este é um mecanismo de defesa para proteger as células do hospedeiro da colonização pela NG. Contudo, a NG tem mecanismos para inibir a apoptose das células infetadas do hospedeiro e, esta modulação da resposta inata do hospedeiro é um evento intrínseco do ciclo infecioso, que contribui para o estabelecimento da infeção. (54) Infeção Ginecológica e Fertilidade 18 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 3.3. Fatores de Risco Há vários fatores de risco envolvidos na infeção por NG como: o sexo feminino; a raça negra (com uma taxa 17 vezes superior à raça branca); a idade jovem (15-24 anos); viver em zonas urbanas, e o nível educacional baixo (associado a comportamentos de risco e IST). (40, 55) 3.4. Manifestações Clínicas A infeção por NG na mulher envolve as superfícies mucosas do endocolo, uretra, ânus e faringe. Muitas infeções são silenciosas ou com sintomas ligeiros como corrimento vaginal e irritação vulvar e/ou vaginal, que pode contribuir para a progressão da infeção do trato genital inferior para o trato genital superior. (56) A cervicite pode ser um sinal de infeção do trato genital superior, por isso as mulheres que receberam tratamento médico num novo episódio de cervicite devem ser avaliadas para DIP. Foi estimado que cerca de 10-20% das mulheres com infeção por NG ou CT podem desenvolver DIP se a infeção não for diagnosticada e tratada adequadamente. Alguns casos de DIP têm uma apresentação severa com dor abdominal e febre e podem evoluir para a formação de abcessos tubo-ováricos e infeção sistémica. Tal como acontece com a infeção por NG não complicada, muitas mulheres com DIP são assintomáticas ou apresentam sinais e sintomas subtis, que podem atrasar o início do tratamento em 85% das infetadas, o que reforça o risco de sequelas a longo prazo com lesão tubar associada. Em mulheres com DIP ou lesões cicatriciais das trompas pode ocorrer infertilidade em 20%, gravidez ectópica em 9% e dor pélvica crónica em 18%. (56, 57, 58) A infeção por NG pode ocorrer de forma disseminada, com bacteriemia que pode traduzir-se por infeção articular crónica e sépsis. Frequentemente surgem lesões postulares ou petequiais na pele acral, artralgias assimétricas, tenossinovites ou artrite séptica. A infeção pode complicar, ocasionalmente, com peri-hepatite (Síndrome FitzHugh-Curtis) e, raramente com endocardite ou meningite. Infeção Ginecológica e Fertilidade 19 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 3.5. Diagnóstico A infeção por NG pode cursar com uma apresentação subtil e não específica por isso é recomendado um teste específico para o seu diagnóstico. Existem 3 testes de diagnóstico: o exame microbiológico do exsudado vaginal, a hibridização de ácidos nucleicos e o teste de amplificação dos ácidos nucleicos, sendo este último o teste de eleição para o rastreio e diagnóstico intencional. O exame microbiológico do exsudado vaginal requer a colheita de células da superfície mucosa infetada; é uma metodologia aprovada para a deteção de NG ao nível das superfícies mucosas genitais (endocervical e uretral) e não-genital (anorretal, faríngea e conjuntival). Este teste permite resultados de suscetibilidade aos antibióticos sendo o teste indicado na suspeita de falência de tratamento ou mesmo se já documentada. (59) Os testes de hibridização dos ácidos nucleicos detetam o ADN da NG e são recomendados para o uso de espécies colhidas da superfície do trato urogenital incluindo vagina e urina. (59) Os principais tipos de testes de amplificação dos ácidos nucleicos como a amplificação mediada pela transcrição, a PCR e amplificação de descolamento da cadeia, reconhece e copia o ADN da NG para aumentar a deteção. Estes testes são aprovados pelo US Food and Drug Administration (FDA) para o uso de amostras de urina, uretrais, endocervicais e de esfregaço vaginal, mas não são aprovados para amostras do reto, orofaringe ou conjuntiva que, por questões de especificidade, poderiam ser comprometidas pela reação cruzada com espécies de Neisseriae não gonocócica. A citologia cervical em meio líquido pode ser usada nestes testes, contudo com uma menor sensibilidade que a colheita de exsudado cervical, sendo um método bem aceite pelas mulheres. (60, 61) Em mulheres sintomáticas, o resultado de observação do líquido vaginal com mais de 10 leucócitos por campo, na ausência de tricomoníase, reflete inflamação endocervical causada por CT ou NG e, deve orientar para o tratamento empírico. (62) As mulheres com infeção por NG devem ser testadas para outras IST. A evidência de infeção por NG em qualquer local é considerada indicativo de contato sexual, exceto no período neonatal. Infeção Ginecológica e Fertilidade 20 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 3.6. Rastreio A infeção por NG é frequentemente assintomática, por isso o rastreio é crucial para identificar a infeção e prevenir ou limitar a progressão para o trato genital superior, bem como a transmissão horizontal e vertical. Um estudo recente revela que programas de rastreio podem reduzir a incidência de DIP em 60%. (63) De acordo com as recomendação do US Preventive Services Task Force e do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) o rastreio deve ser direcionado e não generalizado. O rastreio genital por rotina para a infeção por NG é recomendado anualmente para todas as mulheres sexualmente ativas com risco de infeção, incluindo mulheres com idade inferior a 25 anos e mulheres mais velhas com um ou mais fatores de risco, tais como infeção prévia por NG, presença de outras IST, novo ou múltiplos parceiros sexuais, uso incorreto ou não uso de preservativo, trabalho relacionado com sexo, uso de drogas ou infeção por VIH com atividade sexual. (64) 3.7. Tratamento A capacidade da NG desenvolver resistência à terapêutica antibiótica dificulta o seu tratamento. A Penicilina foi o tratamento inicial de escolha para esta infeção até ao desenvolvimento de resistência mediada pela produção de β-lactamases pelo plasmídeo em 1976. Posteriormente surgiram resistências a tetraciclinas, cefalosporinas, espectinomicina e aminoglicosídeos. Achados mais recentes incluem a resistência à fluoroquinolona. A suscetibilidade da NG à azitromicina tem diminuído nos EUA bem como a nível internacional. (59) O CDC publicou novas orientações de tratamento das IST em 2010 com regimes de antibioterapia baseados na evidência. O tratamento da infeção por NG foi orientado por local anatómico infetado, limitado às cefalosporinas. (59, 65) O tratamento deve ser feito corretamente com instruções de abstinência sexual no seu decorrer e até o doente e parceiro(s) ficarem assintomáticos. O tratamento antimicrobiano com ceftriaxona tem-se mostrado efetivo em 99,2% das infeções genital e anorretal por NG não complicada. A infeção recente deve ser tratada Infeção Ginecológica e Fertilidade 21 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 com uma dose única de 125 mg de ceftriaxona, por injeção intramuscular. Na prevenção de desenvolvimento de resistências, a dose deve aumentar para 250 mg. (59, 65) Outras cefalosporinas injetáveis recomendadas são a ceftizoxima, cefoxitina e cefotaxima, mas nenhuma destas oferece vantagem sobre a ceftriaxona para a infeção urogenital. Os fármacos orais recomendados para a infeção por NG é a ciprofloxacina em dose única de 500 mg, e a cefixima em dose única de 400 mg, no entanto apresenta uma taxa de cura inferior com 97,5% para as infeções urogenital e anorretal não complicadas. (59, 65) A azitromicina em dose única de 2 gramas pode ser usada em circunstâncias limitadas, devido à preocupação do desenvolvimento de resistência aos macrólidos. A azitromicina em dose única de 1 grama não é recomendada pelos tratamentos falhados já documentados e, pela preocupação relativa à emergência de resistência antimicrobiana, que é superior comparativamente à dosagem de 2 gramas. (59, 65) Todas as alternativas terapêuticas para a infeção por NG são consideradas menos eficazes que a ceftriaxona. A cura da infeção por NG pode tornar-se cada vez mais difícil pelo crescente padrão de resistência clínica. A infeção por NG disseminada é um problema grave cuja hospitalização é recomendada para iniciar tratamento endovenoso e avaliar a possível existência de complicações como endocardite e/ ou meningite. O tratamento endovenoso deve ser continuado por 24 a 48 horas após início da melhoria clínica e depois, manter a terapêutica oral até pelo menos 4 semanas, no caso da endocardite. (59) Tendo em conta que as mulheres com infeção por NG estão frequentemente coinfetadas por CT, o tratamento deve incluir antibióticos para as duas etiologias. Sabendo-se que muitas infeções por NG são suscetíveis à doxiciclina e azitromicina, o co-tratamento de rotina pode dificultar o habitual desenvolvimento de resistências da NG. (59) 4. Infeção Ginecológica pelo Vírus da Imunodeficiência Humana O VIH e a SIDA continuam a ser a maior prioridade de saúde global, apesar do promissor progresso realizado na prevenção da doença. Infeção Ginecológica e Fertilidade 22 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 Mundialmente, o número de pessoas infetadas com o VIH foi estimado em cerca de 33,4 milhões, com 2,7 milhões de novas infeções a cada ano. Destes, 22,4 milhões vivem na África Subsariana, 3,8 milhões no Sudeste Asiático e 2 milhões na América Latina. Cerca de 16 milhões (47%) são mulheres e 2,7 milhões (6,2%) são crianças. (66) Em Portugal foram declarados 39.347 casos de VIH/ SIDA em 2010. (67, 68) A infeção pelo VIH atinge pessoas de todas as faixas etárias, afetando principalmente (86%) pessoas em idade reprodutiva (15-44 anos). Destes, cerca de um terço manifestam o desejo de ter filhos. A transmissão do vírus aos seus parceiros sexuais e aos seus filhos é uma preocupação constante nestes indivíduos. As mulheres representam cerca de 20% dos infetados, e o vírus tornou-se mais prevalente entre casais heterossexuais relativamente ao passado, determinando uma maior afluência aos cuidados de saúde para aconselhamento e assistência reprodutiva. (69) A introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) em 1996 foi responsável pela redução da morbilidade e mortalidade em indivíduos infetados pelo VIH, de tal modo que muitos indivíduos e profissionais de saúde perspetivam a infeção pelo VIH como crónica mas controlável. (70) 4.1. Fisiopatologia As mucosas do trato genital e intestinal são os locais mais comuns de infeção pelo VIH e, as mulheres são mais frequentemente infetadas que os homens. (71) A transmissão do VIH ocorre através da mucosa do trato genital feminino, envolvendo a translocação do vírus através do epitélio, a infeção e replicação nas células mononucleares subepiteliais e subsequente disseminação sistémica. O epitélio do endocolo (epitélio escamoso estratificado) é atravessado com maior facilidade pelo VIH do que o epitélio do exocolo e da vagina (epitélio colunar simples). Determinados fatores locais como microulcerações, lesões mecânicas no epitélio e coinfecção com outros agentes sexualmente transmissíveis aumentam a infecciosidade do VIH através da barreira mucosa. (72) Além das células epiteliais, as células T CD4+, as células dendríticas e as células de Langerhans estão envolvidas no mecanismo de entrada viral através da mucosa. O vírus infeta as células subepiteliais e causa uma extensa depleção de células T CD4+ de memória das mucosas. A depleção das células T CD4+ e subsequente diminuição dos Infeção Ginecológica e Fertilidade 23 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 mecanismos imunológicos essenciais determinam uma diminuição severa ao nível da defesa das mucosas e resulta numa elevada taxa de infeções oportunistas secundárias, com absorção de produtos microbianos para o compartimento sistémico, o que contribui para a ativação crónica de células T CD4+ e eventual perda da imunorregulação mediada por essas células, aumentando a suscetibilidade à infeção e a infecciosidade do VIH. (72, 73) 4.2. Relação da Infeção pelo VIH com outras Infeções Sexualmente Transmissíveis A infeção pelo VIH influencia a transmissão de outras IST como a infeção por NG e por CT ao desencadear um estímulo pró-inflamatório aumentado no trato genital. Um estudo com mulheres sul-africanas infetadas com VIH demonstrou um risco aumentado de adquirir uma infeção por NG ou CT, após ajustes rigorosos de fatores sociodemográficos, comportamentais e biológicos. A infeção pelo VIH influencia a suscetibilidade, a duração, a resposta ao tratamento, a taxa de recorrência e a gravidade de outras IST. A imunossupressão causada pelo VIH pode desencadear condições de infeção pela CT ou NG mais agressivas com possível evolução para DIP. (74, 75) O oposto também se verifica e a infeção por NG e CT influenciam a transmissão da infeção pelo VIH. A infeção por NG e CT aumentam tanto a suscetibilidade à infeção como a capacidade infeciosa do VIH, por isso o diagnóstico e tratamento precoces dessas IST contribui para a redução significativa da transmissão do VIH e prevenção de suas complicações. A infeção cervical pelo VIH e por outras IST aumenta o risco de transmissão do VIH aos parceiros sexuais não infetados e aumenta a infecciosidade nos indivíduos infetados pelo VIH pelo aumento da carga viral ao nível do trato genital. (74) Alguns estudos mostram que indivíduos infetados com IST com lesões genitais não ulceradas têm um risco cinco a dez vezes superior de se infetar pelo VIH, e um risco dezoito vezes superior se a doença cursar com lesões ulceradas. A concentração do VIH na secreção cérvico-vaginal aumenta cerca de duas vezes em mulheres infetadas pela NG e aproximadamente três vezes em mulheres infetadas pela CT e, no caso de existir uma ulceração no colo uterino ou na vagina, aumenta quatro vezes. Este aumento devese à resposta inflamatória resultante das IST. O tratamento das infeções por NG e CT diminuiu drasticamente a expressão do VIH ao nível do trato genital e sua infecciosidade. (74, 76, 77) A infeção por NG influencia a infeção pelo VIH ao aumentar a concentração de células T CD4+ no endocolo, que disponibiliza mais células alvo para a infeção pelo VIH, e Infeção Ginecológica e Fertilidade 24 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 potencia a transcrição do VIH em células T infetadas através da sinalização de superfície dessas células. A NG também aumenta a capacidade do VIH infetar as células dendríticas ativadas, que apresentam o vírus a outras células suscetíveis. (78, 79) A infeção por CT influencia a infeção pelo VIH, independentemente dos fatores de transmissão sexual, nomeadamente pela patogénese da CT na invasão celular, que desencadeia lesão substancial no epitélio genital e pelas alterações imunológicas ao nível do trato genital. Estudos epidemiológicos mostram a associação da infeção genital por CT com um risco aumentado de adquirir uma infeção pelo VIH. (80, 81, 82, 83) 4.3. Relação com a Infertilidade Alguns estudos recentes na África subsariana mostraram que a fertilidade foi 25-40% inferior em mulheres infetadas com VIH-1 relativamente às mulheres não infetadas. (84) Outros estudos nos EUA descreveram taxas de fertilidade diminuídas em mulheres infetadas com VIH. (85) Isto sugere uma associação entre o VIH/SIDA e alterações na fertilidade. A subfertilidade em mulheres infetadas por VIH pode ocorrer por alterações biológicas na fisiologia reprodutiva. A nível endocrinológico, as mulheres infetadas com VIH são mais propensas a anovulações e amenorreia. Os mecanismos subjacentes a esta observação clínica são desconhecidos. No entanto, vários estudos não encontraram associação entre a infeção pelo VIH e a ocorrência de amenorreia após ajuste para a idade, índice de massa corporal e uso de substâncias ilícitas. O número de ciclos ovulatórios e a frequência coital correlacionam-se com a gravidade do estado clínico do indivíduo infetado pelo VIH/ SIDA, que pode refletir o grau de imunossupressão na SIDA, com previsível impacto na fertilidade. (19, 86, 87) Um efeito direto do VIH nos mecanismos fisiológicos reprodutivos foi descrito na falência gonadal, em ambos os sexos; no entanto, esta hipótese permanece indefinida. Vários estudos têm sugerido a associação entre a infeção pelo VIH e a falência ovárica prematura. Num estudo foram encontrados níveis séricos da hormona folículoestimulante (FSH) elevados, consistentes com a fase da menopausa, em 8% das mulheres infetadas com VIH entre os 20 e 42 anos. Outro estudo que incluiu 1139 mulheres infetadas pelo VIH e 292 mulheres não infetados, a infeção pelo VIH não teve efeito estatisticamente significativo na ocorrência de níveis elevados de FSH entre mulheres com amenorreia. No entanto, as mulheres infetadas pelo VIH eram três vezes Infeção Ginecológica e Fertilidade 25 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 mais propensas a ter amenorreia prolongada sem falência ovárica. Um estudo avaliou parâmetros biológicos do envelhecimento reprodutivo como a FSH, Inibina B e Hormona Anti mülleriana em 187 mulheres infetadas pelo VIH e 76 mulheres não infetados, e não encontrou evidência de que a infeção por VIH influencie o envelhecimento ovárico. (19, 88, 89) As mulheres infetadas pelo VIH têm um risco elevado de adquirirem IST concomitantes ou posteriormente, contribuindo para a lesão tubar e diminuição da fertilidade. A incidência de oclusão tubar na histerossalpingografia foi 27,8% entre as mulheres infetadas pelo VIH. (90) O potencial reprodutivo também sofre influência de doenças sistémicas, do stress, da perda de peso e do abuso de drogas, frequentemente associado à infeção pelo VIH. 4.4. Fatores Psicológicos da Infeção pelo VIH Os fatores psicológicos podem ser os únicos responsáveis pela alteração reprodutiva em mulheres infetadas pelo VIH. Um diagnóstico de infeção pelo VIH é frequentemente responsável por uma diminuição da atividade sexual nas mulheres acometidas. Alguns estudos mostraram uma diminuição da gravidez e da taxa de natalidade entre as mulheres infetadas pelo VIH, provavelmente por opção pessoal. Apesar desses fatores, os comportamentos de risco e as gravidezes não planeadas continuam a prevalecer em mulheres infetadas pelo VIH. (20, 91, 92) As mulheres infetadas pelo VIH são mais predispostas a terminar eletivamente uma gravidez. Alguns estudos na Grã-Bretanha e na Irlanda mostram um aumento significativo da taxa de interrupção da gravidez de 3,5 para 6,3 por 100 mulheres, anos após um novo diagnóstico de VIH, consistente em todas as idades e grupos étnicos. (20) Um estudo australiano demostrou que 47% das gravidezes foram interrompidas após o diagnóstico de infeção pelo VIH, uma taxa superior ao dobro da população geral. (91) Isto sugere que algumas mulheres infetadas pelo VIH interrompem a gravidez tendo em conta as mudanças que a gravidez, o nascimento e a parentalidade podem causar neste contexto. Após a introdução da HAART na prática clínica, alguns estudos do Reino Unido e da Irlanda mostraram uma diminuição da taxa de interrupções da gravidez em mulheres infetadas pelo VIH, de 29,6% em 1990-1993 para 3,4% em 2004-2006. (93) Em França, a Infeção Ginecológica e Fertilidade 32 Lucélia Cristina Pedras Campinho, 2013 56. Haggarty CL, Gottlieb S, Taylor BD, Low N, Xu F, Ness RB. Risk of sequelae after Chlamydia trachomatis genital infection in women. J Infect Dis; 2010; 201 (2): S134-S155. 57. Westrom L, Joesoef R, Reynolds G, Hagdu A, Thompson SE. 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