Abordagem diagnóstica da Aftose oral recorrente

Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Ana Raquel Monteiro Dias de Araújo Oliveira Orientação: Pedro Vita Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina 2013 Ana Raquel Monteiro Dias de Araújo Oliveira [email protected] Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Artigo de Revisão Bibliográfica Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. Orientada pelo Dr. Pedro Vita Professor Assistente Convidado no Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. 2013 Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 3 Índice Resumo ............................................................................................................................ 5 Abstract ............................................................................................................................ 6 Introdução ......................................................................................................................... 7 OBJETIVO E METODOLOGIA .......................................................................................... 8 EPIDEMIOLOGIA ............................................................................................................ 8 ETIOLOGIA .................................................................................................................... 9 Fatores hereditários e genéticos ................................................................................ 9 Fatores Imunológicos................................................................................................. 9 Trauma físico e/ou químico .......................................................................................10 Défices nutricionais ...................................................................................................10 Caracterização das lesões ............................................................................................14 Aftas Menores ou Aftas Mikulicz ...............................................................................14 Aftas Maiores ou Doença de Sutton ou Periadenite mucosa necrótica recorrente ....14 Úlceras herpetiformes ...............................................................................................15 Classificação da afta pela gravidade da apresentação .............................................15 Estádios de Evolução ...............................................................................................16 Hipóteses Diagnósticas e Investigação .......................................................................18 Aftose Oral Recorrente Idiopática (Simples ou Complexa) ...........................................19 Perturbações Autoimunes ............................................................................................20 Doença de Behçet ...................................................................................................20 Síndrome de MAGIC ................................................................................................21 Artrite Reativa ..........................................................................................................21 Síndrome Sweet ......................................................................................................22 Perturbações de origem desconhecida ........................................................................23 Síndrome PFAPA ....................................................................................................23 Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 4 Perturbações Gastrointestinais ....................................................................................24 Doença Celíaca ........................................................................................................24 Doença Inflamatória Intestinal ..................................................................................26 Perturbações hematológicas ........................................................................................27 Neutropenia Cíclica ..................................................................................................27 Infeções .......................................................................................................................28 Vírus da Imunodeficiência Humana ..........................................................................28 Abordagem Diagnóstica ...............................................................................................29 TRATAMENTO ...............................................................................................................30 Conclusões ......................................................................................................................31 Bibliografia .......................................................................................................................32 Lista de Abreviaturas/Acrónimos: VIH - Vírus da imunodeficiência humana TNF α - Fator de necrose tumoral-α PR - Policondrite recorrente PFAPA - Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite PCR - Reação da polimerase em cadeia NK - Natural-killer MAGIC - Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage HLA/MHC - Antigénios leucocitários humanos G-CSF - Fator estimulador da formação de colónias granulocíticas ELISA - Enzyme-linked immunosorbent assay DB - Doença de Behçet AOR - Aftose oral recorrente Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 5 Resumo A aftose oral recorrente surge em cerca de 20% da população, tendo maior incidência nos grupos socioeconómicos mais elevados, nas mulheres e em idades compreendidas entre os 10 e os 19 anos. Esta pode ser classificada em 3 grupos: menor, maior e herpetiforme. Destas, a mais comum é a menor, com uma prevalência de 80%. As lesões clássicas caracterizam-se como múltiplas úlceras, crónicas, de tamanho pequeno (<1 cm as menores e >1cm as maiores), com forma redonda ou ovoide, de bordos regulares e definidos, halos eritematosos, pavimento amarelo ou acinzentado e com uma pseudomembrana branca ou amarelada. Os principais fatores associados à presença de aftas orais recorrentes são trauma, iatrogenia, hipersensibilidade alimentar, distúrbios nutricionais, alterações hormonais e stress ou cessação tabágica recente num doente particularmente suscetível. Contudo, podem surgir igualmente integradas num quadro de doença sistémica como a doença de Behçet, síndrome de MAGIC, artrite reativa, síndrome PFAPA, síndrome Sweet, doenças inflamatórias intestinais, doença celíaca, neutropenia cíclica e infeção pelo vírus da imunodeficiência humana. Este artigo de revisão visa orientar o profissional de saúde na abordagem diagnóstica da aftose oral recorrente, atendendo a caracterização das lesões, o enquadramento do doente num contexto atípico que orienta a suspeita das diferentes hipóteses diagnósticas e respetiva investigação para confirmação do diagnóstico. Um diagnóstico correto permitirá o tratamento precoce da aftose oral recorrente e de eventuais patologias subjacentes ao seu aparecimento, evitando maior morbilidade e potenciando uma melhor qualidade de vida para o paciente. Palavras-Chave: Aftose Oral Recorrente, úlceras aftosas orais, estomatite aftosa recorrente idiopática, doença de Behçet, síndrome de MAGIC, artrite reativa, síndrome PFAPA, síndrome Sweet, doenças inflamatórias intestinais, doença celíaca. Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 6 Abstract Recurrent oral aphthous affects about 20% of the population, with a higher incidence in higher socioeconomic groups, and in women aged 10 to 19 years. They can be classified into three main groups as minor, major and herpetiform ulcers. Minor aphthous are the most common ranging about 80%. The classic lesions are characterized as multiple, chronic, small ulcers (<1 cm the smallest and > 1cm the largest). They have a round or ovoid shape, with regular edges and a defined erythematous halo. Also, a greyish or yellow floor and a white or yellowish pseudomembrane. Trauma, food hypersensitivity, hematinic disorders, hormonal changes and stress or recent smoking cessation have been associated to oral aphthous recurrence These predisposing factors mainly affect particularly susceptible patient. Recurrent oral aphthous can also be integrated into a broader framework of systemic disease such as Behçet's disease, MAGIC syndrome, reactive arthritis, PFAPA syndrome, Sweet syndrome, inflammatory bowel disease, celiac disease, cyclic neutropenia and human immunodeficiency virus infection. This review aims to guide health professionals in the diagnostic approach of recurrent oral aphthous, considering their morphologic appearance, main atypical presentations, differential diagnosis and foster investigation. A correct diagnosis will allow early treatment of recurrent oral aphthous or of any other cause underlying it. This will avoid greater morbidity and promote a better quality of life to the patient. Keywords: Recurrent oral aphthosis, oral aphthous ulcers, idiopathic recurrent aphthous stomatitis, Behçet's disease, MAGIC syndrome, reactive arthritis, PFAPA syndrome, Sweet syndrome, inflammatory bowel disease, celiac disease. Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 7 Introdução O termo aphtae foi primeiramente utilizado por Hippocrates (460-370 AC) – do grego “aphtai” para descrever perturbações da boca (1). No entanto a primeira descrição clínica publicada de estomatite aftosa recorrente remonta a 1888 por von Mikulicz e Kummel (2) . Boras e Savage (2007) definem que a úlcera aftosa é a “doença da mucosa oral, recorrente, não-infeciosa, não-vesicular e imunologicamente mediada” integrando-a na definição de úlcera, definida como qualquer solução de continuidade da mucosa oral que provoque exposição da lâmina própria (3). A úlcera aftosa é a segunda úlcera oral mais comum após a úlcera resultante de trauma. No entanto, é a úlcera oral recorrente mais comum (10). É dolorosa e causa importante morbilidade dependendo da sua localização, duração e frequência. Estas podem representar diferentes patologias desde as formas simples, mais inócuas às complexas, mais graves, que por sua vez podem ser primárias/idiopáticas ou secundárias a outra patologia. No entanto, considerando unicamente a afta, a sua apresentação clínica é igual em qualquer uma das situações mencionadas (4). Na literatura estão amplamente descritas como estomatite aftosa recorrente pressupondo episódios de aftose oral recorrentes típicos ou simples. Vários autores têm vindo a integrar a presença de lesões aftosas clinicamente semelhantes à estomatite aftosa recorrente num quadro de doença sistémica primária. As hipóteses explicativas desta associação são ainda alvo de importante controvérsia quer partilhem a mesma etiologia e/ou patogenia ou sejam acontecimentos coincidentes. É inclusivamente questionada a classificação destas lesões como estomatite aftosa recorrente ou como entidade apenas clinicamente semelhante. (5) (6). Nesta revisão incluir-se-ão os dois conceitos no termo aftose oral recorrente (AOR). Para efeitos de diagnóstico, atender-se-ão os diferentes cenários clínicos e serão investigados de acordo. A AOR genericamente consiste no aparecimento de múltiplas lesões ulceradas, crónicas, de tamanho pequeno (<1 cm as menores e >1 cm as maiores), com forma redonda ou ovoide, de bordos regulares e definidos, halos eritematosos, pavimento amarelo ou acinzentado e com uma pseudomembrana branca ou amarelada. Podem apresentar uma fase prodrómica, através da sensação de queimadura entre 24 a 48 horas antes do Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 8 aparecimento das lesões. Estas curam geralmente em 1 a 2 semanas, permanecendo até meses nas aftas maiores, recorrendo mensalmente ou várias vezes no ano. Surgem preferencialmente em locais não-queratinizados e de mucosa móvel como a labial, bucal, face ventral e lateral da língua, pavimento oral, palato mole e orofaringe (1) . OBJETIVO E METODOLOGIA O objetivo desta revisão bibliográfica é sistematizar a informação existente na literatura sobre a abordagem diagnóstica da aftose oral recorrente, alertando desta forma a comunidade médica para a necessidade de uma atenção cuidada para esta patologia comum potencialmente corrigível. A pesquisa bibliográfica que fundamenta esta revisão foi realizada através da biblioteca on-line, PubMed, utilizando as palavras-chave pertinentes a cada secção e incluindo os termos “recurrent aphthous ulcers” e “recurrent aphthous stomatitis” tendo como referência os artigos publicados nos últimos 10 anos. EPIDEMIOLOGIA A prevalência apurada da AOR varia entre os vários estudos, influenciada pelos diferentes critérios de diagnóstico e nas diferentes populações de estudo (1) . É estimada uma média de 20% na população em geral (1) (7). Nos Estados Unidos da América oscilando entre 5% (hospitalizados) e 60% (estudantes universitários). Os estudos de base populacional, provavelmente enviesados pela natureza episódica das lesões, revelaram uma incidência menor, de 0,85% em adultos e 1,5% em crianças e adolescentes (8; 9). Do 1% das crianças afetadas nos países desenvolvidos, 40% teve início antes dos 5 anos de idade e com frequência crescente com a idade (10). Nos adultos a primeira úlcera surge antes dos 30 anos em 60 a 85% dos casos (10). É mais frequente em mulheres (10), predominantemente com início entre os 10 e 19 anos (1) ou os 17 e 29 anos (10). Afeta mais caucasianos, indivíduos de estatuto socioeconómico mais elevado e, o consumo de tabaco apresenta um efeito protetor (provavelmente associado a uma maior queratinização da mucosa) suprimido aquando da sua cessação (11). Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 9 O enquadramento do doente num contexto epidemiológico típico ou atípico é particularmente importante pois tratando-se de uma lesão comum, ajudará a orientar a suspeita junto dos grupos mais suscetíveis para a patologia. ETIOLOGIA A etiologia da AOR está ainda por ser definida com clareza. É sugerido no entanto, que resulta da propagação de um resposta imunológica, para a qual há um contributo por diferentes fatores desencadeantes, extrínsecos ou intrínsecos, num indivíduo particularmente suscetível. Fatores hereditários e genéticos Pelo menos 40% dos doentes apresentam uma vaga história familiar de AOR, estando esta associada a uma início mais precoce e a uma maior frequência e gravidade (1). Está presente em 90% das crianças cujos pais apresentam AOR ativa (3). Os estudos em gémeos monozigóticos também apoiam uma associação hereditária (1) (10). Contudo, a par da evidente variabilidade nessa suscetibilidade, a penetrância desta herança poligénica parece ser influenciada por fatores ambientais. Foram identificados genes específicos para os antigénios leucocitários humanos (HLA/MHC) em doentes com AOR, nomeadamente HLA-A2, A11 (8), B5, B12, B44 (1), B51 (10) B52, DR2 (1), DR4, DR5 (10), DR7 e séries HLA-DQ (1). No entanto, este grupo não é homogéneo em doentes de diferentes grupos étnicos, sendo necessários estudos que clarifiquem esta variabilidade (1). Fatores Imunológicos Tem sido estudado o papel das respostas imunes no desenvolvimento da aftose. O estudo imunohistoquimico das lesões demonstrou numerosas células inflamatórias, com proporções variadas de células T CD4+ e CD8+ relacionadas com a duração da lesão. As células CD4+ predominam nos estádios pré-ulcerativos e curativos; já as células CD8+ sobrepõem-se durante os estádios ulcerativos. Estes achados são negativos em tecidos sem lesão, o que pressupõe uma ativação antigénica. As células T produzem fator de necrose tumoral-α (TNFα) que medeia e inicia o processo inflamatório através dos seus efeitos na adesão das células endoteliais e quimiotaxia dos neutrófilos (8). Foi também demonstrada maior atividade de células natural-killer (NK) nos períodos de lesão ativa. Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 16 associadas a doença sistémica (22). McCarty e Jorizzo (2003) e Rogers (2003) admitiram ainda a subdivisão das aftose complexa em primária, quando não existe uma causa subjacente, considerada portanto idiopática; e em aftose complexa secundária, quando associada a uma causa conhecida, potencialmente corrigível (21). Letsinger et al (2005) inclui na categoria de aftose simples o diagnóstico de estomatite aftosa recorrente e sugere para classificação como aftose complexa a exclusão da doença de Behçet e de síndrome MAGIC (Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage), atribuindo-lhes uma categoria independente (4). Estádios de Evolução Quanto à evolução clínica das lesões, Stanley propôs a classificação em 4 estádios essenciais: prodrómico, pré-ulcerativo, ulcerativo e cicatricial (23). O primeiro, corresponde às 24 horas iniciais, é transitório e infrequente, destaca-se pelo recrutamento de linfócitos da corrente sanguínea. O doente pode sentir “formigueiro”, ardor, dor e hiperemia local, sem sinal visível no exame da mucosa. O segundo, com uma duração de 18 horas a 3 dias, caracteriza-se pela apreciação de uma pequena mácula ou pápula eritematosa endurecida envolvidas por um halo eritematoso. Neste estádio a dor pode ser moderada a severa. Estas assumem a forma oval ou redonda dependendo da sua localização, a primeira quando acometidos preferencialmente os sulcos bucal e labial; já a forma redonda é característica na mucosa jugal e lábios (12). A análise histológica revela a presença de linfócitos na camada basal do epitélio e respetiva citotoxicidade contra o epitélio que culminará na progressão para o terceiro estádio, a ulceração (3). Este estádio tem a duração de 1 a 16 dias e caracteriza-se pelo aumento de tamanho das lesões, atingindo o maior diâmetro entre o quarto e sexto dia, assumindo uma das três morfologias anteriormente mencionadas (12). Deste resulta a morte das células epiteliais e a exposição do tecido conjuntivo subjacente ou úlcera. Gradualmente, a lesão é recoberta por uma membrana cinza ou amarelada, e rodeada por um halo vermelho (12). É o estádio dominante e reclamado pela dor. Por último, 2 a 3 dias após o aparecimento da úlcera, a dor cessa subitamente e a lesão progride para a cicatrização ou último estádio. Este pode durar entre 4 a 35 dias. Há a formação de granuloma na superfície exsudativa e o novo epitélio, que parte do epitélio marginal progride gradualmente para o centro unindo os bordos da lesão, normalmente, sem cicatriz residual. Há exceção das úlceras aftosas maiores nas quais, o atingimento mais profundo e ocorrência de necrose tecidual, culmina na formação da cicatriz (12). É ainda considerado um quinto estádio, a remissão, Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 17 que identifica os períodos livres de lesão, que evolui espontaneamente ou após um evento potenciador, para a fase pré-ulcerativa (3). Outras úlceras orais A presença de eritema da mucosa bucal ou superfície lateral e ventral da língua sobreposta por estrias é típica de lichen planus, sobretudo se as lesões forem simétricas e bilaterais. Esta pode ainda ser acompanhada de úlcera irregular, resultante da rutura do epitélio eritematoso. Se a úlcera assumir um padrão irregular associada por vezes a descamação do epitélio adjacente, deve-se suspeitar de uma perturbação vesiculobolhosa, como pemphigus vulgaris ou membrana mucosa penfigóide. Neste caso, vesículas de curta-duração e portanto reportadas com menor frequência apontam para pemphigus vulgaris, enquanto as bolhas recobertas por uma camada espessa típicas da membrana mucosa penfigóide tem uma duração mais longa. Ainda, na presença de hemorragia, cicatrização e úlcera do lábio deve ser ainda considerado o eritema multiforme (20). A hipótese neoplásica deve ainda ser considerada perante uma úlcera aftosa com uma duração superior a 3 semanas, dolorosa ou não, e associada a : edema ou tumefação, lesão vermelha ou branca como a leucoplasia e adenomegalia cervical ipsilateral. A neoplasia maligna da cavidade oral mais comum é o carcinoma de células pavimentosas (90% neoplasias). As úlceras podem ser endofíticas, exofíticas ou mistas. Podem ainda se apresentar como metástases de tumores primários localizados fora da cavidade oral. É uma causa especialmente suspeita se persistir apesar da remoção dos possíveis agentes causais (24). Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 18 Hipóteses Diagnósticas e Investigação O diagnóstico de AOR baseia-se essencialmente na anamnese, revisão por aparelhos e sistemas e exame físico. Esta primeira análise orientará a necessidade de uma investigação complementar. Para isso, a informação recolhida tem em vista a integração do doente num contexto epidemiológico e clínico típico, bem como a identificação dos fatores desencadeantes acima descritos. Nesta análise devem ser questionados sintomas gastrointestinais, dermatológicos e imuno/hematológicos que nos remetam para uma causa sistémica, inclusivamente a presença de febre, mau-estar e dor (22). Devem-se suspeitar principalmente das lesões aftosas ditas complexas; que têm início após a adolescência; que surgem em locais que não a mucosa oral; com uma duração superior a três semanas ou que recorrem em curtos intervalos. Ainda a destacar, a associação com diarreia, perda de peso, artralgia ou uretrite e fatores de risco para HIV. O diagnóstico de AOR Idiopática é válido após a exclusão de outras causas. Contudo, pode ser admissível a realização de hemograma completo, e medição de folato eritrocitário, vitamina B12 sérica, ferritina sérica (3) (14) sobretudo quando há suspeita destes défices nutricionais (11) (8). A biópsia está indicada em todas as úlceras que persistam durante 3 ou mais semanas, associadas ou não a dor, solitárias ou múltiplas (11). Segundo MuñozCorcuera et al (2008), são também admissíveis para biópsia as lesões ulceradas de origem indeterminada que persistem sem sinais de cura após 2 semanas; ou aquelas que identificada uma causa possível, não regridam após 2 semanas de tratamento adequado ou da remoção do fator desencadeante (23). A biópsia excisional é preferida para as lesões menores que 5 mm; já as maiores que 5 mm devem ser submetidas a biópsia incisional(23). Em alguns casos, a lesão não é facilmente diagnosticada pela história e exame físico como úlcera aftosa, a amostra pode ser sujeita a PCR e imunofluorescência direta para distinguir das lesões herpéticas (4), lichen planus, e/ou perturbação vesiculobolhosa. Uma PCR positiva, é particularmente importante quando coexistem úlceras genitais, e Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 19 identifica as lesões provocadas pelo vírus herpes simplex. A imunofluorescência direta distingue as lesões aftoides das doenças bolhosas autoimunes como pênfigo vulgar, penfigóide de membranas mucosas. As últimas são positivas na imunofluorescência, com a presença de depósitos de imunoglobulinas intra-epiteliais (pênfigo), ou na membrana basal (penfigóide). Estas lesões podem ser semelhantes em determinados estados evolutivos e face a AOR atípica. Enquanto na AOR a imunofluorescência é negativa, o que significa que talvez esteja ligado principalmente a distúrbios da imunidade celular. (25) Aftose Oral Recorrente Idiopática (Simples ou Complexa) A maioria dos casos de AOR é idiopática. Não obstante, podem ter diferentes graus de gravidade de apresentação, desde a predominância da aftose simples a formas mais graves, predominando a aftose complexa, anteriormente distinguidas neste trabalho. O diagnóstico assenta numa história de recorrência da aftose geralmente desde a infância, e da presença das lesões típicas múltiplas, redondas ou ovais no exame da boca. Uma história familiar positiva pode ainda auxiliar o diagnóstico, especialmente perante um primeiro episódio de aftose. As características de uma úlcera aftosa não são patognomónicas. Estas exibem uma área de descontinuidade do epitélio recoberta por uma membrana fibropurulenta. O tecido conjuntivo mostra um infiltrado de células inflamatórias mistas, envolvendo linfócitos, histiócitos e neutrófilos associado a aumento da vascularização e infiltrado inflamatório perivascular (8). Pode ainda ser constatado aumento da IgE nas lesões e no sangue periférico quando associadas a hipersensibilidade alimentar, podendo ainda ser utilizados testes de reatividade cutânea para o alimento em suspeita por forma a confirmar a prevalência deste fator desencadeante das lesões (26). A IgM e IgG podem estar inalteradas e a IgA pode estar aumentada (12). O diagnóstico é de exclusão, sobretudo nas formas de apresentação mais graves. Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 20 Perturbações Autoimunes Doença de Behçet (DB) Foi relatada a presença de AOR em 98,1% doentes de Behçet, sendo este o principal sintoma da doença. As lesões foram descritas tendo uma base necrótica branca ou amarelada com bordo eritematoso. A maioria dos doentes apresenta úlceras menores e, metade apresenta úlceras maiores, sendo rara a apresentação herpetiforme (27). Estas são ocasionalmente múltiplas, podem coexistir diferentes tipos simultaneamente (27), e afetam por ordem decrescente lábios, mucosa jugal, língua, gengiva, palato, amígdalas e faringe (22). Na DB as aftas maiores têm uma frequência superior (50%) do que na AOR (9%)(27). A DB deve ser suspeitada em doentes com AOR que se apresente ou evolua de forma complexa, anteriormente descrita, com atingimento de demais órgãos sobretudo genital. Quando o diagnóstico de DB é posterior, a história de AOR reporta em média aos 6 a 7 anteriores (27). Assim, o diagnóstico diferencial de sintomas de novo em doente com AOR complexa deve considerar a DB. A DB é uma doença inflamatória multisistémica e crónica que se manifesta com alterações mucocutâneas (úlceras orais, úlceras genitais em 57 a 93% dos doentes (27), lesões cutâneas em 80% (eritema nodoso e foliculite), oculares em 30 a 70% (uveíte anterior e posterior, vasculite retiniana (27)), cardiovasculares, (hematológicas, pulmonares e renais (8)) articulares (8) e do sistema nervoso central em 5 a 10%. A sua prevalência está associada ao antigos caminhos da seda desde o este asiático até à costa mediterrânica, afetando 80-370 casos por 100 000 habitantes na Turquia, 10 em 100 000 no Japão e 0,6 em 100 000 no Yorkshire. A proporção homem:mulher é de 7:1 nos casos sintomáticos, no entanto é encontrada uma prevalência superior nos casos assintomáticos. Afeta sobretudo as idades compreendidas entre os 18 e os 40 anos, tendo sido contudo detetados alguns casos pediátricos (27). O diagnóstico é clínico e os indícios laboratoriais são vagos, refletindo inflamação nomeadamente, anemia de doença crónica, elevação de imunoglobulinas, particularmente imunoglobulina A, e elevação dos reagentes de fase aguda (proteína C reativa, velocidade de sedimentação dos eritrócitos, amilóide A sérica, beta-2microglobulina e neopterina). Podem-se ainda encontrar anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs). Os critérios de diagnóstico consolidados pelo International Study Group for Behçet Disease são enumerados na tabela 1 e reúnem a presença de AOR (pelo menos 3 episódios em 12 meses) e dois outros sintomas sistémicos (úlceras Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 21 genitais, lesões oculares ou cutâneas) ou mais um sintoma e teste de sensibilidade cutâneo positivo (26). A histologia é semelhante à da AOR (8). Síndrome de MAGIC (Mouth and Genital ulcers Inflamed Cartilage) Descrita pela primeira vez por Firestein em 1985 sendo ainda controverso na literatura se se trata de uma entidade independente da doença de Behçet ou da associação desta com sinais e sintomas de policondrite recorrente (PR). A PR tem por base uma reação imunológica celular e humoral, contra o colagénio tipo II e em 30% é secundária, sobretudo a doenças autoimunes. Apresenta uma associação genética relacionada com o HLA-DR4 (alelos do subtipo DRB1*04), sendo relatada como inflamação recorrente do tecido cartilagíneo que pode afetar todos os tipos de cartilagem, podendo estar também associada a inflamação de outros tecidos ricos em proteoglicanos, como olho, válvulas cardíacas, vasos e ouvido interno e a sintomas sistémicos como febre, perda de peso, na presença em alguns casos de vasculite. Os critérios de diagnóstico de McAdam contemplam três das seguintes manifestações: condrite auricular bilateral, condrite nasal, poliartrite inflamatória seronegativa e não-erosiva, inflamação ocular (conjuntivite, queratite, esclerite, episclerite, uveíte) condrite do trato respiratório (cartilagem laríngea e/ou traqueal), disfunção coclear e/ou vestibular, biópsia da cartilagem compatível com padrão histológico (28). A prevalência de AOR nestes doentes foi estimada em 35% (28), caracteristicamente sob a apresentação de aftas maiores e menores (8). Artrite Reativa (Síndrome de Reiter) Entidade definida pelo desenvolvimento de artrite inflamatória estéril consequente a uma infeção remota, frequentemente atingindo o trato gastrointestinal e urinário. Tem uma incidência anual entre 0,6 a 27 por 100 000 habitantes. Vários agentes infeciosos foram Tabela 1. Critérios de diagnóstico da Doença de Behçet do International Study Group for Behçet Disease (26). Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 22 associados a esta patologia entre os quais: Salmonella sp., Shigella (subespécies flexneri, dysenteriae e sonnei), Yersinia (subespécies: enterocolítica, pseudotuberculosis), Campylobacter (subespécies: jejuni e coli), Clostridium difficile, Escherichia coli; Clamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitallium; Clamydia pneumoniae e casos atípicos de Streptococcus do grupo A betahemolítico. O diagnóstico é essencialmente clínico e baseado num quadro de artrite aguda oligoarticular afetando articulações maiores (sobretudo membros inferiores, de forma assimétrica) que surge entre 2 a 4 semanas após uma infeção anterior, e que pode estar associada a entesite, tendinite e bursite; dor lombar inflamatória que piora à noite e irradia para as nádegas. Outros sintomas extra-articulares incluem alterações oculares, frequentemente conjuntivite e uveíte anterior aguda; alterações dermatológicas como eritema nodoso, queratodermia blenorrágica (lesão pustular que geralmente afeta a planta do pé) e balanite circinata. Desconhece-se a prevalência da AOR nesta patologia, mas estas podem surgir em qualquer localização. A velocidade de sedimentação dos eritrócitos e a proteína C reativa estão normalmente elevadas, a contagem de leucócitos no líquido sinovial está entre as 2000 e as 6400 células/mm3. Podem existir alterações no eletrocardiograma, indicadoras de cardite subclínica. Nos períodos de doença aguda, são comuns alterações no exame sumário de urina, nomeadamente o aumento do número de leucócitos, hematúria e proteinúria leve. No entanto são raras a glomerulonefrite franca ou a redução da função renal. O diagnóstico baseia-se na identificação de anticorpos plasmáticos específicos orientado pelo agente suspeito através de diferentes técnicas, testes de aglutinação clássicos, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), immunoblotting, hemaglutinação, radioimunoensaios ou imunoflourescência ou pelo seu isolamento nas fezes, líquido sinovial ou zaragatoa da uretra (29). Estudos recentes descartam teste para identificação do antigénio HLA-B27 para diagnóstico da artrite reativa aguda pela sua baixa sensibilidade e especificidade (29) . Síndrome Sweet (Dermatose aguda febril neutrofílica) Este é um diagnóstico comum em doentes hospitalizados, subdividido em 4 grupos: clássico/idiopático, paraneoplásico, parainflamatório associado à gravidez, (30) (31) (4) a doenças do tecido conjuntivo (32) ou mais raramente associado a fármacos sobretudo relacionados com o fator estimulador da formação de colónias granulocíticas (G-CSF), ácido transretinoico, trimetropim-sulfametazona, levonorgestrel, propiltiouracil, minociclina, entre outros. (30) A forma clássica é mais comum em mulheres de meia-idade, Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 23 dias após uma infeção do trato respiratório superior. A AOR é rara no síndrome Sweet clássico, no entanto foram reportados casos associados a doença hematológica maligna (8) (33) As lesões podem ser assintomáticas, pruriginosas ou com dor em queimação, associadas frequentemente a testes hipersensibilidade cutânea positivos, e após trauma. Quando a doença está ativa, muitos doentes apresentam ainda sintomas sistémicos como febre, artralgia, artrite, mialgia associados a nódulos, pápulas ou placas cutâneas eritematosas que afetam preferencialmente os membros, a face e o pescoço(30). O envolvimento extracutâneo é frequente, afetando olhos (conjuntivite, episclerite e iridociclite) (32). O diagnóstico é histológico através da presença na derme de um infiltrado neutrofílico muitas vezes também associado a inflamação reticular da derme e das camadas superiores, e a edema entre as fibras de colagénio da derme sem vasculite leucocitoclástica (32). Perturbações de origem desconhecida Síndrome PFAPA ou Síndrome de Marshall A síndrome de PFAPA (febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite) tem uma etiologia desconhecida que cursa com episódios recorrentes de febre alta (acima de 39º C) (34) associados a aftas orais e/ou faringite e/ou adenite cervical (35) na ausência de infeção do trato respiratório superior e neutropenia cíclica (36). A semelhança com outras síndromes febris periódicos levanta a hipótese de esta ter também uma base genética, ainda não confirmada (34). Os primeiros sintomas surgem geralmente na infância, antes dos cinco anos de idade, e recorrem em duas a doze semanas, com uma duração de três a seis dias (36) (35). Sintomas atípicos incluem náuseas, vómitos, dor abdominal, cefaleias, artralgia sem artrite e hepatoesplenomegalia. Nos intervalos entre as crises, os sintomas estão ausentes. Analiticamente cursa com elevação dos parâmetros inflamatórios, exsudado faríngeo e pode haver elevação da IgD. Os episódios tornam-se menos frequentes após os 4 a 5 anos de doença e raramente ultrapassam os 10 anos de idade.(35) Inicialmente foram ainda presenciadas em 70% dos doentes, clinicamente identificadas como aftas menores que se localizavam na mucosa não queratinizada, entre uma a cinco lesões por episódio e com remissão em 10 a 14 dias. (34) No estudo nacional Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 24 de 21 casos realizado por Sampaio e Maques (2009), 17 dos doentes manifestaram aftas orais associadas à febre (35). Também foram consideradas comuns as úlceras herpetiformes (8). O diagnóstico baseia-se nas características clínicas e na exclusão de outras causas, inclusivamente a exclusão de outros síndromes febris periódicas (36), apoiado por uma resposta positiva à corticoterapia (dose única de 1mg/kg de prednisolona ou equivalente) no início do episódio. Este método é contudo pouco eficaz na prevenção da recorrência (35) Outros síndromes febris periódicos foram associadas a lesões aftosas orais recorrentes (37). O diagnóstico destes síndromes é predominantemente clínico, associado a uma história familiar compatível. A investigação laboratorial revela elevação da contagem de leucócitos totais e diferenciados, da velocidade de sedimentação dos eritrócitos e da proteína C reativa, durante os episódios agudos. O teste genético poderá demonstrar mutações específicas, que quando em homozigotia concluem o diagnóstico; mas a ausência de mutação ou heterozigotia não as excluem (37). Perturbações Gastrointestinais Doença Celíaca Na doença celíaca há uma disfunção imunitária despoletada pela dieta contendo glúten de um indivíduo geneticamente suscetível (38). Afeta 0,6 a 1,0% da população mundial, com variações regionais significativas na Europa, sem preferência para a idade ou etnia (38). Afeta 1,5 a 2 vezes mais mulheres do que homens e um risco 10 a 15% superior quando há um familiar em primeiro grau doente, 3 a 16% superior para diabéticos tipo 1 e de 5% em doentes com tiroidite de Hashimoto ou outra doença autoimune (doença hepática autoimune, síndrome de Sjögren, nefropatia de IgA e deficiência de IgA) (38). As alterações genéticas associadas a uma maior suscetibilidade para a doença estão relacionadas com o haplótipo HLA-DQ2, presente em 90% dos doentes e em um terço da população geral. Outros 5% dos doentes apresentam os haplótipos HLA-DQ8 e os restantes apresentam pelo menos um dos dois genes codificadores do DQ2 (38). Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 25 Os sintomas típicos apresentados por 40 a 50% dos doentes incluem diarreia crónica, perda de peso e distensão abdominal (38).Outros sinais frequentes são a deficiência de ferro com ou sem anemia, dor abdominal recorrente, aftose oral, baixa estatura, elevação das transaminases, fadiga crónica e diminuição da densidade óssea (38). Raramente, os doentes apresentam dermatite herpetiforme, ataxia de glúten e crises celíacas (38). São ainda relatados casos que apresentaram défices vitamínicos, intolerância a lactose e linfoma gastrointestinal (8). A AOR foi relatada sintoma único em 5% do doente com sensibilidade ao glúten (39). Estudos sobre a associação da AOR e da doença celíaca falharam em comprovar uma relação etiológica, ponderadas as associações imunogenéticas, os défices nutricionais e a correção com dietas sem glúten (40). Apesar de vários estudos relatarem a presença de AOR nestes doentes, mostrando variações de prevalência entre os 2% a mais de 25% dos doentes e mesmo a melhoria do quadro com a restrição de glúten na dieta, resta a dúvida se esta proporção é significativamente superior à da população em geral (41). Foram relatados as três apresentações morfológicas da afta nestes casos (40). Não obstante, a presença das lesões e de défices nutricionais, ou da refratariedade ao tratamento convencional da aftose (39) deve orientar a suspeita de doença celíaca. (40) O diagnóstico baseia-se em testes serológicos, através da medição de anticorpos antitransglutaminase tecidual IgA (sensível e específico) e de anticorpos antitransglutaminase tecidual IgG ou anticorpos contra peptídeos deaminados anti-gliadina IgG (mais sensível e específico), quando há deficiência de IgA concomitante. Nos casos falso positivos ou borderline o diagnóstico pode ainda ser confirmado pela medição de anticorpos anti-endomísio IgA como acontece nos doentes diabéticos tipo 1. Nos doentes suspeitos, a doença pode ser confirmada após a biópsia do intestino delgado, revelando aumento (> 25 por 100 enterócitos) de linfócitos intraepiteliais, alongamento das criptas e atrofia parcial a total das vilosidades. O diagnóstico definitivo pode ser confirmado pela deteção de anticorpos IgA anti-transglutaminase tecidual subepiteliais na imunofluorescência dupla. (38) Os membros de alto risco podem ser testados para o HLADQ2 e HLA-DQ8. Outros exames complementares de diagnóstico incluem enteroscopia com balão de duplo lúmen, endoscopia por cápsula, e ressonância magnética, mas estes reservam-se para os casos mais complicados. (38) Na análise dos sintomas gastrointestinais em doentes com AOR, a dor retroesternal em queimadura e a regurgitação estavam presentes em 80,5% dos doentes com AOR no Abordagem Diagnóstica da Aftose Oral Recorrente Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Página | 32 Bibliografia 1. Chavan M, Jain H, Diwan N, Khedkar S, Shete A, Durkar S. Recurrent aphthous stomatitis: a review. J Oral Pathol Med. 2012,pp. 577–83. 2.Ship JÁ, Mich AA. Recurrent aphthous stomatitis: An update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol.1996; 81(2): 141-7 3. Boras VV, Savage NW Recurrent aphthous ulcerative disease: presentation and management., Aust Dent J. 2007; 52 (1): 10-5. 4. Letsinger JA, McCarty MA, Jorizzo JL. Complex Aphthosis: A large case series with evaluation algorithm and therapeutic ladder from topicals to thalidomide. J Am Acad Dermatol. 2005; 52: 500-8. 5. Baccaglini L, Lalla RV, Bruce AJ, Sartori-Valinotti JC, Latortue MC, Carrozzo M, Rogers III RS. 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