CUSTO-AFETIVIDADE DO DABIGATRAN NA PREVENÇÃO DE ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS EM DOENTES COM FIBRILHAÇÃO AURICULAR

Dissertação – artigo de revisão bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina Ano Letivo 2011/2012 CUSTO-EFETIVIDADE DO DABIGATRAN NA PREVENÇÃO DE ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS EM DOENTES COM FIBRILHAÇÃO AURICULAR Rui António Matos Tuna Aluno do 6º ano do Mestrado Integrado de Medicina Orientador: Dr.ª Maria Gabriela Pinto Oliveira Lopes Porto 2012 Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 2 Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 3 RESUMO A fibrilhação auricular tem uma elevada prevalência na população, atingindo valores superiores a 10% na população com idade superior a 80 anos, o que aliado ao facto desta condição estar subdiagnosticada, leva a que se estime em mais de 40000 o número de portugueses que desconhecem ser portadores desta arritmia. A fibrilhação auricular é um importante fator de risco para fenómenos embólicos, nomeadamente acidentes vasculares cerebrais cardioembólicos, aumentando cinco vezes a sua incidência em relação à população geral, e desta forma o correto diagnóstico, estratificação do risco e terapêutica são fundamentais, assunto que em Portugal e especialmente na região norte se reveste de especial importância, dada a incidência significativamente maior de acidentes vasculares cerebrais verificada em relação a outros países europeus. A terapêutica anticoagulante tradicionalmente usada baseia-se nos antagonistas da vitamina K, com realce para a varfarina, tendo surgido novos agentes que, não só demonstram eficácia clínica pelo menos igual a este fármaco, como apresentam outros benefícios. No entanto, sendo estes novos agentes mais caros e face a um sistema de saúde cada vez mais exigente na contenção de custos aliada à otimização da terapêutica, a análise do custo-efetividade torna-se uma ferramenta essencial na avaliação dos mesmos. É neste contexto que o custo-efetividade do dabigatran é analisado nesta revisão bibliográfica, concluindo que, embora o resultado seja dependente da realidade no qual o estudo é feito, este fármaco provou ser custo-efetivo de uma forma relativamente consistente, nomeadamente em doentes com risco moderado a alto de eventos embólicos e naqueles com uma monitorização sanguínea errática face à terapêutica com varfarina. Palavras-chave: Fibrilhação auricular; Acidente vascular cerebral; Anticoagulação; Varfarina; Dabigatran; Custo-efetividade Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 4 ABSTRACT Atrial fibrillation has a high prevalence in the population, reaching values higher than 10% in those over 80 years old, which together with the fact that this condition is underdiagnosed, means that it is estimated that more than 40,000 of Portuguese have this arrhythmia without knowing it. Atrial fibrillation is an important risk factor for embolic events, including cardioembolic strokes, increasing by five times its incidence when compared to the general population, and thus the correct diagnosis, risk stratification and therapy are essential. In Portugal and especially in the northern region this has a particular importance, due to the significantly higher incidence of stroke, compared to other European countries. Anticoagulant therapy traditionally used is based on antagonists of vitamin k with emphasis on warfarin, although new drugs have emerged, which not only demonstrated clinical efficacy, at least similar to this drug, but also with other benefits. However, as these new agents are more expensive, and due to a health care system increasingly demanding on cost containment combined with the optimization of therapy, analysis of cost-effectiveness becomes an essential tool in their evaluation. In this context, the cost-effectiveness of dabigatran is analyzed in this bibliographical review, concluding that, although the result depends on the reality in which the study is done, this drug has proved to be cost-effective in a relatively consistent way, especially in patients with moderate to high risk of embolic events and in those with an erratic blood monitoring erratic when taken warfarin. Key Words Atrial Fibrillation; Stroke; Anticoagulant therapy; Warfarin; Dabigatran; Costeffectiveness Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 5 INTRODUÇÃO A fibrilhação auricular (FA) é a arritmia cardíaca mais frequentemente observada na prática clínica,(1,2,3) assumindo-se como uma causa relevante de morbilidade e mortalidade. Como consequências da FA destaca-se o facto de aumentar 5 vezes o risco de acidentes vasculares cerebrais (AVC´s), duplicar o risco de morte, e geralmente estar associada a AVC´s de maior severidade e incapacidade, com uma taxa de mortalidade e incapacidade combinados de 71% ao fim do primeiro ano.(1,4) A FA aumenta também o risco de morte súbita cardíaca e de embolização sistémica.(2,5) A percentagem de AVC´s nos quais a causa é a FA e o consequente tromboembolismo é estimada em 15% do total, embora este valor suba para 20% na população entre os 7079 anos e para 30% na população entre os 80-89 anos.(6) Existe uma grande variabilidade dos valores publicados da incidência e da prevalência da FA na população, embora diversos estudos apontem para uma prevalência global de 1%. No entanto, sendo a FA uma condição associada à idade, a sua incidência duplica a partir dos 50 anos a cada década de vida,(2) de forma a que se relatem prevalências de 4% na população com 60 ou mais anos e de 9% na população com 80 ou mais anos,(7) havendo autores que afirmem que essa prevalência é superior a 10%.(5) Um dos estudos mais importantes na área, o estudo de Roterdão, aponta para prevalências de 3,8% na população acima de 45 anos e de 6,8% na população acima de 60 anos.(2) A análise epidemiológica da FA reveste-se de uma especial importância na realidade portuguesa, onde a incidência e a mortalidade por AVC apresentam valores mais elevados do que na maioria dos países europeus, sendo especialmente alta no norte do país, facto que pode estar relacionado com a prevalência elevada de FA subdiagnosticada ou incorretamente tratada na nossa população.(2,8) A elevada incidência de AVC´s na população portuguesa ficou evidente no estudo ACINrpc, no qual a mesma foi investigada na região norte do país, discriminando a população rural e urbana. Este estudo foi prospetivo, realizado na comunidade por um período de 2 anos, tendo analisado a incidência de AVC´s e acidentes isquémicos transitórios (AIT´s), confirmando que a mesma é superior à média europeia, com especial realce nas zonas rurais.(8,9) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 6 Quadro 1. Incidência dos Acidentes Neurológicos por 1000 habitantes no Norte de Portugal (19992000) (8,9) Rural Urbana Geral AVC PPE 3,05 2,02 2,69 1,73 2,79 1,81 AIT PPE 0,96 0,67 0,61 0,40 0,67 0,44 PPE: população padrão europeia No seguimento desta análise epidemiológica, foi realizado dez anos após o primeiro estudo e em moldes semelhantes, o estudo ACIN2, no sentido de determinar a evolução dos padrões dos eventos neurológicos da população, o qual verificou a presença da FA em 15,4% dos indivíduos com AVC, mais comum naqueles com primeiro AVC do que com recorrentes (18,9% vs. 6,5%), valores de acordo com a literatura internacional.(10) Segundo o estudo FAMA, que incidiu na população portuguesa, a prevalência de FA na população com mais de 40 anos é de 2,5%, não existindo diferenças significativas em relação à localização geográfica, nem ao género. Neste estudo a relação da FA com a idade ficou clara, com uma subida acentuada da prevalência a partir dos 70 anos, sendo inferior a 2% numa idade <70 anos e atingindo valores da ordem de 10%, acima dos 80 anos, valores em consonância com outros estudos internacionais. Também relevante é o facto de apenas 1,6% dos inquiridos afirmar conhecer previamente o diagnóstico de FA e de apenas 37,8% dos indivíduos com diagnóstico de FA fazerem profilaxia de tromboembolismo com anticoagulantes orais (varfarina e acenocumarol), fazendo 21,8% um antiagregante plaquetário. Extrapolando o resultando deste estudo, conclui-se que o número de indivíduos com mais de 40 anos com FA não diagnosticada em Portugal é de pelo menos 43857, o que, associado ao facto desta arritmia ser a causa de pelo menos 15% dos AVC´s e à elevada prevalência de AVC´s no país, demonstra a necessidade da melhor deteção e abordagem terapêutica deste problema.(6) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 7 TERAPÊUTICA ANTICOAGULANTE NA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Dado que a Fibrilhação auricular é uma condição trombogénica, a anticoagulação assume-se como uma terapêutica vital na prevenção primária e secundária dos AVC´s cardioembólicos,(5) embora a antiagregação plaquetária possa ser usada em doentes com risco baixo a intermédio de AVC, apesar de apenas providenciar uma proteção modesta.(11) Para avaliar o risco de AVC em doentes com FA não valvular, pode recorrer-se à escala de risco CHADS2, que engloba alguns fatores de risco comprovados. Quadro 2. Escala CHADS2 e risco de AVC associado (doentes com FA não valvular não hipocoagulados) (12) Critério de risco Resultado Resultado da escala Prevalência AVC (%/ano) AVC ou AIT prévio 2 Idade> 75 anos 1 Hipertensão 1 Diabetes Mellitus 1 Insuficiência cardíaca 1 0 1,9 1 2,8 2 4,0 3 5,9 4 8,5 5 12,5 6 18,5 AIT: acidente isquémico transitório A escala de risco CHADS2 permite também uma orientação terapêutica, sendo recomendada terapia antitrombótica (aspirina (AAS) ou anticoagulação oral (ACO)) para CHADS2≥1 e ACO para CHADS2≥2, dado que nestes doentes o efeito tromboprofilático provavelmente será superior ao risco hemorrágico.(1,13) Apesar de amplamente usada, a escala CHADS2 não reúne unanimidade, face a algumas limitações, nomeadamente classificar um elevado número de doentes como CHADS2 1, que de acordo com as diretrizes terapêuticas permite a utilização tanto de AAS como de ACO, dando azo a alguma ambiguidade; ter uma capacidade limitada para prever o Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 8 risco tromboembólico e não incluir outros fatores de risco. Assim foi proposta outra escala de risco mais abrangente, com o acrónimo CHA2DS2-VASc.(14,15) Quadro 3. Escala CHA2DS2-VASc(14,15) Fator de risco Resultado Insuficiência cardíaca congestiva/ disfunção ventricular esquerda Hipertensão arterial (HTA) Idade> 75 anos Diabetes Mellitus AVC/ AIT / Tromboembolismo Doença Vascular* Idade 65-74 Género feminino Pontuação Máxima 1 1 2 1 2 1 1 1 9 *Enfarte do miocárdio prévio/ doença arterial periférica/ placa aórtica AIT – acidente isquémico transitório Uma vez que a contrapor os efeitos benéficos da terapia anticoagulante estão associadas complicações potencialmente graves,(16) é necessário uma estratificação criteriosa do risco tromboembólico, de forma a determinar a terapêutica mais adequada. As diretrizes atuais para a terapia antitrombótica em doentes com FA baseiam-se na presença ou ausência de fatores de risco, usando tanto a escala de risco CHADS2 como ambas as escalas CHADS2 e CHA2DS2-VASc, como evidenciado nos quadros 3 e 4. (14) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 9 Quadro 4. Diretrizes ACC/ AHA/ ESC 2006 (14) Fatores de risco elevados Fatores de risco moderados Fatores de risco menos validados ou mais fracos AVC, AIT ou embolismo prévio Estenose mitral Válvula cardíaca prostética Idade ≥75 anos Hipertensão arterial Insuficiência cardíaca Fej VE≤ 35% Diabetes Mellitus Género feminino Idade 65-74 anos Doença arterial coronária Tireotoxicose Recomendações Sem fatores de risco 1 fator de risco moderado 1 fator de risco elevado ou > 1 fator de risco moderado Aspirina 81-325mg/d Aspirina 81-325mg/d ou Varfarina (INR alvo de 2.0-3.0) Varfarina (INR alvo de 2.0-3.0); se válvula mecânica: (INR alvo de 2,5-3,5) Atualização AACF/ AHA/ HRS 2011 O dabigatran é útil, como alternativa à varfarina, na prevenção de AVC e tromboembolismo sistémico em doentes com FA paroxística ou permanente e fatores de risco para AVC e tromboembolismo que não têm uma válvula prostética ou doença valvular hemodinamicamente significativa, disfunção renal severa (depuração creatinina inferior a 15mL/min) e doença hepática severa (com provas da coagulação basais alteradas) Fej VE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AIT – acidente isquémico transitório; INR – international normalized ratio; Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 16 creatinina, sugerindo que outros fatores associados à idade sejam determinantes mais significativos para este risco. Também a falta de interação entre a idade e o risco de hemorragia intracraneana sugere que a relação entre idade e tratamento não é apenas uma questão farmacocinética. Em relação à hemorragia intracraneana, o menor risco associado ao dabigatran em relação à varfarina pode ser devido ao efeito distinto de ambos os fármacos na cascata de coagulação.(26) O fator tecidular (FT) é um recetor transmembranar para o fator VIIa, que é encontrado em altas concentrações no cérebro, onde, acredita-se, dê uma proteção hemostática adicional em caso de dano.(28) A varfarina bloqueia a γ-carboxilação vitamina K dependente dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, por isso suprimindo a produção do fator VIIa e a formação dos complexos FT-VIIa. O dabigatran, através da inibição seletiva da trombina, preserva os mecanismos hemostáticos do cérebro, possivelmente protegendo a população mais idosa do risco de hemorragia intracraneana espontânea. O FT também é expresso em maiores concentrações no local de rutura das placas ateroscleróticas e a inibição mais efetiva da varfarina, em relação ao dabigatran, do complexo FT-VIIa pode explicar a maior eficácia da varfarina na prevenção de enfarte agudo do miocárdio (EAM), verificada no estudo RE-LY.(26) Apesar de aumentado, o risco absoluto de EAM permanece muito baixo e mesmo doentes com um risco aumentado (como naqueles com enfarte prévio) têm um benefício global com o dabigatran.(24) Houve também um risco acrescido de hemorragia gastrointestinal com o dabigatran na dose 150mg bid em relação à varfarina.(25,26) O menor risco hemorrágico associado ao dabigatran pode ser explicado pelo facto da varfarina atuar em múltiplos níveis da cascata da coagulação sanguínea, inibindo os fatores II, VII, IX, X e a proteína C e S. Pelo contrário, o dabigatran é um inibidor seletivo da trombina, o que pode explicar o seu excelente efeito antitrombótico, enquanto preserva ou outros mecanismos hemostáticos do sistema de coagulação, assim potencialmente diminuindo o risco hemorrágico.(18) Em relação aos efeitos colaterais e à função hepática, a dispepsia surge como o único efeito secundário mais significativo no dabigatran do que na varfarina, ocorrendo em 5,8% dos casos na varfarina e em 11,8% e 11,3% respetivamente no dabigatran 110mg bid e dabigatran 150mg bid. Já em relação à função hepática, tanto o nível sérico da alanina aminotransferase como da aspartato aminotransferase não se elevou 3 ou mais vezes acima do limite do normal com mais Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 17 frequência do que ocorre com a varfarina, permitindo assim ao dabigatran contornar o problema da hepatotoxicidade inerente ao ximelagatran.(25) Em conclusão, o estudo RE-LY demonstrou que o dabigatran na dose 110mg bid, está associado a um risco de AVC e embolismo sistémico semelhante à varfarina, com menor risco hemorrágico global, enquanto o dabigatran na dose 150mg bid mostrou ser superior à varfarina na prevenção de eventos trombóticos, com um risco hemorrágico global semelhante.(25,26) Quando analisado globalmente na condição de terapia antitrombótica, foi estimado que o dabigatran na dose de 150mg bid, em relação a um placebo, tem o potencial para reduzir a incidência de qualquer AVC (isquémico ou hemorrágico) em 75%, de AVC isquémico em 77%, de embolismo sistémico em 83% e da mortalidade global em 36%.(29) O uso de dabigatran estende-se para lá da prevenção primária e secundária da FA, sendo usada também no tratamento do tromboembolismo venoso (TEV). O estudo RE-COVER mostrou que, numa dose fixa, o dabigatran na dose de 150mg bid é tão eficaz como a varfarina no tratamento do TEV, tem um perfil seguro, semelhante à varfarina, e não requer monitorização laboratorial.(30) A importância do TEV reside no facto de afetar 1-2/1000 adultos por ano e de ser a terceira causa de morte vascular, após o AVC e o enfarte do miocárdio. O tratamento padrão atualmente em voga é a administração de um anticoagulante parentérico por 5 a 7 dias, seguido de pelo menos 3 meses de tratamento com antagonistas da vitamina K. No estudo RE-COVER participaram 228 centros clínicos de 29 países. Um total de 30 dos 1274 doentes aleatoriamente selecionados para tomar dabigatran (2,4%), comparados com 27 dos 1265 doentes aleatoriamente selecionados para tomar varfarina (2,1%), tiveram TEV recorrente; em relação à hemorragia major, esta ocorreu em 20 doentes a tomar dabigatran (1,6%) e em 24 doentes a tomar varfarina (1,9%). O número de mortes, síndromes coronários agudos e alteração dos testes de função hepática foi semelhante nos dois grupos.(30) Outra aprovação para o dabigatran é na prevenção primária do TEV após cirurgia de substituição total do joelho ou substituição total da anca.(31,32) A importância da profilaxia é evidente pelo facto de, apesar dos seus benefícios claros, ainda assim o TEV permanecer uma das causas mais comuns de re-hospitalização nos doentes Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 18 submetidos a cirurgia ortopédica.(33,34) Os estudos de não inferioridade RE-MODEL, RE-NOVATE e RE-NOVATE II mostraram que o dabigatran na dose de 150 mg e 220 mg uma vez por dia, iniciada no pós-operatório, não é inferior à enoxaparina sódica subcutânea, na dose de 40mg uma vez por dia (iniciada previamente à cirurgia), no que diz respeito ao efeito global da TEV e à mortalidade.(32) Em relação à toma do dabigatran com terapia antiagregante, no estudo RE-LY, 40% dos participantes tomavam adicionalmente aspirina, com um aumento do risco hemorrágico, mas sem um benefício adicional na prevenção de AVC. Em doentes com FA que necessitem de colocar um stent coronário, um stent metálico sem revestimento é preferível, devendo ser usada tripla terapia com aspirina, clopidogrel e dabigatran por apenas 4 semanas, seguida de terapia dupla com dabigatran e um agente antiplaquetário por 6 a 12 meses.(24) Uma limitação do dabigatran é a ausência de um antídoto específico para este agente, o que pode ser problemático, em caso de necessidade de cirurgia urgente e hemorragia. Dado o curto tempo de semivida do dabigatran (12 a 14h) e a sua eliminação renal de 75%, o tratamento para sobredosagem e hemorragia é, além da descontinuação imediata do fármaco, a manutenção de uma diurese adequada. Também se pode recorrer à transfusão de plasma fresco ou de hemácias, se indicado. Em casos de hemorragia severa, pode-se recorrer ao fator VIIa recombinante ou a concentrados complexos de protrombina, sendo a diálise também uma opção, uma vez que o dabigatran não se liga fortemente às proteínas plasmáticas.(5,24) No caso da necessidade de uma cirurgia emergente, fica ao critério do clínico balancear o risco hemorrágico com o de adiar a cirurgia.(5) Um anticorpo neutralizante específico para o dabigatran está a ser desenvolvido pela empresa responsável pela produção deste fármaco, no entanto apenas foi testado in vitro e em modelos animais.(24) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 19 Quadro7: Principais vantagens e desvantagens do uso de dabigatran:(5) VANTAGENS Ø Administração oral Ø Farmacocinética previsível Ø Início rápido de ação (0,5-2h) Ø Não requer sobreposição com anticoagulante parentérico Ø Eficaz e seguro Ø Não requer monitorização Ø Não causa trombocitopenia associada à heparina Ø Não causa necrose cutânea associada à varfarina DESVANTAGENS Ø Intolerância Gastrointestinal (dispepsia); toma com alimentos pode atenuar este efeito lateral Ø Contraindicado em doentes com depuração da creatinina ≤15mL/min ou em diálise; a redução da dose é recomendada para doentes com depuração da creatinina entre 15 e 30 mL/min. Ø Uso em grávidas e população pediátrica é desconhecido Ø Interações com rifampicina e quinidina; ajuste da dose é necessário com amiodarona Ø Duas tomas por dia; portanto a adesão pode ser um problema Ø Não há antídoto nem planos baseados em evidência para complicações hemorrágicas Ø Preço Ponderadas a eficácia e a segurança do dabigatran como nova terapia antitrombótica, este fármaco, comercializado na União Europeia com o nome comercial Pradaxa® (Boehringer Ingelheim), foi aprovado pela agência médica europeia (EMA) para a tromboprofilaxia em adultos submetidos a cirurgia ortopédica para substituição do joelho ou da anca e na prevenção da formação de êmbolos em adultos com FA não valvular. Nesta última indicação terapêutica, o dabigatran é tomado na dose de 300mg por dia, dividida em duas cápsulas, tratamento que deve ser mantido a longo termo.(35) Uma dose inferior, de 220mg por dia, é recomendada para doentes com idade superior a 80 anos; em doentes com disfunção renal moderada (depuração da creatinina <50mL/min) com elevado risco hemorrágico; com o uso concomitante de verapamil; e em doentes com idade entre 75 e 80 anos, com elevado risco hemorrágico.(24,35,36) Estas diretrizes terapêuticas não são universais, como demonstra o facto de nos Estados Unidos da América (EUA), a Food and Drug Administration (FDA), entidade responsável pela aprovação da comercialização dos fármacos, apenas ter aprovado, para a prevenção de AVC´s em doentes com FA, a dose de 150 mg bid.(37) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 20 Face às vantagens e limitações inerentes ao dabigatran, é necessário identificar o perfil ou perfis de doentes que possam beneficiar com a mudança terapêutica da varfarina para este novo fármaco. Muitos doentes conseguem um bom controlo do INR com a varfarina, necessitando de poucas monitorizações, sendo portanto uma boa opção para eles. Pelo contrário, o dabigatran pode ser uma boa opção terapêutica para aqueles cujo INR é errático, que necessitem de monitorizações frequentes do mesmo, para os quais o preço não seja um problema ou que manifestem reservas quanto às restrições alimentares ou medicamentosas. Dada o curto período de ação do dabigatran, e a consequente necessidade de duas tomas diárias, este fármaco não será uma boa alternativa para doentes com pouca adesão à terapêutica. Também a eliminação renal condiciona a utilização do dabigatran em doentes com disfunção renal, obrigando à monitorização apertada da depuração da creatinina para efeitos de ajuste da dose. Adicionalmente a prescrição em doentes obesos, mulheres grávidas e crianças ainda não está devidamente estudada nestas populações. Outro aspeto a ter em conta é o risco embólico do doente, avaliado pela escala CHADS2, um determinante essencial na avaliação do custo-efetividade do dabigatran.(5) CUSTO-EFETIVIDADE DO DABIGATRAN O estudo RE-LY provou a não inferioridade do dabigatran em relação à varfarina, sendo evidentes algumas vantagens apresentadas pelo primeiro. No entanto, o seu custo-efetividade ainda não se encontra totalmente esclarecido, para isso contribuindo a grande variabilidade existente a nível global em relação à dimensão económica da saúde. Por essa razão, se os resultados clínicos são universais, o mesmo não se pode dizer do estudo de custo-efetividade de um fármaco, face à variabilidade existente no financiamento da saúde, valores monetários atribuídos a patologias e procedimentos médicos, custo do fármaco no país, valor monetário atribuído a um QALY (quality adjusted life year), entre outros inúmeros fatores que influenciam o resultado económico de um procedimento médico. Ou seja, numa análise não só clínica mas também económica, temos de ter em conta os custos diretos médicos, diretos não médicos e indiretos associados, naturalmente revestidos de uma enorme variabilidade internacional.(38) É neste contexto, que ao ser analisado um estudo não nacional sobre o custo-efetividade, neste caso do dabigatran, é necessária uma precaução adicional na Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 21 extrapolação dos dados, não obstante, estes devam ser analisados e tidos em consideração. É a multiplicidade de custos associados à saúde que leva à necessidade de analisar, neste âmbito, o dabigatran, não tirando conclusões apenas face ao seu preço mais elevado. O dabigatran 150mg custa 89,35€ em Portugal (embalagem de 60unidades equivalentes a 30 dias de terapêutica), ao contrário da varfarina que custa 3,35€ (embalagem de 60 unidades equivalente, em média, a 60 dias de terapêutica). No entanto, este baixo preço não contempla a monitorização do INR, o tempo perdido associado à mesma, a transição para um anticoagulante parentérico, necessária antes de intervenções cirúrgicas, procedimentos dentários e colonoscopias e os recursos gastos com as complicações hemorrágicas e embólicas. A despesa e a morbilidade associadas aos AVC´s e à hemorragia intracraneana são elevados, logo a menor prevalência destes eventos com o dabigatran, na dose de 150mg bid, é um fator que pode ajudar este fármaco a ser custo-efetivo quando comparado com a varfarina.(5) Vários estudos foram já feitos para avaliar o custo-efetividade do dabigatran, dependendo o resultado do método e da população utilizados, logo tendo resultados diferentes. Shah e Gage (2011) apresentaram um estudo no qual avaliaram o custoefetividade de várias terapias antitrombóticas na profilaxia de AVC em doentes com FA, tendo por base os resultados do estudo RE-LY e de outros estudos. Foi aplicado um modelo de avaliação Markov num grupo hipotético de doentes com 70 anos com FA, com um risco moderado de AVC e sem contraindicações para terapia anticoagulante, usando um limiar de $50000/ QALY. O custo do dabigatran foi estimado em US$9/dia (7,21€ no dia 6/6/2012). A eficácia dos fármacos foi calculada a partir de estudos prévios e os resultados clínicos foram definidos como transições entre estados de saúde de Markov.(39) Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 22 Figura 1(39). Representação do modelo de decisão. As 6 opções terapêuticas são mostradas à esquerda. M representa o processo de Markov, com 8 estados de saúde (a vermelho) e uma extensão de 1 mês. Os doentes mantêm-se no estado Bem até um evento (p.e. 1 AVC) ocorrer. A probabilidade de ocorrência desses eventos depende do tratamento. O ramo descrito como Bem ilustra esses eventos. Ramos de outros estados de saúde (não mostrados) têm estruturas semelhantes. O estado de saúde AIT inclui doentes tanto após um AIT como após um AVC sem défices residuais. HIC corresponde a uma hemorragia intracraneana. Com periodicidade mensal, o grupo foi avaliado para os custos e para os QALY´s, dependendo do estado no qual se encontravam no momento. Os resultados foram definidos como AVC isquémico, AIT, hemorragia intracraneana (AVC hemorrágico, hemorragia subdural e subaracnoideia), hemorragia não cerebral major e minor, EAM, dispepsia e morte. As utilidades clínicas e os custos foram aplicados para cada resultado durante a sua duração esperada, sendo que para todos os tratamentos, a sobrevivência ajustada à qualidade e os custos ponderados foram calculados por um período máximo de 20 anos. Para calcular a sobrevivência ajustada à qualidade de vida, multiplicou-se a estimativa da qualidade de vida, conhecida como utilidades, pela probabilidade da ocorrência de eventos adversos. Por definição, a utilidade da morte é 0 e de um AVC brando, moderado e recorrente é de respetivamente 0,75, 0,39 e 0,12. Hemorragias extracranianas major não fatais e todas as hemorragias minor não têm uma diminuição da qualidade de vida associada permanente; assim a utilidade definida para Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 23 ambas é de 0,8, embora no prazo de um mês para as primeiras e 2 dias para as segundas. A utilidade definida para a terapêutica com varfarina, dada a monitorização do INR e mudanças no estilo de vida é de 0,987, enquanto a aspirina tem uma utilidade de 0,998. O dabigatran, dada a necessidade de duas tomas diárias, tem uma utilidade mais baixa do que a aspirina, estimada em 0,994, baseada na estimativa prévia para o ximelagatran. Os custos indiretos não foram avaliados neste estudo e os custos atribuídos a um resultado clínico foram determinados por custos usados noutros estudos e atribuídos por companhias de seguro. A análise da sensibilidade das variáveis foi feita através de 2 escalas para prever o risco de AVC embólico e o risco hemorrágico, a escala CHADS2 já descrita e a escala HEMORR2GES (uma escala de previsão que usa como variáveis a presença de doença renal e hepática, abuso de etanol, malignidade, idade> 75 anos, contagem plaquetária reduzida, hemorragia anterior, hipertensão descontrolada, anemia, fatores genéticos, risco de queda excessivo e AVC). O custo-efetividade do dabigatran foi calculado pela análise combinada do risco embólico e hemorrágico.(39) Este estudo concluiu que para um doente típico do estudo RE-LY, o dabigatran 150mg bid estava associado a uma melhor sobrevivência ajustada à qualidade (8,65QALY´s) seguido pelo dabigatran 110mg bid (8,54 QALY´s), varfarina (8,40QALY´s), terapia dupla com aspirina e clopidogrel (8,32QALY´s) e aspirina (8,17QALY´s); a varfarina tinha um custo de aproximadamente $12000 por QALY comparado com a aspirina e o dabigatran 150mg bid tinha um custo de $86000 por QALY. O dabigatran 110mg bid e a terapia dupla tinham custos por QALY superiores. Foi analisado como cada variável influenciava os QALY´s e o custo associado, sendo as taxas de AVC e hemorragia, o custo do dabigatran, e o controle de INR os fatores com mais influência. O risco hemorrágico tem uma menor influência no custo-efetividade do que o risco embólico, como demostra o facto do dabigatran 150mg bid ser custo-efetivo para um CHADS2 ≥3, independentemente do risco hemorrágico, sendo também para um CHADS2 igual a 2 no caso do risco hemorrágico ser alto (escala HEMORR2AGES ≥3). Para um CHADS2 igual a 0, a aspirina foi o único fármaco custo-efetivo, exceto para um risco hemorrágico elevado (HEMORR2AGES ≥3, situação em que nenhuma terapia antitrombótica o foi. Em relação ao risco embólico, em doentes com FA com um risco hemorrágico médio de 3%/ano, o custo-efetividade das terapêuticas depende do risco embólico; para doentes com CHADS2 de 0, apenas a aspirina foi custo-efetiva (ou seja com um custo inferior a $50000/QALY); com CHADS2 de 1 ou 2, que indica risco Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 24 moderado para AVC, a varfarina foi custo-efetiva; para valores CHADS2≥3, o dabigatran 150mg bid foi custo-efetivo, sendo também para casos em que há um controle errático do INR com a varfarina, assim como para um CHADS2 de 2, mas apenas na presença de um risco hemorrágico> 6%/ano. Em relação ao controle de INR, este é determinante na avaliação do custo-efetividade do dabigatran, dado que, se o INR se encontrava na faixa terapêutica, em média, 64% do tempo, há uma grande variabilidade entre indivíduos neste aspeto. Em conclusão, segundo este estudo, o dabigatran 150mg bid acarreta um acréscimo de custo-efetividade em relação à varfarina em doentes com risco hemorrágico e embólico moderado a alto, exceto em casos com excelente controlo do INR.(39) Outro estudo foi realizado por Kamel H et al. (2012) para comparar o custoefetividade do dabigatran em relação à varfarina na prevenção de AVC em doentes com FA e AVC ou AIT prévio. Através de um modelo de decisão de Markov, baseado nos dados do estudo RE-LY e de outros que avaliaram a terapia com varfarina, foram analisados o custo e a sobrevivência ajustada à qualidade de vida associados à terapia com dabigatran 150mg bid, em relação à varfarina calibrada para um INR de 2,0-3,0. A população alvo era um grupo com mais de 70 anos com FA não valvular, AVC ou AIT prévio e sem contraindicações para anticoagulação. O custo do dabigatran foi estimado em US$6,75/dia (5,41€ no dia 6/6/2012) e os resultados expressos em QALY´s e em dólares. A sobrevivência ajustada à qualidade de vida, o risco de eventos adversos e os custos globais foram ponderados por um período de 20 anos ou até à morte. A probabilidade de eventos adversos baseou-se no estudo RE-LY e noutros estudos subjugados à terapia com varfarina; a estimativa da sobrevivência ajustada à qualidade de vida foi calculada através da multiplicação da probabilidade de ocorrência de eventos adversos pela utilidade, sendo a utilidade atribuída ao dabigatran a mesma previamente atribuída ao ximelagatran, tal como relatado no estudo anterior; os custos foram determinados através de valores atribuídos a eventos adversos por companhias de seguro e tendo por base uma média de 14 INR/ano. Neste estudo, o dabigatran estava associado a 4,27QALY´s, comparado com 3,91 QALY´s associados ao tratamento com varfarina, resultando num incremento de 0,36 QALY´s com um custo de $9000, levando a um incremento do custo-efetividade de $25000. Na análise da sensibilidade, o custo-efetividade do dabigatran mostrou ser inversamente relacionado com a qualidade do controlo do INR obtido com a varfarina. A análise de Monte Carlo mostra que o Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 25 dabigatran foi custo-efetivo em 57% das simulações, usando um limiar de $50000/QALY. Desta forma, este estudo permitiu concluir que o dabigatran parece ser custo-efetivo na prevenção secundária de AVC´s em doentes com FA, embora estes resultados possam não se aplicar face a um INR excecionalmente bem controlado.(40) Foi realizado um estudo no Canadá, por Sorensen, S.V. et al. (2011), para analisar o custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com FA, segundo a perspetiva económica canadiana. Esta análise, baseada nos dados obtidos no estudo RE-LY, comparou o custo-efetividade do dabigatran na dose aprovada (150mg bid para doentes com idade inferior a 80 anos; 110mg bid para doentes com idade superior a 80 anos) com a da varfarina e com a prescrição verificada na realidade (varfarina, aspirina e ausência de tratamento na presença de critérios para anticoagulação). Foi usado um modelo de Markov para, numa população hipotética com FA e risco moderado a alto de embolia, monitorizar os resultados clínicos, aos quais foi atribuído um valor monetário, tendo por base estatísticas nacionais, literatura disponível e um estudo prospetivo canadiano. Os QALY´s, os custos totais e o incremento de custo-efetividade (ICER) foram calculados, sendo este último valor de $10440/QALY para o dabigatran em relação à varfarina e de $3962/QALY em relação à prescrição numa perspetiva realista. Desta forma, esta análise mostrou que, na perspetiva do sistema de saúde canadiano, o dabigatran é altamente custo-efetivo para a prevenção de AVC e embolia sistémica entre doentes com FA.(41) Kansal, A.R. et al (2012) avaliaram o custo-efetividade do dabigatran, em relação à varfarina, na prevenção de AVC´s e embolia sistémica em doentes com FA no Reino Unido. Para essa análise, desenvolveram um modelo de Markov, baseado nos resultados do estudo RE-LY e de outros estudos, no pressuposto dos doentes com menos de 80 anos tomarem dabigatran 150mg bid e os doentes com mais de 80 anos tomarem dabigatran 150mg bid, em conformidade com as normas europeias. Custo-efetividade do dabigatran na prevenção de AVC´s em doentes com Fibrilhação auricular 32 11. Turpie AGG (2007) New oral anticoagulants in atrial fibrillation. European Heart Journal (2007) 29, 155-165 12. Silva RL et al. (2007) Terapêutica hipocoagulante oral. Fundamentos, orientação clínica e recomendações. 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