Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais

Universidade do Porto Mestrado Integrado em Medicina 2011-2012 Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais. Diana Isabel Pinto Silva Morada: Rua da Granja nº5, Gondizalves - Braga E-mail: [email protected] Orientador: Dra. Maria Helena Ramos Chefe do serviço de Endocrinologia do HSA/CHP Co-orientador: Dra. Isabel Ribeiro Chefe do Serviço de Neurocirurgia do HSA/CHP Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 2 Diana Silva, 2011/2012 Agradecimentos À Dra. Helena Ramos, que para além de orientadora, é uma amiga. À Dra. Isabel Ribeiro. Aos meus pais. Ao Jorge. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 3 Diana Silva, 2011/2012 I. Resumo Introdução: Os prolactinomas são responsáveis por 40% dos adenomas hipofisários, constituindo uma causa importante de hipogonadismo e infertilidade. O tratamento médico com agonistas dopaminérgicos é o “gold standard” na sua abordagem, sendo muito efetivo, na maioria dos casos. Os principais objetivos do tratamento são adquirir a normoprolactinémia, controlar o crescimento da massa tumoral e restaurar o eugonadismo. A segurança destes fármacos tem vindo a ser questionada devido à sua possível associação com cardiopatia valvular, observada em doentes submetidos a tratamento para a doença de Parkinson. As formas de doença complicada representam os principais focos de estudo na atualidade, correspondendo aos casos resistentes ao tratamento médico, aos casos recidivantes após a sua suspensão, ao surgimento da doença durante a gravidez e às formas malignas e invasivas. Estes casos geralmente necessitam de uma abordagem multimodal que inclui a cirurgia transesfenóidal e a radioterapia. Objetivos: A presente revisão pretende reunir as evidências mais atuais sobre prolactinomas bem como abordar e discutir as várias perspetivas dos diferentes autores, relativas às temáticas chave e situações de desafio, associadas a esta patologia. Material e Métodos: O material bibliográfico utilizado para a realização desta revisão foi obtido através de uma pesquisa efetuada em bases de dados eletrónicas, nomeadamente o PUBMED, UpToDate, MEDLINE e Medscape, bem como em jornais médicos como o New England Journal of Medicine (NEJM) e o The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (JCEM). Desenvolvimento: Os prolactinomas, são na sua grande maioria benignos, tendo a particularidade de apresentar alto sucesso terapêutico com a abordagem médica que consiste nos agonistas dopaminérgicos. A bromocriptina foi o primeiro fármaco a surgir para o seu tratamento, constituindo a primeira linha até à introdução da cabergolina, no entanto, ainda se mantém como primeira linha em algumas situações, como a gravidez. A cabergolina atualmente representa o fármaco com maior comodidade posológica, melhor tolerância e menores perfis de resistência farmacológica. A utilização destes fármacos em doentes com a doença de Parkinson foi associada a um aumento de cardiopatia valvular, principalmente do tipo regurgitante, fator que levantou Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 4 Diana Silva, 2011/2012 algumas considerações relativamente ao seu perfil de segurança nos doentes sob tratamento dos prolactinomas. Vários autores debruçaram-se sobre este tema que motivou vários estudos, principalmente com a utilização da cabergolina. Existem casos refratários ao tratamento médico que se consideram formas resistentes da doença e que podem necessitar de abordagem multimodal com necessidade de cirurgia e radioterapia. Existem ainda vários casos de recorrência tumoral após a suspensão do tratamento médico, pelo que a sua suspensão deve ser rigorosa e sempre seguida de um follow-up estreito e apropriado. Existem situações especiais que pelas suas caraterísticas próprias, merecem atenção especial na abordagem e conduta, tais como a gravidez, os casos malignos e invasivos e a sua associação com a neoplasia endócrina múltipla do tipo 1. Novos tratamentos experimentais têm vindo a ser explorados, que se espera que possam resolver os casos não solucionáveis com as abordagens atuais. Conclusão: No presente, a maioria dos prolactinomas apresenta altas taxas de sucesso terapêutico com o tratamento médico. A sua resposta extraordinária aos agonistas dopaminérgicos representa um dos feitos mais notáveis e alvo de satisfação da endocrinologia e que veio diminuir a morbilidade associada à intervenção neurocirúrgica do passado. Contudo, as formas de doença resistente, maligna e invasiva continuam a ser alvo de estudo por constituírem um desafio à sua abordagem. A apreensão relativa à associação dos agonistas dopaminérgicos com a cardiopatia valvular, não parece ter uma base sólida atendendo às doses e tempos de exposição utilizados nestes doentes. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 5 Diana Silva, 2011/2012 II. Abstract Introduction: Prolactinomas account for approximately 40% of all pituitary adenomas and are an important cause of hypogonadism and infertility. The medical treatment using dopamine agonists represents the “gold standard” in their approach, being highly effective in most of cases. The goals of treatment are the achievement of normoprolactinemia, tumor grow control and restoration of eugonadism. The security of these drugs has been questioned since they have been associated with valvular cardiopathy, saw in patients treated for Parkinson´s disease. Nowadays, cases of complicated disease represent the greatest focus of study, corresponding to treatment resistant and recurrent cases, occurrence the disease in pregnancy and malignant and invasive forms. These cases may require multimodal therapy involving transsphenoidal surgery and radiotherapy. Objectives: The present review´s purposes are: gather the best evidences about prolactinomas as well as address and discuss the different author´s opinions of the key themes and challenging situations associated with this pathology. Methods: The research strategy for this review was to consult bibliographic material in electronic databases such as PUBMED, UpToDate. MEDLINE and Medscape, as well as in medical journals like the New England Journal of Medicine (NEJM) and The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (JCEM). Development: The most of prolactinomas are benign situations, with the particularity of achieve highly therapy success with the medical approach that consists in dopamine agonists. Bromocriptine was the first drug introduced for their treatment, and it was the first line therapy until the cabergoline has been introduced, however, it stills being the first line in some situations, like pregnancy. Nowadays, cabergoline represents the drug with greatest convenience doses, best tolerance and less resistant profiles. The use of these drugs in Parkinson´s disease was associated with an improve of valvular cardiopathy, specially the regurgitation type, so this find brought issues about their security in patients treated for prolactinomas. Many authors studied this question and many studies have been developed, specially focused in the use of cabergoline. The cases that are unresponsive to medical treatment represent the resistance forms of disease and they may need multimodal approach such surgery or radiotherapy. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 6 Diana Silva, 2011/2012 After treatment withdrawal, we assist of disease´s relapse in many patients, so the withdrawal should be carefully done and always followed by a strict and appropriated follow-up. The special situations, such as pregnancy, malignant and invasive cases and associated with multiple endocrine neoplasia type-1, because of their own characteristics, deserve special attention in their approach. New experimental treatments have been explored and they are expected to become the solution for difficult cases that are not answering to current approaches. Conclusions: Currently, most of prolactinomas represent highly treatment success with medical treatment. Their extraordinary response to dopamine agonists represents one of the most remarkable and satisfying achievements in field of endocrinology that decrease the morbidity associated with neurosurgical procedures doing in the past. However, the resistant, malignant and invasive cases still being studied because they represent a challenge in their approach. The issue of the development of valvular cardipathy with dopamine agonist’s use does not seem to have a solid base, attending to the doses and time of exposition that these patients are submitted. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 7 Diana Silva, 2011/2012 III. Indice I. Resumo ....................................................................................................................................... 3 II. Abstract ...................................................................................................................................... 5 III. Indice ...................................................................................................................................... 7 IV. Introdução .............................................................................................................................. 8 Os prolactinomas: Fisiopatologia e epidemiologia ........................................................................ 8 Apresentação clínica ...................................................................................................................... 9 Classificação e abordagem terapêutica ....................................................................................... 11 V. Objetivos do trabalho ............................................................................................................... 12 VI. Material e métodos .............................................................................................................. 12 VII. Desenvolvimento ................................................................................................................. 14 Tratamento Médico ..................................................................................................................... 14 Bromocriptina .............................................................................................................................. 14 Cabergolina .................................................................................................................................. 16 Pergolida ...................................................................................................................................... 17 Quinagolida .................................................................................................................................. 17 Tratamento com agonistas dopaminérgicos e Cardiopatia Valvular ........................................... 18 Resistência aos Agonistas Dopaminérgicos ................................................................................. 22 Recorrência após suspensão dos AD ............................................................................................ 25 VIII. Discussão .............................................................................................................................. 36 IX. Conclusão ............................................................................................................................. 39 X. Referências Bibliográficas ........................................................................................................ 40 Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 8 Diana Silva, 2011/2012 IV. Introdução Os prolactinomas: Fisiopatologia e epidemiologia Os prolactinomas são adenomas hipofisários, originados nas células dos lactotrófos, que caracteristicamente, hipersecretam prolactina e que, portanto, surgem associados a hiperprolactinémia. A prolactina é uma hormona produzida pela hipófise anterior, cuja produção em condições basais se encontra inibida, e é mediada pelo hipotálamo através do neurotransmissor cerebral, a dopamina. A dopamina é produzida pelos neurónios pré-sináticos e através da sua atuação na via túbero-infundibular, inibe a produção de prolactina. (1) Embora a produção da prolactina seja efetuada essencialmente a nível da hipófise anterior, esta também pode ocorrer, numa fração menor, em outros locais como os folículos pilosos, o tecido adiposo e as células imunes. A sua principal ação no organismo é estimular a lactação após o nascimento. Os valores séricos normais de prolactina, variam com o sexo, sendo menores que 25 μg/l nas mulheres e menores que 20 μg/l nos homens. (3) Os prolactinomas constituem os adenomas mais frequentes da hipófise, sendo responsáveis por 40% dos adenomas hipofisários. Estima-se que a sua prevalência seja de 60 a 100 casos por milhão de habitantes (5), contudo, estudos mais recentes apontam para uma prevalência mais elevada de 44000 a 62000 casos por milhão de habitantes. (6;7) A prevalência varia com o sexo e a idade, verificando-se uma maior frequência no sexo feminino em idade fértil (idade compreendida entre os 20 e os 50 anos). Nesta faixa etária, as mulheres apresentam dez vezes mais a doença do que os homens (ratio mulher/homem de 10:1). A partir da sexta década de vida, a frequência passa a ser similar para ambos os sexos. (10) Na população pediátrica, são raros, representando 2% do total de tumores intracranianos e metade dos tumores hipofisários. (11) Até ao momento, foram postuladas duas hipóteses principais relativamente à patogénese subjacente aos prolactinomas: a teoria da desregulação dos recetores sináticos e póssináticos dopaminérgicos e a teoria das mutações somáticas clonais. (1) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 9 Diana Silva, 2011/2012 Apresentação clínica Os sintomas associados aos prolactinomas são provocados fundamentalmente por dois fenómenos: a hiperprolactinémia e a expansão tumoral. A hiperprolactinémia, representa uma situação clínica relativamente frequente, na qual se verifica excesso de produção de prolactina. A sua prevalência na população geral é de 0,4% e em mulheres com problemas reprodutivos varia entre 9-17%. (2) Tem três etiologias principais, a fisiológica, farmacológica e patológica. A hiperprolactinémia fisiológica ocorre durante a gravidez, aquando da estimulação do mamilo na amamentação e em períodos de stress, físico ou psicológico, intenso. A hiperprolactinémia farmacológica constitui a causa mais frequente não tumoral. É induzida por fármacos que estimulam o sistema serotoninérgico, como os antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina; que bloqueiam os recetores dopaminérgicos, como a cloropromazina, haloperidol, metoclopramida e a sulpirida ou que inibem a produção de dopamina pelo hipotálamo, como os inibidores da monoamino-oxidase ou os antidepressivos tricíclicos. Entre estes fármacos, os mais frequentemente associados à elevação dos níveis de prolactina são os neuroléticos e os antipsicóticos. O valor sérico de prolactina encontra-se apenas moderadamente elevado (raramente excedendo os 100 μg/l) com a maioria destes fármacos, podendo atingir os 200 μg/l com a metoclopramida, a risperidona e as fenotiazidas. A hiperprolatinémia patológica é causada essencialmente pelos prolactinomas, no entanto, lesões com extensão supraselar que causem compressão do eixo hipotálamohipófise como o craniofaringioma, meningeoma, macroadenomas não funcionantes ou traumatismo craniano severo, podem causar a disrupção do transporte de dopamina até à hipófise, o que resulta na perda da inibição da síntese de prolactina. (4) A insuficiência renal crónica, o hipotiroidismo e a cirrose hepática, são outro tipo de patologias que podem levar ao aumento dos níveis circulantes de prolactina. O diagnóstico de hiperprolactinémia é estabelecido através de uma única medição dos níveis séricos de prolactina, que pode ser realizada a qualquer momento do dia, desde que a punção venosa não tenha sido traumática. Geralmente, uma única medição é suficiente para estabelecer o diagnóstico, no entanto, quando há dúvidas, pode-se repetir a colheita num dia diferente, em intervalos espaçados de 15 a 20 minutos para evitar a possível pulsatilidade da prolactina. Não há evidências que suportem a superioridade dos testes dinâmicos de secreção de prolactina em detrimento da medição dos níveis séricos. (14) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 16 Diana Silva, 2011/2012 A hiponatrémia foi descrita em pacientes com cirrose ou encefalopatia hepática. A sua utilização por períodos longos de tempo foi associada a aumento da fibrose das lesões e aumento da consistência tumoral. Apesar de atualmente o agonista dopaminérgico mais comummente prescrito ser a cabergolina, a bromocriptina ainda é amplamente usada na prática clínica, constituindo a melhor alternativa à cabergolina. (22) Cabergolina É um fármaco mais recente, com atividade agonista seletiva sobre os recetores D2, com um sucesso amplamente conhecido na resolução da hiperprolactinémia. (27) O tratamento crónico tem uma posologia cómoda para o doente, consistindo em duas tomas semanais, o que reduz os níveis séricos de prolactina em 95% das mulheres. (28) A dose inicial é de 0,5 mg/semana nos pacientes com hiperprolactinémia idiopática e microprolactinomas e de 0,25 mg/semana nos pacientes com macroprolactinomas. A dose inicial mais baixa no caso dos macroprolactinomas é recomendada a fim de evitar uma redução muito rápida do tamanho tumoral que poderia provocar hemorragia intratumoral com necessidade de cirurgia imediata. (30;52) A dose é progressivamente aumentada de acordo com a condição individual de cada doente. Um estudo retrospetivo mostrou que a sua eficácia é superior à da bromocriptina. (24;42;64) Após 12 a 24 meses de tratamento, observa-se em mais de 80% dos casos uma redução de 20% da massa tumoral e em 26-36% dos casos o desaparecimento tumoral total. A normalização dos níveis de prolactina é conseguida em 75 a 90% dos pacientes com micro ou macroprolactinomas. A sua utilização em pacientes previamente tratados com bromocriptina ou quinagolida, mostrou uma redução adicional no tamanho tumoral na maioria dos indivíduos, mesmo naqueles considerados resistentes aos agonistas dopaminérgicos. Contudo, o melhor controlo dos níveis de prolactina e redução tumoral, é obtido em pacientes previamente não tratados comparativamente aos já tratados previamente. (31) O conhecimento relativamente à sua eficácia é mais limitado nos homens devido à menor prevalência da patologia neste sexo. Apesar disto, os dados atualmente disponíveis, mostram um controlo dos níveis de prolactina e do tamanho tumoral além de incremento da função sexual e aumento da qualidade do esperma. (32) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 17 Diana Silva, 2011/2012 Os efeitos laterais, geralmente, são menos frequentes, severos e de menor duração comparativamente aos restantes agonistas dopaminérgicos. Os mais comuns são as náuseas e os vómitos (35%), a cefaleia (30%) e as tonturas e vertigens (25%). A necessidade de abandono do tratamento devido a estes efeitos é inferior a 3%. (33) Os principais e mais preocupantes efeitos laterais reportados, ocorrem a nível cardiovascular, havendo atualmente controvérsia acerca do seu possível efeito negativo sobre as válvulas cardíacas. Esta constitui uma das temáticas chave que tem motivado vários estudos e que tem gerado diversas opiniões clínicas. (34) No presente, a cabergolina constitui o fármaco preferencialmente utilizado no tratamento dos prolactinomas, dada a sua maior eficácia na normalização dos níveis de prolactina e na redução da dimensão tumoral, apresentando uma boa adesão terapêutica a longo prazo, em parte devido à menor incidência de efeitos laterais bem como à maior comodidade posológica. (42) Ainda não está totalmente compreendida a razão da cabergolina ser mais efetiva que a bromocriptina, pensa-se que este facto possa ser explicado pela maior afinidade de ligação da cabergolina aos recetores dopaminérgicos. Os resultados de vários estudos demostraram que a houve diminuição da dimensão tumoral em 50% dos pacientes tratados com bromocriptina em comparação com 90% dos tratados com cabergolina. (42) Pergolida É um ergo-derivado que similarmente à bromocriptina, atua nos recetores D1 e D2, apresentando no entanto, uma potência bastante superior. Controla os níveis excessivos de prolactina e reduz a dimensão tumoral na maioria dos indivíduos com macroprolactinomas tratados. Contudo, o seu potencial efeito adverso sobre as válvulas cardíacas, suscitou que fosse retirado do mercado em 2007. (40;41) Quinagolida É um agonista dopaminérgico não ergo-derivado, com atividade seletiva para os recetores D2. A sua via de administração é oral, numa dose única diária. Os estudos mostraram que a sua utilização em mulheres com hiperprolactinémia, reduz os níveis de prolactina, a dimensão tumoral e melhora a disfunção gonadal, restaurando a fertilidade (35); nos homens também ocorre redução dos níveis de prolactina bem como estabilização dos parâmetros do esperma. (36) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 18 Diana Silva, 2011/2012 Outros estudos compararam a sua eficácia relativamente aos ergo-derivados. Os resultados obtidos mostraram que o tratamento com quinagolida é tão efetivo quanto o tratamento com a bromocriptina. Após 24 semanas de tratamento, o controlo bioquímico da prolactina em excesso foi obtido em 81% dos doentes tratados com quinagolida em comparação com 70% dos tratados com bromocriptina. Com ambos os fármacos se obteve, numa proporção semelhante de pacientes, o restabelecimento das menstruações e da fertilidade e controlo da galactorreia. Todavia, a quinagolida mostrou ter um perfil de segurança superior. (37) A quinagolida mostrou ser menos eficaz e ter um perfil de segurança inferior ao da cabergolina, contudo, a sua utilização, não está associada a doença cardíaca valvular. (38;39) Atualmente, este fármaco está aprovado para o tratamento da hiperprolactinémia nos países europeus e no Canadá, o mesmo não se verificando nos EUA. O follow-up após o início do tratamento com AD inclui: a medição periódica dos níveis de prolactina, um mês após o início do AD, para auxiliar no estabelecimento da posologia com que se obtém normoprolactinémia e reversão do hipogonadismo; realização de ressonância magnética cerebral (RMC) um ano após o início dos AD, ou após três meses no caso dos macroprolactinomas, da subida dos níveis de prolactina, ou do aparecimento de sintomas como galactorreia, distúrbios visuais, cefaléias ou outros distúrbios hormonais; realização de campimetrias nos casos de macroprolactinomas com risco de atingimento do quiasma ótico; e avaliação das comorbilidades associadas como a desmineralização óssea. (42) Tratamento com agonistas dopaminérgicos e Cardiopatia Valvular A utilização de agonistas dopaminérgicos no tratamento da doença de Parkinson (DP), foi associada a patologia cardíaca valvular, constatação que colocou em causa a segurança destes fármacos no tratamento das doenças endocrinológicas, como os prolactinomas, nos quais, embora se utilizem doses consideravelmente inferiores às utilizadas na DP, estas são usadas por longos períodos de tempo. A cabergolina possui alta afinidade de ligação aos recetores serotoninérgicos, HTR2B, muito abundantes nos fibroblastos das válvulas cardíacas. A ativação destes recetores estimula a mitogénese e proliferação de fibroblastos valvulares, o que pode causar espessamento, retração e aumento da rigidez do aparelho valvular. Estas alterações vão levar a um encerramento inadequado das válvulas, com subsequente regurgitação clinicamente significativa, embora assintomática na maioria dos casos. (52) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 19 Diana Silva, 2011/2012 Histologicamente, as válvulas dos pacientes com DP tratados com cabergolina ou pergolida, mostraram anomalias semelhantes às encontras nos pacientes com síndrome carcinóide também tratados com ergo-derivados e ás dos pacientes sob tratamento com fármacos anorexiantes como a fenfluramina. (52) Ao considerar os possíveis efeitos adversos dos agonistas dopaminérgicos nos pacientes com hiperprolactinémia, é relevante ter conhecimento da prevalência da doença cardíaca valvular na população geral. Os últimos estudos publicados mostraram que a prevalência da regurgitação tricúspide (RT) varia entre 24 e 96%, enquanto a regurgitação mitral (RM) varia entre 10 e 80%. (52;89) Esta temática tem sido alvo de muitos estudos, dos quais onze, pretenderam avaliar a potencial relação entre o uso de cabergolina no tratamento dos prolactinomas, e a ocorrência de regurgitação valvular. No total, 795 pacientes foram submetidos ao tratamento com cabergolina com uma dose média cumulativa de 290 mg e duração média de 59 meses; o grupo controlo era constituído por 1202 indivíduos saudáveis. Cinco destes estudos (45%), não evidenciaram qualquer achado cardíaco de relevo; outros cinco (45%), mostraram aumento da prevalência de regurgitação em qualquer válvula e um estudo (10%) mostrou um aumento da “tenting área” da válvula mitral 1 . 1 Tenting Area: Corresponde a um índice de deformação da válvula mitral. Constitui um ótimo indicador de regurgitação mitral funcional. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 20 Diana Silva, 2011/2012 Figura I:Tabela que reúne 11 dos estudos realizados para avaliar a doença valvular cardíaca em pacientes com hiperprolactinémia tratados com cabergolina (52).Legenda: NA, not available. Colao et al. (43), realizou um estudo com 50 pacientes tratados com cabergolina e 50 controlos, tendo detetado uma prevalência de RT moderada significativamente maior (54%) no grupo tratado, comparativamente ao grupo controlo. Wakil et al (44),realizou um estudo no qual comparou os dados ecocardiográficos de 44 pacientes tratados com cabergolina com 566 controlos do banco de dados. Com uma dose cumulativa de 311 mg de cabergolina, não se obteve um aumento de regurgitação valvular clinicamente significativa ou alterações no aparelho valvular. Contudo, a prevalência de RT e Regurgitação pulmonar (RP) leves, foi maior no grupo tratado comparativamente ao grupo controlo. Bogazzi et al (45),comparou a prevalência da regurgitação valvular clinicamente relevante, de qualquer válvula, em 100 pacientes tratados com cabergolina e em 100 controlos saudáveis recrutados de um centro médico, não tendo encontrado qualquer diferença entre estes dois grupos. Vallete el at (46), avaliou 70 indivíduos com prolactinomas que foram submetidos ao tratamento com cabergolina por um período médio de 55 meses e nos quais detetou uma prevalência de regurgitação valvular moderada em 5,7% destes indivíduos e em 7,1% dos indivíduos do grupo controlo. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 21 Diana Silva, 2011/2012 Henrring et al (47), estudou 50 pacientes com prolactinomas tratados com cabergolina, expostos a doses altas cumulativas deste fármaco, superiores às dos outros estudos, não tendo encontrado diferença na prevalência de regurgitação valvular quando comparados com os indivíduos do grupo controlo. No estudo levado a cabo por Nachtigall et al (48), não se descobriram diferenças na prevalência ou grau de regurgitação valvular em qualquer válvula, nos 100 pacientes tratados, quando comparados com igual número de controlos que foram cautelosamente agrupados por idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e pressão arterial. Outra questão pertinente e alvo de vários estudos, é se os efeitos adversos valvulares induzidos pelo tratamento com ergo-derivados são dose-dependentes. Nos estudos desenvolvidos por Nachtigall et al, Bogazziet al, Herring et al, Kars et al e Ono et al, todos utilizando doses de cabergolina superiores à dose padrão (sendo que as doses mais elevadas foram utilizadas no estudo de Herring et al), não foi encontrada qualquer relação entre a prevalência de regurgitação valvular clinicamente significativa e a utilização de doses cumulativas de cabergolina. Já no estudo de Colao et al, foi encontrada uma relação entre a exposição a doses elevadas e cumulativas de cabergolina (média de 280 mg) e maior prevalência de RT. Este estudo mostrou que a ocorrência de RT moderada foi significativamente maior nos indivíduos tratados com doses cumulativas mais altas de cabergolina (72%), comparativamente àqueles que receberam doses mais baixas (36%). Lancelotti et al (50), num estudo sobre o efeito da cabergolina sobre as válvulas cardíacas, descreveu um aumento na área de “tenting mitral”, que não estava relacionado com a dose nem com a duração da exposição ao fármaco. O significado clínico deste aumento da “área de tenting” mitral em pacientes tratados com cabergolina, ainda necessita de ser elucidado já que também na DP este achado foi documentado, mesmo em pacientes que não tinham regurgitação valvular clinicamente significativa. A maioria dos estudos publicados, neste sentido, foca-se principalmente nos efeitos valvulares cardíacos associados à cabergolina, havendo dados limitados relativamente à bromocriptina. Boguszewski et al (49), desenvolveu um estudo inovador no qual pretendeu avaliar os efeitos adversos nas válvulas cardíacas após tratamento com cabergolina e bromocriptina, em pacientes com prolactinomas. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 22 Diana Silva, 2011/2012 Os resultados deste estudo mostraram que a cabergolina aparentemente confere um risco mais elevado de RM, RT vestigial e RT leve, quando comparada com o grupo controlo, enquanto que a bromocriptina confere maior risco de RT vestigial, quando comparada com o mesmo grupo. A exposição prévia à BRC no grupo da CBG ou à CBG no grupo da BRC, não alterou os resultados, o que sugere um efeito independente destes fármacos. Um aspeto que deve ser notado, diz respeito ao efeito cardíaco valvular documentado nos pacientes com DP tratados com agonistas dopaminérgicos e que motivou toda esta investigação para os prolactinomas. Nos estudos realizados no âmbito da DP, a média das idades variou entre os 62 e os 73 anos, sendo utilizadas doses de cabergolina cumulativas entre 2,579 e 3,000 mg. Já nos estudos referentes aos prolactinomas, os pacientes tratados são mais jovens (média de idades variou entre os 37 e os 51 anos) e as doses cumulativas de cabergolina utilizadas são substancialmente mais baixas (cerca de 10 vezes mais baixas), do que as usadas para a DP. De forma análoga, as doses de bromocriptina utilizadas no tratamento de pacientes com DP, são frequentemente superiores a 18 mg/dia, substancialmente mais elevadas do que a dose de manutenção utilizada no tratamento dos prolactinomas. (51) Resistência aos Agonistas Dopaminérgicos Os prolactinomas apresentam taxas muito variáveis de resposta aos AD de diferentes classes, podendo variar desde resposta completa até ausência de resposta. A resistência aos AD define-se como a ausência de normalização dos níveis de prolactina ou redução de pelo menos 50% da massa tumoral, utilizando a dose máxima de fármaco tolerada. A incapacidade de restaurar a fertilidade nos indivíduos tratados com doses padrão, também pode ser um indicador de resistência ao tratamento. Alguns pacientes podem ainda ter respostas discordantes, como normalização dos níveis de prolactina sem redução da massa tumoral ou vice-versa. (53) Os mecanismos responsáveis por este fenómeno têm sido amplamente investigados, no entanto, ainda não estão completamente percebidos. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 23 Diana Silva, 2011/2012 Os estudos realizados por Pellegrini et al., mostraram que existe um menor número de recetores D2 expressos nas formas resistentes da doença, no entanto, a capacidade de ligação nos recetores expressos não parece afetada. Este estudo, comparou a densidade e a afinidade dos recetores dopaminérgicos em células de cultura de prolactinomas sensíveis e resistentes à BRC. A densidade de recetores D2 mostrou-se inferior em 50% dos indivíduos do grupo resistente à BRC, em comparação com o grupo sensível. No grupo resistente, verificou-se uma redução dramática do número de recetores D2, havendo apenas 10% dos recetores, comparativamente aos tumores normais e responsivos, em cinco pacientes. A afinidade de ligação recetor-fármaco, mostrou-se similar em ambos os grupos. Além disso, na maioria dos indivíduos do grupo resistente, a atividade da adenil ciclase dentro das células mostrou acompanhar proporcionalmente a diminuição do número de recetores D2, o que faz supor que embora em número reduzido, os recetores D2 se ligam normalmente à adenil ciclase. (22) Estes achados foram corroborados por um outro estudo de Caccavelli et al., que mostrou que existia quatro vezes menos RNAm codificante para os recetores D2 e cinco vezes menos locais de ligação, nos indivíduos com prolactinomas resistentes à BRC, comparativamente aos indivíduos com formas de doença sensíveis a este AD (54). Assim, existem sólidas evidências a favor desta hipótese da diminuição do número e expressão de recetores D2, mas não da afinidade de ligação, nos prolactinomas resistentes. De uma forma geral, todos os autores são consensuais ao considerar que existe uma associação entre a menor densidade de receptores D2 e a ocorrência de resistência aos AD, o que resulta na progressão da doença para estadios mais indiferenciados. Outra hipótese estudada, focou-se nas diferenças entre as duas isoformas dos recetores D2, a curta (D2s) e a longa (D2L), e na sua relação com a resposta aos AD. Os estudos mostraram que a forma D2s tem uma afinidade maior na ligação à adenil ciclase do que a forma D2L e de que existe uma menor expressão do RNAm que codifica a forma D2s nos prolactinomas resistentes comparativamente aos responsivos aos AD, não havendo diferença na expressão do RNAm da forma D2L (ratio D2s/D2L=0,74 e 1, nos prolactinomas resistentes e sensíveis aos AD, respetivamente). Estas alterações no ratio das isoformas dos recetores D2, embora contribuam para a resistência aos AD, não parecem ser suficientes por si só. A terceira hipótese está relacionada com as vias autócrinas de sinalização do crescimento. Missale e Spano, identificaram um fator de crescimento nervoso, o NGF, cuja função é controlar a proliferação e diferenciação celular nos lactótrofos hipofisários. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 24 Diana Silva, 2011/2012 Esta via autócrina, parece estar presente nos prolactinomas sensíveis aos AD, mas não nos resistentes, o que pode contribuir para a progressão tumoral apesar de tratamento, nos indivíduos deste último grupo. Os microadenomas são menos resistentes aos AD do que os macroprolactinomas. Cerca de 10% dos microprolactinomas e 18% dos macroprolactinomas apresentam resistência à cabergolina. (56) Além disso, a resistência aos AD é mais comum nos homens do que nas mulheres. (57) A prevalência de resistência estimada, por fármaco, no que diz respeito à normalização dos níveis de prolactina, é de 11% para a cabergolina, 24% para a bromocriptina. Relativamente à quinagolida, é difícil estimar a sua resistência uma vez que não há estudos em que seja administrada a pacientes que ainda não foram tratados com outros AD, principalmente com a bromocriptina. Colao et al, mostraram que 85% dos pacientes resistentes tanto à bromocriptina como à quinagolida, obtiveram normalização dos níveis de prolactina e 70% obteve redução da massa tumoral, após o tratamento com cabergolina. Molitch, avaliou a normalização dos níveis de prolactina em pacientes submetidos a tratamento com bromocriptina ou cabergolina, tendo obtido normalização em 76% no primeiro grupo e 89% no segundo, ou seja, a resistência, traduzida pela não normalização dos valores de prolactina, verificou-se em 24% dos indivíduos tratados com bromocriptina e em 11% dos tratados com cabergolina. (53) Di Sarno e cols., realizaram um estudo semelhante ao de Molitch, apenas com a particularidade de avaliar a resistência em função da dimensão do prolactinoma. Observaram resistência à cabergolina em 18% dos macroprolactinomas e 10% dos microprolactinomas, e à bromocriptina em 54% dos macroprolactinomas e 44% dos microprolactinomas. (58) Avaliando a redução tumoral, esta foi superior a 50% em 96% dos indivíduos tratados com cabergolina e em 64% dos tratados com bromocriptina. Desta forma, a resistência em relação a ausência de redução tumoral, seria de 4% e 36%, respetivamente. (52;57) As possíveis intervenções nos pacientes resistentes aos AD incluem: mudança de AD, escalonamento das doses do mesmo AD, ressecção tumoral cirúrgica, radioterapia e os novos tratamentos experimentais. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 25 Diana Silva, 2011/2012 Nos pacientes resistentes à cabergolina, deve-se aumentar a dose até se observar resposta clínica, desde que esse aumento seja bem tolerado pelo paciente e desde que este seja monitorizado por ecocardiograma dada a possibilidade de regurgitação valvular. Contudo, o aumento progressivo para doses superiores a 15 mg/dia para a bromocriptina e a 3 mg/semana para a cabergolina, raramente aparenta melhorar a responsividade ao tratamento. A cirurgia transesfenóidal fica reservada para os pacientes que não respondem à mudança de AD ou não toleram aumento de dose do fármaco. A radioterapia tem indicação quando a cirurgia falha, como no caso dos tumores gigantes ou malignos e agressivos. A normalização dos níveis de prolactina ocorre em 33% dos pacientes submetidos a radioterapia, obtendo-se também redução tumoral, no entanto este, é um processo longo que pode demorar mais de vinte anos para que o efeito máximo seja alcançado, podendo os níveis de prolactina nunca normalizar completamente. Recorrência após suspensão dos AD O preditor mais fidedigno de persistência da hiperprolactinémia após suspensão dos AD é o diâmetro tumoral máximo durante o tratamento. Ao estimar as dimensões tumorais por RMC, antes da suspensão dos AD, por cada milímetro adicional no diâmetro máximo tumoral, o risco de recorrência da hiperprolactinémia aumenta 19%. (42;52) A suspensão do tratamento com AD deve ser realizada para que o paciente não seja submetido a tratamentos desnecessários, particularmente os que reúnem os critérios de suspensão. Tais critérios englobam: níveis de prolactina iguais ou inferiores a 25µg/dl nas mulheres e 15µg/dl nos homens, durante o tratamento com cabergolina com duração mínima de dois anos; lesão tumoral remanescente não visível na RMC ou redução da dimensão tumoral superior a 50% relativamente às dimensões de base, durante o tratamento com cabergolina, durante pelo menos dois anos. Nos indivíduos com persistência tumoral, a suspensão dos AD só pode ocorrer se o bordo externo tumoral distar de pelo menos 5mm do quiasma ótico, sem evidência de invasão de um ou ambos os seios cavernosos ou qualquer estrutura anatómica crítica. (52) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 32 Diana Silva, 2011/2012 Quando comparados com um grupo controlo constituído por indivíduos detentores da forma esporádica dos prolactinomas, os indivíduos com MEN-1 tinham prolactinomas de maiores dimensões e com comportamento mais agressivo na apresentação. Além disto, os macroprolactinomas são mais prevalentes em indivíduos com MEN-1, do que nos que não têm esta síndrome (84% versus 24%, respetivamente) e uma percentagem significativa de prolactinomas são do tipo invasivo nos indivíduos do primeiro grupo. (24%) O follow-up destes pacientes (média de 11,4 anos) mostrou que a resposta ao tratamento dos prolactinomas era menos satisfatória nos indivíduos com MEN-1, com obtenção da normalização dos níveis de prolactina em 44% nos indivíduos deste grupo, comparativamente a 90% no grupo dos indivíduos com as formas esporádicas. (75) Estes dados sugerem que os prolactinomas em indivíduos com MEN-1 são mais resistentes ao tratamento. Contudo, a estratégia de tratamento, utilizando preferencialmente AD, não difere para estas formas de doença relativamente às formas esporádicas. No entanto, face aos dados supracitados, obtidos à luz dos conhecimentos atuais sobre esta temática, a intervenção farmacológica com AD deve ser mais intensiva ou devem ser utilizadas modalidades terapêuticas multimodais (que contemplam os AD, cirurgia e radioterapia) neste grupo específico de pacientes. (22) Tratamentos experimentais Análogos da somatostatina Estes fármacos têm sido amplamente utilizados no tratamento dos adenomas hipofisários produtores de GH e dos tumores neuroendócrinos, uma vez que estes tumores contêm na sua superfície uma grande densidade de recetores da somatostatina subtipo 2 (SSTR2). (76) Os estudos mostram que a somatostatina suprime a produção de prolactina nas culturas in vitro de prolactinomas, no entanto, nem a somastatina nem o octreótido são capazes de o fazer em pacientes com prolactinomas. (52;76) Foi demonstrado que os prolactinomas humanos expressam recetores para todos os subtipos da somatostatina, sendo o subtipo 5 (SSTR5) a forma dominante e mais abundante e os subtipos 3 (SSTR3) e 4 (SSTR4), os menos expressos. (76) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 33 Diana Silva, 2011/2012 Um novo composto, o Pasireótido (SOM230), exibe um amplo espectro de ligação à somatostatina, apresentando grande afinidade de ligação para os subtipos 1 (SSTR1), 3 (SSTR3) e 5 (SSTR5). O pasireótido tem uma afinidade de ligação para subtipo 5 (SSTR5) cerca de 40 vezes superior à do Octreótido, por isso tem vindo a ser alvo de estudo para o tratamento de prolactinomas resistentes aos agonistas dopaminérgicos num futuro próximo. (76; 77) Hofland et al., estudou culturas primárias de adenomas secretores apenas de prolactina e de tumores secretores de prolactina e GH, tendo demonstrado que o Pasireótido tem potência superior à do Octerótido na supressão da produção de prolactina em ambos os tipos de adenoma em estudo. (77) Moléculas Híbridas Estão a ser desenvolvidos compostos quiméricos que contêm simultaneamente elementos da somatostatina e da dopamina numa molécula única. Estas moléculas híbridas possuem uma atividade agonista potente e seletiva tanto para os recetores SSTR2 da somatostatina como para os recetores D2 da dopamina. O seu uso clínico baseia-se na evidência de que os recetores SSRT2 e D2 se heterodimerizam na presença de ligandos apropriados, induzindo assim a formação de um recetor híbrido que exibe atividade inibitória aumentada para a adenil ciclase. (78) Uma destas moléculas quiméricas de somatostatina e dopamina, a BIM23A387, mostrou grande capacidade de suprimir a produção de prolactina in vitro. (79;80) De momento, ainda não existem estudos que contemplem a utilização destas moléculas em pacientes com prolactinomas. Os estudos em torno da BIM23A387 foram descontinuados, no entanto, uma nova molécula quimérica com resultados in vitro semelhantes aos da BIM23A387 está a ser desenvolvida. Moduladores seletivos dos recetores de estrogénios Os estrogénios podem ter um papel no desenvolvimento e progressão dos prolactinomas. Tal ocorre devido ao seu efeito na estimulação da produção de prolactina e na indução da mitogénese nas células dos lactótrofos hipofisários, quer em modelos in vitro como in vivo. (22;81) Desta forma, os recetores dos estrogénios constituem um alvo terapêutico para a inibição da secreção hormonal e crescimento celular nos prolactinomas. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 34 Diana Silva, 2011/2012 Os estudos realizados em torno dos moduladores eletivos de estrogénios mostram resultados discordantes possivelmente devido à utilização de dosagens e duração do tratamento diferentes bem como a diferenças nas caraterísticas individuais dos tumores tais como o seu comportamento. (22) Foi desenvolvido um novo composto, o Fulvestrant, que corresponde a um novo antagonista dos recetores de estrogénio, desprovido de qualquer atividade agonista dos mesmos. Este mostrou diminuir os níveis de prolactina até 88% e atenuar o crescimento tumoral até 41%, em ratos com tumores somatolactotrofos subcutâneos (87). O tamoxifeno foi utilizado durante 5 dias num estudo que incluiu 8 pacientes com prolactinomas gigantes, obtendo-se apenas uma ligeira redução na inibição dos níveis de prolactina. (22;52) O raloxifeno e o fulvestrant ainda não foram testados in vivo em prolactinomas humanos. Antagonistas dos recetores da prolactina Os antagonistas dos recetores da prolactina constituem um alvo terapêutico em estudo devido ao facto destes agentes poderem bloquear os efeitos proliferativos da prolactina autócrina, obtendo-se melhoria clínica dos sintomas associados à hiperprolactinémia persistente. (82) Contudo, ainda não são conhecidos todos os efeitos que estes agentes podem ter na secreção de prolactina e no crescimento celular quer nos lactotrófos normais quer nos detentores de adenomas. (52; 82) Presume-se que a expressão dos rectores da prolactina esteja sobre-regulada nos prolactinomas humanos, mas as consequências funcionais deste fator ainda não foram esclarecidas. (22) Temozolamida A Temozolamida é um agente alquilante quimioterápico utilizado no tratamento dos glioblastomas, dos tumores neuroendócrinos e nas formas agressivas de tumores e carcinomas da hipófise. (52;83) A eficácia deste agente parece depender da expressão das proteínas reparadoras de DNA, MGMT. (84) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 35 Diana Silva, 2011/2012 Raverot et al., descreveu um estudo no qual participaram 8 pacientes, 5 dos quais apresentavam carcinoma da hipófise (destes, 3 eram secretores de prolactina e 2 de ACTH) e 3 apresentavam formas agressivas de tumores hipofisários (um produtor de prolactina e dois produtores de ACTH), aos quais foram administrados 4 a 24 ciclos de tratamento oral com temozolamida. Três destes pacientes responderam positivamente ao fármaco, apresentando diminuição significativa da dimensão tumoral e da secreção hormonal. (83) Contudo, a expressão de MGMT não demonstrou ser um preditor fidedigno da resposta do tumor ao fármaco tendo este apresentado ainda toxicidade moderada. Nos pacientes responsivos ao fármaco, os seus efeitos na redução da dimensão tumoral bem como na diminuição da secreção hormonal, iniciam-se precocemente sendo considerados como resistentes a este tratamento os doentes que não obtiveram resposta ao fim de três ciclos de tratamento. (83) Infelizmente, uma resposta inicial precoce e satisfatória ao tratamento não é indicativa de bom controlo a longo prazo uma vez que muitos destes tumores recidivam no futuro. (52; 85) Terapia genética No futuro, a terapia genética representa um potencial tratamento para os adenomas hipofisários, porém, ainda se encontra numa fase inicial de investigação. (22) A abordagem inclui uma terapia direta gene-enzima, na qual o gene que codifica a timidina cinase é entregue às células tumorais, junto com a administração sistémica de um análogo de nucleosídeo como o ganciclovir que funciona como um vetor. O análogo de nucleosídeo é localmente transformado, pela timidina cinase, numa citotoxina ativa. Quando os prolactinomas são o alvo de toxicidade, a expressão do gene que codifica a timidina cinase é conduzida pelo promotor que pode ser a prolactina humana ou um vírus como o citomegalovírus. (86) Este modelo mostrou-se capaz de prevenir o crescimento tumoral, reduzir a massa tumoral bem como atenuar a hiperprolactinémia. (86) São necessários mais estudos até que a terapia genética se torne uma realidade no tratamento dos prolactinomas, incluindo o desenvolvimento de um vetor mais eficaz e seguro, o refinamento das estratégias que regulam a expressão transgenética e a identificação de alvos celulares específicos. (22;52;86) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 36 Diana Silva, 2011/2012 VIII. Discussão Apesar de ao longo dos últimos anos se ter assistido a uma ampla investigação no âmbito dos prolactinomas, esta deve ser continuada de futuro, não só por estes constituírem o tipo de doença neuroendócrina mais prevalente, como por ainda terem associadas questões dúbias que carecem de esclarecimento à luz dos conhecimentos atuais. Estas questões representam as “situações desafio” à sua abordagem e incluem a possibilidade de desenvolvimento de cardiopatia valvular associada à utilização de substâncias ergo-derivadas; a resistência ao tratamento médico bem como a recorrência após a sua suspensão; o desenvolvimento da doença na gravidez e os casos de prolactinomas malignos e invasivos. Embora não haja total conformidade entre os vários autores que se dedicaram a estudar estes casos desafio, alguns dados são consensuais e permitiram que se estabelecessem novas formas de decisão na conduta, abordagem e seguimento destes doentes, que se consideram as mais adequadas, até que haja mais dados disponíveis no futuro. Relativamente à questão da cardiopatia valvular, apesar de não haver total conformidade entre os vários estudos que pretenderam avaliar a sua relação com o tratamento AD, os mais recentes defendem que a utilização da cabergolina ou da bromocriptina nas doses habituais, pode provocar graus vestigiais a leves de regurgitação mitral e principalmente, tricúspide, sem outras anomalias valvulares significativas ou doença clinicamente relevante. Mais estudos, preferencialmente prospetivos e em larga escala, dos pacientes sob tratamento com AD que são seguidos ecocardiograficamente por longos períodos de tempo, são necessários antes que se possa concluir sem opiniões discrepantes ou ambivalência, acerca do real efeito que a cabergolina efetivamente provoca nas válvulas cardíacas. Além disto, os estudos realizados até ao momento, avaliam maioritariamente os efeitos da cabergolina, sendo objetivamente mais escassos os que avaliam este mesmo risco associado à bromocriptina. (52) Neste sentido, os dados atuais, recomendam que a realização de ecocardiogramas de controlo deva ser estabelecida individualmente e não empregue de forma rotineira para todos os pacientes com prolactinomas sob tratamento com agonistas dopaminérgicos. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 37 Diana Silva, 2011/2012 Os dados mais recentes postulam que os pacientes sob tratamento com doses padrão de cabergolina (1-2 mg/semana) ou bromocriptina (inferiores a 7,5mg/dia), não necessitam de monitorização ecocardiográfica regular. Por outro lado, os pacientes tratados com altas doses ou por longos períodos de tempo com estes fármacos, devem ser seguidos mais regularmente até que dados mais consistentes sobre este tema se tornem disponíveis. (42;49) Quanto à resistência ao tratamento médico com AD, a maioria dos estudos realizados até ao momento pretendeu avaliar a resposta de pacientes que apresentaram resistência à bromocriptina quando tratados com outros AD. Uma revisão dos principais estudos realizados para avaliar a resistência dos prolactinomas aos AD, mostrou que a não normalização dos níveis de prolactina ocorre em 25-50% dos pacientes tratados com bromocriptina e em 5-18% dos tratados com cabergolina, enquanto que a incapacidade de redução de pelo menos 50% da massa tumoral ocorre em 33% dos pacientes do grupo da bromocriptina e em 5-10% dos do grupo da cabergolina. O AD que se mostrou mais efetivo na normalização dos níveis de prolactina em pacientes resistentes à bromocriptina, foi a cabergolina. Neste grupo de pacientes, 80% obteve normalização dos níveis de prolactina após a administração da cabergolina. Assim, as recomendações atuais são de que os pacientes resistentes à bromocriptina devem mudar para a cabergolina. (42) A razão pela qual a cabergolina é efetiva na maioria dos pacientes resistentes à bromocriptina, não é bem compreendida, mas a explicação mais aceite, é que a cabergolina tem maior afinidade na ligação, melhor ocupação dos receptores dopaminérgicos e uma eliminação mais lenta na hipófise. (57) O risco de recorrência tumoral após a suspensão dos AD é uma questão delicada e que gera insegurança na descontinuidade do tratamento. Contudo, os dados dos estudos revelam que nos indivíduos em que se verificou hiperprolactinémia após suspensão do tratamento, a elevação dos níveis de prolactina foi substancialmente mais baixa do que os níveis detetados no momento do diagnóstico da doença. (22;52) Posto isto, os AD podem ser suspensos em todos os pacientes que cumpram os critérios de suspensão, devendo ser realizado à posteriori o follow-up recomendado. (42) Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 38 Diana Silva, 2011/2012 Em relação à questão da gestação, depreende-se que a gravidez é um estado que predispõe à hiperprolactinémia, devido aos efeitos estimulatórios estrogénicos e à suspensão dos AD em mulheres sob tratamento para prolactinomas. A bromocriptina constitui o fármaco de primeira linha no tratamento dos prolactinomas na gravidez, não só por ser o mais amplamente estudado neste sentido, bem como por a sua suspensão no início da gravidez ser segura, podendo ser reintroduzido durante a mesma, caso seja necessário, sem prejuízo para a mãe ou para o feto. (64) Para as mulheres intolerantes ou não responsivas a este fármaco, a cabergolina constitui o fármaco de segunda linha. A cirurgia transesfenóidal está reservada apenas para as mulheres que não apresentam resolução dos sintomas de massa ou apresentam crescimento tumoral apesar do tratamento com AD. (64) Os prolactinomas malignos constituem uma situação rara, mas que quando surge está associada a um mau prognóstico. As opções terapêuticas disponíveis neste momento, a cirurgia, radioterapia e quimioterapia, são essencialmente paliativas, não representando a cura. Os tratamentos experimentais sob investigação parecem promissores e podem vir a revolucionar e representar a solução na abordagem destas situações desafio, pelo que se deve apostar no seu desenvolvimento. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 39 Diana Silva, 2011/2012 IX. Conclusão Os prolactinomas constituem o tipo de adenoma hipofisário mais prevalente, afetando principalmente mulheres em idade fértil e sendo uma das principais causas de infertilidade neste grupo. Embora a grande maioria tenha um comportamento benigno, a hiperprolactinémia secundária ao aumento da secreção de prolactina, causa hipoganadismo hipogonadotrófico que se traduz por disfunção gonadal e sexual, bem como por desmineralização óssea que conduzem a várias disfunções fisiológicas e diminuição da qualidade de vida. O tratamento é de suma importância, constituindo o tratamento médico com agonistas dopaminérgicos, a primeira linha terapêutica. No entanto, a abordagem multimodal utilizando cirurgia, radioterapia, ou ambas, pode ser necessária em alguns casos. A persistência da doença pode provocar danos físicos e psicológicos nos indivíduos afetados. Desta forma, devem-se unir esforços para atingir um bom sucesso terapêutico, que deve ser capaz de: suprimir a excessiva produção hormonal e as suas repercussões clínicas como a infertilidade, disfunção sexual e a osteoporose, controlar o crescimento tumoral a fim de se evitar ou reverter os défices visuais, a função dos nervos cranianos e a insuficiência hipofisária, preservar ou melhorar a função hipofisária residual e prevenir a progressão e recorrência da doença. A possibilidade de desenvolvimento de cardiopatia valvular após a utilização dos ergoderivados, especialmente com a cabergolina, coloca questões relativamente à sua segurança no tratamento destes doentes. Esta é uma temática que requer mais investigação, no entanto, os estudos realizados até ao momento, mostram que a sua utilização em doses baixas e em regime não vitalício, como se verifica na maioria dos pacientes com prolactinomas, não é prejudicial para o sistema valvular cardíaco. A resistência aos AD, recorrência após a sua suspensão bem como os casos malignos, constituem situações de difícil abordagem pelo que deve haver um interesse crescente nos novos tratamentos que podem vir a constituir boas alternativas para estes casos. Uma abordagem dos Prolactinomas, à luz das evidências científicas atuais 40 Diana Silva, 2011/2012 X. Referências Bibliográficas 1. Ben Jonathan N, Hnasko R (2001) Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocr Rev.;22(6):724-63. 2. Biller BMK, Luciano A (1999) Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med; 44:1075-84. 3. Hoffman A , Melmed S, Schlecht J (2011) Pacient Guide to Hiperprolactynemia, Diagnoses and Tretament. The Hormones Foundation´s. 4. Verhelst J, Abs R (2003) Hyperprolactinemia: pathophysiology and management. Treat Endocrinol.;2(1):23-32. 5. Ciccarelli A, Daly AF, Beckers A (2005). The epidemiology of prolactinomas. Pituitary;8(1):3-6 6. 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