As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal

Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina – 2014/2015 AS ADIPOCINAS NA GRÁVIDA DIABÉTICA E NO CRESCIMENTO FETAL AUTOR Ana Rita Vidal Sarabando Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Nº aluno: 200903510 Endereço eletrónico: [email protected] ORIENTADOR Joaquim de Jesus Gonçalves Grau Académico: Professor Auxiliar Convidado da disciplina de Obstetrícia do MIM do ICBAS/CHP Título Profissional: Assistente Hospitalar Graduado AFILIAÇÃO Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 2 RESUMO As adipocinas possuem várias funções, algumas ainda incompletamente esclarecidas. Investigações recentes têm-se focado no seu papel na insulinorresistência durante a gravidez. A prematuridade e a restrição do crescimento intrauterino interferem com a aquisição de tecido adiposo pelo feto, e possivelmente com as concentrações de adipocinas, perturbando as funções metabólica e endócrina. Pretende-se abordar algumas das adipocinas mais debatidas até ao momento, incluindo o seu papel fisiopatológico no organismo e as suas alterações durante a gravidez. Pretendese ainda apurar qual o papel das mesmas na Diabetes e no crescimento fetal. A leptina tem um papel ativo na mobilização de reservas lípicas da mãe para o feto. A sua expressão placentar parece estar aumentada na Diabetes Gestacional, em condições de hipoxia e inflamação. Na restrição do crescimento intrauterino não há consenso. A maioria dos estudos deteta expressão diminuída do gene placentar da adiponectina na Diabetes Gestacional e valores plasmáticos maternos diminuídos. Na restrição do crescimento permanecem dúvidas. Quanto à resistina, na Diabetes Gestacional os dados são contraditórios e na restrição do crescimento parece não sofrer alterações. A visfatina parece ter um papel insulinomimético durante a gravidez, sendo relatados valores contraditórios em grávidas diabéticas. O fator de necrose tumoral-α e a interleucina-6 estão aumentados na gravidez e na Diabetes Gestacional, provavelmente devido ao stress oxidativo e às alterações inflamatórias induzidas pela hiperglicemia. Os valores plasmáticos maternos destas três últimas adipocinas parecem estar elevados em situações de restrição do crescimento intrauterino. Os dados existentes são contraditórios. No entanto, para além dos riscos maternofetais, a Diabetes Gestacional está associada ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo 2, e a restrição do crescimento intrauterino comporta risco metabólico acrescido para a vida do indivíduo que está ser gerado. Assim, a investigação da relação adipocinas – insulina – crescimento fetal, deve manter-se pelo potencial de gerar terapêuticas alvo. PALAVRAS-CHAVE: Adipocina, Adiponectina, Diabetes Gestacional, Fator de Necrose Tumoral-α, Interleucina-6, Leptina, Resistina, Restrição do Crescimento Intrauterino, Visfatina. As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 3 ABSTRACT Adipokines have a lot of functions, some of them not fully understood. Recent investigations have focused its role in insulinresistence during pregancy. Prematurity and intrauterin growth restriction interfere with the acquisition of adipose tissue by the fetus, and possibily with the plasmatic concentrations of adipokines, disturbing the metabolic and endocrine functions. The aim is first to approach some of the adipokines most debated till now, including it’s physiological role in the basal state and during pregnancy, and secondly, to investigate it’s role on Diabetes and fetal growth. Leptin has an active role in the mobilization of the lipid pool from the mother to the fetus. Its placentar expression seems to be increased during hipoxia or inflammation. In intrauterino growth restriction there is no consensus. The majority of the publications detects decreased expression of the adiponectin placentar gene on Gestational Diabetes and inalterated mother plasmatic values. In growth restriction there are still doubts. As to resistin, in Gestational Diabetes the existing data is contraditory and in growth restriction it seems not to be altered. Visfatin seems to have an insulin-mimetic role during pregnancy, but the values during diabetic pregancies are contraditory. The tumor necrosis factor-α and interleukin-6 are increased during pregnancy and in Gestational Diabetes, probably due to oxidative stress and inflamatory changes induced by hyperglicemia. The mother plasmatic values of the last three adipokines seem to be increased in growth restriction situations. The existing data is contraditory. However, besides maternal-fetal risk, Gestational Diabetes is associated with the posterior development of Diabetes Mellitus type 2, and intrauterine growth restriction provides metabolic risk for the life of individual that is being generated. Thus, the adipokines – insulin – fetal growth investigation shall be continued beacause of the potential to create new target therapies. KEY-WORDS: Adipokine, Adiponectin, Gestational Diabetes, Interleukin-6, Intrauterine Growth Restriction, Leptin, Resistin, Tumor Necrosis Factor-α, Visfatin. As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 4 LISTA DE ABREVIATURAS DG – Diabetes Gestacional DM – Diabetes Mellitus Il-6 – Interleucina 6 IMC – Índice de Massa Corporal mRNA – ácido ribonucleico mensageiro RCIU – Restrição do Crescimento Intrauterino TNF-α – Fator de necrose tumoral α As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 5 INTRODUÇÃO TECIDO ADIPOSO: ÓRGÃO METABÓLICO Na última década tem-se vindo a descobrir o papel endócrino do tecido adiposo ao qual se dá cada vez mais importância. Esta descoberta veio revolucionar o conceito de tecido adiposo, que deixou de ser apenas um órgão armazenador e fornecedor de energia, para passar a ser um órgão com papel na regulação metabólica do organismo através da secreção de hormonas, denominadas adipocinas. Já foram identificadas diversas adipocinas com uma grande variedade de funções, relacionadas nomeadamente com a homeostasia energética, a sensibilidade à insulina, o metabolismo lipídico, a inflamação e a imunidade. Hoje em dia, a desregulação das adipocinas é reconhecida como um fator importante na patogénese da insulinorresistência e das doenças metabólicas (1,2). ADIPOCINAS E GRAVIDEZ A gravidez é um período marcado por mudanças profundas no estado metabólico e hormonal da mulher. A habilidade para regular o balanço de nutrientes durante este período é essencial para a mãe e para o feto. A insulina é um dos reguladores chave do metabolismo e as alterações da sensibilidade à insulina e à sua capacidade para controlar os níveis de glicemia, gordura corporal e níveis proteicos durante a gravidez estão bem documentadas, principalmente nos estádios mais avançados da gravidez. Apesar dos mecanismos que levam à alteração da responsividade do tecido adiposo à insulina ainda não estarem totalmente esclarecidos, as hormonas placentárias e o aumento da adiposidade materna estão relacionados com este fenómeno (3). Investigações mais recentes têm-se focado no papel das adipocinas na insulinorresistência durante a gravidez, dado que estas também são produzidas pela placenta e estão presentes no ambiente intrauterino (4,5). Nesta sequência têm sido implicadas no desenvolvimento da Diabetes Gestacional (DG), apesar de ainda existirem muitos dados contraditórios. Tem vindo a ser descoberto um conjunto de evidências que sugere que o tecido adiposo possa ter um papel importante na ligação entre um desenvolvimento fetal comprometido e o aparecimento de doenças metabólicas em adulto (6,7). No feto, o desenvolvimento intrauterino do tecido adiposo ocorre em duas fases: uma de maturação, que ocorre maioritariamente no segundo trimestre, e uma de acumulação, que se dá no terceiro trimestre. O perfil de expressão das adipocinas fetais desenvolve-se em paralelo à As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 6 maturação do tecido adiposo, sendo que, por exemplo, a leptina é expressa em estádios tardios da gravidez e a adiponectina somente por adipócitos maduros (8). A idade gestacional e o crescimento intrauterino têm um papel importante na maturação e acumulação do tecido adiposo, o que influencia o perfil de secreção das adipocinas. Assim, tanto a prematuridade como a restrição do crescimento intrauterino (RCIU) interferem com a aquisição de tecido adiposo pelo feto e podem perturbar as suas funções metabólica e endócrina, prejudicando a adaptação após o nascimento. As crianças que tiveram RCIU, ou que nasceram prematuras, apresentam um aumento da gordura abdominal, mesmo que não tenham excesso de peso, e têm ainda um risco acrescido de desenvolver insulinorresistência e outras anormalidades metabólicas (9,10). Nesta revisão bibliográfica pretende-se fazer uma abordagem da literatura publicada sobre algumas das adipocinas mais debatidas, o seu papel fisiopatológico e a sua regulação no organismo. É também objetivo comparar os valores basais das adipocinas com os valores durante a gravidez, tanto a nível materno como fetal, e a sua relação com a idade gestacional e complicações, como a DG e a RCIU. MATERIAL E MÉTODOS A pesquisa foi realizada na Pubmed – Medline e através das ferramentas de pesquisa da Biblioteca Virtual da Universidade do Porto, entre 1993 e fevereiro de 2015. As palavraschave utilizadas foram “adipocinas”, “leptina”, “adiponectina”, “resistina”, “visfatina”, “TNF-α” e “IL-6” e a junção de cada uma destas palavras com “Diabetes”, “Diabetes Gestacional” e “Restrição do Crescimento Intrauterino” (os termos foram pesquisados em inglês). Foi feita uma seleção dos artigos encontrados com base no título e nos conteúdos do resumo. Foram selecionados artigos escritos em língua inglesa e portuguesa. As referências citadas nos artigos selecionados foram também revistas para identificar fontes de pesquisa adicionais. As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 7 LEPTINA Foi o isolamento do gene da leptina em 1994 que permitiu o reconhecimento do tecido adiposo como um órgão endócrino. Estudos em ratinhos incapazes de secretar leptina, mostraram que a deficiência em leptina levava a hiperfagia, insulinorresistência, disfunção reprodutora e obesidade (11). A visão mais atual desta adipocina é a de que é libertada para a circulação em níveis proporcionais às reservas lipídicas e atua a nível cerebral e noutros tecidos, participando num mecanismo de feedback negativo relacionado com a manutenção da homeostasia energética. Os efeitos major da leptina são mediados pela ação direta e indireta em neurónios dos núcleos arqueado e ventromedial hipotalâmicos, que regulam a ingestão alimentar. Através da hiperpolarização e da estimulação/inibição da expressão de determinados peptídeos por estes neurónios, a leptina inibe a ingestão alimentar e aumenta o gasto energético total (12,13). A leptina tem também efeitos diretos em tecidos periféricos, nomeadamente nas células β pancreáticas, no músculo e no fígado, reduzindo os níveis lipídicos intracelulares e aumentando assim a sensibilidade à insulina. No músculo, estimula a oxidação de ácidos gordos, o que também aumenta a sensibilidade à insulina, sendo que algumas destas ações são parcialmente mediadas pela ativação simpática central de recetores adrenérgicos (14). Possui ainda funções relacionadas com a reprodução, a angiogénese, a resposta imune, o controlo da pressão sanguínea e a osteogénese (15). O uso da leptina enquanto co-tratamento para a obesidade tem vindo a ser estudado, mas ainda não se chegou a um consenso sobre se esta é útil ou não neste contexto, dada a existência de resultados contraditórios nos ensaios realizados (16,17). São necessários mais estudos que combinem uma dieta e um programa de exercício físico, com e sem a leptina como suplemento, para se chegar a uma conclusão. LEPTINA E GRAVIDEZ A placenta humana produz e secreta leptina, tendo também recetores para esta adipocina. A secreção é feita tanto para a circulação materna como para a fetal, tornando a placenta uma fonte importante de leptina durante a gravidez, sendo que os seus níveis aumentam significativamente, independentemente do Índice de Massa Corporal (IMC), e diminuem rapidamente após o parto (18). As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 8 A produção de leptina é estimulada pelo Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α) e pela Interleucina-6 (IL-6). Durante a gravidez, a leptina regula o crescimento da placenta, a transferência de nutrientes, a angiogénese, a maturação pulmonar e a invasão pelo trofoblasto. Assim sendo, uma das funções da leptina durante a gravidez é mobilizar as reservas lipídicas da mãe e aumentar a disponibilidade e transferência placentária dos substratos lipídicos para o feto (5). O aumento dos níveis de leptina com a progressão da gravidez tem sido justificado como efeito do aumento da idade gestacional e do crescimento fetal (19,20). Em concordância, os autores Lo. H.-C. et al. (2002), descreveram uma correlação entre a leptina e o peso e comprimento fetais, enquanto fator preditor dos mesmos (19). Por outro lado, segundo Zavalza-Gómez et al. (2008), os níveis de leptina não se correlacionam com o peso fetal, mas sim com a massa gorda materna durante a gravidez e no pós-parto e, quando elevados, podem traduzir um estado de resistência à própria leptina (21). A heterogeneidade das condições patológicas associadas a modificações nos níveis de leptina placentar sugere que os mecanismos regulatórios são específicos de cada situação. Tanto a insulina como a hipoxia são estímulos major do gene da leptina (22,23). A insuficiência placentar está associada a um aumento da produção de leptina, sugerindo que esta pode ser um índice de stress fetal, resposta inflamatória e disfunção da placenta (24). A leptina parece ainda ter um papel autócrino na placenta, e uma invasão ou proliferação trofoblástica anormal está associada a libertação anormal da mesma, sugerindo que esta pode estar diretamente envolvida no crescimento da placenta (25). Foram reportados resultados contraditórios relativamente aos níveis de leptina no cordão umbilical, entre recém-nascidos do sexo masculino e feminino (26,27). É interessante notar que este dimorfismo sexual foi demonstrado exclusivamente em recém nascidos de termo, enquanto que em recém nascidos pré-termo esta correlação não foi encontrada (27). Assim sendo, este fenómeno parece desenvolver-se num estádio tardio da gravidez. Podemos concluir que, ausência de grandes diferenças entre o peso e o índice ponderal de ambos os sexos, existe uma maior quantidade de tecido adiposo no sexo feminino já nos estádios finais da gravidez, que permanece ao nascer e durante toda a vida (27,28). LEPTINA E DIABETES NA GRAVIDEZ Há muita controvérsia relativamente aos níveis de leptina plasmáticos maternos na DG. Já foram relatados níveis aumentados (29–34), inalterados (35–40) ou reduzidos (41), As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 9 comparando com gestações de não diabéticas. Esta diferença nos resultados encontrados pode ser devida à diferente temporalidade das colheitas e diferentes sensibilidades dos imunoensaios. De qualquer forma, a DG está associada a um aumento da expressão da leptina placentar (25,42) e a um aumento da produção de citocinas inflamatórias (TNFα e IL-6) (29). A elevação das concentrações de leptina pode assim representar um estado próinflamatório e de resistência à insulina. LEPTINA E RCIU Segundo Yildiz et al. (2002), a RCIU está associada a níveis baixos de leptina em grávidas normotensas e nos seus recém-nascidos (43), sugerindo uma diminuição da responsividade placentar por redução da sua perfusão. Pelo contrário, outros estudos documentaram concentrações plasmáticas maternas aumentadas de leptina em gestações com RCIU, possivelmente refletindo a severidade associada à disfunção da placenta ou a uma estratégia intrínseca da mesma, que se traduz numa maior produção de leptina como mecanismo compensatório (44–46). Uma explicação possível para estes resultados contraditórios pode estar no facto de que a metodologia varia entre os estudos, assim como a sensibilidade dos imunoensaios. No entanto, a grande maioria dos estudos detetou que a leptina estava elevada nas gestações com RCIU, o que pode ser um dado útil para investigação futura e adoção de estratégias preventivas. Relativamente aos níveis de leptina nos cordões umbilicais de recém-nascidos com RCIU, os resultados publicados são ainda discrepantes. Alguns autores relatam valores diminuídos enquanto outros descrevem níveis aumentados (45,46), o que demonstra a necessidade de consolidar a investigação nesta área. ADIPONECTINA A adiponectina é produzida quase exclusivamente pelo tecido adiposo e exerce os seus efeitos benéficos através de ações nos vasos, no tecido músculo-esquelético e no fígado, tendo propriedades anti-inflamatórias, antiateroscleróticas e relacionadas com a sensibilidade à insulina. Relativamente a esta última, estimula a absorção da glicose e a oxidação de ácidos gordos no músculo, e no fígado reduz a expressão das enzimas envolvidas na gluconeogénese (47). As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 16 Pode-se especular que, dado a visfatina melhorar a tolerância à glicose através dos seus efeitos insulinomiméticos (107), exista um mecanismo de feedback negativo nas gestações complicadas por situações de insulinorresistência, que leva ao aumento da sua concentração plasmática. No entanto, ainda há muitas discrepâncias na literatura acerca dos valores plasmáticos maternos de visfatina durante a gravidez, possivelmente devido a grande variabilidade da mesma ao longo da gravidez ou devido à sua ação autócrina/parácrina (115). VISFATINA E RCIU Foi demonstrado que a concentração plasmática materna de visfatina está elevada em gestações de termo com RCIU, sugerindo que a visfatina possa vir a ser um novo marcador precoce deste distúrbio (83,127) e apresente valor prognóstico relacionado com o desenvolvimento de insulinorresistência e DM tipo 2 nesta população (127). Duas hipóteses propostas para estes valores são o aumento do tecido adiposo visceral e a alteração do desenvolvimento do tecido adiposo fetal nas situações de RCIU, que podem levar à predisposição para um estado de insulinorresistência e ao desenvolvimento de Síndrome Metabólica (127). Estes dados apoiam o uso da visfatina como marcador precoce de prognóstico nestes indivíduos, sendo necessária no entanto mais investigação para se chegar a conclusões concretas. TNF-α O TNF-α é uma citocina multipotencial com várias funções imunológicas. Em 1993 foi proposto que esta citocina pró-inflamatória, também secretada pelo tecido adiposo, fosse a ligação molecular entre obesidade e insulinorresistência porque, de facto, no estudo publicado nesse ano, a neutralização do TNF-α num estudo com ratos obesos diminuiu a insulinorresistência (por aumento da absorção periférica de glicose) (128). O TNF-α diminui a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos e inibe a secreção de insulina pelas células β pancreáticas. Tem vindo a ser sugerido que, em ratos obesos, a produção de TNF-α pela gordura depositada nas arteríolas iniba a síntese de óxido nítrico, o que resulta em vasoconstrição sem este elemento opositor – sinalização “vasócrina” (129). Estes resultados sugerem uma homologia entre a gordura periarteriolar e a gordura visceral, que pode relacionar a gordura visceral com a insulinorresistência e a doença vascular. As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 17 A ativação inflamatória endotelial correlaciona-se com a obesidade através da secreção aumentada de citocinas como a IL-6 e o TNF-α e, em concordância, a perda de peso leva à diminuição dos seus níveis (130). Há vários mecanismos relacionados com a libertação de TNF-α que podem interatuar de forma a causarem insulinorresistência relacionada com a obesidade: entre eles, o aumento da lipólise com consequente aumento da libertação de ácidos gordos livres pelo tecido adiposo, a redução da síntese de adiponectina e a inibição da sinalização intracelular iniciada pela ligação da insulina ao seu recetor, devido a uma ação inibitória do TNF-α nessa mesma cascata intracelular (131,132). IL-6 Esta citocina tem um efeito pró-inflamatório e participa em situações de defesa do hospedeiro e de lesão tecidual. É secretada por vários tipos de células, desde células imunitárias, fibroblastos, células endoteliais, músculo-esqueléticas e adipócitos, sendo que 15-35% é produzida exclusivamente pelo tecido adiposo e deste, a maioria pelo omento (133–135). A concentração plasmática de IL-6 correlaciona-se positivamente com a hipertensão arterial, a obesidade e a insulinorresistência em humanos, podendo traduzir-se como preditor de mortalidade cardiovascular (136). A perda de peso leva a reduções significativas dos níveis de IL-6 no tecido adiposo e no plasma (137,138). Entre os mecanismos relacionados com a resistência à insulina observada em situações de IL-6 elevada, parecem estar o aumento dos ácidos gordos livres circulantes e a redução da secreção de adiponectina (137). A IL-6 também está relacionada com a insulinorresistência em doentes com níveis de inflamação elevados como consequência de patologia oncológica (139). TNF-α/IL-6 E GRAVIDEZ O aumento da produção de TNF-α pela placenta tem vindo a ser relacionado com insulinorresistência na gravidez (126,140). O mRNA e a proteína TNF-α são expressos na placenta e útero humanos. In vitro, a maioria do TNF-α (cerca de 94%) é libertada para a circulação materna, enquanto que apenas cerca de 6% são libertados para a circulação fetal (140). As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 18 TNF-α/IL-6 E DIABETES NA GRAVIDEZ Já vários estudos demonstraram que os níveis plasmáticos maternos de TNF-α e IL-6 estão aumentados na DG (33,63,126,140–144), possivelmente devido ao stress oxidativo e às alterações inflamatórias induzidas pela hiperglicemia. Relativamente a este aspeto, têm-se considerado hipóteses de que o TNF-α exerça efeitos inibitórios na secreção da insulina e na captação da glicose regulada pela insulina, contribuindo assim para a hiperglicemia sustentada (63). No entanto, também existem controvérsias neste ramo, dado que a existência de diferenças na expressão placentária de TNF-α entre grávidas com DG e grávidas controlo não é consensual (145). TNF-α/IL-6 E RCIU Segundo resultados publicados, o TNF-α está elevado em gestações com RCIU e insuficiência placentar, mas os seus níveis mantém-se inalterados em situações com perfusão normal da placenta. Poderia assim considerar-se utilizar este dado para identificar casos de RCIU com disfunção placentar (146,147). A secreção aumentada de TNF-α pela placenta foi demonstrada em situações de restrição do crescimento fetal, estando relacionada com o aumento da vasoconstrição no leito vascular feto-placentar (148). De forma semelhante, também em situações de RCIU foram encontrados níveis maternos aumentados de IL-6 (149), apesar de outros estudos não confirmarem estes dados (150). Dados mais recentes relatam valores elavados de TNF-α e IL-6 nas RCIU, em comparação com gestações controlo (46). A justificação para estes valores pode envolver a resposa à hipoxia (insulinorresistência muscular de forma a poupar glicose para o metabolismo cerebral) ou ocorrer como consequência da redução da adiponectina (46). Por último, estudos com citotrofoblastos demonstraram uma taxa mais elevada de apoptose induzida pelo TNF-α em gestações com RCIU, comparando com gestações não complicadas (151). As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 19 Tabela 1. Adipocinas, os seus efeitos metabólicos em humanos e as suas alterações plasmáticas em gestações complicadas (Diabetes e RCIU). ADIPOCINA EFEITO METABÓLICO DIABETES NA GRAVIDEZ (concentração plasmática materna) RCIU (concentração plasmática materna) Leptina Manutenção da homeostasia energética; Sinalização da sensação de saciedade; Aumento da sensibilidade à insulina em células periféricas; Estimulação da lipólise e inibição da lipogénese; Atividade angiogénica. Diminuída Inalterada Aumentada (41) (35–40) (29–34) Diminuída Aumentada (43) (44–46) Adiponectina Propriedades antiinflamatórias, antiateroscleróticas e de aumento da sensibilidade à insulina. Diminuída Inalterada (29,33,34,37, 64–74) (38,39,62,63) Diminuída Inalterada (44,46) (83) Resistina Homeostasia glicémica (?) – resultados controversos. Diminuída Inalterada Aumentada (105) (34,79,80,101, 102) (103,104) Inalterada (55,106) Visfatina Ação insulinomimética e anti-inflamatória; Promoção da adipogénese. Diminuída Inalterada Aumentada (119–121) (34,101) (122–124) Aumentada (83,127) TNF-α e IL-6 Citocinas próinflamatórias; Inibição da síntese de adiponectina; Estimulação da lipólise; Estimulação da gluconeogénese (IL-6). Aumentada Inalterada (33,63,126, 140–144) (145) Aumentada Inalterada (46,146, 148,149) (150) As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 20 CONCLUSÕES A gravidez é um estado único, caraterizado por mudanças profundas no estado hormonal e metabólico da mulher. A insulina é um dos reguladores chave do metabolismo e alterações na sua sensibilidade periférica e na sua habilidade para controlar os níveis de glicose, teores de gordura e níveis proteicos durante a gravidez. Todavia, muitos dos mecanismos que estão por trás destes fenómenos permanecem por esclarecer. As adipocinas têm vindo a ser apontadas como mediadores de insulinorresistência e possivelmente relacionados com o desenvolvimento de DG, apesar dos estudos existentes ainda serem controversos. Tem sido atribuído à leptina um papel ativo na mobilização de reservas lípicas da mãe para o feto. Porventura discutível a sua relação com a DG, mais estudos são necessários para apurar a sua real significância nesta patologia, pois na literatura existem discrepâncias relevantes quando comparadas as grávidas diabéticas com as gestações de não diabéticas. Ainda assim, a expressão placentar da leptina parece estar aumentada na D, em condições de hipoxia e de inflamação. A adiponectina parece ter maior concordância na literatura relativamente aos seus valores plasmáticos maternos na gravidez complicada por diabetes. Como atrás reportado, apesar de alguns estudos evidenciarem valores inalterados entre gestações controlo e gestações com DG, na sua maioria foi detetada uma expressão diminuída do seu gene placentar, assim como valores plasmáticos maternos diminuídos. Futuramente, poder-se-á investir nesta adipocina enquanto marcador precoce do desenvolvimento de DG. O papel da resistina na gravidez parece estar relacionado com a diminuição da sensibilidade à insulina, no entanto, comparando gravidezes com DG com gestações normais, existem na literatura dados divergentes, mas a maioria aponta para valores inalterados. A visfatina parece ter um papel autócrino e ação insulinomimética durante a gravidez, apesar de este assunto ainda estar em discussão. Também aqui existem resultados contraditórios. As citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6 apresentam-se com valores aumentados na gravidez, associando-se à insulinorresistência que se desenvolve. A maioria dos estudos detetou valores plasmáticos maternos elevados em situações de DG, provavelmente devido ao stress oxidativo e às alterações inflamatórias induzidas pela hiperglicemia. Outras patologias parecem estar relacionadas com as adipocinas maternas e fetais, nomeadamente a RCIU. Nesta entidade, o desenvolvimento do tecido adiposo no feto está As adipocinas na grávida diabética e no crescimento fetal | Revisão Bibliográfica 21 alterado e isso pode levar à desregulação das adipocinas, o que pode constituir um marcador importante na predição de doença no adulto. Daí a importância de se explorar a fisiologia destas adipocinas nos estádios precoces da vida, assim como os fatores que perturbam o balanço das mesmas no organismo, pelas suas consequências patológicasa longo prazo. Infelizmente os resultados publicados são ainda poucos e contraditórios no que toca às alterações das adipocinas em situações de RCIU. Relativamente à leptina, há disparidade nos níveis plasmáticos encontrados, mas parece existir maior correspondência entre RCIU e aumento da sua concentração plasmática. No caso da adiponectina permanece a dúvida se os seus níveis se encontram diminuídos ou inalterados, sendo que estes aparentam estar diminuídos tanto em bebés leves para a idade gestacional como na RCIU. A resistina não parece ter um papel regulador na RCIU, dado que permanece inalterada durante a gestação. Os valores plasmáticos maternos de visfatina parecem estar elevados em situações de RCIU, mas é preciso apurar melhor este dado. Por último, o TNF-α e a IL-6 parecem ter os seus níveis elevados gestações com RCIU e insuficiência placentar, podendo por isso pensar-se em utilizar estas adipocinas como marcadores desta situação patológica. Apesar da maioria das grávidas com DG não evoluir para DM tipo 2 depois do parto, estas têm risco acrescido. Portanto, os recém-nascidos com RCIU têm risco acrescido de virem a sofrer de patologias metabólicas ao longo da vida. Por isso, a investigação da relação adipocinas – insulina – crescimento fetal, deve manter-se ativa pelo forte potencial em gerar terapêuticas alvo das adipocinas individualmente, ou modelação de vias regulatórias, com o objetivo de prevenir estas situações que acarretam consequências a longo prazo. Urge mais investigação nesta área, e sobretudo, maior concordância na linguagem e metodologia utilizada. Após esta revisão bibliográfica, e dado que não existem dados portugueses, seria interessante apurar a nível local a concentração das adipocinas em gestações sem complicações e em situações de DG e de RCIU para obter resultados que poderiam ser acrescentados à já extensa literatura publicada, e definir critérios ou marcadores de risco para a vigilância destas gravidezes. 22 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fonseca-Alaniz MH, Takada J, Alonso-Vale MIC, Lima FB. 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