Efeito da hipertensão arterial crónica sobre o ́índice de massa corporal e pressão arterial média durante a gravidez

Catarina Jo˜ ao Mesquita da Silva Efeito da hipertens˜ ao arterial cr´ onica sobre o ´ındice de massa corporal e press˜ ao arterial m´ edia durante a gravidez Departamento de Matem´ atica Faculdade de Ciˆ encias da Universidade do Porto 2014 Catarina Jo˜ ao Mesquita da Silva Efeito da hipertens˜ ao arterial cr´ onica sobre o ´ındice de massa corporal e press˜ ao arterial m´ edia durante a gravidez Tese submetida ` a Faculdade de Ciˆ encias da Universidade do Porto para obtenc¸ ˜ ao do grau de Mestre em Engenharia Matem´ atica Orientador: Prof.aDoutora Ana Rita Gaio Departamento de Matem´ atica Faculdade de Ciˆ encias da Universidade do Porto 2014 Agradecimentos A realizac¸ ˜ ao deste trabalho s´ o foi poss´ ıvel grac¸as ao apoio, colaborac¸ ˜ ao e encorajamento de algumas pessoas, as quais merecem todo o meu agradecimento e sincero obrigado. Em particular, agradec¸o: ` A Prof.aDoutora Ana Rita Gaio por todo o apoio, paciˆ encia, todas as oportunidades dadas para aprender e evoluir, por toda a exigˆ encia e disponibilidade demonstrada ao longo deste ano para a realizac¸ ˜ ao deste estudo. Agradec¸o ainda tudo o que me ensinou e que em muito contribuiu para o meu conhecimento. Ao Dr. Lu´ ıs Guedes, m´ edico ginecologista-obstetra no Centro Hospitalar Materno Infantil do Porto, pela proposta e cedˆ encia dos dados para an´ alise deste estudo e por toda a paciˆ encia e compreens˜ ao revelada. ` A Mariana Carvalho pela disponibilidade sempre mantida e ajuda na compreens˜ ao dos dados. Aos cinco magn´ ıficos: M´ arcio, Ana, Rita, Catarina e Vˆ ania por estarem sempre presentes e por todo o carinho e incentivo extra nesta fase. ` As grandes amizades reveladas neste mestrado, por toda a preocupac¸ ˜ ao e por todas as tardes de ajuda permanente. Aos meus pais, pelo carinho, apoio e todo o sacrif´ ıcio suportado nesta etapa. Em especial, agradec¸o ` a pessoa que melhor me conhece e compreende, que sempre esteve comigo, que sofreu tanto ou mais que eu, e a quem devo tudo o que sou hoje. Obrigada M˜ ae! A todos aqueles n˜ ao mencionados que contribu´ ıram de alguma forma para a finalizac¸ ˜ ao de mais uma etapa importante na minha vida, obrigada. iii ttttttt iv Resumo Os estudos em dados longitudinais surgem quando um indiv´ ıduo ´ e observado v´ arias vezes ao longo do tempo. Desempenham um papel fundamental nas mais variadas ´ areas sendo poss´ ıvel estudar as alterac¸ ˜ oes dentro do indiv´ ıduo e relacion´ a-las com fatores externos. Estes estudos constituem uma importante estrat´ egia na investigac¸ ˜ ao cl´ ınica, fornecendo conhecimentos sobre o desenvolvimento e persistˆ encia de doenc¸as. Este trabalho cumpre dois objetivos distintos. O primeiro consiste no estudo de modelos de regress˜ ao para dados longitudinais. O segundo ´ e a aplicac¸ ˜ ao destes modelos a dados reais na ´ area da sa´ ude: estudar a evoluc¸ ˜ ao do ´ ındice de massa corporal (IMC) e da press˜ ao arterial m´ edia (PAM) ao longo da gestac¸ ˜ ao em mulheres normotensas e com hipertens˜ ao arterial cr´ onica. Os dados foram recolhidos pelo Dr. Lu´ ıs Guedes-Martins, m´ edico ginecologista-obstetra, do Centro Hospitalar Materno Infantil do Porto, que ali´ as tamb´ em sugeriu o estudo. Metodologicamente este trabalho estuda e aplica dois modelos distintos: o modelo linear de efeitos mistos (MLEM) e o modelo de regress˜ ao com estimac¸ ˜ ao feita pelo m´ etodo dos m´ ınimos quadrados generalizados (MMQG). O primeiro modelo permite a inclus˜ ao de efeitos aleat´ orios, para al´ em da considerac¸ ˜ ao usual de efeitos fixos. Por outro lado, o modelo estidao pelo MMQG apenas inclui efeitos fixos. Ambos os modelos permitem uma modelac¸ ˜ ao da matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos erros. Relativamente ao estudo da PAM, o modelo que melhor se ajustou aos dados foi um modelo com uma progress˜ ao temporal c´ ubica estimado pelo MMQG, que revelou ter todas as vari´ aveis explicativas estatisticamente significativas. Em particular, a vari´ avel hipertens˜ ao tem um efeito aditivo sobre a PAM, estat´ ısticamente significativo. No estudo do IMC, foi necess´ ario remover algumas observac¸ ˜ oes para garantir a normalidade dos erros. O modelo considerado mais adequado foi o modelo linear misto com progress˜ ao temporal quadr´ atica e com efeito aleat´ orio na constante. Este modelo apresentou significˆ ancia estat´ ıstica nas vari´ aveis explicativas: tempo,tempo2e hipertens˜ ao. Para a populac¸ ˜ ao hipertensa, o seu IMC ´ e mais alto do que o da populac¸ ˜ ao normotensa ao longo de toda a gravidez. Na relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC, o modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo linear MMQG. Este modelo prevˆ e que, para o mesmo instante de tempo, por cada aumento de uma unidade no IMC espera-se um aumento de 0.25 na PAM. Nas gestantes hipertensas verificou-se, como esperado, valores de PAM significativamente mais altos do que nas gestantes normotensas. Palavras-chave: DADOS LONGITUDINAIS, MODELO LEM, EFEITOS ALEAT ´ ORIOS, EFEITOS FIXOS, MODELO MMQG, GESTAC¸ ˜ AO, HIPERTENS ˜ AO ARTERIAL CR ´ ONICA, PAM, IMC. v ttttttt vi Abstract The studies in longitudinal data arise when an individual is observed repeatedly over time. They play a crucial role in the most varied fields and it is possible to study the changes inside the individual and to relate them with external factors. These studies are an important strategy in the clinical investigation, providing knowledge about the development and persistence of diseases. This work fulfills two distinct goals. The first one consists of the study of regression models for longitudinal data. The second one is the application of these models to real data in the health field: study the evolution of the body mass index (BMI) and the mean arterial pressure (MAP) during pregnancy in normotensive and hypertensive women. The data was collected by Dr. Luis Guedes-Martins, specialist in Obstetrics and Gynecology, from Centro Hospitalar Materno Intantil do Porto, who who actually has also suggested the study. Methodologically speaking, this thesis considers two classes of models: Linear MixedEffects Models (LMEM) and regression models with estimation based on the method of generalized least squares (GLS). The first type of models allow for the inclusion of random effects taking also into consideration fixed effects. On the other hand, models estimated by GLS only include fixed effects. Both models allow for a certain degree of modelling of the errors variance-covariance matrix. Regarding the MAP study, the model with the best goodness-of-fit was a model with a cubic time progression estimated by GLS, with effects that were all statistically significant. In particular, hypertension was shown to have a statistically significant additive effect on MAP with no significant time interactions. In the study of BMI, some observations had to be removed in order to ensure errors normality. The model considered as the most appropriate was the linear mixed effects model with a quadratic time progression and with a random effect in the constant. Variables time,time2and hypertension were shown to be statistically significant. The mean BMI is higher than that in the normotensive population, across the whole pregnancy. For the evaluation of the longitudinal relationship between BMI and MAP, the model that better fits the data was the linear model GLS. This model predicts that for the same instant of time, each one-unit increase in BMI is expected to increase from 0.25 in MAP. In the hypertensive pregnants it was verified higher values of MAP than the normotensive pregnants, as expected. Keywords:LONGITUDINAL DATA, LME MODEL, RANDOM EFFECTS, FIXED EFFECTS, GLS MODEL, PREGNANCY, CHRONIC HYPERTENSION, MAP, BMI. vii ttttttt viii Conte´udo ´ Indice de Tabelas xi ´ Indice de Figuras xiv 1 Introduc¸ ˜ ao 1 1.1 Organizac¸ ˜ ao da Dissertac¸ ˜ ao .......................... 2 2 Contextualizac¸ ˜ ao 5 2.1 Hipertens˜ ao Arterial Cr´ onica .......................... 5 2.2 Obesidade e ´ ındice de massa corporal na Gravidez . . . . . . . . . . . . . 6 3 Componente Te´ orica 9 3.1 DadosLongitudinais............................... 9 3.2 ModeloLinearMisto ............................... 10 3.2.1 Estrutura do Modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.3 Estimac¸ ˜ ao e Inferˆ encianoModelo ....................... 12 3.3.1 Efeitos: Fixos e Aleat´ orios........................ 16 3.3.2 An´ alisedoModelo............................ 18 3.3.2.1 Testes de Hip´ oteses...................... 18 3.3.2.2 Crit´ erios de Informac¸ ˜ ao.................... 21 3.3.2.3 Res´ ıduos............................ 21 3.4 Matriz de Variˆ ancia-Covariˆ ancia dos Erros Aleat´ orios............. 22 3.4.1 Decomposic¸ ˜ aodaMatriz ........................ 25 3.4.1.1 Heterocedasticidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.4.1.2 Dependˆ encia.......................... 26 3.5 M´ etodo dos M´ ınimos Quadrados Generalizados . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.5.1 Descric¸ ˜ ao do M´ etodo .......................... 29 3.5.2 Estimac¸ ˜ ao dos Parˆ ametros ....................... 30 3.5.3 An´ alisedoModelo............................ 31 3.5.4 Matriz de Variˆ ancia-Covariˆ ancia .................... 31 4 An´ alise dos Dados 33 4.1 ObjetivodoEstudo................................ 33 4.2 BasedeDados.................................. 33 4.3 An´ alise Explorat´ oria ............................... 36 ix presente em at´ e 5% das mulheres gr´ avidas, e pode causar morbilidade e mortalidade maternal, fetal e neonatal 1, apesar da maioria das mulheres com hipertens˜ ao arterial cr´ onica terem uma gravidez saud´ avel e normal (Seely and Maxwell., 2007). Sabe-se que durante a gestac¸ ˜ ao, em mulheres saud´ aveis, a press˜ ao arterial diminui at´ e ` as 18-20 semanas de gestac¸ ˜ ao e sobe at´ e` a altura do parto com valores idˆ enticos aos encontrados no in´ ıcio da gravidez (Seely and Maxwell., 2007). Relativamente ao excesso de peso, vem sendo observado um aumento da prevalˆ encia de obesidade em mulheres em idade reprodutiva e um aumento do seu IMC na gestac¸ ˜ ao. Cerca de dois terc¸os da populac¸ ˜ ao adulta portuguesa ´ e considerada com valores de IMC altos. Atualmente, estima-se que em Portugal 38% das mulheres est˜ ao acima do peso e 20% s˜ ao obesas. A prevalˆ encia da obesidade est´ a a aumentar gradualmente em mulheres com idade f´ ertil, o que tamb´ em ´ e uma preocupac¸ ˜ ao por causa da sua associac¸ ˜ ao com complicac¸ ˜ oes na gravidez, como por exemplo, diabetes gestacional, entre outras (S. Paiva et al., 1998). De acordo com o IMC apresentado pela gestante, o seu aumento ao longo da gravidez deve ser corretamente avaliado. Alguns estudos mostram a relac¸ ˜ ao entre o ´ ındice de massa corporal (IMC) inicial e o ganho de peso durante a gravidez, mas em mulheres hipertensas cr´ onicas, os dados s˜ ao escassos ou inexistentes na literatura cient´ ıfica. Assim, um dos objetivos desta dissertac¸ ˜ ao ´ e encontrar a evoluc¸ ˜ ao da PAM e do IMC durante a gestac¸ ˜ ao na populac¸ ˜ ao e descrever as diferenc¸as entre gestantes normotensas e hipertensas, como referido inicialmente. A implementac¸ ˜ ao dos modelos supra citados foi efetuada recorrendo a bibliotecas adequadas no software R vers˜ ao 3.0.3 (R Development Core Team, 2012). Ao longo desta dissertac¸ ˜ ao, sempre que uma biblioteca tenha sido usada, a sua designac¸ ˜ ao ser´ a explicitamente mencionada. 1.1 Organizac¸ ˜ ao da Dissertac¸ ˜ ao Nesta secc¸ ˜ ao descreve-se a estrutura desta dissertac¸ ˜ ao. O cap´ıtulo 1 de natureza introdut´ oria; s˜ ao descritos os principais objetivos deste trabalho e o contexto dos t´ opicos abordados na mesma. Ocap´ıtulo 2 refere-se ` a contextualizac¸ ˜ ao cl´ ınica dos assuntos abordados neste estudo, permitindo ao leitor ter uma percec¸ ˜ ao real dos temas, do que ´ e conhecido a n´ ıvel cient´ ıfico sobre a PAM e sobre o IMC em gestantes normotensas e hipertensas. ´ E um cap´ ıtulo resumido que permitir´ a uma f´ acil inserc¸ ˜ ao do leitor com conhecimentos matem´ aticos nestes t´ opicos. No cap´ıtulo 3 ´ e apresentada a metodologia te´ orica relativa aos modelos abordados no desenvolvimento do estudo. ´ E introduzida a teoria sobre modelos de efeitos mistos 1Morbilidade neonatal ´ eon´ umero de casos de doenc¸a at´ e aos 28 dias de vida 2 seguido do m´ etodo dos m´ ınimos quadrados generalizados. Ocap´ıtulo 4 apresenta uma breve descric¸ ˜ ao dos dados. Seguidamente, ´ e realizada uma an´ alise explorat´ oria de forma a perceber como se comportam os dados e o que esperar na modelac¸ ˜ ao posterior. Os resultados obtidos s˜ ao apresentados no cap´ıtulo 5. Este est´ a dividido em trˆ es secc¸ ˜ oes, uma abordando o estudo da press˜ ao arterial m´ edia, a seguinte o estudo do ´ ındice de massa corporal e por fim ´ e apresentado o estudo da relac¸ ˜ ao entre ambas as vari´ aveis. Em cada secc¸ ˜ ao s˜ ao apresentados e interpretados os resultados da aplicac¸ ˜ ao dos modelos estudados no cap´ ıtulo 3. No cap´ıtulo 6 s˜ ao mencionadas as principais conclus˜ oes deste trabalho e as limitac¸ ˜ oes inerentes ao estudo. 3 4 Cap´ıtulo 2 Contextualizac¸ ˜ ao Neste cap´ ıtulo ´ e apresentada alguma informac¸ ˜ ao cl´ ınica relativa ` a hipertens˜ ao arterial cr´ onica e IMC durante a gravidez. Os conceitos aqui referidos s˜ ao relevantes para a compreens˜ ao do presente estudo na medida em que facilitam a interpretac¸ ˜ ao dos resultados obtidos. 2.1 Hipertens˜ ao Arterial Cr´ onica A hipertens˜ ao arterial cr´ onica ´ e uma doenc¸a caracterizada por uma elevac¸ ˜ ao da press˜ ao sangu´ ınea, relacionada frequentemente com uma elevac¸ ˜ ao da resistˆ encia vascular perif´ erica. Na cl´ ınica, a press˜ ao sangu´ ınea pode ser obtida pela avaliac¸ ˜ ao de duas medidas, sist´ olica e diast´ olica, referentes ao per´ ıodo de contrac¸ ˜ ao (sist´ olica) ou relaxamento (diast´ olica) que ocorrem durante o ciclo card´ ıaco. Durante a gravidez, a hipertens˜ ao arterial ´ e considerada cr´ onica quando ´ e diagnosticada antes das 20 semanas de gestac¸ ˜ ao ou em situac¸ ˜ oes em que ela persiste para al´ em das 12 semanas p´ os-parto (Seely and Maxwell., 2007). Ela ´ e definida conforme os valores das press˜ oes arteriais. Como tal, pode ser diagnosticada, em duas avaliac¸ ˜ oes sucessivas num intervalo m´ ınimo de 4 horas, da seguinte forma: •Press˜ ao arterial sist´ olica de 140 mmHg ou superior; •Ou press˜ ao arterial diast´ olica de 90 mmHg ou superior; •Ou ambas as condic¸ ˜ oes anteriores (Obstetricians and Gynecologists, 2012). Na gr´ avida normotensa, a press˜ ao arterial diminui at´ e` as 18-20 semanas de gestac¸ ˜ ao e sofre um incremento significativo at´ e` a altura do parto, em valores semelhantes aos encontrados no inicio da gravidez (Macdonald-Wallis et al., 2012). Na maioria das mulheres com hipertens˜ ao arterial cr´ onica, a press˜ ao arterial segue o mesmo padr˜ ao. Existem dois tipos de hipertens˜ ao arterial cr´ onica: a hipertens˜ ao prim´ aria e a hipertens˜ ao secund´ aria. Quanto ` a hipertens˜ ao prim´ aria ela ´ e frequentemente designada 5 como essencial porque a sua causa n˜ ao ´ e conhecida. Contudo, a hipertens˜ ao secund´ aria ocorre quando uma causa espec´ ıfica ´ e objectivada. De referir que esta ´ ultima ocorre em apenas numa minoria dos indiv´ ıduos. Em situac¸ ˜ oes concretas, algumas gr´ avidas necessitam de tratamento anti-hipertensivo agressivo com consequˆ encias fetais importantes, nomeadamente o parto pr´ e-termo, morte fetal no ´ utero, malformac¸ ˜ oes cong´ enitas, entre outras (Seely and Maxwell., 2007). Ainda assim, os s´ ındromes hipertensivos da gravidez encontram-se entre as principais causas de morbilidade e mortalidade materno-fetal, sendo que a terˆ apeutica antihipertensiva faz parte da prevenc¸ ˜ ao das suas complicac¸ ˜ oes. Portanto, ´ e consensual que a terapia anti-hipertensiva ´ e essencial no caso de hipertens˜ ao grave (Barra et al., 2012, Hermida et al., 2001). Por vezes a hipertens˜ ao arterial cr´ onica ´ e confundida com a pr´ e-eclampsia 1. Contudo, neste ´ ultimo caso, a hipertens˜ ao apenas ocorre ap´ os as 20 semanas. Sabe-se que 30% ou mais das mulheres com hipertens˜ ao cr´ onica ou hipertens˜ ao gestacional podem desenvolver pr´ e-eclampsia. Quando isto acontece a doenc¸a ´ e reclassificada como hipertens˜ ao cr´ onica com pr´ e-eclampsia sobreposta. Devido ` a existˆ encia de diversas complicac¸ ˜ oes associadas ` a hipertens˜ ao arterial cr´ onica na gravidez ´ e necess´ ario um acompanhamento diferenciado (Barra et al., 2012, Seely and Maxwell., 2007). Quando vigiada de forma adequada, a gravidez da maioria das mulheres com hipertens˜ ao arterial cr´ onica decorre sem complicac¸ ˜ oes maiores. Este objectivo ´ e conseguido no contexto de cuidados de sa´ ude multidisciplinares e estruturados de acordo com pol´ ıticas de sa´ ude que ajustam as medidas ` as necessidades deste grupo de risco (Seely and Maxwell., 2007). 2.2 Obesidade e ´ındice de massa corporal na Gravidez A prevalˆ encia de obesidade tem vindo a ocorrer com uma incidˆ encia crescente em todo o mundo, constituindo um importante problema de sa´ ude p´ ublica. A situac¸ ˜ ao mundial atual ´ e t˜ ao marcada que a obesidade ´ e referida como uma epidemia global (Mattar et al., 2009). O agravamento deste problema deve-se a uma s´ erie de fatores, sendo que os novos h´ abitos alimentares e estilo de vida sedent´ ario s˜ ao as principais causas do excesso de peso na populac¸ ˜ ao (Latifa Mochhoury and Barkat., 2013, Shub et al., 2013). Apesar de a predisposic¸ ˜ ao gen´ etica ser importante na suscetibilidade individual para o ganho de peso, o equil´ ıbrio energ´ etico ´ e basicamente resultante da ingest˜ ao cal´ orica e da atividade f´ ısica. Aliado aos avanc¸os dos meios de transporte e da disponibilidade de equipamentos que facilitam o desempenho de quase todas as atividades da vida 1Patologia que, aparentemente, comec¸a a ocorrer no in´ ıcio da gravidez e ´ e caraterizada por um aumento da press˜ ao arterial associada ao aparecimento de uma quantidade an´ omala de prote´ ınas na urina. 6 di´ aria, o acesso f´ acil aos alimentos tˆ em desempenhado a principal responsabilidade nesta problem´ atica (Mattar et al., 2009). Durante as ´ ultimas d´ ecadas, as mulheres s˜ ao mais frequentemente obesas do que os homens com uma prevalˆ encia duas vezes superior (Nogueira and Carreiro, 2013). As mulheres obesas em idade f´ ertil tˆ em maior prevalˆ encia de infertilidade. Com efeito, a obesidade pode ser desencadeada ou agravada pela gravidez. Tem sido demonstrado que as mulheres gr´ avidas com excesso de peso e obesidade subestimam o seu ´ ındice de massa corporal sendo estas ´ ultimas as que mais ganham peso durante o desenvolvimento fetal (Shub et al., 2013). A obesidade materna predisp˜ oe a m˜ ae ` a diabetes gestacional (DMG) e ` a diabetes tipo 2 (DM2), ` a hipertens˜ ao e at´ e a doenc¸as cardiovasculares, estando definitivamente associada a um risco aumentado de desfechos adversos durante a gravidez (Gomes et al., 2012, Shub et al., 2013). Complicac¸ ˜ oes relacionadas com a obsedidade materna podem ser classificadas em dois grupos (Latifa Mochhoury and Barkat., 2013): •as que afetam a m˜ ae: diabetes gestacional (Grau de intolerˆ ancia ` a glicose diagnosticada durante a gravidez), pr´ e-eclˆ ampsia, cesariana emergente, entre outras; •as que afetam o feto e o desenvolvimento do mesmo: macrossomia 2, prematuridade, morte fetal no ´ utero. O ganho de peso gestacional ´ e definido como sendo a diferenc¸a entre o peso materno no momento do nascimento e aquele registado na primeira visita m´ edica (Latifa Mochhoury and Barkat., 2013). O Instituto de Medicina publicou referˆ encias para o ganho de peso tendo em conta o IMC antes da gravidez (Medicine, 1990). •se o IMC for <19,8Kg/m2, o ganho de peso deve ser entre 12,5Kg e 18 Kg; •se o IMC estiver entre 19,8Kg/m2e26Kg/m2, o ganho de peso dever ser entre 11,5Kg e 16Kg; •se o IMC for >26 −29Kg/m2, o ganho de peso deve ser entre 7Kg e 11,5Kg; •se o IMC for >29Kg/m2, o ganho de peso deve ser inferior a 7kg. Existe uma associac¸ ˜ ao frequente entre a hipertens˜ ao arterial e excesso de ganho de peso, pelo que ´ e necess´ ario valorizar o IMC e a PAM apresentado pela gestante, porque um pode ser determinado pelo outro. Por exemplo, para um valor de IMC elevado, demonstrou-se que a macrossomia fetal ´ e mais frequente quando o ganho de peso materno excede os 8Kg durante toda a gravidez (Edwards et al., 1996). 2Doenc¸a que se caracteriza, principalmente, pelo excesso de peso do rec´ em-nascido. 7 8 Cap´ıtulo 3 Componente Te´ orica Neste cap´ ıtulo ´ e apresentado todo o contexto te´ orico necess´ ario ` a realizac¸ ˜ ao deste estudo. 3.1 Dados Longitudinais Dados longitudinais s˜ ao dados em que a vari´ avel resposta ´ e avaliada ao longo do tempo; mais precisamente, a resposta ´ e medida no mesmo indiv´ ıduo em ocasi˜ oes (per´ ıodos) diferentes. (Cabral and Gonc¸alves, 2011, Twisk, 2003). Estes tipos de dados podem ser obtidos de uma forma prospetiva ou retrospetiva. Se forem obtidos de uma forma prospectiva significa que os indiv´ ıduos s˜ ao seguidos ao longo do tempo; se forem obtidos de uma forma retrospectiva significa que as diversas medic¸ ˜ oes, para cada individuo, foram extra´ ıdas do seu historial (Cabral and Gonc¸alves, 2011). Em estudos longitudinais as observac¸ ˜ oes de um ind´ ıviduo ao longo do tempo n˜ ao s˜ ao independentes umas das outras e, como tal, ´ e necess´ ario aplicar t´ ecnicas estat´ ısticas que tenham em conta o facto de que as observac¸ ˜ oes repetidas de cada indiv´ ıduo est˜ ao correlacionadas (Cabral and Gonc¸alves, 2011). Os dados longitudinais tˆ em uma carater´ ıstica particular: o facto de poderem ser dados agrupados. Os grupos s˜ ao constitu´ ıdos pelas medic¸ ˜ oes repetidas sobre o mesmo indiv´ ıduo em diferentes ocasi˜ oes. As medic¸ ˜ oes repetidas de cada vetor resposta tendem a ser correlacionadas, como dito anteriormente, e como tal, a estrutura de autocorrelac¸ ˜ ao ´ e fundamental na estimac¸ ˜ ao dos parˆ ametros do modelo (Cabral and Gonc¸alves, 2011, Diggle et al., 2002). Objetivo Um estudo longitudinal tem como objetivo principal descrever as alterac¸ ˜ oes da vari´ avel resposta ao longo do tempo e determinar se as alterac¸ ˜ oes ocorridas dentro do ind´ ıviduo se relacionam, ou n˜ ao, com um conjunto de covari´ aveis previamente escolhidas (Cabral and Gonc¸alves, 2011, Fitzmaurice et al., 2004). Dados omissos 9 A existˆ encia de dados omissos ´ e um dos problemas deste tipo de estudos e portanto um fator importante na an´ alise de dados longitudinias. O facto de os indiv´ ıduos terem um diferente n´ umero de observac¸ ˜ oes e de estas terem sido feitas em ocasi˜ oes distintas leva ` a existˆ encia de valores omissos. A omiss˜ ao de dados neste tipo de estudo traz implicac¸ ˜ oes para o mesmo, sendo essas mesmas implicac¸ ˜ oes as seguintes: •perda de informac¸ ˜ ao e reduc¸ ˜ ao da precis˜ ao da estimac¸ ˜ ao da resposta ao longo do tempo; •inferˆ encias incorretas para as alterac¸ ˜ oes na resposta (Fitzmaurice et al., 2004). ´ E importante perceber o porquˆ e de existirem dados omissos. O mecanismo de omiss˜ ao de dados define-se como um modelo que descreve a probabilidade com que a resposta ´ e ou n˜ ao observada em determinado momento ou ocasi˜ ao. Estes modelos podem ser classificados da seguinte forma (Cabral and Gonc¸alves, 2011): •omiss˜ ao completamente aleat´ oria (MCAR - missing completely at random) •omiss˜ ao aleat´ oria (MAR - missing at random) •omiss˜ ao n˜ ao aleat´ oria (NMAR - not missing ar random) Estamos perante uma omiss˜ ao completamente aleat´ oria (MCAR) quando o mecanismo de omiss˜ ao em nada se relaciona com os valores observados da experiˆ encia, ou seja, quando por algum motivo externo se omitem valores. Neste tipo de omiss˜ ao os dados observados podem ser considerados uma amostra aleat´ oria dos dados completos. Uma omiss˜ ao aleat´ oria (MAR), existe quando a probabilidade das respostas estarem omissas depende dos valores das respostas observadas, por exemplo, quando num estudo sobre a diminuic¸ ˜ ao do ´ ındice de massa corporal, as pessoas que apresentam aumento do mesmo, tˆ em tendˆ encia a abandonar o estudo. Neste tipo de omiss˜ ao certos m´ etodos de an´ alise de dados longitudinais deixam de produzir estimativas v´ alidas se a distribuic¸ ˜ ao conjunta da resposta, n˜ ao for corretamente especificada, ou mesmo se o mecanismo de omiss˜ ao n˜ ao for modelado corretamente. Quando utilizados, os m´ etodos de m´ axima verosimilhanc¸a, levam a melhores estimativas e inferˆ encias neste tipo de omiss˜ ao (Cabral and Gonc¸alves, 2011). Quanto ` a omiss˜ ao n˜ ao aleat´ oria, NMAR, esta existe quando a probabilidade da resposta estar omissa se encontra diretamente relacionada com valores que deveriam ter sido obtidos. 3.2 Modelo Linear Misto Os modelos lineares de efeitos mistos s˜ ao aplicados a dados agrupados (como, por exemplo, os dados longitudinais) e permitem estudar a relac¸ ˜ ao entre uma vari´ avel reposta e uma ou mais covari´ aveis (Pinheiro and Bates, 2000). Estes modelos denominamse modelos lineares mistos pois englobam dois tipos de efeitos: os fixos e os aleat´ orios. Os efeitos aleat´ orios permitem mostrar as alterac¸ ˜ oes dentro de cada indiv´ ıduo e est˜ ao 10 associados aos indiv´ ıduos selecionados aleatoriamente da populac¸ ˜ ao, por outro lado, os efeitos fixos s˜ ao parˆ ametros associados a toda a populac¸ ˜ ao. 3.2.1 Estrutura do Modelo O modelo linear de efeitos mistos para um ´ unico n´ ıvel de agrupamento, descrito por Laird and Ware (1982), ´ e dado por: Yi=Xiβ+Zibi+i,(3.1) com i= 1, ..., n (n - n´ umero de indiv´ ıduos na amostra), onde Yi= (Yi1, ..., YiTi)´ e o vector Ti×1de respostas do individuo i,Xi´ e a matriz de desenho Ti×pde covari´ aveis dos efeitos fixos, β´ e o vector p×1dos efeitos fixos, Zi´ e a matriz Ti×qde covari´ aveis dos efeitos aleat´ orios, bi´ e o vector q×1dos efeitos aleat´ orios e i´ e o vector Ti×1dos erros aleat´ orios dentro do grupo i. As condic¸ ˜ oes do modelo s˜ ao bi∼N(0, D),i∼N(0,Σi)e bieiindependentes para os diferentes grupos ie entre si, com i= 1, ..., n, onde D´ e uma matriz q×qeΣi´ e uma matriz Ti×Ti, ambas definidas positivas. Com base no modelo (3.1) e nas condic¸ ˜ oes supracitadas conclui-se que a distribuic¸ ˜ ao de Yicondicionada pelo efeito aleat´ orio bi´ e Gaussiana multivariada com valor m´ edio Xiβ+Zibie matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia Σi, ou seja, Yi|bi∼N(Xiβ+Zibi,Σi).(3.2) onde a matriz Σirepresenta a variac¸ ˜ ao intra-grupo (intra-indiv´ ıduo), quando o ´ unico n´ ıvel de agrupamento ´ e o indiv´ ıduo.. A func¸ ˜ ao densidade de probabilidade (f.d.p.) correspondente ´ e dada por f(yi|bi) = (2π)−Ti/2|Σi|−1/2exp −(Yi−Xiβ−Zibi)>Σ−1 i(Yi−Xiβ−Zibi) 2(3.3) Dados que a f.d.p. de bi´ e: f(bi) = (2π)−q/2|D|−1/2exp −b> iD−1bi 2(3.4) a f.d.p. marginal de Yi´ e dada por: f(yi) = Zf(yi, bi)dbi =Zf(yi|bi)f(bi)dbi = (2π)−Ti/2|Vi|−1/2exp −(Yi−Xiβ)>V−1 i(Yi−Xiβ) 2. (3.5) 11 f(bi|yi) = f(bi|Yi=yi) = f(yi|bi)f(bi) f(yi|bi)f(bi)dbi Tendo em conta as propriedades do modelo Gaussiano (Azzalini, 1996) a distribuic¸ ˜ ao conjunta de bie de Yi´ e Gaussiana multivariada: bi Yi∼N 0 Xiβ,D DZ> i ZiD ZiDZ> i+ Σi donde se conclui que bi|yi∼NDZ> i(ZiDZ> i+ Σi)−1(yi−Xiβ), D −DZ> i(ZiDZ> i+ Σi)−1ZiD. Em particular, esta distribuic¸ ˜ ao tem valor esperado dado por: E(bi|Yi=yi) = DZ> iV−1 i(yi−Xiβ). (3.24) Este valor esperado ´ e o valor predito. Assumindo que α´ e conhecido, o preditor bidepende da covariˆ ancia desconhecida entre o vetor resposta para cada indiv´ ıduo, como tal os parˆ ametros da covariˆ ancia s˜ ao substitu´ ıdos pelas suas estimativas. Portanto, o melhor preditor linear centrado (BLUP) de bi,´ e obtido substituindo-se, na express˜ ao anterior, βpor ˆ β(α)=(X>V−1X)−1X>V−1ye tem-se ˜ bi(α) = DZ> iV−1 i(yi−Xiˆ β(α), ou ˜ b(α) = ˜ DZ>V−1(y−Xˆ β(α). Condicional a α, o preditor da combinac¸ ˜ ao linear u=a> ββ+a> bbido vetor dos efeitos fixos βe do vector bidos efeitos aleat´ orios, para os vectores aβeabconhecidos de dimens˜ ao p×1eq×1, respectivamente, ´ e dado por: ˜u(α) = a> βˆ β(α) + a> b˜ bi(α) provando-se que ˜u(α)´ e o BLUP de u(Cabral and Gonc¸alves, 2011). 3.3.2 An´ alise do Modelo A primeira avaliac¸ ˜ ao dos modelos ´ e feita com base em testes de hip´ oteses, crit´ erios de informac¸ ˜ ao e an´ alise de res´ ıduos, de forma a que se possa obter o modelo que melhor se ajusta aos dados. 3.3.2.1 Testes de Hip´ oteses Teste da Raz˜ ao de Verosimilhanc¸as O teste da raz˜ ao de verosimilhanc¸as ´ e utilizado para comparar modelos encaixados, isto ´ e, modelos que diferem apenas na estrutura dos efeitos fixos e a´ ı o conjunto dos parˆ ametros de um modelo ´ e um subconjunto do conjunto de parˆ ametros de outro modelo. 18 A estat´ ıstica de teste ´ e dada por: 2log L1 L0= 2(logL1−logL0)(3.25) onde L1´ e a verosimilhanc¸a do modelo mais geral, ou seja, com mais parˆ ametros, e L0´ e a verosimilhanc¸a do modelo encaixado. Este teste apresenta a seguinte hip´ otese nula: ambos os modelos apresentam igual qualidade de ajustamento aos dados. A distribuic¸ ˜ ao assint´ otica da estat´ ıstica de teste ´ e um qui-quadrado com k1−k0graus de liberdade (χ2 k1−k0), onde k1−k0´ e a diferenc¸a entre o n´ umero de parˆ ametros dos dois modelos. Este teste ´ e v´ alido apenas se os estimadores dos parˆ ametros fixos nos dois modelos forem estimados pelo m´ etodo da m´ axima verosimilhanc¸a, uma vez que o logaritmo da func¸ ˜ ao de verosimilhanc¸a restrita ´ e alterado se as especificac¸ ˜ oes dos efeitos fixos forem igualmente alteradas. Este teste realizado nestas circunstˆ ancias tende a ser anti-conservativo, como tal o valor-p do mesmo ´ e inferior ao verdadeiro valor-p do teste. ` A medida que aumenta a remoc¸ ˜ ao de efeitos fixos do modelo mais pequeno, em comparac¸ ˜ ao com o n´ umero total de observac¸ ˜ oes, a imprecis˜ ao dos valores-p aumenta. Por este motivo, Pinheiro & Bates recomendam a utilizac¸ ˜ ao de testes-t e F aproximados para avaliar a significˆ ancia dos efeitos fixos. Teste-t e Teste-F aproximados O teste-t avalia a significˆ ancia marginal de cada parˆ ametro dos efeitos fixos quando todos os outros est˜ ao presentes no modelo (Pinheiro and Bates, 2000). Para testar H0:βj= 0 vs H1:βj6= 0, para algum j= 1, ..., p, utiliza-se a estat´ ıstica de teste dada por: ˆ βj ˆσREMLsPn i=1 X> iM−1 i(ˆ θ)Xi−1jj (3.26) que, sob a hip´ otese nula, tem distribuic¸ ˜ ao assimpt´ otica t-Student com gljgraus de liberdade. A estat´ ıstica de teste est´ a condicionada pelo estimador ˆ θ(vector com todas as componentes da variˆ ancia), sendo σsubstituido pelo seu estimador dado pelo m´ etodo da m´ axima verosimilhanc¸a restrita. Pinheiro & Bates (2000) desginam este teste por teste-t condicional. O teste-F testa a significˆ ancia de um ou mais termos dos efeitos fixos do modelo. Para testar H0:Lβ = 0 vs H1:Lβ 6= 0 19 onde L´ e uma matriz conhecida, ´ e ent˜ ao usada a estat´ ıstica de teste dada por: F= ˆ β>L>LˆσREML Pn i=1 X> iM−1 i(ˆ θ)Xi−1L>Lˆ β r(L)(3.27) que, sob a hip´ otese nula, tem distribuic¸ ˜ ao assint´ otica F de Snedecor com (l, v)graus de liberdade. O n´ umero de graus de liberdade, l, do numerador do teste-F ´ e dado pela caracter´ ıstica da matriz L,r(L). Pelo mesmo argumento, Pinheiro & Bates (2000) designam este teste por teste-F condicional. Para ambos os testes, existem diversos m´ etodos para estimar o n´ umero de graus de liberdade do denominador, e os diferentes m´ etodos conduzem a diferentes resultados. Na an´ alise de dados longitudinais, os diferentes indiv´ ıduos contribuem com informac¸ ˜ ao independente, o que se traduz num n´ umero de graus de liberdade suficientemente grande, qualquer que seja o m´ etodo utilizado para o estimar, e consequentemente leva a valores-p muito semelhantes. Em amostras pequenas h´ a alguma incerteza associada ` a estimativa de θque precisa ser identificada nas inferˆ encias sobre β. Esta fonte adicional de incerteza ´ e reconhecida pelo uso das distibuic¸ ˜ oes teF(o que n˜ ao ´ e f´ acil considerar) em vez das distribuic¸ ˜ oes normais e da qui-quadrado usuais padr˜ ao. A utilizac¸ ˜ ao das distribuic¸ ˜ oes qui-quadrado e normal s˜ ao v´ alidas quando o Σou θs˜ ao conhecidos, ou quando, o Σfoi estimado com um grande n´ umero de graus de liberdade. Com tamanhos de amostra pequenos, h´ a alguma incerteza na estimativa de θque devem ser tidas em conta e a utilizac¸ ˜ ao das distribuic¸ ˜ oes teFcom graus de liberdade aproximados pelos m´ etodos de Satterthwaite (1974), ou Kenward e Roger (1997), devem ser tidos em conta (Fitzmaurice et al., 2004). Intervalos de Confianc¸a Os intervalos de confianc¸a aproximados para os efeitos fixos s˜ ao encontrados com base nas estat´ ısticas dos teste-t aproximados. Seja gljo n´ umero de graus de liberdade do teste-t correspondente ao j-´ esimo efeito fixo. O intervalo de confianc¸a aproximado para βjcom n´ ıvel de confianc¸a (1 −α)´ e: ˆ βj±t(glj,1−α/2)ˆσREMLv u u u t  n X i=1 X> iM−1 i(ˆ θ)Xi!−1 jj (3.28) onde t(glj,1−α/2) representa o quantil (1 −α/2) da distribuic¸ ˜ ao t-Student com gljgraus de liberdade (Pinheiro and Bates, 2000). 20 Estes mesmos testes s˜ ao tamb´ em aplicados, de forma semelhante, na inferˆ encia sobre os efeitos aleat´ orios. 3.3.2.2 Crit´ erios de Informac¸ ˜ ao Quando queremos comparar modelos n˜ ao encaixados, o teste da raz˜ ao de verosimilhanc¸as n˜ ao ´ e indicado, quer se esteja a testar a significˆ ancia dos efeitos fixos quer dos efeitos aleat´ orios. Assim, a comparac¸ ˜ ao de modelos n˜ ao encaixados ´ e feita com base em crit´ erios de informac¸ ˜ ao. Os crit´ erios de informac¸ ˜ ao aplicam-se a modelos constru´ ıdos a partir da maximizac¸ ˜ ao do logaritmo da verosimilhanc¸a, penalizando os modelos com maior n´ umero de parˆ ametros. Os crit´ erios de informac¸ ˜ ao mais comuns s˜ ao (Pinheiro and Bates, 2000): •Crit´ erio de Informac¸ ˜ ao de Akaike (AIC 4), proposto por Akaike (1974), e dado por: AIC =−2l(ˆ β, ˆα)+2npar (3.29) onde npar ´ eon´ umero de parˆ ametros do modelo; •Crit´ erio de Informac¸ ˜ ao Bayesiana (BIC 5), tamb´ em conhecido por Schwarz’s Bayesian Criterion (SBC), proposto por Schwarz (1978), e dado por: BIC =−2l(ˆ β, ˆα)+2nparlog(N)(3.30) onde npar ´ eon´ umero de parˆ ametros do modelo e N´ eon´ umero total de observac¸ ˜ oes. Nestes crit´ erios, quanto menor o valor do crit´ erio do modelo melhor ´ e o mesmo. Assim, quando usado o crit´ erio AIC para comparac¸ ˜ ao de dois ou mais modelos, escolhemos o modelo com menor valor de AIC, procedendo-se da mesma forma quando usado o crit´ erio BIC. Os dois crit´ erios s˜ ao muito semelhantes, sendo o BIC mais sens´ ıvel ao n´ umero de parˆ ametros inclu´ ıdos no modelo, penalizando o modelo que tem mais parˆ ametros. 3.3.2.3 Res´ıduos A an´ alise dos res´ ıduos ´ e um meio usado para verificar se os pressupostos subjacentes ao modelo ajustado aos dados s˜ ao v´ alidos, servindo tamb´ em para avaliar a qualidade do ajustamento do modelo. Os res´ ıduos consistem na diferenc¸a entre a resposta observada e o respectivo valor ajustado pelo modelo dentro de cada grupo. No caso do modelo linear de efeitos mistos as condic¸ ˜ oes a verificar s˜ ao (Pinheiro & Bates, 2000; Cabral and Gonc¸alves, 2011): 4Akaike Information Criterion 5Bayesian Information Criterion 21 •os erros aleat ´ orios dentro do grupo s˜ ao independentes e identicamente distribu´ ıdos, com distribuic¸ ˜ ao Gaussiana de valor m´ edio nulo e variˆ ancia constante σ2e s˜ ao independentes dos efeitos aleat´ orios. •os efeitos aleat´ orios tˆ em distribuic¸ ˜ ao Gaussiana com valor m´ edio nulo e matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia D (n˜ ao dependente do grupo) e s˜ ao independentes para diferentes grupos. O uso dos gr´ aficos de diagn´ ostico s˜ ao a forma mais usada para a verificac¸ ˜ ao destas condic¸ ˜ oes. Os gr´ aficos mais usados para avaliar as condic¸ ˜ oes impostas aos erros aleat´ orios incluem as caixas de bigodes e histogramas dos res´ ıduos por grupo e os gr´ aficos dos res´ ıduos padronizados versus os valores ajustados e versus as covari´ aveis de interesse. O gr´ afico dos res´ ıduos padronizados versus os valores ajustados ´ e usado para avaliar a suposic¸ ˜ ao de variˆ ancia constante. Tamb´ em os gr´ aficos dos valores observados versus os valores estimados e o gr´ afico da func¸ ˜ ao de autocorrelac¸ ˜ ao emp´ ırica s˜ ao usados neste tipo de an´ alise. No caso do pressuposto da homoscedasticidade ou da independˆ encia dos res´ ıduos dos erros aleat´ orios ser violada procede-se ` a modelac¸ ˜ ao da matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos mesmos. 3.4 Matriz de Variˆ ancia-Covariˆ ancia dos Erros Aleat´ orios A modelac¸ ˜ ao da matriz das componentes da variˆ ancia, relativamente ao n´ umero de efeitos aleat´ orios e ` a estrutura de correlac¸ ˜ ao entre eles, ´ e fundamental para a interpretac¸ ˜ ao da variac¸ ˜ ao dos dados, e importante para a obtenc¸ ˜ ao de inferˆ encias v´ alidas para os parˆ ametros do modelo. Para um dado β, a comparac¸ ˜ ao de modelos encaixados com diferentes estruturas da matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos efeitos aleat´ orios, corresponde a testar a hip´ otese nula de ter qefeitos aleat´ orios contra a hip´ otese alternativa de ter q+kefeitos aleat´ orios ou testar a hip´ otese nula de ter qefeitos aleat´ orios independentes contra a hip´ otese alternativa de n˜ ao serem independentes. Como j´ a foi referido os parˆ ametros do modelo devem ser estimados pelo m´ etodo da m´ axima verosimilhanc¸a restrita; para testar as hip´ oteses referidas ´ e usado o teste de raz˜ ao de verosimilhanc¸as. Uma das condic¸ ˜ oes exigidas para que a estat´ ıstica de teste tenha, assintoticamente, uma distribuic¸ ˜ ao qui-quadrado com n´ umero de graus de liberdade igual ` a diferenc¸a entre as dimens˜ oes dos espac¸os de parˆ ametros especificados em H0eH1,´ e a de que a hip´ otese nula n˜ ao esteja na fronteira do espac¸o de parˆ ametros. Pinheiro & Bates (2000) aconselham a utilizac¸ ˜ ao naive da distribuic¸ ˜ ao assint´ otica de um qui-quadrado, com um n´ umero de graus de liberdade dado pela diferenc¸a entre os 22 parˆ ametros estimados pelos modelos especificados nas hip´ oteses alternativa e nula, respectivamente 6. Intervalos de Confianc¸a Os intervalos de confianc¸a aproximados para as componentes da matriz de variˆ anciacovariˆ ancia s˜ ao obtidos atrav´ es da distribuic¸ ˜ ao assint´ otica dos estimadores dados pelos m´ etodos da m´ axima verosimilhanc¸a e m´ axima verosimilhanc¸a restrita e dos teste-t aproximados (Pinheiro and Bates, 2000). Designando-se por [I−1]σσ o´ ultimo elemento da diagonal da inversa da matriz de informac¸ ˜ ao de Fisher, um intervalo de confianc¸a aproximado com n´ ıvel de confianc¸a (1 −α)para o desvio padr˜ ao σ´ e: hˆσexp −z(1−α/2)p[I−1]σσ,ˆσexp z(1−α/2)p[I−1]σσi (3.31) em que z(1−α/2) representa o quantil (1 −α/2) da distribuic¸ ˜ ao Gaussiana padr˜ ao. O intervalo de confianc¸a pode ser usado para o estimador do m´ etodo da m´ axima verosimilhanc¸a e para o da m´ axima verosimilhanc¸a restrita, com as devidas alterac¸ ˜ oes. Os intervalos de confianc¸a para as componentes da matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos efeitos aleat´ orios s˜ ao mais dif´ ıceis de construir e s˜ ao estimados com menor precis˜ ao do que os intervalos para os efeitos fixos e do que para o desvio padr˜ ao dentro dos grupos. O aumento da precis˜ ao na estimac¸ ˜ ao dos intervalos de confianc¸a para as componentes da variˆ ancia s´ o ´ e poss´ ıvel com o aumento do n´ umero de grupos estudados (Pinheiro and Bates, 2000). O modelo linear de efeitos mistos permite uma certa flexibilidade em relac¸ ˜ ao aos efeitos aleat´ orios mas imp˜ oe a seguinte condic¸ ˜ ao Σi=σ2ITipara a estrutura dos erros aleat´ orios. Quando considerada no contexto dos dados longitudinais ´ e pouco realista, pois neste tipo de dados as medic¸ ˜ oes sobre o mesmo indiv´ ıduo est˜ ao geralmente correlacionadas pelo que esta estrutura n˜ ao ´ e adequada. Assim, ser˜ ao apresentadas seguidamente estruturas de correlac¸ ˜ ao e variˆ ancia para a modelac¸ ˜ ao da matriz dos erros aleat´ orios. (Cabral and Gonc¸alves, 2011). Considere-se o modelo: Yi=Xiβ+Zibi+i,(3.32) com a generalizac¸ ˜ ao i∼N(0, σ2Λi),i= 1, ..., n, onde Λi´ e uma matriz Ti×Tidefinida positiva parametrizada por um n´ umero de parˆ ametros que se designa por λ(Pinheiro and Bates, 2000). A matriz Λiadmite raiz quadrada invert´ ıvel (Thisted, 1988) Λ1/2 i, com inversa Λ−1/2 i, de modo que: 6Soluc¸ ˜ ao existente na biblioteca nlme do R 23 Λi= (Λ1/2 i)>Λ1/2 i e Λ−1 i= Λ−1/2 i(Λ−1/2 i)>. Considere-se a reparametrizac¸ ˜ ao do modelo: Y∗ i= (Λ−1/2 i)>Yi X∗ i= (Λ−1/2 i)>Xi Z∗ i= (Λ−1/2 i)>Zi ∗ i= (Λ−1/2 i)>i. (3.33) Tendo em conta que: ∗ i∼Nh(Λ−1/2 i)>0, σ2(Λ−1/2 i)>ΛiΛ−1/2 ii=N(0, σ2I),(3.34) pode-se reescrever a equac¸ ˜ ao 3.36 como Y∗ i=X∗ iβ+Z∗ ibi+∗ i,(3.35) onde bi∼N(0, D)e∗ i∼N(0, σ2I),i= 1, ..., n, isto ´ e, Y∗ i´ e descrito atrav´ es de um modelo linear misto b´ asico (Pinheiro and Bates, 2000). Atendendo a que dy∗ i=|Λ−1/2 i|, a func¸ ˜ ao de verosimilhanc¸a para o modelo (3.32) tendo em conta uma amostra aleat´ oria y= (y1, ...yn´ e dada por: L(y;β, θ, σ2, λ) = n Y i=1 f(yi;β, θ, σ2, λ) = n Y i=1 f(y∗ i;β, θ, σ2, λ)|Λ−1/2 i| =L(y∗;β, θ, σ2, λ) n Y i=1 |Λ−1/2 i|(3.36) onde f(.) ´ e a func¸ ˜ ao densidade de probabilidade de Yi. A func¸ ˜ ao de verosimilhanc¸a do modelo (3.32) ´ e a func¸ ˜ ao de verosimilhanc¸a do modelo linear de efeitos fixos b´ asico, logo os resultados apresentados nas secc¸ ˜ oes anteriores s˜ ao v´ alidos. O mesmo se pode dizer para a func¸ ˜ ao de verosimilhanc¸a restrita do modelo (3.35) que ´ e dada por (Pinheiro and Bates, 2000): LREML(y;θ, σ2, λ) = ZL(y;β, θ, σ2, λ)dβ =LREML(y∗;θ, σ2, λ) n Y i=1 |Λ−1/2 i|(3.37) 24 3.4.1 Decomposic¸ ˜ ao da Matriz As matrizes Λipodem ser decompostas num produto de matrizes mais simples (Pinheiro and Bates, 2000): Λi=WiCiWi(3.38) onde Wi´ e uma matriz diagonal e Ci´ e uma matriz de correlac¸ ˜ ao, isto ´ e, uma matriz definida positiva com todos os elementos da diagonal iguais a 1. A matriz Win˜ ao ´ e´ unica pois, podemos multiplicar cada uma das linhas por -1 e obter a mesma decomposic¸ ˜ ao. Para garantir a sua unicidade imp˜ oe-se que Witenha todos os elementos da diagonal principal positivos. Por outro lado, var(it) = σ2[Wi]2 tt corr(it, it0) = [Ci]tt0, portanto Widescreve a variˆ ancia dos erros identro do grupo e Cidescreve a correlac¸ ˜ ao. Esta decomposic¸ ˜ ao da matriz Λiem duas componentes, uma de estrutura de variˆ ancia e outra de estrutura de correlac¸ ˜ ao, permite a modelac¸ ˜ ao destas estruturas separadamente dando ao modelo linear de efeitos mistos uma grande flexibilidade (Cabral and Gonc¸alves, 2011) 3.4.1.1 Heterocedasticidade As func¸ ˜ oes de variˆ ancia s˜ ao usadas para modelar a estrutura de variˆ ancia dos erros dentro de cada grupo. A variˆ ancia dos erros dentro do grupo associada ao modelo (3.32) pode escrever-se na forma (Cabral and Gonc¸alves, 2011): var(it|bi) = σ2g(µit, νit, δ), i = 1, ..., n;t= 1, ..., Ti,(3.39) onde µit =E[yit|bi],νit ´ e o vector de covari´ aveis, δ´ e o vector dos parˆ ametros da variˆ ancia eg(.)´ e a func¸ ˜ ao de variˆ ancia, cont´ ınua em δ. Esta func¸ ˜ ao ´ e escolhida de modo a refletir a variabilidade, por exemplo: func¸ ˜ ao exponencial, logar´ ıtmica, potˆ encia ou uma combinac¸ ˜ ao destas func¸ ˜ oes, descritas na tabela 3.1. Classe Variˆ ancia (var(it)) VarFixed - Variˆ ancia com uma ´ unica covari´ avel σ2νit VarIdent - Variˆ ancias diferentes para cada categoria da covari´ avel σ2δ2 sit VarPower - Potˆ encia de uma covari´ avel σ2|νit|2δ VarExp - Exponencial de uma covari´ avel σ2exp(2δνit) VarConstPower - Constante + Potˆ encia de uma covari´ avel σ2(δ1+|νit|δ2)2 νit - covari´ avel; sit - vari´ avel de estratificac¸ ˜ ao; δ1>0 Tabela 3.1: Func¸ ˜ oes de variˆ ancia para a modelac¸ ˜ ao da heterocedasticidade 25 A formulac¸ ˜ ao da func¸ ˜ ao de variˆ ancia permite que a variˆ ancia por indiv´ ıduo dependa dos efeitos fixos βe dos efeitos aleat´ orios bi, atrav´ es dos valores esperados µit. Por´ em, coloca alguns problemas te´ oricos e computacionais, pois os erros dentro do grupo e os efeitos aleat´ orios deixam de ser independentes (Pinheiro and Bates, 2000). Assumindo que E[it|bi]=0ent˜ ao var(it) = E[var(it|bi)], a dependˆ encia dos erros dentro do individuo, em relac¸ ˜ ao aos efeitos aleat´ orios, pode ser evitada integrando-se em relac¸ ˜ ao aos efeitos aleat´ orios. Pelo facto de a func¸ ˜ ao de variˆ ancia n˜ ao ser linear em bi, a integrac¸ ˜ ao da mesma dada em (3.39) em relac¸ ˜ ao aos efeitos aleat´ orios, ´ e geralmente complicada do ponto de vista computacional. Assim, Davidian and Giltinian (1995) sugerem que se use um modelo aproximado em que os valores esperados µit s˜ ao substitu´ ıdos pelos seus BLUP ˆµit Os erros e os efeitos aleat´ orios deixam de estar correlacionados e portanto os resultados obtidos anteriormente continuam v´ alidos. 3.4.1.2 Dependˆ encia No contexto do modelo linear de efeitos mistos, as estruturas de correlac¸ ˜ ao s˜ ao usadas para modelar a dependˆ encia entre os erros dentro do grupo. ´ E assumido que as estruturas de correlac¸ ˜ ao s˜ ao isotr´ opicas, isto ´ e, a correlac¸ ˜ ao entre dois erros it eit0 dependem dos vectores de posic¸ ˜ ao pit epit0atrav´ es da distˆ ancia entre os mesmos e n˜ ao dos valores particulares que assumem (Pinheiro and Bates, 2000). A express˜ ao geral para a estrutura de correlac¸ ˜ ao dentro do grupo ´ e expressa, para i= 1, ..., M ej, j0= 1, ..., Ti, da seguinte forma: corr(it, it0) = h[d(pit, pit0), ρ],(3.40) onde ρ´ e um vector de parˆ ametros de correlac¸ ˜ ao e h(.)´ e uma func¸ ˜ ao de correlac¸ ˜ ao que assume valores entre −1e1, cont´ ınua em ρe tal que h(0, ρ) = 1. Em particular, quanto mais pr´ oximos, no espac¸o ou no tempo, estiverem dois erros aleat´ orios, maior ser´ a a sua dependˆ encia (Cabral and Gonc¸alves, 2011). Estrutura de Correlac¸ ˜ ao Serial Este tipo de estrutura ´ e usado para modelar a dependˆ encia em dados de s´ eries temporais, ou seja, em observac¸ ˜ oes feitas sequencialmente ao longo do tempo. Simplificando o pressuposto de isotropia, o modelo de correlac¸ ˜ ao serial ´ e dado por: corr(it, it0) = h[|pit −pit0|, ρ] Sejam rit = (yit −ˆyit)/ˆσit,(3.41) onde ˆσit ´ e o estimador da variˆ ancia de it, os res´ ıduos padronizados do modelo ajustado. A func¸ ˜ ao de autocorrelac¸ ˜ ao no espac¸amento (lag) l´ e dada por: 26 ˆρ(l) = Pn i=1 PTi−l t=1 ritri(t+l)/N(l) Pn i=1 PTi t=1 r2 it/N(0) (3.42) onde N(l)representa o n´ umero de pares de res´ ıduos utilizados no somat´ orio do numerador da func¸ ˜ ao. Quando as observac¸ ˜ oes s˜ ao igualmente espac¸adas, o gr´ afico da func¸ ˜ ao de autocorrelac¸ ˜ ao emp´ ırica ´ e usado para identificar o processo: •se os valores se aproximam de zero gradualmente ent˜ ao o processo pode ser identificado como auto-regressivo, •caso a func¸ ˜ ao de autocorrelac¸ ˜ ao seja consistente dentro de ±z(1−α/2)/pN(l)z(1−α/2) ap´ os o lag 2 ou 3 ent˜ ao o modelo pode ser identificado como um processo de m´ edias m´ oveis de ordem 1 ou 2. As estruturas de correlac¸ ˜ ao serial mais usadas s˜ ao: Geral Cada correlac¸ ˜ ao ´ e dada por um parˆ ametro diferente. A func¸ ˜ ao de correlac¸ ˜ ao ´ e: h(k, ρ) = ρk, k = 1,2, ... (3.43) Pelo facto do n´ umero de parˆ ametros em (3.43) aumentar quadraticamente com o n´ umero m´ aximo de observac¸ ˜ oes dentro do grupo, esta estrutura leva a modelos sobre-parametrizados, sendo ´ util apenas quando existem poucas observac¸ ˜ oes por grupo (Cabral and Gonc¸alves, 2011, Pinheiro and Bates, 2000). Simetria Composta Assume-se uma correlac¸ ˜ ao igual entre todos os erros aleat´ orios dentro do mesmo grupo; isto ´ e, para o mesmo indiv´ ıduo os erros correspondentes a diferentes tempos est˜ ao todos igualmente correlacionados. A func¸ ˜ ao de correlac¸ ˜ ao ´ e: corr(it, it0) = ρ, ∀t6=t0, h(k, ρ) = ρ, k = 1,2, ... O´ unico parˆ ametro de correlac¸ ˜ ao ρ´ e designado por coeficiente de correlac¸ ˜ ao intraclasse. ´ E bastante ´ util quando todas a observac¸ ˜ oes dentro do grupo s˜ ao recolhidas ao mesmo tempo (Pinheiro and Bates, 2000). Auto-regressivo - M´ edias M´ oveis ´ E uma fam´ ılia de estruturas de correlac¸ ˜ ao que inclui diferentes classes de modelos lineares estacion´ arios: modelos auto regressivos (AR), modelos de m´ edias m´ oveis (MA) e modelos auto-regressivos de m´ edias m´ oveis (ARMA). 27 avaliadas desde as 12-14 semanas at´ e ao parto, tendo em conta os intervalos de tempo anteriores. Os cinco per´ ıodos de avaliac¸ ˜ ao foram codificados da seguinte forma: o momento inicial foi considerado o tempo zero e o momento do parto o tempo um. Em relac¸ ˜ ao aos restantes trˆ es per´ ıodos procedeu-se de outra forma: encontrou-se o ponto m´ edio do per´ ıodo em semanas e dividiu-se pelo n´ umero m´ edio de semanas de uma gestac¸ ˜ ao (38 semanas). Assim, por exemplo, o per´ ıodo referente ´ as 12-14 semanas de registo passou a ser o momento 0.3, pois o ponto m´ edio entre 12 e 14 ´ e o 13, que dividido por 38 ´ e 0.3. Momento do registo dos dados Respetivo tempo ´ Inicio tempo 0 12-14 semanas tempo 0.3 18-22 semanas tempo 0.5 29-33 semanas tempo 0.8 Parto tempo 1 Tabela 4.1: Codificac¸ ˜ ao dos momentos do registo dos dados As caracter´ ısticas cl´ ınicas da base de dados em estudo s˜ ao apresentadas nas tabelas abaixo representadas. Os testes de hip´ otese utilizados foram os seguintes: teste do QuiQuadrado ou teste de Fisher para comparar as frequˆ encias de uma vari´ avel categ´ orica ou para estudar a independˆ encia entre dois fatores, e tamb´ em o teste-t para avaliar a significˆ ancia estat´ ıstica da diferenc¸a entre as m´ edias de duas populac¸ ˜ oes. n(%) p-value NT n=429 HT n=32 p-value 16-24 102(22%) 102(24%) 0 Idade 25-35 303(66%) <0.001 285(66%) 18(56%) <0.001 (anos) 36-43 56(12%) 42(10%) 14(44%) Menarca 11.84(1.24) - NA 11.76(1.16) 12.84(1.74) 0.002 Paridade 0 238(52%) 0.485 226(53%) 12(38%) 0.140 ≥1223(48%) 203(47%) 20(62%) Idade gestacional 39.22(1.20) - NA 39.24(1.17) 38.93(1.68) 0.308 (semanas) Sexo fetal 1 245(53%) 0.177 229(53%) 16(50%) 0.852 2 216(47%) 200(47%) 16(50%) Peso fetal 3128(334) - NA 3136(329) 3007(379) 0.070 (gramas) ´ Indice de Apgar <70 NA 0(0%) 0(0%) <0.001 ap´ os 5minutos 7-10 461(100%) 429(100%) 32(100%) o nascimento Tabela 4.2: Normotensas versus Hipertensas A tabela 4.2 mostra que a maioria das gr´ avidas tˆ em idade compreendida ente os 25 e 35 anos (66%), 22% e 12% tˆ em entre 16-24 e 36-43 anos, respetivamente. Em mulheres gr´ avidas normotensas, 24% pertencem ao grupo mais jovem (idade entre 16 e 24), 66% 34 tˆ em idade entre 25 e 35 anos e 10% correspondem ` as mais velhas, com idade entre 36 e 43. A maioria das mulheres gr´ avidas com hipertens˜ ao arterial cr´ onica forma o grupo com idade interm´ edia, 56%. De salientar que n˜ ao existem mulheres com hipertens˜ ao no grupo et´ ario mais novo. Nesta amostra, 52% das mulheres est˜ ao na sua primeira gravidez. A maioria das mulheres normotensas n˜ ao tem filhos (53%) e a maioria das hipertensas j´ a tinha dado ` a luz um ou mais filhos (62%). No entanto, esta diferenc¸a n˜ ao ´ e estatisticamente significativa (p = 0.140). A idade m´ edia da menarca ´ e 11.76 anos em normotensas e 12.84 anos nas hipertensas com diferenc¸as significativas (p = 0.002). A distribuic¸ ˜ ao dos rec´ em-nascidos por sexo ´ e similar (p = 0.852). O peso fetal m´ edio e a idade gestacional m´ edia ao nascer ´ e de 3.128 gramas e 39.22 semanas, respetivamente. Entre os grupos NT e HT n˜ ao h´ a diferenc¸as estatisticamente significativas relativamente a estas vari´ aveis (p = 0.070, p = 0.308). Quanto ao ´ ındice de apgar o resultado reflete o bem-estar geral e o grau de asfixia do rec´ em-nascido . Uma pontuac¸ ˜ ao superior a 7 ´ e normal e menor pode indicar asfixia leve. Cinco minutos ap´ os o nascimento, todos os rec´ em-nascidos tiveram uma pontuac¸ ˜ ao acima de 7. Per´ ıodos Normotensas Hipertensas Inicial 64.09±12.65 75.17±17.06 12-14 semanas 65.94±13.03 76.83±17.67 Peso (kg) 18-22 semanas 69.82±13.69 78.69±16.96 29-33 semanas 75.92±13.99 85.03±16.34 Parto 80.96±14.12 92.95±16.93 Inicial - - Press˜ ao arterial 12-14 semanas 119.79±10.62 136.22±9.36 sist´ olica (mmHg) 18-22 semanas 114.37±10.28 123.65±9.29 29-33 semanas 119.91±11.03 140.81±8.52 Parto 121.50±11.66 143.75±8.84 Inicial - - Press˜ ao arterial 12-14 semanas 63.05±8.15 76.09±6.89 diast´ olica (mmHg) 18-22 semanas 64.09±11.44 72.62±6.84 29-33 semanas 62.93±10.85 78.94±8.05 Parto 66.13±11.54 76.88±9.21 Inicial 25.10±5.18 28.76 ±6.54 ´ Indice de massa 12-14 semanas 25.83±5.38 29.40±6.79 corporal (kg/m2) 18-22 semanas 27.35±5.66 30.12±6.52 29-33 semanas 29.75±5.86 32.56±6.39 Parto 31.73±5.98 35.59±6.59 Inicial - - Press˜ ao arterial 12-14 semanas 81.96±6.75 96.14±6.01 m´ edia (mmHg) 18-22 semanas 80.85±8.52 86.64±4.45 29-33 semanas 81.93±8.28 99.56±6.45 Parto 84.59±8.82 99.16±6.91 Tabela 4.3: Descric¸ ˜ ao dos diferentes per´ ıodos A tabela 4.3 descreve os valores do peso e da press˜ ao arterial nos diferentes momentos da gestac¸ ˜ ao. Para o c´ alculo da press˜ ao arterial m´ edia (PAM) foi usada a seguinte express˜ ao: PAM =PAS + 2 ×PAD 3; para o c´ alculo do ´ ındice de massa corporal foi encontrado atrav´ es da seguinte express˜ ao: IMC =Peso Altura2 As mulheres normotensas iniciam a sua gravidez com um peso m´ edio de 64.09 (DP: 35 12.65)Kg e terminam com 80.96 (DP: 14,12)Kg. Por outro lado, as mulheres hipertensas iniciam a gravidez, com um peso mais alto: 75.17 (DP: 17.06)Kg e como tal terminam a gestac¸ ˜ ao tamb´ em com um peso mais elevado: 92.95 (DP: 16.93)Kg. Em relac¸ ˜ ao ` a press˜ ao arterial, a press˜ ao arterial sist´ olica e diast´ olica diminuem durante o segundo trimestre e aumentam at´ e ao parto, para ambos os grupos, o mesmo se verifica para a press˜ ao arterial m´ edia, n˜ ao sendo uma descida acentuada. Como esperado, a press˜ ao sangu´ ınea, quer sist´ olica ou diast´ olica, s˜ ao maiores para as mulheres hipertensas. Relativamente ao ´ ındice de massa corporal, o mesmo est´ a relacionado com o peso e a altura da gestante. Assim,as gestantes hipertensas apresentam um valor de IMC mais alto que as normotensas, 28.76 ±6.54 kg/m2e 25.10±5.18 kg/m2. 4.3 An´ alise Explorat´ oria Antes de se iniciar o estudo sobre o modelo que melhor se ajusta aos dados, ´ e necess´ ario analisar previamente os mesmos de forma a perceber como se comportam. Para a construc¸ ˜ ao dos gr´ aficos apresentados neste cap´ ıtulo foram utilizadas as seguintes bibliotecas do R lattice eggplot2 (Sarkar, 2008, Wickham, 2009). Comec¸ando pelos histogramas da PAM e do IMC observa-se o seguinte: (a) (b) Figura 4.1: (a) Histograma do IMC; (b) Histograma da PAM O histograma do IMC mostra uma assimetria enviesada ` a direita que ali´ as conduzir´ a posteriormente a uma transformac¸ ˜ ao da vari´ avel. Atrav´ es do comando groupedData(), dispon´ ıvel na library nlme do software Rpode agrupar-se os dados por indiv´ ıduo e assim obter para cada paciente o seu perfil, isto ´ e, o seu comportamento ao longo da gestac¸ ˜ ao (Pinheiro et al., 2013). 36 (a) (b) Figura 4.2: Perfil individual: (a) Evoluc¸ ˜ ao do IMC ao longo da gravidez; (b) Evoluc¸ ˜ ao do IMC ao longo da gravidez para gestantes normotensas (0) e hipertensas (1) Na figura 4.2 ´ e apresentada a evoluc¸ ˜ ao do IMC ao longo da gestac¸ ˜ ao para as gestantes hipertensas (1) e normotensas (0) (perfil individual). O IMC ´ e avaliado em cinco momentos distintos: no inicio da gravidez (0), das 12-14 semanas (0.3), das 18-22 semanas (0.5), das 29-33 semanas(0.8) e no momento do parto (1). Pela an´ alise gr´ afica verificase que ao longo da gestac¸ ˜ ao o IMC vai aumentando quer nas gestantes hipertensas (1), quer nas normotensas (0). ´ E tamb´ em poss´ ıvel observar que existem gestantes hipertensas, assim como gestantes normotensas, com elevados valores de IMC. O contr´ ario tamb´ em ´ e observado, ou seja, em gestantes normotensas ´ e visivel valores de IMC entre 15 kg/m2e os 18 kg/m2. Os gr´ aficos sugerem uma diferenc¸a de observac¸ ˜ oes entre as gestantes hipertensas e as gestantes normotensas. 37 (a) (b) Figura 4.3: Perfil individual: (a) Evoluc¸ ˜ ao da PAM ao longo da gestac¸ ˜ ao; (b) Evoluc¸ ˜ ao da PAM ao longo da gravidez em gestantes normotensas (0) e hipertensas (1) A PAM n˜ ao ´ e avaliada no inicio da gravidez, apenas a partir das 12-14 semanas (tempo 0.3) e at´ e ao momento do parto. A figura 4.3 mostra a evoluc¸ ˜ ao da PAM ao longo da gravidez nas hipertensas (1) e nas normotensas (0). Verifica-se que nas gestantes hipertensas a PAM apresenta genericamente valores mais altos do que nas gestantes normotensas, o que seria de esperar uma vez que as primeiras apresentam hipertens˜ ao arterial cr´ onica. ´ E ainda de realc¸ar o facto de a PAM diminuir entre as 12-14 semanas e as 18-22 semanas de gestac¸ ˜ ao, o que tamb´ em ´ e de esperar quando n˜ ao se revelam complicac¸ ˜ oes na gravidez. No gr´ aficos dos perfis individuais das gestantes normotensas detetam-se alguns perfis em que a PAM n˜ ao diminui, no per´ ıodo indicado anteriormente, pelo contr´ ario, aumenta. Isto pode efetivamente acontecer apesar de mais frequentemente diminuir. Ap´ os as 18-22 semanas (tempo 0.5), a PAM sobe at´ e ao final da gravidez. Entre as 12-14 semanas e as 18-22 semanas, as gestantes hipertensas parecem apresentar uma descida maior do valor da PAM do que as gestantes normotensas. Em ambas as figuras, 4.2 e 4.3, o comportamento das gestantes hipertensas e normotensas, ao longo da gestac¸ ˜ ao, parecem ser semelhantes. 38 (a) (b) Figura 4.4: Perfis individuais (por pessoa): (a) Evoluc¸ ˜ ao da PAM em func¸ ˜ ao do IMC; (b) Evoluc¸ ˜ ao da PAM em func¸ ˜ ao do IMC em gestantes normotensas (0) e hipertensas (1) Dado que o IMC ´ e avaliado em cinco momentos distintos ao longo da gestac¸ ˜ ao como j´ a foi mencionado, e a PAM nos ´ ultimos quatro, para a obtenc¸ ˜ ao destes gr´ aficos teve-se em conta a intersec¸ ˜ ao dos momentos de avaliac¸ ˜ ao das gestantes. Como tal, no estudo desta relac¸ ˜ ao os momentos de avaliac¸ ˜ ao s˜ ao os seguintes: 12-14 semanas, 18-22 semanas, 29-33 semanas e o momento do parto. Quanto ao gr´ afico da direita s˜ ao apresentados os perfis individuais das gestantes tendo em conta o estado hipertensivo da mesma. Como seria de esperar as gestantes hipertensas apresentam valores de PAM mais altos, acima dos 80mmHg, do que as gestantes normotensas. Apesar deste facto, ´ e de realc¸ar que os valores para o IMC variam entre baixos e altos, o que significa que n˜ ao h´ a apenas gestantes com IMC alto. 39 40 Cap´ıtulo 5 Resultados Neste cap´ ıtulo ser˜ ao apresentados todos os resultados obtidos da aplicac¸ ˜ ao dos modelos mencionados no cap´ ıtulo trˆ es: modelo linear de efeitos mistos e modelo de regress˜ ao com estimac¸ ˜ ao pelo m´ etodo dos m` ınimos quadrados generalizados, na avaliac¸ ˜ ao da evoluc¸ ˜ ao da press˜ ao arterial m´ edia e do ´ ındice de massa corporal. A aplicac¸ ˜ ao dos mesmos foi feita no software livre R, vers˜ ao 3.0.3 (R Development, Core Team, 2012), para um n´ ıvel de significˆ ancia fixado em 0.05. Todas as bibliotecas utilizadas na aplicac¸ ˜ ao dos modelos ser˜ ao mencionadas quando necess´ ario. Relativamente ` as estruturas de variˆ ancia, tendo em conta a tabela 3.1 apresentada no cap´ ıtulo 3 e as estruturas de correlac¸ ˜ ao tamb´ em apresentandas na secc¸ ˜ ao 3.4.1.2, apenas algumas foram utilizadas: Estruturas de Variˆ ancia VarIdent (form = 1|HT) VarPower (form =tempo|HT) VarExp (form =tempo|HT) Estruturas de Correlac¸ ˜ ao corAR1(form = 1|ID) corSymmm (form = 1|ID) corCompSymm (form = 1|ID) Tabela 5.1: Estruturas de variˆ ancia e correlac¸ ˜ ao utilizadas O facto de se estudar o efeito da hipertens˜ ao na PAM e no IMC conduziu-nos ` a escolha da vari´ avel hipertens˜ ao como fator de agregac¸ ˜ ao na estrutura de variˆ ancia. Uma vez que as diferenc¸as de dispers˜ ao por estado hipertensivo poder˜ ao ser relevantes no estudo (VarIdent (form = 1|HT)), assim como o facto de a variabilidade aumentar linearmente ou exponencialmente ao longo da gestac¸ ˜ ao (VarPower (form =tempo|HT), VarExp (form =tempo|HT)), levou-nos a considerar no presente estudo as estruturas de variˆ ancia representadas na tabela 5.1. Quanto ` as estruturas de correlac¸ ˜ ao considerouse o fator de agregac¸ ˜ ao o ´ ındividuo (representado pelo seu ID). A primeira estrutura apresentada na tabela, corAR1(form = 1|ID), mostra que a observac¸ ˜ ao atual de uma gestante depende da observac¸ ˜ ao avaliada no momento anterior dessa mesma gestante. Estudou-se o facto de a correlac¸ ˜ ao entre os erros de observac¸ ˜ oes de uma mesma gestante serem iguais (corCompSymm (form = 1|ID)), ou precisamente o contr´ ario, em que as correlac¸ ˜ oes diferem (corSymm (form = 1|ID)). 41 5.1 Press˜ ao Arterial M´ edia Procedeu-se ` a aplicac¸ ˜ ao dos modelos apresentados no cap´ ıtulo trˆ es: o modelo linear de efeitos mistos, MLEM, e do modelo de regress˜ ao com estimac¸ ˜ ao pelo m´ etodo dos m´ ınimos quadrados generalizados, MMQG. Para ambas as aplicac¸ ˜ oes, foram desenvolvidos diversos modelos para o estudo da PAM, modelos esses que incluiram algumas vari´ aveis explicativas: a idade, a menarca, o tempo, e nomeadamente a vari´ avel paridade, onde se esperaria, tendo em conta o contexto cl´ ınico, que fosse significativa no modelo. Contudo, isto n˜ ao se verificou. Para se perceber melhor o porquˆ e, procedeu-se ` a an´ alise gr´ afica da mesma: Figura 5.1: Perfil individual: Variac¸ ˜ ao da PAM tendo em conta a vari´ avel paridade A vari´ avel paridade est´ a dividida em duas categorias: prim´ ıparas (categoria 0), que significa que a gestante n˜ ao tem filhos e esta ´ e a sua primeira gravidez com sucesso; e mult´ ıparas (categoria 1) que nos indica que a gestante tem um ou mais filhos. O gr´ afico acima sugere uma idˆ entica dispers˜ ao dos valores da PAM em ambas as categorias da paridade, poder´ a ter sido este o motivo pela qual a vari´ avel n˜ ao se mostrou estat´ ısticamente significativa. 5.1.1 Modelo LEMAplicac¸ ˜ ao Numa primeira abordagem, comec¸ou-se pela aplicac¸ ˜ ao do modelo LEM, (Kirchkamp, 2014). Antes de se iniciar o ajustamento dos dados a um modelo linear de efeitos mistos deve proceder-se a uma avaliac¸ ˜ ao gr´ afica da existˆ encia dos efeitos aleat´ orios. Atrav´ es 42 da func¸ ˜ ao lmList() da biblioteca nlme do R ´ e poss´ ıvel ter uma primeira informac¸ ˜ ao sobre a existˆ encia de efeitos aleat´ orios que poder˜ ao ser relevantes para o modelo. Figura 5.2: Estimativas dos intervalos de confianc¸a a 95% para os parˆ ametros do modelo - PAM A figura 5.2 apresenta as estimativas dos intervalos de confianc¸a para os parˆ ametros do modelo ajustado a cada indiv´ ıduo. Da an´ alise da figura ser´ a de esperar que a inclus˜ ao de qualquer efeito n˜ ao seja o mais apropriado para o estudo da PAM, pois a variabilidade na constante e at´ e mesmo no declive parece n˜ ao ser adequada. Ainda assim, estudou-se o modelo com efeito aleat´ orio na constante e a melhor estrutura de correlac¸ ˜ ao encontrada, tendo sempre em considerac¸ ˜ ao o menor valor do crit´ erio BIC, foi a auto-regressiva de ordem 1 (AR1). Atrav´ es da func¸ ˜ ao lme() da biblioteca nlme() do R ´ e poss´ ıvel proceder ` a aplicac¸ ˜ ao do modelo. O modelo LEM para a evoluc¸ ˜ ao da PAM ao longo da gestac¸ ˜ ao representa-se da seguinte forma: •Modelo 1:PAMit = (β0+b0i) + β1tempoit +β2tempo2 it +β3tempo3 it +β4HTi+it O modelo acima representa a evoluc¸ ˜ ao da PAM para o indiv´ ıduo ino tempo t, em que i= 1, ..., 461 et= 0.3,0.5,0.8,1. A vari´ avel HT ´ e uma vari´ avel bin´ aria que representa o estado hipertensivo da gestante: 0 em gestantes normotensas e 1 para gestantes hipertensas. A classe de referˆ encia foi tida como sendo as gestantes normotensas. A vari´ avel aleat´ oria b0irepresenta o efeito aleat´ orio na constante e it representa os erros aleat´ orios. Assume-se que bi∼N(0, D),i∼N(0, σ2Λi)ebieiindependentes para os diferentes grupos, onde D´ e uma matriz diagonal e Λi´ e a matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos erros. De salientar que a PAM s´ o comec¸a a ser avaliada apartir das 12-14 semanas 43 Pela an´ alise da figura 5.9 podemos esperar obter efeitos aleat´ orios na constante, pois ´ e onde ´ e vis´ ıvel uma maior variabilidade nos intervalos, o que leva ` a suposic¸ ˜ ao de que a variabilidade inter-individual existe e que a incorporac¸ ˜ ao deste mesmo efeito dever´ a ser tida em conta. Ap´ os a escolha de quais os efeitos aleat´ orios a inserir no modelo linear misto, mais uma vez, atrav´ es da func¸ ˜ ao lme da biblioteca nlme do R foram ajustados v´ arios modelos aos dados com diversas estruturas de correlac¸ ˜ ao e variˆ ancia, tendo em conta o menor valor do crit´ erio BIC e do teste de hip´ oteses da raz˜ ao de verosimilhanc¸as. A estrutura de correlac¸ ˜ ao encontrada que melhor se adaptou aos dados foi a correlac¸ ˜ ao auto-regressiva de ordem 1. Quanto ` as estruturas de variˆ ancia nenhuma das selecionadas para este trabalho (tabela 5.1) foi inserida no modelo uma vez que, os intervalos obtidos para a variˆ ancia do modelo n˜ ao mostraram ser significativos. O gr´ afico abaixo apoia esta decis˜ ao. Figura 5.10: Dispers˜ ao do IMC em gestantes normotensas (vermelho) e em gestantes hipertensas (azul) Verifica-se no gr´ afico da figura 5.10 que a dispers˜ ao do IMC em gestantes normotensas n˜ ao difere muito em comparac¸ ˜ ao com as gestantes hipertensas, portanto n˜ ao se verifica a violac¸ ˜ ao de homocedasticidade o que mostra que a estrutura de variˆ ancia n˜ ao se tornou t˜ ao importante como verificado no estudo da PAM. O modelo LEM eleito para o estudo da evoluc¸ ˜ ao do IMC ao longo da gestac¸ ˜ ao foi o seguinte: •Modelo 1:log(IMCit)=(β0+b0i) + β1tempoit +β2HTi+β3tempo2 it +it O modelo acima representa a evoluc¸ ˜ ao do IMC para o indiv´ ıduo ino tempo t, em que i= 1, ..., 461 et= 0,0.3,0.5,0.8,1; a vari´ avel HT ´ e uma vari´ avel bin´ aria que representa o estado hipertensivo da gestante: 0 em gestantes normotensas e 1 para gestantes hipertensas, a classe de referˆ encia s˜ ao as gestantes normotensas; b0irepresenta os 50 efeitos aleat´ orios e it s˜ ao os erros aleat´ orios. Assume-se que bi∼N(0, D),i∼ N(0, σ2Λi)ebieiindependentes para os diferentes grupos, onde D´ e uma matriz diagonal e Λi´ e a matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos erros. A seguinte tabela (tabela 5.4) descreve as estimativas obtidas pelo modelo LEM na evoluc¸ ˜ ao do IMC, modelo 1: Efeitos Aleat´ orios Intercept Residual StdDev 0.158 0.103 Efeitos Fixos Vari´ avel Coef. Erro Padr˜ ao valor-p constante 3.205 0.009 0.000 tempo 0.067 0.006 0.000 HT 0.124 0.034 3e-04 tempo20.167 0.006 0.000 Correlac¸ ˜ ao: ρ= 0.94 BIC: -7333 Tabela 5.4: Estimativas obtidas pelo modelo LEM para a evoluc¸ ˜ ao do IMC (modelo 1) Da an´ alise da tabela acima ressalta o facto de as covari´ aveis presentes no modelo serem estat´ ısticamente significativas, com valores-p inferiores a 0.05 e o valor do crit´ erio BIC ser -7333. A variˆ ancia da vari´ avel aleat´ oria foi estimada em 0.025, e os erros aleat´ orios seguem uma distribuic¸ ˜ ao N(0, σ2Λi), a matriz Λitem uma estrutura de correlac¸ ˜ ao AR1 com um parˆ ametro estimado de 0.94. Quando analisado o efeito aleat´ orio, o mesmo apresenta um desvio padr˜ ao de 0.158 e portanto a percentagem de variˆ ancia explicada pelo efeito aleat´ orio ´ e de aproximadamente 70% (0.1582/(0.1582+ 0.1032)). Isto sugere que o presente efeito aleat´ orio dever´ a contar do modelo, pois a variabilidade interindividual ´ e elevada. Ap´ os a an´ alise das estimativas obtidas pelo modelo, avaliou-se o comportamento dos res´ ıduos do mesmo, atrav´ es dos seguintes gr´ aficos de diagn´ ostico (figura 5.11): Figura 5.11: Gr´ aficos de diagn´ ostico do modelo 1 - IMC 51 Figura 5.12: Gr´ afico de diagn´ ostico dos res´ ıduos estandardizados versus valores previstos pelo modelo 1 por estado hipertensivo - IMC A an´ alise gr´ afica dos res´ ıduos aponta para a existˆ encia de outliers no modelo. Estes pontos influenciam a assimetria visivel no histograma e o desvio na cauda do gr´ afico dos quantis. Na figura seguinte, 5.12, verifica-se tamb´ em a existˆ encia de observac¸ ˜ oes com valores altos. As mesmas dizem respeito a gestantes normotensas. As observac¸ ˜ oes a cor vermelha referem-se a gestantes hipertensas que como se oberva apresenta res´ ıduos mais baixos. Assim os gr´ aficos das figuras 5.11 e 5.12 sugerem n˜ ao existir normalidade dos res´ ıduos e como tal, decidiu-se identificar os outliers graficamente (figura 5.13): (a) (b) Figura 5.13: Identificac¸ ˜ ao dos outliers do modelo 1 - IMC Os pontos assinalados no gr´ afico (a) e identificados pelo seu ID no gr´ afico (b) dizem respeito a sete observac¸ ˜ oes da amostra. De entre as sete, apenas uma gestante apresenta 52 hipertens˜ ao arterial cr´ onica com um valor de IMC no ´ ınicio da gravidez de 49kg/m2, sendo as restantes seis observac¸ ˜ oes gestantes normotensas tamb´ em com valores de IMC altos, acima dos 35kg/m2. Esta descric¸ ˜ ao dos outliers mostra que os mesmos, por comparac¸ ˜ ao com o resto da amostra, apresentam valores de IMC muito d´ ıspares, mais precisamente valores bastante altos. Estas observac¸ ˜ oes foram, de seguida, retiradas da base de dados e voltou a ajustar-se o modelo 1, obtendo-se o modelo 2. A tabela 5.5 apresentada mostra as estimativas desse modelo. Efeitos Aleat´ orios Intercept Residual StdDev 0.155 0.104 Efeitos Fixos Vari´ avel Coef. Erro Padr˜ ao valor-p constante 3.205 0.009 0.000 tempo 0.060 0.006 0.000 HT 0.125 0.034 3e-04 tempo20.172 0.005 0.000 Correlac¸ ˜ ao: ρ= 0.95 BIC: -7564 Tabela 5.5: Estimativas obtidas pelo modelo LEM para a evoluc¸ ˜ ao do IMC sem outliers (modelo 2) Muito idˆ entico ` as estimativas obtidas no modelo 1, este novo modelo sem os outliers, mostra que as vari´ aveis explicativas mantˆ em a sua significˆ ancia, e o valor dos coeficientes n˜ ao sofre uma grande alterac¸ ˜ ao. O valor do crit´ erio BIC diminuiu, passando de -7333 para -7564, sugerindo que este modelo poder´ a ser melhor que o anterior, pois quanto menor o valor deste crit´ erio melhor ´ e o ajustamento do modelo aos dados. A estimac¸ ˜ ao do parˆ ametro de correlac¸ ˜ ao pouco aumentou. Quanto ao efeito aleat´ orio, mant´ em o valor alto de variˆ ancia explicada pelo mesmo (desvio padr˜ ao igual a 0.155). Como ´ ultima an´ alise deste modelo, falta apresentar os seus res´ ıduos estandardizados. 53 Figura 5.14: Gr´ aficos de diagn´ ostico do modelo LEM sem outliers(modelo 2) - IMC Figura 5.15: Gr´ afico de diagn´ ostico dos res´ ıduos estandardizados versus valores previstos pelo modelo 2 - IMC As figuras acima sugerem que os res´ ıduos sofrem melhorias em termos de normalidade, por comparac¸ ˜ ao com os do modelo 1, bem como em termos de simetria, revelada pelo histograma e pelo boxplot. O gr´ afico de quantis da figura 5.14 apoia novamente a ideia de normalidade encontrada por este novo modelo. A homocedasticidade dos res´ ıduos ´ e observ´ avel no gr´ afico de pontos da figura 5.14. Pela an´ alise do gr´ afico da figura 5.15 referente aos res´ ıduos estandardizados versus valores previstos pelo modelo, verifica-se que os valores dos res´ ıduos diminu´ ıram com a eliminac¸ ˜ ao dos outliers. O gr´ afico sugere que as gestantes hipertensas continuam com valores baixos de res´ ıduos. 54 (a) (b) Figura 5.16: (a) Gr´ afico dos res´ ıduos versus valores ajustados (modelo 2) em gestantes normotensas (0) e em gestantes hipertensas (1) - IMC; (b)Gr´ afico dos valores obervados versus valores estimados(modelo 2) - IMC No gr´ afico da figura 5.16, a variabilidade parece bastante homog´ enea entre cada estado hipertensivo, mostrando que a inserc¸ ˜ ao de uma estrutura de variˆ ancia no modelo parece ser desnecess´ aria, pois a homocedasticidade n˜ ao ´ e violada. Quanto ao gr´ afico dos valores observados versus valores estimados mostra que este modelo parece adequado para modelar o comportamento do IMC ao longo da gestac¸ ˜ ao. De seguida s˜ ao apresentadas as curvas dos valores previstos do modelo 2 de acordo com o estado hipertensivo da gestante. (a) (b) Figura 5.17: Curvas dos valores previstos do modelo LEM (modelo 2) para a evoluc¸ ˜ ao da IMC ao longo da gestac¸ ˜ ao com respetivo intervalo de confianc¸a: (a) em gestantes hipertensas; (b) em gestantes normotensas 55 As curvas da figura 5.17 mostram a evoluc¸ ˜ ao do IMC ao longo da gravidez de acordo com o estado hipertensivo da gestante. ´ E de f´ acil inferˆ encia que as mulheres com hipertens˜ ao arterial cr´ onica apresentam um valor m´ edio de IMC superior ao valor m´ edio de IMC em gestantes normotensas. Este modelo prevˆ e uma progress˜ ao quadr´ atica ao longo da gravidez de acordo com o estado hipertensivo, sendo portanto duas curvas significativamente diferentes uma da outra. Para algum momento da gravidez o modelo prevˆ e um IMC m´ edio mais alto para as gestantes hipertensas do que para as gestantes normotensas. No ´ ınicio da gravidez o modelo prediz um valor m´ edio de IMC de 24.8kg/m2para gestantes normotensas e no final de 31.3kg/m2. Em gestantes hipertensas o modelo prevˆ e inicialmente um valor m´ edio de IMC de 28.1kg/m2e no final de 35.4kg/m2. 5.3 Relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC Ap´ os o estudo individual da evoluc¸ ˜ ao da PAM e do IMC ao longo do tempo, ajustado ao estado hipertensivo da gestante, realizou-se o estudo da relac¸ ˜ ao entre ambas as vari´ aveis. Pelos motivos j´ a referidos no in´ ıcio deste cap´ ıtulo, os modelos que se seguem, usaram apenas as estruturas de correlac¸ ˜ ao e variˆ ancia mencionadas na tabela 5.1. Figura 5.18: Dispers˜ ao das observac¸ ˜ oes na relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC em gestantes normotensas (cor preta) e em gestantes hipertensas (cor vermelha) Pela an´ alise da figura acima, 5.18, observa-se que as gestantes hipertensas apresentam valores mais altos de PAM do que as gestantes normotensas. Assim, de acordo com o que foi feito anteriormente, iniciou-se o estudo pela aplicac¸ ˜ ao de um modelo LEM. 5.3.1 Modelo LEM - Aplicac¸ ˜ ao Comec¸ou-se ent˜ ao por considerar o modelo LEM, em que a vari´ avel resposta ´ e a PAM e as vari´ aveis explicativas s˜ ao o IMC e o estado hipertensivo das gestantes. Como visto 56 nas secc¸ ˜ oes anteriores, a aplicac¸ ˜ ao de um modelo LEM requer uma primeira an´ alise sobre quais os efeitos aleat´ orios a introduzir no modelo. Para isso, utilizou-se, mais uma vez, a func¸ ˜ ao lmList da biblioteca nlme, obtendo o seguinte gr´ afico: Figura 5.19: Estimativas dos intervalos de confianc¸a a 95% para os parˆ ametros do modelo - Relac¸ ˜ ao da PAM com IMC O gr´ afico acima apresenta as estimativas dos intervalos de confianc¸a para os parˆ ametros do modelo ajustado a cada indiv´ ıduo. Analisando a figura, ser´ a de esperar que a inclus˜ ao de qualquer efeito n˜ ao seja o mais adequado para o estudo da relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC, sendo que n˜ ao parece existir grande variabilidade na constante nem no declive. Contudo, estudou-se o modelo LEM com efeito aleat´ orio na constante. Assim, utilizando a func¸ ˜ ao lme() da biblioteca nlme() do R o modelo encontrado foi o seguinte: •Modelo 1:PAMit = (β0+b0i) + β1IMCit +β2HTi+it O modelo acima representa a relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC para o indiv´ ıduo ino tempo t, em que i= 1, ..., 461 et= 0.3,0.5,0.8,1; a vari´ avel HT ´ e uma vari´ avel bin´ aria que representa o estado hipertensivo da gestante: 0 em gestantes normotensas e 1 para gestantes hipertensas, sendo que a classe de referˆ encia s˜ ao as gestantes normotensas; b0irepresenta o efeitos aleat´ orio e it s˜ ao os erros aleat´ orios. Assume-se que bi∼ N(0, D),i∼N(0, σ2Λi)ebieiindependentes para os diferentes grupos, onde D ´ e uma matriz diagonal e Λi´ e a matriz de variˆ ancia-covariˆ ancia dos erros. A melhor estrutura de correlac¸ ˜ ao encontrada, tendo em considerac¸ ˜ ao o menor valor do crit´ erio BIC, foi a auto-regressiva de ordem 1 (AR1). Quanto ` a estrutura de variˆ ancia, optou-se pela n˜ ao inclus˜ ao da mesma no modelo, pois a estimativa do intervalo de confianc¸a para os parˆ ametros da variˆ ancia mostrou n˜ ao haver diferenc¸as significativas entre os valores. A tabela abaixo apresenta as estimativas obtidas para os coeficientes do modelo: 57 Efeitos Aleat´ orios Intercept Residual StdDev 0.059 7.850 Efeitos Fixos Vari´ avel Coef. Erro Padr˜ ao valor-p constante 75.098 1.131 <0.001 IMC 0.259 0.038 <0.001 HT 13.074 0.993 <0.001 Correlac¸ ˜ ao: ρ= 0.35 BIC: 12746 Tabela 5.6: Estimativas obtidas para os parˆ ametros do modelo LEM para a relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC na gestac¸ ˜ ao (modelo 1) Pela an´ alise da tabela, verifica-se que todas as vari´ aveis explicativas s˜ ao estat´ ısticamente significativas. Neste modelo n˜ ao foi incorporada a estrutura de variˆ ancia como referido anteriormente. A variˆ ancia da vari´ avel aleat´ oria foi estimada em 0.003, e os erros aleat´ orios seguem uma distribuic¸ ˜ ao N(0, σ2Λi), a matriz Λitem uma estrutura de correlac¸ ˜ ao AR1 com um parˆ ametro estimado de 0.35. Tendo em considerac¸ ˜ ao o efeito aleat´ orio na constante, o seu desvio padr˜ ao toma o valor de 0.059, e portanto a percentagem de variˆ ancia explicada pelo mesmo no modelo ´ e inferior a 1% (0.0592/(0.0592+ 7.8502)). Sendo um valor bastante baixo, sugere que a variabilidade do termo constante entre indiv´ ıduos n˜ ao existe, o que vai de encontro ` a primeira an´ alise gr´ afica relativa ` as estimativas para os parˆ ametros do modelo para cada indiv´ ıduo. O valor estimado para o parˆ ametro de correlac¸ ˜ ao foi de 0.35. Numa tentativa de melhoramento do modelo, aplicou-se a interac¸ ˜ ao entre o IMC e a hipertens˜ ao, mas a mesma n˜ ao se revelou estat´ ısticamente significativa (valor-p=0.994). Quando estudado o modelo LEM com efeito aleat´ orio no IMC e em ambos, constante e IMC, a percentagem de variˆ ancia no modelo explicada por estes mesmos efeitos foi mais uma vez baixa (inferior a 1%), sugerindo que o modelo LEM n˜ ao ´ e o mais adequado para o estudo da relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC. 5.3.2 Modelo MMQG - Aplicac¸ ˜ ao Dado que a inserc¸ ˜ ao do efeito aleat´ orio no modelo n˜ ao se revelou satisfat´ oria na modelac¸ ˜ ao da relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC, aplicou-se uma outra metodologia. Seguidamente ´ e apresentada a aplicac¸ ˜ ao do modelo MMQG para o estudo referido. A aplicac¸ ˜ ao deste modelo no R foi executada atrav´ es da func¸ ˜ ao gls(), da biblioteca nlme(). Foram consideradas diversas estruturas de correlac¸ ˜ ao e variˆ ancia para incluir no modelo (tabela 5.1). A estrutura de correlac¸ ˜ ao que melhor se ajustou aos dados foi a correlac¸ ˜ ao autoregressiva de ordem 1, o que significa que a correlac¸ ˜ ao de uma dada observac¸ ˜ ao depende linearmente da observac¸ ˜ ao passada. Quanto ` a estrutura de variˆ ancia, nenhuma foi inclu´ ıda, os intervalos de confianc¸a para a estrutura de variˆ ancia n˜ ao revelaram diferenc¸as significativas entre os valores estimados. Assim, o modelo escolhido foi o seguinte: •Modelo 2:PAMit =β0+β1IMCit +β2HTi+it 58 O modelo representa a relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC para o indiv´ ıduo ino tempo t, em que i= 1, ..., 461 et= 0.3,0.5,0.8,1, a vari´ avel it representa os erros aleat´ orios eβ0, β1eβ2s˜ ao os parˆ ametros (escalares) de regress˜ ao. Tal como no modelo LEM, a vari´ avel HT ´ e uma vari´ avel bin´ aria que representa o estado hipertensivo da gestante: 0 em gestantes normotensas e 1 em gestantes hipertensas. A classe de referˆ encia foi tida como sendo as gestantes normotensas. A tabela 5.7 apresenta as estimativas obtidas pelo modelo MMQG: Vari´ avel Coef. Erro Padr˜ ao valor-p constante 75.356 1.109 <0.001 IMC 0.251 0.038 <0.001 HT 13.085 0.969 0.001 Correlac¸ ˜ ao: ρ= 0.38 BIC: 12739 Tabela 5.7: Estimativas obtidas para os parˆ ametros do modelo MMQG para a relac¸ ˜ ao entre a PAM e o IMC na gestac¸ ˜ ao (modelo 2 Pela an´ alise da tabela acima verifica-se que todas as vari´ aveis explicativas s˜ ao estatisticamente significativas. No que diz respeito ` a matriz dos erros, o parˆ ametro de correlac¸ ˜ ao foi estimado em 0.38. Pode inferir-se, a partir da tabela acima, que a valores altos de PAM est˜ ao associados valores altos de IMC. Verifica-se ainda que, em gestantes hipertensas a PAM toma valores mais altos (superiores em 13.09mmHg) do que nas gestantes normotensas, o que ´ e de esperar pois as gestantes hipertensas sofrem de hipertens˜ ao arterial cr´ onica. Por cada aumento de uma unidade no IMC, espera-se que a PAM aumente em 0.25mmHg o seu valor. De seguida, ´ e apresentada a an´ alise gr´ afica dos res´ ıduos do modelo tendo em conta os res´ ıduos estandardizados. Figura 5.20: Alguns gr´ aficos de diagn´ ostico do modelo MMQG (modelo2) 59 66 Referˆ encias Barra, S., do Carmo Cachulo, M., Providˆ encia, R., and Leit˜ ao-Marques, A. (2012). Hypertension in pregnancy: The current state of the art. Revista Portuguesa de Cardiologia, (31(6)). Cabral, M. S. and Gonc¸alves, M. H. (2011). An´ alise de Dados Longitudinais. Sociedade Portuguesa de Estat´ ıstica. Diggle, P., Heagerty, P., Liang, K., and Zeger, S. (2002). Analisys of Longitudinal Data. Oxford University Press, Oxford. Edwards, L. E., Hellerstedt, W. L., Alton, I. R., Story, M., and Himes., J. H. (1996). Pregnancy complications and birth outcomes in obese and normal-weight women: effects of gestational weight change. Obstetrics and Gynecology, 87(3):389–394. Fitzmaurice, G. M., Laird, N. M., and Ware, J. H. (2004). Applied Longitudinal Analysis. 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