Hepatite C Crónica - Últimos Avanços no seu Tratamento

Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento I RESUMO _____________________________________________________________________ O presente artigo de revisão bibliográfica aborda a infeção crónica pelo vírus da hepatite C primeiramente numa perspetiva alargada, introduzindo a dimensão epidemiológica e focando-se no vírus da hepatite C, seu ciclo e diferentes genótipos. Posteriormente explica-se a história natural da infeção, destacando-se neste item a sua evolução para a cronicidade, pelo que o vírus da hepatite C é a principal causa de hepatite crónica, cirrose e de carcinoma hepatocelular a nível mundial. Recentemente chegaram ao mercado dois novos fármacos – o boceprevir e o telaprevir – pertencentes a uma nova classe de agentes para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C: os antivirais de ação direta. É sobretudo sobre estas duas novas abordagens terapêuticas que se irá desenrolar a revisão bibliográfica, fazendo um contraponto com o tratamento padrão de interferão peguilado mais ribavirina e onde se explicam as suas vantagens e limitações. Concuiu-se que quer o boceprevir, quer o telaprevir apresentam aumentos significativos nas taxas de resposta virológica sustentada em doentes naïves (63-75% vs 38-44%), em doentes recidivantes (69-83% vs 24-29%) e em doentes que obtiveram respostas parciais ao tratamento prévio (40-59% vs 7-15%). Estes dois novos fármacos possibilitam ainda cursos terapêuticos de menor duração (24 semanas no caso do telaprevir, 28 semanas com o boceprevir) em determinados subgrupos de doentes. Dos seus inconvenientes destacam-se o custo elevado, os efeitos laterais e as baixas taxas de resposta virológica sustentada nos respondedores nulos (29-38%), juntamente com as limitações inerentes às suas recentes aprovações (escassez de dados para comparação de custo-efetividade e impacto desconhecido em co-infetados e interações medicamentosas) constituem desafios que devem ser ultrapassados para que se atinjam taxas de sucesso cada vez maiores no tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C, com consequente diminuição da progressão cirrogénica e do carcinoma hepatocelular. Palavras-chave: vírus da hepatite C; hepatite C crónica; tratamento; genótipo 1; boceprevir; telaprevir. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento II ABSTRACT _____________________________________________________________________ This review article discusses the hepatitis C virus chronic infection in a broad perspective. It introduces the topic in an epidemiologic way and focuses in the hepatitis C virus’ life cycle and its different genotypes. Posteriorly, the disease’s natural history is explained. At this point, the disease course to chronicity is highlighted because hepatitis C virus is the main cause of chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocelular carcinoma worldwide. Two new drugs – boceprevir and telaprevir – which belong to a new pharmacological family for hepatitis C chronic infection treatment: the direct acting antivirals, have just started their commercialization. It is mainly about these two new therapeutic approaches that the current article will be conducted. It will be done a counterpoint to the standard treatment of pegylated interferon plus ribavirin and it will also be explained their advantages and constraints. It is concluded that either boceprevir or telaprevir show significant increases in sustained viral response rates in naïve patients (63-75% vs 38-44%), in relapsers (6983% vs 24-29%) and in patients who had partial responses to prior treatment (40-59% vs 7-15%). Another advantage is that the therapeutic course could be shortened (24 weeks in the case of telaprevir, 28 weeks with boceprevir) in certain patients groups with these two new drugs. The drawbacks such as high costs, side effects and low rates of sustainded viral response in null responders (29-38%), along with the limitations inherent to its recent approval (lack of data for cost-effectiveness comparison, unknown impact in coinfected patients and unknown drug interactions) are challenges that must be overcomed in order to achieve increasing success rates in the treatment of chronic hepatitis C virus infection and to reduce cirrhotic and hepatocelular carcinoma progression. Keywords: hepatitis C virus; chronic hepatitis C; treatment; genotype 1; boceprevir; telaprevir Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento III Agradecimentos: à Doutora Isabel Pedroto pela disponibilidade e apoio prestados, pela revisão crítica e por me colocar num nível de exigência e rigor superior . Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento IV LISTA DE ABREVIATURAS _____________________________________________________________________ ALT – alanina-aminotransferase ARN – ácido ribunonucléico ARN-VHC – ácido ribunonucléico do vírus da hepatite C BCV – baixa carga virológica BOC – boceprevir CHC – carcinoma hepatocelular DAA – antivirais de ação direta EMA – European Medicines Agency eRVR – extended rapid viral response FDA – Food and Drug Administration GB – glóbulos brancos IDEAL - Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess OptimaL PegInterferon Therapy IFN – interferão IL28B – interleucina 28B ILLUMINATE – Illustrating the Effects of Combination Therapy with Telaprevir pegIFN – interferão peguilhado/ peguinterferão PR – interferão peguilhado + ribavirina PROVE – Protease Inihibion for Viral Evaluation RdRp – ARN polimerase-ARN dependente RESPOND-2 – Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PegIntron/Rebetol 2 RN – resposta nula RP – resposta parcial RVP – resposta virológica precoce RVR – resposta virológica rápida RVS – resposta virológica sustentada RVT – resposta virológica tardia SOC – standard of care SPRINT-1 – Serine Protease Inhibitor Therapy 1 SPRINT-2 – Serine Protease Inhibitor Therapy 2 ST – semana de tratamento TGR – terapia guiada pela resposta TSH – hormona estimulante da tiroide TVR – telaprevir Tx – tratamento VHB – vírus da hepatite B VHC – vírus da hepatite C VIH – vírus da imunodeficiência humana Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 5 INTRODUÇÃO _____________________________________________________________________ Perspetiva Histórica Na década de 70 foi detetada a ocorrência de hepatite pós-transfusional em cerca de 10% dos pacientes que receberam algum componente sanguíneo. Uma vez que nestes pacientes não se detetavam marcadores virais para as já conhecidas hepatites A e B, sugeriu-se a existência de um terceiro vírus para explicar estes casos, que parecia escapar aos métodos investigacionais empregados até então (Feinstone et al. 1975). Esta nova forma de hepatite foi designada por hepatite não-A-não-B. Em 1989 o vírus responsável pela maioria das infeções hepáticas não-A-não-B foi identificado, clonado e classificado como vírus da hepatite C (VHC) (Choo et al., 1989; Purcell, 1994; Houghton, 1996). Tal permitiu a comercialização de testes de diagnóstico serológico no início dos anos 90, o que possibilitou a redução da incidência da hepatite pós-transfusional para quase 0% (Marinho et al. 2001). Inicialmente acreditava-se que a história natural da doença teria uma evolução indolente, com fibrose e morbilidade hepática a ocorrer muito lentamente e apenas numa pequena percentagem dos doentes. Atualmente, sabe-se que as taxas de progressão para complicações com potencial letal são significativamente maiores do que as anteriormente estimadas (El-Serag & Kramer, 2008). Em 1993, a hepatite C passou a ser uma doença de declaração obrigatória. A elevada probabilidade de evolução para a cronicidade é responsável pelo aumento dos casos de cirrose, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. A hepatite C crónica define-se pela presença do anticorpo anti-VHC no sangue periférico e elevação das transaminases por um período superior a 6 meses (Nash et al. 2009). Epidemiologia A hepatite C crónica é uma patologia com distribuição pandémica (Figura 1). Atualmente, estima-se que esta infeção afete cerca de 130-210 milhões de pessoas, cerca de 3% da população mundial (Shepard et al., 2005; Lavanchy, 2009). A prevalência da hepatite C crónica varia muito de acordo com a região geográfica. Na Europa Ocidental a prevalência do VHC situa-se entre os 0,4 e os 3% (EASL, 2011). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 6 Em África e na Ásia encontram-se os países com maior prevalência, destacando-se o Egito com uma prevalência que ronda os 22%, devido à presença de modos específicos de infeção (terapia parentérica anti-schistosoma contaminada) (Frank et al., 2000). Em Portugal estima-se que cerca de 150 000 portugueses estejam infetados com o VHC (1,5% da população), mas, sendo maioritariamente assintomática, a verdadeira prevalência é desconhecida. Sabe-se que 84,3% dos indivíduos infetados entre 2001 e 2005 encontravam-se na faixa etária entre os 15 e os 44 anos (Vieira et al., 2007). A prevalência encontrada em dadores de sangue foi de 0,9% com uma variação de 0,47 a 2,87%, observando-se um gradiente Norte-Sul com menor prevalência na região do Norte (0,68%) quando comparada com a região Centro (1,0%) e a região Sul (1,59%). Esta diferença pode ser explicada pelo facto do consumo de drogas intravenosas ser mais frequente na região Sul e por questões demográficas. Por exemplo, a maioria é composta por homens entre os 15 e os 34 anos, que são características semelhantes às dos doentes que frequentam instituições de apoio à toxicodependência (Marinho et al., 2001). Até 1990, a transmissão do VHC acontecia através das transfusões sanguíneas, de procedimentos intravenosos e da utilização de drogas intravenosas. O rastreio do VHC no sangue e derivados por métodos imunoenzimáticos, bem como a utilização de testes de pesquisa de ácido nucléico diminuiu significativamente os casos de hepatite C pós-transfusionais. As infeções por VHC atualmente adquiridas devem-se à utilização de drogas intravenosas ou inaláveis e, em menor escala, a procedimentos médico-cirúrgicos não seguros. A transmissão parentérica pelas tatuagens ou técnicas de acupuntura com materiais não seguros pode também contribuir para a transmissão ocasional do VHC. O risco de transmissão perinatal ou heterossexual é baixo. Estudos recentes apontam a atividade homossexual masculina como fator de risco para a infeção pelo VHC (van der Laar et al., 2010). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 7 O Vírus O VHC é um vírus esférico, capsulado e com uma cadeia única de ARN, que pertence à família Flaviviridae e ao género Flavivirus. A sua cadeia de ARN tem cerca de 10 kb de comprimento (Chuan-Mo et al., 2008) e inclui duas regiões não traduzidas nas extremidades 5’ e 3’ e uma área de codificação de uma única proteína com cerca de 3010-3030 aminoácidos, que sofre clivagem co-traducional e pós-traducional por proteases virais e celulares, resultando nas proteínas estruturais (proteína core e 2 proteínas glicosiladas da cápsula, E1 e E2) e nas proteínas não estruturais (NS2, NS3, NS4B, NS5A, NS5B e p7) (Stankovic-Djordjevic et al., 2007). Os componentes não estruturais funcionam como helicase, protease e como ARN polimerase - ARN dependente (RdRp). Esta última proteína é uma enzima crítica na replicação vírica. O facto de a RdRp não ter mecanismos de revisão de erros (proofreading) leva à formação de muitas espécies mutantes de VHC (quasispecies). Estas variações moleculares minor, constituem um desafio para a resposta imunológica ao VHC, e explicam a heterogenicidade clínica e a dificuldade em desenvolver uma vacina eficaz, devido à alta diversidade genética. As mutações não estão distribuídas aleatoriamente no genoma. Pelo contrário, são mais pronunciadas em duas regiões da proteína estrutural E2, designadas por regiões hipervariáveis 1 e 2. A proteína do envelope E2 também contém o local de ligação para o recetor CD81, uma tetraspanina expressa pelos hepatócitos e pelos linfócitos B (Purcell, 1994; Lemon, et al., 1995,; Walker, 1999). Na proteína NS5A existe uma região que determina a sensibilidade ao interferão (IFN). Ciclo viral O VHC segue provavelmente um modo de replicação semelhante ao de outros vírus de cadeia de ARN positiva. Após a infeção o vírus difunde-se rapidamente nos hepatócitos. A sua entrada nos hepatócitos parece envolver uma interação importante entre E2, a alça extracelular de CD81 e os recetores de lipoproteína de baixa Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 8 densidade. Existem evidências da presença do VHC em linfócitos, células do epitélio intestinal e sistema nervoso central (Flint, et al., 2001). Após a entrada do vírus via endocitose mediada por recetor, o ARN genómico é libertado no citoplasma, onde irá desempenhar três funções: a) tradução nas proteínas estruturais e não-estruturais; b) replicação sob a ação de uma RdRp (NS5B) e c) empacotamento na partícula final do vírus (Rice & Lindenbach 2005). A replicação do vírus resulta em aproximadamente 1010 a 1012 víriões por dia na fase crónica da infeção e estima-se que a RdRp introduz aproximadamente um erro por cada 104 bases copiadas (Tai et al., 2011), o que corresponde ao comprimento do genoma do VHC. Os Genótipos A grande variabilidade de sequências de nucleótidos permite identificar 11 genótipos e múltiplos subtipos que apresentam variação geográfica e estão relacionados com o modo de transmissão (Simmonds P, 1999; Roman et al., 2008). Os genótipos 1, 2 e 3 estão presentes por todo o mundo. O genótipo 4 é mais prevalente no Norte de África e no Médio Oriente. Por outro lado, no Sul de África é mais frequente o genótipo 5, mais particularmente o subtipo 5a, e na Ásia o 6 (Lopes et al., 2009). Alguns genótipos estão associados a determinados grupos de risco. Todos os genótipos podem induzir infeção crónica (Chuan-Mo et al., 2008). Os doentes com genótipo 3 apresentam habitualmente virémias mais baixas em comparação com outros genótipos (Roman et al., 2008). Sabe-se que o genótipo 3a tem sofrido forte disseminação entre os consumidores de drogas intravenosas (Vieira et al., 2007). O genótipo constitui um fator independente e preditivo de resposta virológica sustentada (RVS), ou seja, ARN-VHC indetetável 24 semanas após o fim do tratamento (Roman et al., 2008). Figura 3: distribuição global dos genótipos do VHC (OMS, 2009) Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 9 Diagnóstico A identificação do VHC e a análise das sequências de nucleótidos do seu genoma possibilitaram o desenvolvimento de imunoensaios e testes moleculares para o diagnóstico da hepatite C. No diagnóstico e no acompanhamento desta infeção, são utilizados os testes serológicos, os quais detetam anticorpos específicos anti-VHC, e os ensaios moleculares que detetam, quantificam e caraterizam o ARN do VHC (Erensoy, 2001). Na infeção aguda (figura 4), os anticorpos anti-VHC podem ser detetados entre 7 e 8 semanas após a exposição ao vírus, enquanto o ARN do VHC entre a primeira e a segunda semana. Pode ocorrer também elevação nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), mesmo antes do aparecimento dos sintomas (Lauer & Walker, 2001; Hoofnagle, 2002; Chen & Morgan, 2006). Em 15 a 25% dos casos com infeção aguda pelo VHC, a mesma é resolvida espontaneamente, apresentando carga viral indetetável e os níveis das enzimas hepáticas normais (Chen & Morgan, 2006). Figura 4 : curso da infeção aguda pelo VHC. A linha vermelha representa o resultado do teste quantitativo para o ARN VHC em Ul/mL (unidade internacional por ml). O teste qualitativo está representado pelos sinais positivo (+) e negativo (-). A linha azul reproduz os níveis de alanina aminotransferase (ALT). Fonte: Hoofnagle, 2002 Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 16 resposta (TGR). Na Figura 7 e na Figura 8 encontra-se esquematizada a terapia combinada de pegIFN mais ribavirna, de acordo com a TGR nos infetados com genótipo 1 e genótipos 2 e 3, respetivamente. Tabela 2: RVS e RVS nos não-respondedores/recidivantes ao tratamento de pegIFN mais ribavirina. RVS (%) RVS após RN/Recidiva (%) Genótipo 1 42-46 4-6 Genótipo 2 e 3 72-82 9-15 Figura 7: terapia combinada de pegIFN mais ribavirna, de acordo com a TGR, para o genótipo 1. RN, resposta nula; RP, resposta parcial; BCV, baixa carga viral (400.000-800.000 UI/mL);Pos <2log10, carga viral positiva com descida inferior a 2log10; Pos >2log10, carga viral positiva com descida superior a 2log10; RVP, resposta virológica precoce; RVR, resposta virológica rápida; RVT, resposta virológica tardia; Tx, tratamento (EASL, 2011). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 17 Figura 8: terapia combinada de pegIFN mais ribavirna, de acordo com a TGR, para os genótipos 2 e 3. Pos <2log10, carga viral positiva com descida inferior a 2log10; Pos >2log10, carga viral positiva com descida superior a 2log10; RVR, resposta virológica rápida; RVT, resposta virológica tardia; Tx, tratamento (EASL, 2011). Regras de interrupção da terapêutica A 12ª e a 24ª semana constituem timings de decisão clínica. Quando, à 12ª ST, a carga viral não diminui mais de 2 log10, menos de 2% dos tratados irão atingir uma RVS (Davis GL, 2002). Por este motivo, deve suspender-se a terapêutica médica. Também se deve determinar a carga viral através da utilização do mesmo tipo de teste. Quando se utiliza a determinação da carga viral para suspensão do tratamento às 12 semanas, é necessário que os laboratórios processem as amostras adequadamente. Se a queda for superior a 2 log10 mas, à 24ª ST, o ARN-VHC ainda for detetável (qualitativo), a probabilidade de atingir uma RVS é muito baixa. Quando se deteta carga viral à 24ª ST deve suspender-se toda a terapêutica (Fried MW, 2002). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 18 Efeitos Adversos e Contra-indicações Os efeitos adversos (Quadro 1) são mais acentuados nas primeiras semanas de tratamento e poderão ser controláveis com analgésicos/anti-piréticos e antidepressivos (APASL, 2007). A anemia ocorre em 10-30% dos doentes pela supressão da medula óssea (ação do IFN) e por hemólise (efeito da ribavirina). A dose de ribavirina pode ser reduzida até 80% da dose original, podendo haver redução da eficácia do tratamento (Nash et al., 2009). As contra-indicações para o tratamento estão listadas no Quadro 2. Durante o 1º mês de tratamento, deverá ser realizado um hemograma com fórmula leucocitária e contagem de plaquetas semanalmente. Se os resultados obtidos forem normais, a frequência deste exame poderá passar a ser mensal. A função tiroideia deverá ser avaliada antes do início do tratamento e de 3 em 3 meses (ou se surgirem sintomas) (Nash et al., 2009). Quadro 1: Efeitos adversos do SOC da hepatite C (APASL, 2007) Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 19 . Quadro 2: Contra-indicações do SOC da hepatite C (EASL, 2011) Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 20 OBJETIVOS _____________________________________________________________________ Epidemiologicamente, o genótipo 1 é o mais comum na Europa, EUA e Japão e o mais difícil de erradicar (Choo et al., 1994). Ao genótipo 1 associa-se uma menor probabilidade de resposta (40 a 50%) e uma maior duração da terapêutica. A duração mais prolongada do tratamento acarreta um maior número de efeitos secundários e maior mobilização de recursos. Existe, portanto, uma grande faixa de doentes, para os quais os novos fármacos para o tratamento da infeção crónica pelo VHC, genótipo 1, poderão representar uma solução futura. A comercialização destes dois novos medicamentos foi recentemente aprovada pela European Medicines Agency (EMA), sendo eles o boceprevir e o telaprevir. A presente revisão bibliográfica tem como principal objetivo a abordagem das novas modalidades terapêuticas para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C na população adulta, nomeadamente o boceprevir e o telaprevir, e os consequentes ganhos de eficácia clínica relativamente ao SOC. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 21 DESENVOLVIMENTO _____________________________________________________________________ Nota: para melhor compreensão e leitura, os grupos de doentes passarão a ter as seguintes designações: a) doentes sem tratamento prévio – naïves; b) doentes previamente tratados com SOC – experimentados (neste grupo incluem-se os indivíduos com RP, RN e recidivas). BOCEPREVIR Mecanismo de ação O bocepravir é um inibidor da protease de serina serínica NS3/4A do VHC necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína do vírus nas suas formas funcionais: NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. O boceprevir estabelece uma relação covalente reversível numa serina (S239) do sítio ativo da protease NS3, o que impede a replicação viral nas células infetadas (Venkatraman et al., 2006). O bocepravir faz parte de um grupo de fármacos designados por antivirais de ação direta (DAA). Indicações De acordo com a EMA, o boceprevir está indicado para o tratamento da infeção crónica para o VHC, pelo genótipo 1 em associação com o pegIFN e ribavirina, em doentes adultos, com doença hepática compensada, incluindo cirrose, doentes naïves ou experimentados. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 22 Posologia e modo de administração Só se deve administrar o boceprevir em associação com pegIFN e ribavirina. A dose recomendada é de 800 mg administrados por via oral, três vezes ao dia com alimentos (uma refeição ou um lanche ligeiro). A dose máxima diária de boceprevir é 2.400 mg. A administração sem alimentos pode estar associada a uma perda de eficácia devido a uma exposição inferior ao recomendado. Doentes sem cirrose, naïves ou experimentados (exceto respondedores nulos) Neste grupo de doentes, todos iniciam o tratamento da hepatite C crónica com pegIFN e ribavirina durante as primeiras 4 semanas (lead-in). Após essa primeira fase de tratamento iniciam a medicação tripla, acrescentando o bocepravir. Posteriormente, conforme os níveis sanguíneos de carga viral à 8ª e 24ª semanas de tratamento, terão diferentes recomendações, de acordo com a TGR (Tabela 3 e Figura 9). Tabela 3: Duração da terapêutica usando a TGR em doentes sem cirrose naïves ou experimentados Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 23 Figura 9: cronograma do tratamento com boceprevir em doentes naïves e em doentes experimentados (exceto respondedores nulos). BOC, boceprevir; PR, pegIFN + ribavirina; RVP, resposta virológica precoce; ST, semana de tratamento (EMA, 2011). Todos os doentes com cirrose e respondedores nulos A duração recomendada do tratamento é de 48 semanas: 4 semanas de terapêutica dupla com pegIFN + ribavirina + 44 semanas de terapêutica tripla com pegIFN + ribavirina + boceprevir (consultar stopping rules da Tabela 3 para todos os doentes). A duração da terapêutica tripla após as primeiras 4 semanas de terapêutica dupla, não deve ser inferior a 32 semanas. Devido ao risco aumentado de reações adversas com boceprevir (anemia), no caso de o doente não conseguir tolerar o tratamento, deve considerar-se a possibilidade de fazer 12 semanas de terapêutica dupla durante as últimas 12 semanas em substituição da terapêutica tripla. Terapia Guiada pela Resposta No estudo de fase 3 (HCV Serine Protease Inhibitor Therapy 2 [SPRINT-2]), a utilização de um regime baseado na TGR permitiu que cerca de metade dos doentes fossem tratados por um período de lead-in de 4 semanas, seguido de 24 semanas de medicação tripla. As taxas de RVS foram de 42% e 67% para afro-descendentes e não afro-descendentes, comparativamente com as RVS de 23% e 40% nos controlos, respetivamente. O tratamento baseado na TGR permitiu estabelecer as atuais recomendações e permitiu uma minimização da duração da terapêutica e a otimização da sua eficácia (Poordad, 2011). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 24 TELAPREVIR Mecanismo de ação Tal como o bovepravir, o telaprevir pertence ao grupo dos DAA e tem como mecanismo de ação a inibição da protease de serina serínica NS3/4A do VHC necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína do vírus nas suas formas funcionais: NS4A, NS4B, NS5A e NS5B, impedindo a replicação do vírus. Indicações Segundo a EMA, o telaprevir, em associação com o pegIFN e a ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C crónica genótipo 1, em doentes adultos com doença hepática compensada, incluindo cirrose: - naïves; - experimentados com IFN (peguilado ou não peguilado) isolado ou em associação com ribavirina, incluindo recidivantes, doentes com RP e doentes com RN. Posologia e modo de administração Deve-se administrar telaprevir por via oral, com alimentos, em intervalos de 8 horas (a dose diária total é de 6 comprimidos (2.250 mg)). Tomar telaprevir sem alimentos ou não respeitar o intervalo de administração pode resultar na diminuição da concentração plasmática, o que pode reduzir o seu efeito (EMA, 2011). Doentes naïves e recidivantes O tratamento com telaprevir deve ser iniciado em associação com pegIFN e ribavirina e administrado durante 12 semanas (Figura 10). - Os doentes com carga viral indetetável nas ST 4 (RVR) e 12 (extended rapid viral response [eRVR]) recebem 12 semanas adicionais de terapêutica com pegIFN e ribavirina isolada, com uma duração total de tratamento de 24 semanas. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 25 - Os doentes que não obtiveram eRVR recebem 36 semanas adicionais de terapêutica com pegIFN e ribavirina isolada, com uma duração total de tratamento de 48 semanas. - Para todos os doentes com cirrose, independentemente dos níveis de carga viral serem indetetáveis nas semanas 4 ou 12, recomendam-se 36 semanas adicionais de terapêutica com pegIFN e ribavirina isolada, com uma duração total de tratamento de 48 semanas. Doentes respondedores parciais ou nulos O tratamento com telaprevir deve ser iniciado em associação com pegIFN e ribavirina e administrado durante 12 semanas, seguido de terapêutica com pegIFN e ribavirina isolada (sem telaprevir) com uma duração total de tratamento de 48 semanas (Figura 10). Neste grupo de doentes, o estudo REALIZE (Re-treatment of Patients with Telaprevir-based Regimen to Optimize Outcomes) não demonstrou que com o período de lead-in se obtivessem maiores taxas de RVS. Figura 10: cronograma do tratamento com telarevir em doentes naïves e doentesexperimentados. TVR, telaprevir; PR, pegIFN + ribavirina; eRVR, extended rapid viral response; ST, semana de tratamento (EMA, 2011). Stopping Rules: todos os doentes Uma vez que é altamente improvável que os doentes sem respostas virais precoces (RVR ou eRVR) atinjam uma RVS, recomenda-se que os doentes que apresentem níveis de carga viral >1000 UI/mL na semana 4 ou na semana 12 descontinuem a terapêutica (Tabela 4). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 32 Tabela 7: Efeitos adversos mais comuns em estudos da fase 2 do boceprevir (BOC) e telaprevir (TVR)* Efeito Lateral (%) SPRINT-1 PROVE-1 PROVE-2 Controlo BOC Controlo TVR Controlo TVR Rash 37 45 41 61 35 49 Prurido 15 22 23 48 35 63 Disgeusia 9 32 0 0 0 0 *Anemia foi discutida anteriormente Quadro 3: Efeitos adversos do boceprevir e telaprevir (Jacobson et al. 2011; Poordad et al., 2011) Os efeitos adversos terão que ser prevenidos e manuseados precocemente. Na terapêutica tripla uma gestão integrada e multidisciplinar constitui um imperativo e um desafio clínicos na abordagem e na aderência dos doentes ao tratamento. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 33 Quadro 4: Contra-indicações do boceprevir e do telaprevir (EMA, 2011) Relação Custo-efetividade Nos diferentes estudos realizados para determinar a melhor relação custoefetividade foram propostas três formas de tratamento: o tratamento SOC (pegIFN + ribavirina); a terapêutica tripla universal (pegIFN + ribavirina + boceprevir/telaprevir) e a TGR de acordo com a interleucina 28B (IL28B). A utilidade deste último braço baseia-se no fato de o genótipo IL28B CC (polimorfismo genético) ser o melhor fator predizente pré-tratamento de RVS nos indivíduos infetados com genótipo 1. Quando o genótipo da IL28B é favorável (genótipo CC), os doentes podem ser tratados com o SOC, atingindo uma RVS em 96% dos casos. Note-se que o genótipo CC ocorre em cerca de 10% dos doentes infetados (deLedinghen et al 2012). Para o tratamento de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC naïves a terapêutica tripla universal traduz-se num maior benefício para a saúde, comparativamente com o SOC ou com o tratamento baseado na TGR à IL28B. A comparação direta custo-efetividade entre boceprevir e telaprevir ainda não foi realizada até à presente data. É importante ter em consideração as principais diferenças entre estes dois novos fármacos, nomeadamente as diferenças no custo, Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 34 para que os diferentes sistemas de saúde possam decidir-se pela inclusão de um ou de ambos nos seus formulários. O custo semanal do telaprevir é 4 vezes superior ao do boceprevir e, dependendo da duração do tratamento, o custo total pelo curso completo de telaprevir pode ser de 140 a 190% do custo do boceprevir. A efetividade do teleprevir parece ser superior nos diferentes ensaios clínicos (RVS de 75% vs. 68%), apesar das populações representadas poderem não ser comparáveis, dado que a efetividade observada também é diferente nos respetivos grupos de controlo. Os tipos e as taxas de reações adversas parecem ser semelhantes. O boceprevir e o teleprevir foram recentemente aprovados pela EMA e pela FDA, pelo que a viabilidade da implementação das recomendações da TGR, a efetividade do tratamento e a sua aderência são ainda dados desconhecidos. A terapêutica tripla incrementa muito a complexicidade do tratamento. Os doentes, para além da injeção semanal de pegIFN e das 4-6 tomas diárias de ribavirina, terão que tomar diariamente pelo menos mais 3 drageias de DAA, aumentando os riscos de não aderência e de desenvolvimento de potenciais resistências. Se a aderência à terapêutica tripla for inferior à do tratamento padrão, a melhor estratégia será o tratamento guiado pela resposta à IL28B. Nos doentes cujo tratamento prévio falhou, o TGR à IL28B tem melhor relação custo-efetividade. No entanto, devido à falta de evidência, ainda não existem recomendações que envolvam retratamento com terapêutica tripla após falha de tratamento inicial com terapêutica tripla. Sobre a relação custo-efetividade existem limitações a ter em consideração: os modelos de cálculo utilizados nos estudos com o boceprevir e o telaprevir são diferentes e não deixam de refletir extrapolações de ensaios clínicos; a efetividade dos tratamentos pode ter sido subestimada, dado que não foram consideradas as reduções da transmissão da infeção do VHC; os estudos da relação custo-efetividade estão limitados a doentes monoinfetados; e as interações medicamentosas dos DAA não são completamente conhecidas (Liu et al, 2012). Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 35 CONCLUSÃO _____________________________________________________________________ Conhecida desde os finais da década de 80, a infeção crónica pelo VHC constitui a principal causa de hepatite crónica, cirrose e CHC a nível mundial. A capacidade de formar quasispecies e os seus vários genótipos e subtipos são responsáveis pela sua heterogenicidade clínica pela dificuldade de desenvolver vacinas eficazes, permanecendo um desafio terapêutico na medicina contemporânea. Dos vários genótipos, destaca-se o genótipo 1 que afeta sobretudo países ocidentais e o Japão e que tem baixas taxas de RVS. Ultimamente, foram desenvolvidos e aprovados pela EMA e FDA o boceprevir e o telaprevir, constituindo duas novas e armas terapêuticas contra o genótipo 1 e com excelentes resultados, principalmente no tratamento de doentes recidivantes. No entanto, apesar de promissores, a taxa de RVS – e a cura da infeção crónica pelo VHC – ainda se situa longe dos ideais 100%. Para além disso, estes dois DAA apresentam ainda várias limitações, nomeadamente no tratamento de respondedores nulos, onde permanece a dúvida se se deve tratar mesmo com RVS reduzidas (2938%), correndo o risco de desenvolver resistências; ou se se deve protelar o tratamento com a expectativa de novos fármacos e esquemas terapêuticos, abdicando-se de tratar com sucesso 29 a 38% dos indivíduos. Outra limitação é o facto de que a classe farmacológica dos DAA não substituir o atual SOC de pegIFN mais ribavirina. A relação custo-efetividade ainda não está totalmente clarificada, principalmente quando se pretende comparar diretamente o boceprevir e o telaprevir, revelando a necessidade de estudos sobre os efeitos adversos e interações medicamentosas, o custo do tratamento, a aderência dos doentes, a redução das taxas de transmissão da doença e sobre o impacto nos doentes co-infetados com VHB e VIH. A aprovação recente do boceprevir e do telaprevir poderá ser um passo decisivo no caminho do tratamento da infeção crónica pelo VHC. No entanto, a novidade que estes DAA trouxeram aos horizontes do tratamento da infeção crónica acarreta um conjunto de dúvidas que só o desenvolvimento de novos estudos e o acompanhamento clínico de doentes poderão dissipar. A realização da presente revisão bibliográfica permitiu a constatação dos avanços terapêuticos desde há mais de 25 anos na tentativa de erradicar a infeção pelo VHC. Contudo, o objetivo geral do tratamento – a eliminação sustentada do vírus – ainda não foi alcançado pelo que é essencial reforçar a aposta na prevenção da Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 36 transmissão sobretudo nos grupos de risco, alertando-os para o curso silencioso, insidioso e progressivo desta infeção. Hepatite C Crónica – últimos avanços no seu tratamento 37 BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________ Alberti A and Benvegnù L.: Management of hepatitis C; Journal of Hepatology 2003;38: S104-S118. Ali, A and Zein, NN. Hepatitis C infection: a systemic disease with extrahepatic manifestations. Cleveland Clinical Journal of Medicine 2005;72 (11): 1005-1019. APASL Consensus statements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007;22:615633 Asselah T, Bièche I, Paradis V, Bedossa P, vidaud M, Marcellin P, Lazaridis K. 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