Preservação da fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama

DISSERTAÇÃO – ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE EM MULHERES COM CANCRO DA MAMA Isa Gabriela Azevedo Peixoto Orientadora Dr.ª Márcia Barreiro Professora Associada Convidada Assistente Hospitalar do CHP-CMIN Junho de 2015 Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama ii Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama iii RESUMO O cancro da mama é a neoplasia mais incidente em mulheres jovens, sendo que, com os avanços tecnológicos, o número de diagnósticos efetuados tem vindo a aumentar, tal como o número de sobreviventes. Este facto, aliado à tendência crescente de adiamento da maternidade para os últimos anos da vida reprodutiva de uma mulher, faz com surja a incontornável preocupação com os efeitos dos tratamentos na sua fertilidade e subsequentes implicações. Esta dissertação tem como objetivo a realização de uma revisão bibliográfica dos conhecimentos mais atuais relativos à avaliação da fertilidade, o porquê da sua afeção e os procedimentos para a preservar. Para além disso, pretende-se também apresentar as implicações do estado de portadora da mutação no gene BRCA, as perceções dos profissionais de saúde envolvidos neste processo e das próprias pacientes, e sugerir estudos futuros. A terapia com tamoxifeno e a quimioterapia, principalmente se utilizados agentes alquilantes, podem afetar a fertilidade, sendo que os níveis da hormona anti-mülleriana parecem ser o melhor meio para a avaliar. A criopreservação de ovócitos e embriões são as técnicas de preservação da fertilidade recomendadas e as mais eficazes, sendo a criopreservação de tecido ovárico, a maturação de ovócitos in vitro e a administração de agonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas consideradas experimentais. Muitas das pacientes jovens com cancro acabam por não recorrer a estas técnicas para não prejudicar as suas hipóteses de cura ou por serem inadequadamente informadas, o que pode acarretar elevado stress emocional. Os profissionais de saúde envolvidos consideram haver muitos obstáculos à preservação da fertilidade nestas mulheres, sendo necessários mais estudos sobre os diferentes passos do processo de decisão, tratamento e recuperação, uma maior divulgação da informação e melhor comunicação interdisciplinar, de modo a fazer face aos relatos de inadequado acompanhamento. Na tentativa de colmatar estas lacunas sentidas pelas pacientes existem já organizações criadas por sobreviventes. PALAVRAS-CHAVE: Preservação da fertilidade, gonadotoxicidade, cancro da mama, infertilidade, mulheres jovens. Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama iv ABSTRACT Breast cancer is the most incident cancer in young women and, with technological advances, there has been an increase in diagnosis as well as an increase of those who survive. This, in addition to the growing tendency of delaying motherhood to the later years of the reproductive life of a woman, raises the unavoidable concern with treatment effects on fertility and its implications. The aim of this work is to conduct a review of the current knowledge about fertility evaluation, why it is affected and which procedures are available to preserve it. Furthermore, it is also intended to present the implications of the BRCA mutation carrier state, the perceptions of the health workers involved along this process and of the patients, and suggest future studies. Tamoxifen therapy and chemotherapy, mainly if used alquilating agents, may affect fertility, being anti-müllerian hormone levels the best way to evaluate it. Oocyte and embryo cryopreservation are the recommended fertility preservation techniques and the most effective, being ovarian tissue cryopreservation, in vitro oocyte maturation and gonadotropin-releasing hormone agonists administration considered experimental. Many young cancer patients end up not using this techniques so they would not jeopardize their cure chances or because they were wrongly informed, which can lead to high emotional stress. Health workers involved consider that there are many obstacles to fertility preservation in these women, being necessary more studies about the different steps of decision process, treatment and recovery, a wider information divulgation and a better interdisciplinary communication, in order to cope the reports of inadequate counselling. To bridge this gaps felt by the patients there are already organizations created by the survivors. KEY-WORDS Fertility preservation, gonadotoxicity, breast cancer, infertility, young women. Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama v AGRADECIMENTOS Quero demonstrar o meu agradecimento a todas as pessoas que, de alguma forma, colaboraram na realização desta dissertação. À Dr.ª Márcia Barreiro, pela imprescindível orientação e apoio prestados ao longo desta jornada. À minha família, pelo apoio incondicional durante todo o meu percurso. Ao Ivo, por todo o suporte, pela motivação, por estar sempre presente. Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama vi ÍNDICE 1. INTRODUÇÃO 1 2. TRATAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS 2 2.1. AVALIAÇÃO DA FERTILIDADE 2 2.2. TIPOS DE TRATAMENTO 3 3. PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE 6 3.1. CRIOPRESERVAÇÃO DE OVÓCITOS E EMBRIÕES 6 3.2. CRIOPRESERVAÇÃO DE TECIDO OVÁRICO 9 3.3. MATURAÇÃO DE OVÓCITOS IN VITRO 10 3.4. AGONISTAS DA GNRH 10 3.5. PARTICULARIDADES DA MUTAÇÃO DO GENE BRCA 11 4. OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 12 4.1. OS ONCOLOGISTAS 13 4.2. OS ESPECIALISTAS EM REPRODUÇÃO 13 5. AS PACIENTES 15 6. CONCLUSÕES 17 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 19 Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama vii ABREVIATURAS FOP Falência Ovárica Prematura FSH Hormona Folículo-Estimulante AMH Hormona Anti-Mülleriana FIV Fertilização In Vitro PF Preservação da Fertilidade GnRH Hormona Libertadora de Gonadotrofinas hCG Gonadotrofina Coriónica Humana SHO Síndrome de Hiperestimulação Ovárica PCR Reação de Polimerização em Cadeia DGPI Diagnóstico Genético Pré-Implantação EMR Especialistas em Medicina da Reprodução RE Recetores de Estrogénio FOP Falência Ovárica Prematura FSH Hormona Folículo-Estimulante Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 1 1. INTRODUÇÃO O cancro da mama corresponde à neoplasia mais incidente nas mulheres com idade inferior a 39 anos e é uma das principais causas de morte das pacientes em idade reprodutiva (1). A tendência crescente de adiamento da maternidade para os últimos anos da vida reprodutiva de uma mulher, que se tem observado nos países desenvolvidos, associada à aplicação de métodos de rastreio e diagnóstico em constante melhoria, faz com que cada vez mais mulheres diagnosticadas com cancro da mama ainda não tenham cumprido a sua fertilidade (2). Este facto, aliado à administração de terapêuticas gonadotóxicas ou aos 5 anos recomendados de terapia endócrina, durante os quais não está aconselhada a conceção, leva a que haja um número crescente de sobreviventes que se deparam com os potenciais efeitos a longo termo destes tratamentos, nomeadamente a diminuição ou mesmo a perda completa da fertilidade (1). Esta dissertação tem como objetivo a realização de uma revisão bibliográfica dos conhecimentos mais atuais relativos aos meios de avaliação da fertilidade, as causas da sua diminuição/perda e os procedimentos disponíveis para a preservar na atualidade, ponderando os seus riscos e benefícios. Para além disso, pretende-se também apresentar quais as implicações do estado de portadora da mutação no gene BRCA, o ponto de vista sobre algumas destas temáticas tanto dos profissionais de saúde envolvidos neste processo, como das próprias pacientes, expondo algumas das suas vivências e, ainda, sugerir, sempre que se revele pertinente, possíveis estudos a serem desenvolvidos no futuro. Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 2 2. TRATAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS 2.1. AVALIAÇÃO DA FERTILIDADE A maioria das mulheres com cancro da mama são candidatas a receber quimioterapia que, por sua vez, pode originar a Falência Ovárica Prematura (FOP), levando a infertilidade e ao aparecimento de menopausa precoce (3). Isto ocorre devido ao facto dos ovários conterem um número finito de folículos primordiais e de alguns agentes antineoplásicos acelerarem a normal depleção dos mesmos, esgotando a reserva ovárica prematuramente, já que estes folículos não podem ser regenerados. É, no entanto, de ressalvar que o número de folículos disponíveis varia acentuadamente em mulheres com a mesma idade, ficando patente a importância da avaliação periódica da reserva ovárica em pacientes com cancro da mama precoce, de modo a orientar tanto as pacientes que desejam manter a fertilidade como aquelas que não o pretendem nas diferentes tomadas de decisão (que terapias instituir, quando realizar os métodos de preservação de fertilidade, que contraceção utilizar) (3-5). A amenorreia, despoletada pela queda de ovócitos abaixo de um certo limiar, é muitas vezes considerada como um sinónimo de lesão ovárica, sendo utilizada em vários estudos para avaliar o efeito das terapias gonadotóxicas na fertilidade. Contudo, mesmo nas mulheres que continuam ou voltam a ter o período menstrual, a fertilidade pode estar diminuída, o que está de acordo com os conhecimentos atuais, já que, mesmo em condições normais, a capacidade de conceção de uma mulher sofre uma acentuada redução muito antes da entrada na menopausa (começa a diminuir aos 32 anos, esta taxa aumenta a partir dos 37 anos e exponencialmente a partir dos 40 anos, sendo que aos 45 anos a taxa de conceção se encontra próxima de 0%). O oposto também é verdade, isto é, a amenorreia não implica necessariamente ausência de função ovárica e infertilidade. Aliás, já foram até descritos casos de recuperação da função ovárica. Deste modo percebe-se que este é um marcador de fertilidade bastante impreciso: as mulheres jovens podem ovular e não ter o período menstrual, e as mulheres que têm o período menstrual podem não ovular (3-7). Outros métodos de avaliação da fertilidade que poderão ser utilizados para aferir o estado da reserva ovárica, uma vez que o número dos folículos primordiais não pode ser medido diretamente através das técnicas existentes na atualidade, são a ecografia endovaginal para avaliação do volume ovárico, a contagem dos folículos antrais, os níveis da Hormona FolículoEstimulante (FSH), de estradiol, das inibinas A ou B e da Hormona Anti-Mülleriana (AMH) Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 9 3.2. CRIOPRESERVAÇÃO DE TECIDO OVÁRICO A criopreservação de tecido ovárico é ainda considerada um procedimento experimental (3, 9), porém a sua utilização tem vindo a aumentar (9). São necessários dois momentos cirúrgicos, primeiro para extrair o ovário, fragmentos do córtex ou folículos isolados (que ficam armazenados até a paciente estar curada e desejar engravidar) e posteriormente para reimplantar os mesmos no ovário remanescente (caso exista), na pelve ou em tecido subcutâneo, sendo que é expectável o restabelecimento da função ovárica cerca de 3 a 6 meses após este segundo tempo cirúrgico (3, 9). Esta técnica tem como vantagens o facto de não levar a um atraso no início da quimioterapia, e até poder ser aplicada após o início da mesma, de poder restaurar níveis normais de FSH e estrogénios, reduzindo os efeitos deletérios de uma FOP, e de ser a única opção viável para pacientes que se encontrem na fase de pré-menarca (3, 9, 12). Contudo, podese verificar uma perda de folículos induzida por hipoxia aquando da reimplantação do tecido ovárico, e existe o risco de se reintroduzirem células malignas. Para se testar a presença destas últimas podem-se utilizar métodos imunohistoquímicos ou Reação de Polimerização em Cadeia (PCR), mas apenas em certos tipos de cancro. Assim, ainda são necessários mais estudos que investiguem melhores técnicas de revascularização do tecido transplantado, quais os melhores locais para se transplantar e procedimentos que permitam detetar com segurança a presença de doença residual (3, 9). Os critérios de inclusão das pacientes variam consoante a instituição, sobretudo no que concerne à idade limite, já que o sucesso da técnica parece questionável em mulheres prémenopáusicas mais velhas, com baixa probabilidade de resultar em conceção (12). No estudo publicado em 2014 realizado por Imbert, et al, aplicado a mulheres sujeitas a tratamentos gonadotóxicos por diversas patologias e que optaram por esta técnica de preservação da fertilidade, foi utilizado o limite de idade de 35 anos. Das 8 que optaram por reimplantar o tecido, 6 foram corretamente seguidas, e nestas as únicas pacientes que não conseguiram voltar a ser férteis tinham 31 e 35 anos. Pelo contrário, as 4 que recuperaram por completo a função ovárica tinham menos de 30 anos na altura do procedimento e 3 já tinham ficado grávidas, estando de acordo com o referido na literatura atual: maioria das gravidezes registadas ocorreu em mulheres com menos de 30 anos na altura do procedimento de criopreservação (12). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 10 Os dados disponíveis até então não são, no entanto, suficientes para estimar quais as potenciais taxas de conceção com a utilização desta técnica, sabendo-se, porém, que já terão ocorrido cerca de 30 nascimentos com a sua aplicação, quer por conceção espontânea quer por FIV (3, 9). Até à atualidade não existem registos de recorrência do cancro ou de anomalias congénitas na descendência das mulheres sujeitas a este método de preservação da fertilidade (9), mas, dada a sua baixa taxa de utilização, ainda não se pode inferir sobre a segurança da utilização desta técnica (2). 3.3. MATURAÇÃO DE OVÓCITOS IN VITRO A maturação de ovócitos in vitro é uma técnica de preservação da fertilidade atualmente em desenvolvimento. O facto de não necessitar de estimulação ovárica prévia à colheita de ovócitos, ou desta ser de curta duração (3 a 5 dias), é uma das suas vantagens, podendo, deste modo, ser benéfica tanto em pacientes com cancro da mama sensível aos estrogénios como quando não se pode adiar a quimioterapia (3, 5). Os ovócitos colhidos podem então ser criopreservados após maturação in vitro ou no estadio imaturo e, neste caso, só após descongelamento se procede à sua maturação (3). De mencionar, ainda, que este método também se pode adicionar a outros, como a criopreservação de tecido ovárico, parecendo contribuir para uma melhoria dos resultados obtidos (2, 5). Ainda não existem dados que permitam estimar a taxa de conceção potencial com a utilização destes métodos, apresentando até então menor eficácia do que a criopreservação de ovócitos maduros (protocolo convencional), pelo que esta técnica deve, por enquanto, continuar a ser considerada experimental (3, 5). 3.4. AGONISTAS DA GNRH Tem sido sugerido que a administração de agonistas da GnRH, aquando da realização de quimioterapia, leva à supressão dos ovários por diminuir a sua perfusão e bloquear o eixo hormonal hipófise-ovário, o que, por sua vez, ajudará a prevenir a FOP devida à administração destas terapêuticas gonadotóxicas (5, 9). Esta premissa baseia-se nos menores efeitos gonadotóxicos resultantes da administração de quimioterapia que são observados em paciente pré-púberes (9). A maior afeção dos tecidos com elevada taxa de renovação celular pela Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 11 quimioterapia também é um dos fundamentos que levou à utilização dos agonistas da GnRH, já que estes irão inibir as gónadas (3), tal como já mencionado. Contudo, e apesar de serem muito utilizados por serem facilmente acessíveis, relativamente baratos e não necessitarem de estimulação ovárica controlada nem de cirurgias invasivas, os resultados dos estudos que avaliam o papel dos agonistas da GnRH na PF ainda são bastante controversos (5, 9). Para além disso, há que ressalvar que esta técnica foi desenvolvida mais como um meio de preservação da função hormonal ovárica do que como um método de PF, e que, até à data, não existe informação disponível relativa à função ovárica a longo termo e às taxas de conceção proporcionadas pela aplicação desta técnica. Por tudo isto, este método é ainda considerado experimental (3). 3.5. PARTICULARIDADES DA MUTAÇÃO DO GENE BRCA Devido ao risco aumentado de desenvolver cancro da mama e do ovário, recomenda-se que as portadoras da mutação no gene BRCA (BRCA1 ou BRCA2) sejam submetidas a uma salpingo-ooforectomia bilateral profilática aos 35 anos de idade ou após cumprirem a sua fertilidade. Assim, percebe-se que muitas das mulheres que devem submeter-se a este procedimento ainda não terão cumprido a sua fertilidade e, por isso, dever-lhes-á ser oferecida a opção de recorrer a uma técnica de PF adequada (9). Está, desta forma, indicado o aconselhamento genético destas mulheres e das pacientes com cancro da mama que sejam portadoras da mutação, para discutir os riscos de transmissão à descendência e a possibilidade de Diagnóstico Genético Pré-Implantação (DGPI) nos embriões antes da sua transferência para o útero (5). A criopreservação de ovócitos ou de embriões são os métodos de PF mais apropriados para estas mulheres (9). A criopreservação de tecido ovárico não está aconselhada, uma vez que há maior risco de cancro ovárico nestas pacientes e que não é possível assegurar que o tecido reimplantado não contenha células malignas, tal como supracitado (3, 5, 9). Enquanto algumas fontes defendem que o facto de se ser portadora de uma destas mutações não parece interferir nos resultados das técnicas de PF (13), outras mencionam que a mutação no gene BRCA1 parece estar associada a uma diminuição da reserva ovárica, sendo, portanto, necessária uma maior investigação sobre o tema (2). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 12 4. OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE Os cuidados prestados às pacientes com cancro da mama precoce devem, idealmente, corresponder a uma abordagem interdisciplinar que inclua as áreas da oncologia, medicina da reprodução, endocrinologia reprodutiva, obstetrícia, cuidados primários, enfermeiras, assistentes sociais, nutricionistas, farmacologistas (7) e ajuda adicional de profissionais de saúde mental durante o complicado processo de decisão (5). Estas equipas são, muitas vezes, encaradas pelas pacientes como a principal fonte de informação relativa à sua doença e, por isso, é da responsabilidade destes profissionais interpretar o diagnóstico, explicar o tratamento e potenciais efeitos tóxicos, abordar as temáticas da fertilidade, encaminhá-las para centros que forneçam informação de confiança e referenciá-las a especialistas apropriados conforme o indicado (7). Uma correta comunicação com cada membro da equipa permitirá às pacientes não apenas o desenvolvimento de confiança, mas também assegurará a sua contribuição no próprio plano de tratamento, ao aumentar a sua compreensão sobre as implicações da doença e, deste modo, permitir a tomada de decisões conscientes e informadas (7, 14). A fertilidade e temáticas relacionadas, tal como referido, estão entre os vários assuntos a serem abordados, não apenas na altura do diagnóstico, mas também nos anos que se seguem ao tratamento (1) já que, por exemplo, mulheres que inicialmente não estavam interessadas na PF podem modificar os seus desejos após o tratamento e só nesta altura requisitar assistência (7). A Sociedade Americana de Oncologia Clínica recomenda que os oncologistas questionem as pacientes com cancro da mama recentemente diagnosticado sobre o seu interesse na fertilidade futura o mais precocemente possível e que, aquelas que pretendam preservar a sua fertilidade, sejam, sempre que apropriado, imediatamente referenciadas para Especialistas em Medicina da Reprodução (EMR) (6). Estas recomendações foram recentemente atualizadas, sendo que, no presente, também se preconiza uma preparação para discutir a infertilidade como um efeito lateral da quimioterapia por parte das enfermeiras (7). Todavia, e apesar das mulheres com cancro da mama apresentarem uma maior probabilidade de serem referenciadas a EMR do que mulheres com outros cancros, pouco se sabe sobre a frequência com que estas recomendações são seguidas (1, 6). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 13 4.1. OS ONCOLOGISTAS Ao avaliar as respostas de vários oncologistas ficou claro que, de acordo com as suas perceções, existem várias barreiras à PF neste grupo de pacientes, nomeadamente o risco de recorrência, preocupações com o atraso da quimioterapia, a idade da paciente, o seu estatuto financeiro ou relacional, a ausência de consultas/referenciação para EMR, a falta de tempo para discutir as diferentes temáticas da fertilidade com as pacientes, a expressão tumoral de recetores de estrogénio (RE), falhas no conhecimento das diferentes opções de PF, entre outras (5, 10, 15). Assim, mulheres pertencentes a certos grupos sociodemográficos, como aquelas sem educação superior, solteiras, que já têm filhos, com idade superior a 35 anos ou de raça não caucasiana, apresentam menor probabilidade de receber aconselhamento sobre a PF (10). Alguns consideram também que, se as pacientes não mencionam o assunto por si próprias, então é porque não estão interessadas no mesmo (5). Tudo isto se reflete num número significativo de pacientes que sobrevivem ao cancro que afirmam ter recebido pouca ou nenhuma informação sobre a possibilidade de infertilidade (10), tal como será exposto no capítulo sobre as pacientes. Outra razão para esta inadequada informação poderá ser a ausência de guidelines pelas quais os profissionais de saúde que lidam com este grupo de doentes se possam guiar. No estudo publicado em 2014 por Patel, et al, ficou claro que a avaliação inicial da saúde reprodutiva das mulheres jovens com cancro da mama e a aplicação de um algoritmo de atuação permite gerir mais adequadamente as suas necessidades e objetivos na área da fertilidade, já que, de acordo com as premissas adotadas no estudo, 100% das mulheres participantes foram corretamente referenciadas, tendo em conta tanto os seus objetivos reprodutivos iniciais como os que se foram modificando com o tempo (4). Os oncologistas com idade inferior a 50 anos e do sexo feminino ou que trabalhem num centro multidisciplinar apresentam, por sua vez, atitudes relativas à PF que tendem a ser mais positivas (5). 4.2. OS ESPECIALISTAS EM REPRODUÇÃO A ansiedade em tratar pacientes com um cancro hormono-sensível, o medo da recorrência (quer a paciente tenha ou não um parceiro) e o conhecimento insuficiente sobre o cancro da mama são algumas das barreiras mais importantes à PF segundo os EMR (5). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 14 Os resultados do estudo realizado por Shimizu, et al, publicado em 2014, vão, de um modo geral, de encontro ao supracitado. Neste estudo avaliou-se a opinião de 200 EMR relativamente à PF em pacientes com cancro da mama precoce. Destes, 99% consideraram que os EMR devem estar envolvidos na PF da fertilidade neste grupo de pacientes. Contudo, sabese que a ausência de comunicação entre oncologistas e estes especialistas é uma barreira importante, verificando-se mais em instituições sem unidades de oncologia mamária. Também no mesmo estudo, 88% afirmaram que gostariam de tratar estas pacientes, mas 46% consideram o tratamento oncológico mais importante do que a reprodução, mesmo quando a paciente está há 5 anos livre da doença. Para além disso, 70% refere ansiedade relativamente à possibilidade de tratar estas pacientes, tanto por causa de um maior risco de recorrência ou por este ser desconhecido (66%), como por conhecimento insuficiente sobre este cancro (47%) ou pelo facto da paciente não ter um companheiro (24%). Relacionada com esta última preocupação, verificou-se ainda uma associação entre uma maior aceitação de ovócitos tanto fertilizados como não fertilizados em EMR privados, comparativamente aos especialistas de hospitais gerais ou universitários. Desta forma, entende-se que 75 destes profissionais defendam a criação de um programa de PF para pacientes com cancro da mama (15). Assim, pode-se concluir que, apesar dos EMR estarem dispostos a participar no cuidado de mulheres com cancro da mama precoce, é necessária ainda mais informação que comprove a segurança da PF, uma melhor comunicação interdisciplinar e guidelines que permitam guiar todo o processo (15). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 15 5. AS PACIENTES A possibilidade de infertilidade devida aos tratamentos antineoplásicos constitui uma fonte importante de stress para as pacientes jovens com cancro (16) e a perda deste potencial reprodutivo reduz acentuadamente a qualidade de vida daquelas que sobrevivem (5). Deveria haver um maior apoio emocional durante todas as fases de tratamento e recuperação, de modo a capacitar estas pacientes a tomar decisões sobre as suas opções de fertilidade e a planear o futuro (14). No entanto, a investigação relativa aos aspetos psicossociais da infertilidade após cancro ainda é reduzida (10). Os principais fatores que influenciam a tomada de decisão das pacientes de proceder à PF são o stress psicológico, constrangimentos de tempo, os custos e o medo de atraso no início das terapêuticas antineoplásicas (5). Este último ponto está patente em dois estudos publicados em 2014, onde algumas das pacientes avaliadas referem que era como se tivessem de escolher entre ter filhos ou sobreviver, passando por técnicas de PF que poderiam não ser bem sucedidas ou até necessárias no futuro (1, 14). A fertilidade é considerada uma preocupação primária neste grupo de pacientes, e isto é especialmente notório, mas não exclusivo, naquelas que ainda não têm filhos ou desejam ter mais, nas que já tiveram dificuldades a tentar engravidar, em pacientes jovens com idade igual ou inferior a 40 anos e nas que têm quimioterapia prescrita (1, 6, 9, 16). Contudo, muitas das pacientes que inicialmente demonstram preocupação relativamente a esta área acabam por não recorrer a métodos de PF (6), principalmente se tal implicar prejudicar as suas hipóteses de cura (16). Outro motivo para esta baixa adesão às técnicas de PF poderá ser o aconselhamento inadequado ou inexistente (6). As pacientes aconselhadas tanto por uma equipa de oncologia como por um EMR apresentam menos arrependimento relativo à sua decisão de preservar a fertilidade do que quando apenas aconselhadas pelos primeiros. Receber este aconselhamento e optar pela PF parecem diminuir o arrependimento e estão associados a uma melhoria da qualidade de vida após o tratamento neoplásico (5). No entanto, foram publicados já alguns estudos onde as participantes se queixam de não terem sido informadas atempadamente ou terem sido informadas inadequadamente sobre os potenciais riscos das terapêuticas antineoplásicas para a sua fertilidade ou sobre as possíveis técnicas de PF existentes (6, 10, 14). Nas pacientes que sobrevivem ao cancro, a perda do potencial reprodutivo pode provocar tanto ou mais sofrimento emocional do que o próprio cancro (5, 10). As alterações do bem-estar sexual relacionadas com a infertilidade e a menopausa precoce, que fazem com que Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 16 estas mulheres se sintam “menos femininas” ou “companheiras inadequadas”, a incerteza do seu estatuto de fertilidade e as falhas dos métodos de PF são alguns dos fatores que acarretam maior stress emocional no período pós-cancro (10). Ainda de referir, é o facto das taxas de conceção após cancro da mama serem baixas, o que se poderá dever, em parte, ao receio das sobreviventes sobre a segurança de uma gravidez, sobre os riscos de saúde da sua descendência e ao facto de não considerarem justo ter filhos quando o próprio prognóstico é incerto (5, 14). Com o intuito de colmatar a lacuna sentida pelas pacientes relativamente à informação fornecida sobre os riscos dos tratamentos, possibilidades de PF e apoio prestado às sobreviventes, estas jovens mulheres têm vindo a criar organizações que chegam ao públicoalvo através de websites, grupos de defesa e intervenções na imprensa. Estas organizações contêm informação de confiança e baseada na evidência sobre as diferentes temáticas, podendo mesmo prestar algum tipo de apoio financeiro (7). Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 17 6. CONCLUSÕES O cancro da mama em mulheres jovens é uma realidade cada vez mais presente na atualidade, trazendo inevitavelmente à discussão os possíveis efeitos dos seus tratamentos no potencial reprodutivo das mesmas e respetivas implicações. A maioria destas mulheres é submetida a quimioterapia que, por ser potencialmente gonadotóxica, pode levar a infertilidade e à menopausa precoce. Assim, um dos passos iniciais na abordagem destas pacientes deve centrar-se na avaliação da sua reserva ovárica, de modo a guiar o subsequente processo terapêutico. Para isto pode-se recorrer a vários métodos, sendo que a medição dos níveis de AMH parece ser o indicador mais fiável. São, contudo, necessários mais estudos para averiguar o verdadeiro papel deste e dos restantes marcadores de reserva ovárica como preditores de gonadotoxicidade induzida pela quimioterapia. Dos possíveis tratamentos para o cancro da mama, a terapia endócrina com tamoxifeno e a quimioterapia são aqueles que geralmente podem afetar a fertilidade. A terapia endócrina de uma forma indireta, uma vez que obriga ao adiamento da conceção durante 5 anos (período de tempo recomendado à sua instituição) pelo seu potencial teratogénico, e a quimioterapia de modo direto, pelo seu potencial gonadotóxico. Dos regimes de quimioterapia utilizados, os que apresentam agentes alquilantes têm uma maior probabilidade de levar a FOP e subsequente infertilidade, enquanto os antimetabolitos apresentam um menor risco. Ainda de ressalvar que, como na sua generalidade as sobreviventes ao cancro da mama são aconselhadas a aguardar pelo menos 2 anos antes de ponderarem engravidar, também as mulheres não submetidas às duas terapêuticas supracitadas podem não conseguir cumprir a sua fertilidade caso ultrapassem o seu período fértil durante esta espera. A vontade de ser mãe é um desejo comum à maioria das mulheres jovens que sobrevivem ao cancro da mama e, como tal, a preservação da sua fertilidade é preponderante para a sua qualidade de vida. Para tal pode-se recorrer a vários procedimentos, sendo a criopreservação de ovócitos ou de embriões as únicas estratégias estabelecidas, as mais eficazes e atualmente recomendadas. Ambos os procedimentos envolvem estimulação ovárica e, devido à preocupação existente sobre o possível impacto desta no prognóstico do cancro da mama, têm-se vindo a desenvolver estudos para averiguar a eficácia de certos fármacos antiestrogénicos no seu controlo, sendo necessários mais estudos que comprovem o seu real benefício. Ainda relativamente à estimulação ovárica, também se tem vindo a investigar qual a melhor forma de induzir a maturação dos ovócitos, havendo algumas evidências de que os Preservação da Fertilidade em Mulheres com Cancro da Mama 18 agonistas da GnRH resultam em melhores resultados com menor risco de SHO comparativamente com a hCG, necessitando de mais estudos para sua comprovação. Dos procedimentos experimentais atualmente em desenvolvimento, uma das opções é a criopreservação de tecido ovárico, cuja utilização, apesar de vir a aumentar, ainda não fornece dados suficientes para se inferir sobre as taxas de conceção que resultam da sua aplicação ou sobre a sua segurança. Outras duas técnicas experimentais são a maturação de ovócitos in vitro e a administração de agonistas da GnRH ao mesmo tempo que a quimioterapia, não existindo, também, dados sobre as taxas de conceção da primeira e a sua eficácia é inferior à dos métodos standard. Já no que concerne aos agonistas da GnRH, os resultados dos estudos que avaliam o seu papel na PF ainda são bastante controversos, sem informação disponível sobre a função ovárica a longo termo ou sobre as taxas de conceção. As portadoras da mutação no gene BRCA devem receber aconselhamento genético para discutir o risco de transmissão à descendência e a possibilidade de DGPI, sendo a criopreservação de ovócitos ou de embriões os métodos de PF aconselhados. Os dados sobre o sucesso destas técnicas nestas mulheres ainda são algo controversos. Os cuidados prestados às pacientes com cancro da mama devem, idealmente, corresponder a uma abordagem por uma equipa multidisciplinar, que acompanhe e apoie as pacientes durante todo o processo de diagnóstico, tratamento e recuperação. No entanto, segundo a perceção de oncologistas e EMR existem várias barreiras à PF neste grupo de mulheres, como conhecimento insuficiente, medo da recorrência, entre outros. Tudo isto se reflete num elevado número de queixas por parte das pacientes sobre informação inadequada ou ausente relativa aos riscos dos tratamentos e à PF. A ausência de guidelines também poderá contribuir para este cenário, pelo que a realização de estudos que validem determinados algoritmos gerais poderá ser uma boa opção. A possibilidade de infertilidade devida aos tratamentos antineoplásicos é considerada uma preocupação primária das pacientes jovens com cancro. No entanto, uma grande parte destas mulheres acaba por não recorrer a técnicas de PF por isso prejudicar as suas hipóteses de cura ou por informação inadequada, sendo que quando aconselhadas tanto por uma equipa de oncologia como por EMR apresentam menores taxas de arrependimento. Relativamente às taxas de conceção nas sobreviventes sabe-se que são baixas, o que se pode dever a receios sobre a segurança para si e para a descendência ou a questões morais. Na atualidade já existem organizações para prestar um apoio adequado a estas mulheres, tentando colmatar as lacunas sentidas pelas pacientes.