A Utilização do rituximab no síndrome nefrótico corticorresistente e corticodependente

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica A UTILIZAÇÃO DO RITUXIMAB NO SÍNDROME NEFRÓTICO CORTICODEPENTE E CORTICORRESISTENTE _____________________________________________________________________ Estudante Nome Completo: Fabiana Maria Remédios de Gouveia Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Nº de aluno: 200903515 Correio eletrónico: fabygouv[email protected] Orientador Nome Completo: Idalina Maria Almeida Brandão de Melo Beirão Grau académico: Doutorada em Ciências Médicas Título profissional: Professora auxiliar convidada do ICBAS; Assistente Hospitalar Graduada de Nefrologia Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 2 RESUMO O síndrome nefrótico é uma doença glomerular comum e a sua forma primária é a mais prevalente, tanto em adultos quanto em crianças. Os estudos do International Study of Kidney Disease in Childhood identificaram os principais grupos de lesões em biópsias de crianças no início do curso do síndrome nefrótico idiopático, tais como glomerulopatia de lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa e a nefropatia membranosa, sendo esta última rara na infância. No adulto as principais entidades responsáveis pelo SN idiopático são a glomerulopatia de lesões mínimas, a glomeruloesclerose segmentar focal e a nefropatia membranosa. O síndrome nefrótico apresenta desafios de dependência e resistência a corticosteróides na sua gestão farmacêutica. Assim, os doentes podem necessitar de vários medicamentos imunossupressores para otimizar o controlo, cada um dos quais com o seu próprio perfil de segurança. Apesar dos resultados favoráveis, o tratamento do síndrome nefrótico complicado continua a ser um desafio, pois a taxa de resposta pode ser não satisfatória em alguns doentes e para algumas glomerulopatias, o que tem levado à pesquisa de novos tratamentos. Recentemente, o crescente conhecimento do papel das células B na patogénese do síndrome nefrótico e as contrariedades terapêuticas das opções clássicas levaram à utilização do Rituximab. Este medicamento é um anticorpo monoclonal quimérico antiCD20 que tem como alvo os linfócitos B e oferece uma alternativa segura e eficaz nas terapias imunossupressoras atuais em casos complicados de síndrome nefrótico. A maioria dos estudos clínicos sobre o Rituximab no síndrome nefrótico mostrou que é eficaz na forma corticodependente, uma vez que diminui o número de recidivas e a dose de corticosteróide, mas menos eficaz no síndrome nefrótico corticorresistente. Assim, os melhores resultados são observados no síndrome nefrótico corticodependente que não conseguiram responder a terapias múltiplas em comparação com os benefícios mais limitados na forma corticorresistente. O uso do Rituximab é geralmente seguro e induz remissão prolongada, permitindo a interrupção de outras medicações, estando a maioria dos efeitos colaterais transitórios relacionados com a perfusão. O número de publicações que relatam a sua experiência clínica no tratamento do síndrome nefrótico tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 3 Objetivos: A presente revisão pretende abordar a utilização do Rituximab na terapêutica do Síndrome Nefrótico, analisando o seu mecanismo de ação, perfil de segurança e reunindo evidências sobre a sua eficácia nas formas corticodependentes e corticorresistentes da doença. Metodologia: Revisão bibliográfica efetuada com pesquisa de artigos na base MEDLINE – Pubmed, entre os meses de setembro de 2014 e Abril de 2015. As palavraschave de pesquisa utilizadas foram: “rituximab”, “idiopathic nephrotic syndrome”, “steroid-dependent nephrotic syndrome”, “steroid-resistant nephrotic syndrome” e “nephrotic syndrome treatment”, tendo sido selecionados um total de 109 artigos, desde 1969 até à atualidade, que se enquadravam no âmbito desta revisão. Foram também consultados livros de referência. Palavras-chave: síndrome nefrótico, glomerulopatia de lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa, nefropatia membranosa, imunossupressores, tratamento, corticodependente, corticorresistente, rituximab, efeitos colaterais, eficácia. A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 4 ABSTRACT The nephrotic syndrome is a common glomerular disease. Its primary form is the most prevalent, both in adults and in children. Studies of the International Study of Kidney Disease in Childhood have identified the major groups of biopsy lesions present early in the course of idiopathic nephrotic syndrome, such as glomerulonephritis minimal lesions, focal segmental glomerulosclerosis, mesangial diffuse proliferative glomerulonephritis and membranous nephropathy, the latter being rare in childhood. In adults, the main entities responsible for idiopathic nephrotic syndrome are minimal lesions glomerulopathy, focal segmental glomerulosclerosis and membranous nephropathy. The nephrotic syndrome presents multiple chalenges in its pharmaceutical management, due to corticosteroid dependence and resistance. Thus, patients may require several immunosuppressive drugs for optimum control, each with its own safety profile. Despite the favorable results, treatment of complicated nephrotic syndrome remains a challenge since the response rate may be unsatisfactory in some patients and in some glomerulopathies, which has led to the search for new treatments. Recently, the increasing knowledge of the role of B cells in the pathogenesis and the therapeutic setbacks of classic choices led to the use of Rituximab. This product is a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody that targets B lymphocytes and provides a safe and effective alternative among the current immunosuppressive therapies available complicated cases of nephrotic syndrome. Most clinical studies about Rituximab showed that the nephrotic syndrome is effective in patients dependent on corticoids, as it reduces the number of recurrences and corticosteroid dose, but less effective in patients resistant to corticoids. Thus, the best results are observed in the steroid-dependent nephrotic syndrome cases, which haven’t responded to multiple therapies. The benefits in steroid-resistant cases are more limited. Rituximab administration is generally safe and induces a prolonged remission, allowing the discontinuation of other medications, with the majority of transient side effects related to the drug’s infusion. The number of publications that report their clinical experience in the treatment of nephrotic syndrome has increased considerably in recent years. A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 5 Objectives: This review aims to address the use of Rituximab in treatment of Nephrotic Syndrome, analyzing its action mechanism, safety profile and gathering evidence on its effectiveness in corticodependent and corticorresistant forms of the disease. Methodology: A literature review was conducted through the MEDLINE – Pubmed database, between the months of September 2014 and April 2015. The search key words used were: "rituximab", "idiopathic nephrotic syndrome," "steroid-dependent nephrotic syndrome" "steroid-resistant nephrotic syndrome" and "nephrotic syndrome treatment" and was selected a total of 109 articles, from 1969 to the present day, who fit in this review. Reference books were also consulted. Key-Words: nephrotic syndrome, glomerulonephritis minimal lesions, focal segmental glomerulosclerosis, mesangial diffuse proliferative glomerulonephritis, membranous nephropathy, immunosupressive drugs, treatment, steroid-dependent, steroid-resistant, rituximab, side effects, safety. A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 6 ÍNDICE RESUMO ...................................................................................................................... 2 ABSTRACT .................................................................................................................. 4 LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................... 8 INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 9 Síndrome Nefrótico ................................................................................................... 9 Principais Glomerulopatias Primárias no Síndrome Nefrótico na Criança ................ 11 Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) .......................................................... 11 Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) .................................................... 12 Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD) ................................. 12 Principais Glomerulopatias Primárias no Síndrome Nefrótico no Adulto .................. 13 Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) .......................................................... 13 Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) .................................................... 13 Nefropatia Membranosa (NM) .............................................................................. 14 Fisiopatologia do Síndrome Nefrótico ...................................................................... 15 Alterações fisiopatológicas decorrentes do Síndrome Nefrótico ........................... 15 Fisiopatologia da proteinúria ................................................................................ 16 Papel das células B no Síndrome Nefrótico ..................................................... 17 Papel das células B na ativação e regulação das células T.............................. 17 Tratamento do Síndrome Nefrótico Idiopático ......................................................... 18 1)Corticoterapia ................................................................................................... 18 Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) ...................................................... 18 Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) ................................................. 18 Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD) ............................. 18 Nefropatia Membranosa (NM) .......................................................................... 19 2)Imunossupressores .......................................................................................... 19 Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) ...................................................... 19 Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) ................................................. 19 A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 7 Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD) ............................. 20 Nefropatia Membranosa (NM) .......................................................................... 21 3)Tratamento de suporte ..................................................................................... 21 RACIONAL DE UTILIZAÇÃO DO RITUXIMAB NO SÍNDROME NEFRÓTICO ........... 23 Mecanismo de ação do Rituximab ........................................................................... 23 Perfil de segurança do fármaco e administração ..................................................... 24 Resultados da utilização do Rituximab .................................................................... 25 1)Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Recidivante ................ 25 Quando e como começar o Rituximab ............................................................. 25 Doses repetidas de Rituximab .......................................................................... 26 Estratégias para reduzir as recidivas após administração do Rituximab........... 27 2)Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticorresistente ......................................... 28 CONCLUSÕES E PERSPETIVAS FUTURAS ............................................................ 30 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................ 32 A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 8 LISTA DE ABREVIATURAS (SN) – Síndrome Nefrótico (RTX) – Rituximab (SNCD) – Síndrome Nefrótico Corticodependente (SNr) – Síndrome Nefrótico Recidivante (SNCR) – Síndrome Nefrótico Corticorresistente (GLM) – Glomerupatia de Lesões Mínimas (GESF) – Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GPMesD) – Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (NM) – Nefropatia Membranosa (ISKDC) – International Study of Kidney Disease in Childhood (ICN) – Inbidores de Calcineurina (MFM) – Micofenolato de Mofetil (DRT) – Doença Renal Terminal (CP) – Creatinina Plasmática (DCP) – Depuração da Creatinina Plasmática (FRP) – Fluxo Renal Plasmático (FF) – Fração de Filtração (MBG) – Membrana Basal Glomerular (RFG) – Ritmo de Filtração Glomerular (MP) – Metilprednisolona A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 9 INTRODUÇÃO Síndrome Nefrótico O Síndrome Nefrótico (SN) caracteriza-se pela presença de proteinúria maciça, edema, hipoproteinemia e dislipidemia. A proteinúria maciça é definida como uma excreção urinária de mais de 3,5 g de proteína por 1,73 m2 de superfície corporal em 24 horas, ou maior que 50 mg/kg de peso em 24 horas (1). O SN acomete crianças e adultos, sendo causada por doenças primariamente renais (SN idiopático ou primário) ou por diversas patologias (SN secundário). As principais doenças renais que causam SN primário são a Glomerulopatia de Lesão Mínima (GLM), Glomeruloesclerose Focal e Segmentar (GESF), Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD), Nefropatia Membranosa (NM) e a Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GMP). O SN secundário pode ser decorrente de diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, amiloidose, infeções bacterianas e virais, neoplasias, medicamentos, entre outras. O diagnóstico de SN é feito por critérios clínicos e laboratoriais. A glomerulopatia subjacente é identificada pela análise histopatológica da biópsia renal (2). No diagnóstico clínico, o achado mais característico é o edema, insidioso no início e com evolução posterior para edema generalizado. Algumas manifestações clínicas decorrem de complicações comuns como perda aguda de função renal, fenómenos tromboembólicos e infeções, decorrentes das alterações fisiopatológicas associadas ao SN (1). Na avaliação inicial, a história e o exame clínico bem elaborados permitem levantar suspeitas de potenciais causas secundárias (sintomas de doenças auto-imunes, infeções víricas, neoplasias…) (2). No diagnóstico laboratorial, os critérios utilizados para o diagnóstico do síndrome nefrótico são (1,2): (a) proteinúria maciça definida anteriormente; (b) hipoproteinemia com albumina sérica inferior a 3 g/dl e (c) dislipidemia, com elevação dos níveis de colesterol total, colesterol de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos, presente na grande maioria dos doentes nefróticos. Na proteinúria, a relação proteína/creatinina numa amostra matinal de urina ≥ 3,0 tem sensibilidade em torno de 90% em qualquer nível de função renal, para o diagnóstico de “proteinúria nefrótica” (3–5) e os pontos de corte convencionalmente utilizados para definir proteinúria nefrótica em glomerulopatias A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 16 A diminuição dos níveis plasmáticos de inibidores da coagulação (antitrombina III e proteína S livre), a atividade fibrinolítica reduzida, a hiperfibrinogenémia, o aumento da concentração de fatores de coagulação, principalmente dos fatores V e VIII, e a formação de trombina intravascular excessiva marcada por um aumento dos níveis plasmáticos de fibrinopéptido A determinam o aparecimento de um estado de hipercoagulabilidade sanguínea (30). A trombocitose moderada é observada e uma alteração na atividade de plaquetas, nomeadamente o aumento da agregação, pode estar presente (30). Este estado de hipercoagulabilidade e de hiperagregabilidade torna o doente nefrótico sujeito a acidentes tromboembólicos de dimensão variada, que vão desde pequenos episódios de tromboflebite dos membros inferiores até tromboses de grandes vasos, como a veia renal ou as artérias pulmonar e mesentérica (31). A redução dos níveis plasmáticos de imunoglobulinas diminui a resistência imunológica do paciente, tornando-o suscetível a episódios de infeção aguda. A suscetibilidade à infeção bacteriana tem sido relacionada com a diminuição dos níveis de IgG. Um estudo não controlado encontrou uma redução na taxa de infeções bacterianas, após a administração intravenosa de IgG (32). O SN é uma doença multifatorial que leva a uma infinidade de hipóteses que tentam explicar a sua ocorrência e especificidade. Estas hipóteses incluem três mecanismos provavelmente implicados na sua ocorrência: (a) mecanismos de desregulação dos genes implicados no processo de maturação e diferenciação de linfócitos (33), especialmente células T em doentes que apresentam um SNCS; (b) anormalidades nos podócitos que conduzem a alterações do citoesqueleto, e (c) modificação do epigenoma em células infetadas após a infeção viral. O campo da epigenética e os recentes avanços em estudos de associação do genoma deverão abrir novas perspetivas na identificação de possíveis mecanismos fisiopatológicos da doença (34). Fisiopatologia da proteinúria Acredita-se que a passagem de proteínas plasmáticas superior a 70 KD através da membrana basal glomerular (MBG) seja normalmente restringida por uma barreira seletiva para cargas e tamanhos moleculares (35,36). Assim, é restringida a passagem de pequenas proteínas polianiónicas plasmáticas (70-150 KD), como a albumina, e a de proteínas plasmáticas maiores (mais de 150 KD). Investigações revelaram que o defeito na GLM resulta principalmente de uma perda de seletividade para cargas (37), enquanto o defeito na nefropatia membranosa se deve a uma perda de seletividade no tamanho (38). A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 17 Os doentes com GESF recidivante após o transplante renal submetidos a imunoadsorção apresentaram uma redução considerável da proteinúria (39). Um fator plasmático, presumivelmente produzido por linfócitos (40), aumenta a excreção de albumina em rins de ratos perfundidos (39). Este fator aumenta a permeabilidade do glomérulo à albumina e está associada à recorrência da doença renal após transplante (41). Papel das células B no Síndrome Nefrótico Embora haja poucos estudos, a contribuição das células B na patogénese do SN foi explicada recentemente por alguns investigadores, tendo a favor as seguintes evidências: o fator de permeabilidade em doentes com GESF pode ser um fragmento de imunoglobulina (39,42,43); um terço dos doentes biopsados com GLM tem depósitos de imunoglobulinas no mesângio (44); a ativação tanto das células B como das células T ocorrem na recidiva do SN corticossensível; verificou-se a ativação de CD23 (um marcador da ativação de células B) e de CD25 (um marcador da ativação de células T) em crianças com recidivas no SNCD (45). Infelizmente, estes resultados só mostram que as células B são ativadas, não indicam se a sua ativação induz a ativação das células T para libertar citocinas patogénicas. Assim, não se sabe se isto representa uma resposta ao estado nefrótico ou a infeções concomitantes (tais como infeções do trato respiratório) que normalmente ocorrem no SN, ou se tem um papel na patogénese da doença. Papel das células B na ativação e regulação das células T Foi proposto que as células B podem ativar e regular as células T através de evidências como a secreção de citocinas (33) e a expressão de moléculas de superfície (46), que podem proporcionar sinais co-estimuladores. As células B são conhecidas por segregar interleucina-10 (IL-10), fator de crescimento transformante beta (TGF-β) (inibidores conhecidos da regulação de células T), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e IL-6, um estimulador conhecido da proliferação de células Th17. Uma falha na produção de IL10 e TGF-β pelas células B pode conduzir à inibição da função reguladora da célula T, permitindo a ativação da célula T (47). Na verdade, observou-se uma diminuição na função reguladora das células T em doentes com MCD em recidiva (48). As células B também expressam CD80/86, MHCH, CD40, e OX40L na sua superfície celular. Estas moléculas podem interagir com moléculas complementares na superfície das células T, resultando na estimulação (na interação com CD28, CD40L) ou inibição (no caso da OX40L) da resposta das células T (47). A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 18 Tratamento do Síndrome Nefrótico Idiopático 1)Corticoterapia Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) O prognóstico a longo prazo em crianças com resposta à corticoterapia é muito bom, o que faz da prednisolona o tratamento de primeira linha na doença de novo, alcançando a remissão dentro de 4 semanas em cerca de 90% das crianças com GLM e em 20 a 60% dos doentes com GESF (49,50). No entanto, uma recidiva pode ocorrer após muitos anos, geralmente até a puberdade (17). Um pequeno número de crianças com SN pode continuar a ter recorrências na idade adulta, geralmente menos graves e com resposta à prednisolona oral. Cerca de 80 a 90% das crianças corticossensíveis experimentam recidivas e destas 50% são corticodependentes (49,51,52). Estas crianças com SNCD ou SNr sofrem efeitos colaterais dos corticosteróides, incluindo hipertensão, atraso de crescimento, catarata posterior sublenticular e osteoporose (53). Cerca de 10% a 20% não respondem à corticoterapia (corticorresistência), devido a defeitos moleculares de um dos genes podocitários, com risco significativo de desenvolver DRT (54). Embora a maioria dos adultos com GLM possa responder à corticoterapia, a taxa de resposta parece ser menor e com um desenvolvimento mais lento das remissões do que em crianças (20,22). As recidivas da GLM no adulto são menos comuns, porém são mais difíceis de tratar do que na população pediátrica e complicações da corticoterapia como hipertensão e insuficiência renal aguda ocorrem mais comumente do que em crianças, particularmente em adultos mais velhos (20). Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) Embora a GESF seja pouco responsiva à prednisolona, há relatos de que 20 a 25% dos casos pediátricos de GESF respondem à corticoterapia (14). Estes estudos dão suporte ao uso de prednisolona numa dose de 1 mg/kg/dia, em adultos, como tratamento inicial, por pelo menos 4 meses, não se podendo falar em corticorresistência antes de 6 meses de corticoterapia (7). O aumento de remissões completas em adultos com GESF tratados com corticosteróides orais (para 30 a 60%) parece correlacionar-se com o aumento da duração do tratamento, muitas vezes com 5 a 8 meses de terapia diária (55). Entre os doentes que atingiram remissão induzida por corticosteróides num estudo, as recidivas foram menos frequentes em adultos do que em crianças (21). Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD) Apesar da corticorresistência ser frequente, houve variações significativas entre os estudos de GPMesD pediátricos possivelmente por causa dos critérios utilizados para A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 19 estabelecer o diagnóstico (11,44). Alguns relatos clínicos sugerem algum benefício na associação de inibidores do sistema renina-angiotensina na terapia com corticosteróides (16). Nefropatia Membranosa (NM) Não há nenhuma evidência clara que apoie a monoterapia com corticosteróides (56). Estes diminuem a proteinúria, mas não induzem a remissão, havendo necessidade de combinar corticosteróides com agentes citotóxicos (57). 2)Imunossupressores Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GLM) As crianças com toxicidade significativa aos corticosteróides ou corticorresistência podem responder à ciclofosfamida oral ou ao clorambucil com uma remissão prolongada e, por vezes, permanente do SN. A eficácia da terapia com um agente alquilante aumenta com a administração concomitante de prednisolona em dias alternados. Os agentes alquilantes orais são bem tolerados, embora algumas crianças (5 a 10%) desenvolvam leucopenia leve. Ocasionalmente, os doentes podem desenvolver convulsões com clorambucil, sendo, portanto o tratamento com ciclofosfamida preferido em crianças com história de convulsões (58,59). Os agentes alquilantes não são habitualmente necessários em doentes com GLM. No entanto, quando necessário, são geralmente eficazes. Casos simples de GLM que não respondam a um agente alquilante podem responder à ciclosporina, mas as respostas são muitas vezes transitórias e a dependência da ciclosporina é comum (60). No entanto, muitos nefrologistas preferem o risco limitado de nefrotoxicidade da ciclosporina na GLM pediátrica aos efeitos colaterais da corticoterapia crónica ou ao risco de esterilidade de um agente alquilante (61). Nos adultos, as recidivas ocorrem, mas a corticodependência parece ser menos comum. Os agentes alquilantes (20,22) e, possivelmente, até mesmo a azatioprina (22), têm um efeito aditivo aos corticosteróides, produzindo uma remissão mais prolongada da proteinúria. A ciclosporina pode também ser eficaz no adulto com GLM corticorresistente ou corticodependente, com um risco limitado de nefrotoxicidade (60). O prognóstico a longo prazo dos adultos tratados com sucesso na GLM é geralmente bom, embora a taxa de mortalidade em doentes idosos com SN seja superior à das outras faixas etárias (20). Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 20 O ISKDC concluiu que a ciclofosfamida é ineficaz no tratamento da GESF (62). No entanto, foi reportado algum benefício dos agentes alquilantes (13, 58 – 60). No SN pediátrico, a ciclosporina é mais eficaz no SNCD do que no SNCR e mais do que a biópsia renal, a eficácia dos corticosteroides é uma determinante importante da capacidade de resposta à ciclosporina. No entanto, existe uma elevada taxa de recidiva após interrupção da ciclosporina (65,66). Além disso, a ciclosporina pode ser mais nefrotóxica no SNCR do que no SNCS (65). As maiores taxas de remissão na GESF corticorresistente em crianças foram atingidas com uma terapia combinada (67,68), verificando-se que, na indução, cerca de 84% destas conseguiram uma remissão completa com a administração de metilprednisolona intravenosa, ciclosporina e prednisolona oral. A metilprednisolona (MP) intravenosa deve ser dada durante 2 semanas e, entre os pulsos desta, a prednisolona oral deve ser administrada e continuada em dias alternados, diminuindo progressivamente a dose até que possa ser retirada após 6 meses. Entretanto, a ciclosporina deve ser continuada por pelo menos 2 anos (54). Os doentes adultos que não toleram corticosteróides ou apresentam SNCD ou SNCR ou, ainda, SNr, a ciclosporina é a melhor alternativa (24). Contudo, a utilização desta em adultos com GESF nefrótica provou ser problemática, com uma probabilidade mais baixa de eficácia e um risco muito maior de toxicidade do que na GLM (60). O esquema italiano seria usado principalmente quando houvesse limitações no uso da ciclosporina (elevação da creatinina plasmática e lesões tubulointersticiais severas), podendo, ainda, usá-lo somente com pulsos de MP nos meses ímpares juntamente com a prednisolona durante 6 meses nos casos de intolerância à ciclofosfamida (24). Também, a terapêutica combinada do tacrolimus com a prednisolona foi indicada em corticodependentes e nos casos resistentes à ciclosporina como alternativa para controlar a proteinúria a longo prazo (69). O MFM tem demostrado resultados promissores ao estabilizar a CP e reduzir a proteinúria nos doentes corticorresistentes ou nos casos com respostas discretas ao uso da ciclosporina ou da ciclofosfamida, necessitando de estudos mais aprofundados (70). Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial Difusa (GPMesD) Os poucos casos que foram tratados sugerem que a terapia tripla, que combina administrações de metilprednisolona com prednisolona em dias alternados e um agente alquilante, seja eficaz (11,44). A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 21 Nefropatia Membranosa (NM) Nos adultos, não foi demonstrado a superioridade da ciclosporina e do MFM sobre os agentes alquilantes. Verificou-se que o tacrolimus e a hormona adrenocorticotrófica reduziram significativamente a proteinúria. Um agente alquilante combinado com corticosteróide teve benefícios a curto e longo prazo na NM no adulto com SN. Entre os agentes alquilantes, a ciclofosfamida era mais seguro do que o clorambucil (27). Embora a alternância de ciclos mensais de corticosteróides com ciclofosfamida durante seis meses tenha sido recomendada como terapia inicial para NM no adulto com SN, os médicos devem informar os seus doentes da falta de evidência destes benefícios bem como os efeitos adversos bem conhecidos da presente terapia. A ciclosporina ou o tacrolimus foram recomendados como esquema alternativo para NM no adulto com SN. No entanto, não houve evidência de que os inibidores de calcineurina (ICN) poderiam atrasar o desenvolvimento de DRT (56). 3)Tratamento de suporte O edema no SN da GLM pode associar-se ao volume intravascular reduzido e forma-se muito rapidamente. O edema no SN da NM e da GESF está relacionado fundamentalmente com uma provável retenção primária de cloreto de sódio pelo túbulo renal e não tanto com fatores hormonais e/ou estado do volume intravascular (69). O tratamento do edema no SN depende da sua intensidade, a qual é proporcional à dimensão da hipoalbuminemia e da proteinúria. A furosemida é o diurético de escolha quando houver proteinúria > 4g/dia e/ou depuração da creatinina plasmática (DCP) < 50ml/min (70). No edema severo (albumina plasmática abaixo de 2g/dL e proteinúria acima de 6g/dia), está indicada a restrição da ingestão salina e a administração de furosemida por perfusão contínua na dose de 120-240mg/dia (20mg/hora), precedida ou não de um bólus de 20-40 mg endovenoso (69). Em casos de marcada hipoalbuminemia (<1,5g/L) e proteinúria elevada (>10g/dia), a albumina urinária ligar-se-ia à furosemida, diminuindo a quantidade disponível e a sua ação terapêutica. Neste caso, está indicada a associação endovenosa da furosemida (120mg) e de concentrado de albumina pobre em sal (25 a 50g) (70). Nos casos de resistência diurética, pode-se usar combinações de furosemida (oral ou parenteral) e hidroclorotiazida ou clortalidona (25 a 100mg/dia, via oral). O maior risco é a hipocaliemia secundária, porém consegue-se excelentes diureses com estas combinações diuréticas. A associação com diuréticos poupadores de potássio - espirolactona (100200mg/dia) ou amilorida (5-10mg/dia) - pode ser A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 22 benéfica mas, na presença de insuficiência renal sugere-se monitorizar o potássio plasmático (70). As estratégias já estabelecidas para retardar a progressão e preservar a função renal no SN do adulto são as seguintes (71): 1) Restrição proteica (0,8g de proteínas de alto valor biológico, 85%/kg/dia) quando DCP<50ml/min, ou proteinúria maciça (>10g/dia). Esta medida não tem induzido desnutrição (72). 2) Uso de IECA como anti-hipertensor e/ou anti-proteinúrico. Quando não tolerado, pode usar-se antagonistas dos recetores AT1 da angiotensina II. 3) Associação de agentes anti-hipertensores para manter níveis de pressão arterial entre 125/75mmHg (proteinúria>1,0g/dia) e 130/80mmHg (proteinúria<1,0g/dia). A terapia farmacológica deve ser acompanhada de cessação tabágica e redução de peso corporal. 4) A dislipidemia pode contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose e acelerar a progressão da doença renal. Os inibidores da redutase hidroximetil glutaril coenzima A, como a sinvastatina, (10-20mg/dia à noite) são os agentes terapêuticos de primeira linha, porque reduzem os níveis plasmáticos dos lípidos, melhoram a função endotelial e aumentam a atividade fibrinolítica na parede dos vasos (73). As tendências tromboembólicas do SN do adulto, principalmente nos casos de NM, poderão ser tratadas preventivamente com varfarina na dose de 5mg/dia, mantendo INR (taxa internacional normalizada) em torno de 3,0. Aqueles doentes nefróticos que já apresentaram complicações, tais como trombose da veia renal ou embolia pulmonar, são tratados inicialmente com heparina por uma semana e depois com varfarina por 6 a 12 meses (74). A heparina de baixo peso molecular pode ser usada na profilaxia da hipercoagulabidade com possíveis benefícios na proteinúria (73). Apesar das alternativas farmacológicas clássicas já referidas, alguns doentes com SN idiopático apresentam recidivas após suspensão dos agentes imunossupressores. Nenhum destes agentes "cura" a patologia e o seu mecanismo de ação exato no SN ainda não está completamente esclarecido (75). Por tudo isto, a taxa de resposta pode ser não satisfatória em alguns doentes e para algumas glomerulopatias o que tem levado à pesquisa de novos tratamentos. Ultimamente, a crescente conhecimento do papel das células B na patogénese do SN e as contrariedades terapêuticas das opções clássicas levaram à utilização do A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 23 Rituximab (RTX) neste contexto. O RTX surge como um potencial agente terapêutico e o número de publicações que relatam a sua experiência clínica no tratamento do SN tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. RACIONAL DE UTILIZAÇÃO DO RITUXIMAB NO SÍNDROME NEFRÓTICO Mecanismo de ação do Rituximab O RTX é um anticorpo monoclonal quimérico murino/humano de imunoglobulina G1 que tem como alvo os antigénios CD20+ (76). Estes marcadores de superfície celular, específicos de células B maduras e prematuras, são expressos apenas com níveis altos de células B e não são encontrados noutros tipos de células ou livres em circulação (77). Após a ligação a CD20+, o RTX pode inibir a proliferação e diferenciação de células B e provocar a morte destas por três mecanismos potenciais: citotoxicidade dependente do complemento, citotoxicidade dependente de anticorpos e estimulação das vias apoptóticas (78). A citotoxicidade mediada pelo complemento é o mecanismo dominante mais provável in vivo (79). Figura 1. Mecanismos de ação do Rituximab propostos (adaptado de Bayry et al (2007) (80)) A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 24 Perfil de segurança do fármaco e administração O RTX é administrado por via intravenosa. A semivida depende da dose e do número de doses administradas, mas varia entre 1,6 e 20 dias (81). O RXT continua a ser detetável no soro até 6 meses após uma única infusão. A depleção de células B ocorre normalmente por 2 semanas e a recuperação destas começa aos 6 meses e continua até os 12 meses, podendo haver irregularidades subtis em populações de linfócitos B por vários anos após o tratamento (82,83). O RTX já foi utilizado por mais de meio milhão de doentes com doenças malignas hematológicas e por doentes com uma variedade de doenças autoimunes e mostrou um bom perfil de tolerância. As principais contraindicações para a sua utilização incluem a presença de doença maligna, gravidez, infeção ativa, incluindo a hepatite B e a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (84). A maioria dos eventos adversos foram reações leves relacionadas com a infusão com regressão espontânea ou após adrenalina intramuscular. Raramente foram observadas reações graves anafiláticas com dor torácica opressiva, hipotensão ou arritmia cardíaca. A patogénese de tais reações ainda não é clara, mas pode estar relacionada com a libertação de citocinas a partir das células B destruídas (85). Em 33 doentes pediátricos com RTX (24 com SNCD, 9 com SNCR), 4 doentes (12%) desenvolveram reações à infusão (3 tinham arrepios e 1 tinha mialgia) (86). Noutro estudo com 30 doentes, 14 doentes (47%) desenvolveram reações leves relacionadas com a infusão e que não requereram descontinuação do RTX (87). Noutros 37 doentes tratados com RTX, apenas 2 doentes desenvolveram prurido na primeira infusão (88). Estas reações à infusão, devido aos anticorpos anti-CD20 não humanizados (RTX) podem ser minimizadas com prémedicação (corticosteróides e anti-histamínicos) e com redução da velocidade de perfusão. Atualmente, os anticorpos anti-CD20 humanizados como ofatumumab e o obinutuzumab estão sob investigação clínica (89). Além das reações acima descritas foram descritas outras reações nomeadamente: Pele: reações mucocutâneas graves que se assemelham Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (78). Eventos respiratórios/lesões pulmonares: foi descrito um caso de uma lesão pulmonar relacionada com o RTX que resolveu sem qualquer sequela grave. A toxicidade pulmonar associada ao RTX pode ser grave e fatal. A toxicidade pulmonar tardia não foi relatada noutros estudos clínicos de doentes com SN pediátrico tratados com RTX (90). No entanto, foram relatados eventos respiratórios agudos leves durante a infusão de RTX em 10/28 doentes (36%) (91). A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 25 Eventos hematológicos: foram relatadas reações adversas em dois doentes com SN que receberam RTX, um desenvolveu neutropenia grave e, o outro trombocitopenia transitória (87). Infeções: foram relatadas infeções virais graves com agentes como o parvovírus B19, a varicela, o citomegalovírus e o virus herpes simplex (92). Num estudo multicêntrico com RTX em 22 doentes, um doente desenvolveu pneumonia por Pneumocystis carinii, apesar da respetiva profilaxia (85). Noutro estudo com base num questionário multicêntrico, 3/70 doentes que receberam RTX desenvolveram infeções graves com um caso de agranulocitose com sepsis e dois de pneumonia (93). De quatro doentes com SNCR que receberam RTX, um doente desenvolveu peritonite clínica (94). Em alguns doentes foi observado febre de origem desconhecida após o RTX sem uma causa clara microbiana (85). Foi relatado um caso de miocardite fulminante após 4 meses de infusão com RTX numa criança com SN que sobreviveu após ter recebido um transplante de coração (95). De 370 doentes adultos alemães que receberam RTX para várias doenças imunológicas, a taxa global de infeções graves foi de 5,3 por 100 doentes-ano durante a terapia com RTX. Neste estudo, as infeções oportunistas foram raras e a maioria ocorreu em doentes com lúpus eritematoso sistémico. Registaram-se 11 óbitos (3,0% dos doentes) após o tratamento com RTX (96). Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva: é uma doença desmielinizante grave do sistema nervoso central resultante da reativação do vírus John Cunningham. Normalmente ocorre dentro de 12 meses após a primeira infusão. Tem sido relatada em diversas doenças imunológicas e com a utilização de vários agentes biológicos, incluindo o RTX, mas não foi relatada em doentes pediátricos com SN que foram tratados com RTX (45). Resultados da utilização do Rituximab 1)Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Recidivante Quando e como começar o Rituximab A dose inicial de RTX é variável em estudos que focam o SN e, desconhece-se a dose inicial ideal em doentes com SNCD e SNr. Também não é claro se os doentes necessitam de uma dose única ou múltipla de infusão de RTX no início. Alguns estudos sugeriram infusão semanal de 375 mg/m2, durante 4 semanas. Há registos que recomendam 2 doses semanais ou apenas uma única dose de 375 mg/m2 embora as duas tomas estejam associadas a menos recidivas do que uma única dose. Importa A utilização do Rituximab no Síndrome Nefrótico Corticodependente e Corticorresistente 32 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Orth SR, Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med. 1998 Apr 23;338(17):1202–11. 2. John Feehally, Johnson RJ, Floege J. Comprehensive Clinical Nephrology. 5th ed. Elsevier Health Sciences; 2015. 3. Morales JV, Weber R, Wagner MB, Barros EJG. 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