O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão

O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão Dissertação | Revisão Bibliográfica Estudante Ana Isabel Costa Ribau Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Nº aluno: 200905832 Endereço eletrónico: [email protected] Orientador Anabela Soares Rodrigues Grau Académico: Professor Auxiliar Convidado de Nefrologia do MIM do ICBAS/HGSACHP Título Profissional: Assistente hospitalar graduado Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 2 Resumo A lesão renal aguda é uma entidade clínica importante, uma vez que, além da sua prevalência elevada, aumenta a mortalidade intra-hospitalar e o risco de doença renal crónica. A presente revisão tem por objetivo reunir as informações mais pertinentes sobre o papel da imunidade aquando de uma lesão renal induzida por isquemia/reperfusão, bem como discutir as perspetivas de tratamento futuro. A lesão de isquemia/reperfusão envolve alterações hemodinâmicas e pode ser definida como o conjunto de lesões decorrentes da privação e do restabelecimento do suprimento de oxigénio a órgãos e tecidos. Na base da patogenia desta lesão está uma resposta inflamatória mediada tanto pela imunidade inata como pela adquirida. Neste processo está envolvida a disfunção endotelial com acumulação de várias citocinas próinflamatórias, a acumulação de neutrófilos, macrófagos e linfócitos T, assim como uma complexa interação entre todas as células da imunidade. A resposta imune no rim pósisquémico irá contribuir para o dano ou proteção renal determinando a lesão final. Atualmente, sabe-se que apesar da recuperação da taxa de filtração glomerular, a lesão renal aguda não é um evento sem consequências, sendo que fenómenos profibróticos em conjunto com o ambiente de hipóxia perpetuado sugerem um contínuo entre lesão renal aguda e doença renal crónica. Com todo este conhecimento são várias as fases da lesão em que potencialmente se pode intervir. Nesta revisão é dado ênfase ao pré-condicionamento, o qual se baseia na indução de uma lesão não letal com vista à proteção aquando de uma nova agressão. Apesar de ainda não ser completamente compreendido, sabe-se que os linfócitos T e principalmente as células T reguladoras desempenham um papel marcante na proteção adquirida, acentuando a relevância da imunidade no processo de lesão renal aguda. O conceito de pré-condicionamento assenta na mediação imunológica das células T reguladoreas como estrategia preventiva. Palavras-chave: Lesão renal aguda, resposta imunitária, patofisiologia, insulto isquemia/reperfusão, doença renal crónica, inflamação, pré-condicionamento. Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 3 Abstract Acute renal failure is an important clinical condition because, besides its high prevalence, it increases the intra-hospital mortality and risk of chronic renal disease. This review aims to assemble the most relevant information on the role of immunity during a kidney injury caused by ischemia/reperfusion, and discuss prospects for future treatment. The ischemia/reperfusion injury involves hemodynamic changes and can be defined as the aggregation of injuries resulting from deprivation and restoration of oxygen supply to organs and tissues. On the basis of the pathogenesis of this lesion is an inflammatory response mediated by both innate and acquired immunity. In this process is involved an endothelial dysfunction with accumulation of various proinflammatory cytokines, accumulation of neutrophils, macrophages and T lymphocytes, as well as a complex interaction between all immunity cells. The immune response in the postischemic kidney will contribute to the damage or renal protection determining the final injury. Currently, it is known that despite recovery of the glomerular filtration rate, acute renal injury is not an event free of consequences, and pro-fibrotic events plus hypoxia perpetuated environment suggest a continuum between acute renal failure and chronic kidney disease. With all this knowledge there are various injury stages where intervention is possible. In this review is given emphasis to preconditioning. This is related to the induction of a non-lethal injury to get protection after undergoing further agression. Although not yet fully understood, it is known that T lymphocytes and mainly regulatory T cells play an important role on the acquired protection, which empasizing the relevance of immunity in acute kidney injury. The concept of preconditioning is based on imune-mediated T reg response as a preventive strategy. Key-words: Acute Kidney injury, immune response, pathophysiology, ischemia/reperfusion injury, chronic renal disease, inflamation, preconditioning. Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 4 Conteúdo Resumo ................................................................................................................................ 2 Abstract ............................................................................................................................... 3 Material e Métodos ............................................................................................................. 5 A lesão por isquemia/reperfusão – enquadramento .......................................................... 6 A lesão por isquemia/reperfusão como um processo inflamatórios .................................. 9 O papel da imunidade inata .............................................................................................. 11 Neutrófilos ...................................................................................................................... 11 Macrófagos ..................................................................................................................... 12 Células Natural Killer ..................................................................................................... 13 A ativação da cascata do complemento ............................................................................ 13 Coagulação e ativação plaquetária ................................................................................... 13 O papel da imunidade adquirida ...................................................................................... 15 Células dendríticas .......................................................................................................... 15 Linfócitos T .................................................................................................................... 15 As células T reguladoras ................................................................................................. 16 A lesão por isquemia/reperfusão e progressão para doença renal crónica ..................... 18 Perspetiva de tratamentos futuros .................................................................................... 20 Pré-condicionamento ....................................................................................................... 21 Pré-condicionamento isquémico remoto .......................................................................... 22 Conclusão .......................................................................................................................... 24 Bibliografia ........................................................................................................................ 25 Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 5 Material e Métodos A bibliografia utilizada para a realização da presente revisão foi conseguida através da pesquisa em bases de dados eletrónicas, nomeadamente MEDLINE-PubMed e vários jornais médicos, com as palavras chave desta revisão (na língua inglesa). A pesquisa foi realizada entre setembro 2014 e abril 2015. Dos artigos encontrados, a escolha foi feita com base no título e/ou resumo, sendo que subsequentemente foram consultados artigos mencionados nas referências bibliográficas assim obtida. Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 6 A lesão por isquemia/reperfusão – enquadramento A lesão renal aguda (LRA) definida anteriormente como insuficiência renal aguda é a diminuição súbita da função renal, com subsequente retenção de produtos do metabolismo do azoto e alterações do equilíbrio ácido-base e hidro-eletrolítico. Esta condição é comum em pacientes hospitalizados e associa-se a um pior prognóstico, sendo que as opções terapêuticas são ainda insatisfatórias. A falta de um consenso na sua definição dificultou estudos aprofundados de base epidemiológica.(1) Um estudo Norte Americano mostrou que esta condição apresenta uma frequência de 1,9% em pacientes hospitalizados, sendo especialmente comum em pacientes críticos e apresentando uma prevalência superior a 40% quando se fala na admissão de paciente com sepsis na unidade de cuidados intensivos.(2) Noutra bibliografia, pode-se encontrar que, em países desenvolvidos, a LRA tem uma incidência de 5-7% em internamentos hospitalares e de 30% em internamentos na unidade de cuidados intensivos.(3) A associação entre o desenvolvimento de LRA e o aumento da mortalidade intra-hospitalar é conhecida há décadas e foi relatada em vários estudos. No entanto, só recentemente, se verificou um risco substancialmente aumentado de doença renal crónica (DRC) após uma LRA.(4) (5) Em 2004, na tentativa de uniformização de conceitos, um grupo de nefrologistas e intensivistas, Acute Dialysis Quality Initiative publicou a classificação RIFLE. Esta classificação assenta num acrónimo em que R se refere a Risk, risco de disfunção renal, I se refere a Injury, lesão renal, F se refere a Failure, falência da função renal, L se refere a Loss, perda da função renal, e, por fim, E se refere a End stage renal disease, doença renal em estadio terminal. Segundo esta classificação, as três primeiras classes são avaliadas por mudanças relativas ou do nível sérico da creatinina ou do valor da taxa de filtração glomerular, sempre em relação ao nível basal do paciente, podendo ainda ser avaliadas pela redução do fluxo urinário. As duas últimas classes são definidas pela duração da perda da função renal. De entre os parâmetros (mudança relativa do nível de creatinina sérica, taxa de filtração glomerular e o fluxo urinário), o mais alterado será o que definirá a gravidade da LRA. Segundo esta classificação, para se tratar LRA é ainda necessário que as alterações da função renal sejam súbitas (1 a 7 dias) e sustentadas (mais de 24 horas). (Tabela 1) (6) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 7 Taxa de filtração glomerular Débito urinário Risk Aumento da creatinina 1,5 vezes Diminuição >25% da taxa de filtração glomerular <0.5 ml/kg/h por >6 horas Injury Aumento da creatinina 2 vezes Diminuição >50% da taxa de filtração glomerular <0.5 ml/kg/h por >12 horas Loss Aumento da creatinina 3 vezes Diminuição >75% da taxa de filtração glomerular Aumento da creatinina ≥4 mg/dl com aumento agudo de pelo menos 0,5mg/dl <0.3 ml/kg/h por >24 horas ou Anúria por >12 horas Failure Perda completa da função renal por mais de 4 semanas End stage renal disease Doença renal em estadio terminal Tabela 1 – Classificação RIFLE de Lesão renal aguda (6) Posteriormente em 2007, surge uma versão modificada da classificação RIFLE, proposta pelo grupo Acute Kidney Injury Network (AKIN). Assim, deixa de ser necessário o valor basal de creatinina sérica, podendo este ser substituído por duas medições da creatinina sérica num intervalo de 48 horas. A LRA é assim definida pela redução súbita (em 48 horas) da função renal, sendo necessário um aumento absoluto do valor da creatinina sérica igual ou superior a 0,3 mg/dl, ou um aumento percentual da creatinina sérica para 150%, ou uma diminuição da diurese (oligúria de no mínimo 0,5 ml/kg/h) por um período superior a 6 horas. A classe R passa a corresponder ao estadio 1, a classe I ao estadio 2 e a classe F ao estadio 3, sendo que este inclui ainda qualquer LRA que necessite de terapia de substituição da função renal. A classe L e E foram abolidas. (tabela 2) (7) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 8 Estadio Creatinina sérica Débito urinário 1 Aumento ≥ 0,3 mg/dl ou aumento 150-200% <0,5mg/Kg/h por >6 horas 2 Aumento 200-300 % <0,5mg/Kg/h por >12 horas 3 ≥4 mg/dl com aumento agudo de pelo menos 0,5mg/dl Aumento ≥300% valor da primeira medição <0,3 mg/Kg/h por 24 horas Anúria ≥12 horas Todos que recebam terapia de substituição renal Tabela 2 – Classificação AKNI de Lesão renal aguda (7) Esta definição continua a ser insuficiente uma vez que é dependente da medição da creatinina sérica. Espera-se que no futuro a identificação de novos biomarcadores mais precoces permita reconhecer a LRA antes da elevação da creatinina estar presente.(8) A lesão por isquemia/reperfusão (I/R) é uma das principais causas de LRA tanto em rins transplantado como em rins nativos, sendo que, além de poder ocorrer no contexto de transplante em que a isquemia e reperfusão são inevitáveis, também pode advir de uma diminuição da perfusão renal, por exemplo, durante uma grande cirurgia ou no contexto de sepsis. (9) A lesão I/R é uma condição inflamatória, multi-fatorial, independente de antigénios. A isquemia decorre da irrigação sanguínea insuficiente que leva, não só a privação de oxigénio e nutrientes, mas também, à acumulação de metabolitos celulares e dióxido de carbono. Durante este processo há uma ativação do endotélio com um aumento da permeabilidade e expressão de várias moléculas de adesão. Estas moléculas terão um papel importante no tecido pós-isquemico, levando à formação de um superfície trombogénica e aderente. Posteriormente, durante a reperfusão, as células endoteliais primeiramente sensibilizadas pela isquemia ficam propensas à adesão de leucócitos e plaquetas, aumentando ainda mais a permeabilidade endotelial e a ativação celular. Os leucócitos aderentes libertam espécies reativas de oxigénio e uma variedade de citocinas, reforçando a cascata de eventos inflamatórios. Assim, a resposta inflamatória iniciada com a isquemia inicial é acelerada pela reperfusão do rim. A deterioração do tecido com perda de integridade após a reperfusão é definida como lesão I/R. (10) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 9 A lesão por isquemia/reperfusão como um processo inflamatórios O rim apesar de ser um órgão de pequenas dimensões recebe cerca de 25% do débito cardíaco, uma vez que é responsável por manter a pressão arterial e o equilíbrio eletrolítico através da filtração glomerular. Este órgão possui ainda mecanismos compensatórios que lhe permitem manter a pressão hidrostática glomerular e, consequentemente, a taxa de filtração glomerular quando a pressão arterial flutua entre 80 e180 mmHg. (11) O transporte tubular no ramo ascendente fino medular e no segmento s3 do túbulo contornado proximal é ativo pelo que exige grande demanda de oxigénio. No caso do aporte de oxigénio não ser suficiente, o balanço do oxigénio é mantido diminuindo a taxa de filtração glomerular e o transporte ativo de solutos no ramo ascendente fino. Esta compensação é prejudicada pela produção de radicais de oxigénio que diminuem ainda mais o fluxo medular e aumentam o transporte ativo no ramo ascendente fino.(12) Os mecanismos envolvidos na patogenia da lesão renal I/R são múltiplos e envolvem uma cascata complexa de eventos com consequências tanto agudas como crónicas.(13) Encarando a lesão I/R como uma patologia inflamatória é de destacar a contribuição das alterações da barreira endotelial com aumento da permeabilidade, a infiltração leucocitária e a produção de mediadores inflamatórios pelas células tubular.(14) A lesão I/R resulta em desorganização da integridade endotelial com áreas de desaparecimento parcial e desnudação das fronteiras célula-célula. Esta lesão compromete ainda a função de barreira do endotélio na microcirculação renal, como foi mostrado pela fluorescência dextrans e imagem intravital de dois fotões. (15) A lesão I/R resulta num aumento da regulação das diferentes moléculas de adesão que promovem a interações endotélio-leucócitos. Estas moléculas de adesão incluem as seletinas, integrinas e membros da superfamília das imunoglobulinas, incluindo a molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1), a molécula de adesão celular vascular (VCAM), e P-seletina. Tem sido demonstrado um aumento da expressão da ICAM-1 pelo endotélio vascular do rim isquémico, que parece ter um papel na fisiopatologia do desenvolvimento de disfunção renal. Esta hipótese é apoiada por estudos que demonstram que anticorpos neutralizantes antiICAM-1 melhoram significativamente o resultado da isquemia renal. Por fim , ratos sem ICAM-1 estão protegidos contra a LRA isquémica. (16) Além disto, em resposta ao insulto de I/R, o epitélio tubular renal gera mediadores que lesam Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 16 tubular quando comparados com o controlo.(43) Posteriormente, na tentativa de perceber o papel das células T na lesão por I/R verificou-se que ratinhos sem timo e CD4-/- estão relativamente protegidos da lesão de I/R e que a transferência de células T para estes ratinhos leva a lesão, ficando assim demonstrado o papel direto das células T na lesão renal por I/R.(44) Estes estudos animais são concordantes com os achados em biopsias renais humanas em que se verificava um acúmulo de células T na vasa reta medular de rins com LRA por I/R. (13) Com o avanço dos estudos e com a demonstração do papel da inflamação nesta lesão foi pressuposto que as células CD4+, que funcionalmente se diferenciam em TH1, produtoras de IFN, seriam patogénicas e as TH2, produtoras de IL 4 protetoras. Para verificar este pressuposto foram realizados estudos em ratinhos deficientes na produção de IFN e de IL-4. Assim, verificou-se que aqueles em que a produção de IFN é deficiente estão protegidos e que aqueles em que a produção de IL 4 é deficiente estão sujeitos a um curso mais severo aquando do insulto I/R.(45) Foi ainda demonstrado que a transferência de linfócitos T de um ratinho dador com LRA por I/R, fibrose e inflamação significativa, para um ratinho normal, leva ao desenvolvimento de albuminúria. (46) As células T têm um papel complexo na LRA, sendo que podem ser protetoras ou patogénicas dependendo do fenótipo apresentado. As células T reguladoras As células T reguladoras (Treg) são linfócitos com propriedades imunossupressoras. Um importante subconjunto de células Treg expressam CD4 e CD25 na superfície celular e o fator de transcrição, Foxp3, sendo que o número destas células aumenta gradualmente após LRA. (47) Ratinhos tratados com anticorpo monoclonal anti-CD25 (PC61) que diminui as T reg CD4+, CD25+ FoxP3 + nos rins, baço e sangue para cerca de 50%, apresentam uma potenciação da lesão por I/R medida pelos níveis de creatinina no plasma, necrose tubular aguda (NTA), acumulação de neutrófilos e de macrófagos e transcrição de citocinas pró-inflamatória no rim após 24 horas de reperfusão, o que comprova a importância das células T reg. (48) Um estudo complementar em que as Treg são infundidas num ratinho 24 horas após a LRA por I/R verificou uma melhoria significativa na reparação tubular. Verificou-se ainda que as Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 17 Treg diminuem a produção de citocinas inflamatórias por outras células do sistema imune, um mecanismo possível a justificar o seu papel na aceleração dos processos de reparação após insulto por I/R. (49) Muitos são os estudos animais que mostram que as Treg constituem um mecanismo vital de defesa contra a inflamação e LRA, mostrando ainda que a regulação com aumento ou diminuição do número de Treg confere proteção ou suscetibilidade para LRA, respetivamente. (50) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 18 A lesão por isquemia/reperfusão e progressão para doença renal crónica O insulto isquémico agudo resulta primariamente em danos tubulares. A reparação destes danos é conseguida por um conjunto de eventos que culminam com a hipertrofia de uma nova população de células do túbulo proximal. Tipicamente, a taxa de filtração glomerular retorna aos seus valores basais uma semana após o insulto e a completa recuperação do túbulo proximal observa-se no final de 4 semanas.(51) Apesar das alterações que ocorrem durante a I/R e do processo de recuperação precoce estarem bem estudadas, recentemente tem-se dado ênfase às alterações tardias. Ao contrário do postulado classicamente, episódios clínicos de lesão renal aguda podem ter implicações duradouras, sendo que os novos dados sugerem que estes episódios aumentam a probabilidade de desenvolvimento posterior de DRC e doença renal terminal.(4,5,52) Coca et al., numa metanálise de 2002 concluiu que a LRA é um fator de risco independente para DRC, doença renal terminal, morte e complicações não renais importantes.(4) Dado que a lesão renal por I/R desencadeia uma resposta inflamatória, o recrutamento de citocinas profibróticos tais como fator de crescimento transformante 1, leva à indução de uma resposta de transição epitelial mesenquimal, ou seja a transformação das células do epitélio e do endotélio renal em miofibroblasto. (53) Assim, a matriz produzirá fibroblastos e miofibroblastos, que consequentemente causarão lesão tubulointersticial e atrofia. A marca histopatológico de doença renal crónica é a fibrose tubulointersticial, e o grau de fibrose é o melhor preditor de progressão para a fase final de doença renal. (54) No entanto, esta fibrose não é suficiente para provocar a perda de função do rim. O insulto renal agudo levará à perda da microcirculação com rarefação dos capilares peritubulares, o que perpetua um ambiente de hipóxia. Deste modo, em adição aos fenómenos profibróticos, a hipóxia reduz a expressão e atividade das metaloproteinas de matriz, como o colagénio e metaloproteinase-1 pelo que a degradação da matriz é suprimida. (55) Estudos em animais mostraram uma redução permanente da densidade capilar peritubular após a recuperação da lesão renal por I/R, apoiando a hipótese de que o insulto isquémico agudo leva a um estado de hipóxia crónica . Além de que em biopsias de pacientes com doença renal crónica é possível verificar uma rarefação dos capilares peritubulares.(51) Assim, a LRA é agora encarada como uma enfermidade que apesar de aguda poderá acarretar danos futuros. (esquema 1) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 19 Esquema 1Perpetuação da lesão renal aguda Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 20 Perspetiva de tratamentos futuros Atualmente, não há um tratamento específico após a LRA se encontrar estabelecida. A terapia limita-se a tratamento de suporte, incluindo o tratamento de substituição renal.(3) Vários agentes foram clinicamente testados, no entanto todos eles falharam. De entre estes destaca-se a dopamina, o péptido natriurético auricular e os diuréticos de ansa. A dopamina em doses baixas (1-3 µg/kg/min) tem sido amplamente usada nas unidades de cuidados intensivos, dado que se presume que confira renoproteção. Este pressuposto foi assumido uma vez que, em estudos animais e em estudos com voluntários humanos saudáveis, se verificou que esta provoca um aumento no fluxo sanguíneo renal e promove a diurese, podendo assim melhorar a LRA. Contudo, uma meta-análise sobre o beneficio da utilização da dopamina na prevenção e tratamento de LRA mostrou que esta não desempenha qualquer papel, o que poderá levar ao abandono desta terapêutica. O péptido natriurético auricular é capaz de aumentar a taxa de filtração glomerular pela vasodilatação da arteríola aferente e inibição do sistema renina-angiotensina, além de bloquear a reabsorção tubular de sódio. Assim, há vários ensaios clínicos para avaliar o efeito do péptido natriurético auricular no tratamento de LRA, no entanto, ainda não foi demonstrado o seu beneficio. Por fim, os diuréticos de ansa eram utilizados frequentemente no curso de LRA com vista a converter uma LRA oligúrica em não oligúrica, dado que a LRA não oligúrica está associada a melhor prognostico.(56) Controversamente, uma meta-analise mostrou que a furosemida não reduz a mortalidade intra-hospitalar, nem a necessidade de terapia de substituição renal, não sendo efetiva no tratamento de LRA.(57) A furosemida aumenta o débito urinário mas não comporta benefícios objetiváveis no tratamento de LRA. Assim, no presente, o seu uso é restrito ao controlo da sobrecarga de volume.(56) Aquando da descoberta das novas moléculas envolvidas no processo de LRA novos tratamentos poderão ser possíveis. Estudos em modelos animas de LRA de I/R e séptica mostram que diminuir a expressão de moléculas de adesão intercelular (aumentadas na inflamação, como atrás descrito) atenuam a lesão renal, preservando a função.(12) Também a nível endotelial têm sido feitos vários os estudos em modelos animais que mostram estratégias eficazes na redução da lesão após insulto de I/R. Dentre estas destacam-se a administração de acido aspártico arginina-glicina ,capaz de diminuir a adesão de células inflamatórias ao endotélio; a limpeza de radicais de oxigénio; o siRNA capaz de diminuir a produção de NO pela iNOs.(16) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 21 O tratamento com células-tronco mesenquimais encontra-se já em fase 2 de ensaios clínicos, sendo que foi avaliada a recuperação do rim após uma única injeção de células mesenquimais derivadas de medula óssea alogénica em pacientes que sofreram lesão renal 48 horas após cirurgia cardíaca. (58) As estatinas surgem também como um tratamento promissor dado que vários estudos mostram o seu efeito protetor em animais. A atorvastatina após LRA por I/R tem efeito antiinflamatório e antioxidante. Um estudo de 2014 sugere que a atorvastatina administrada após LRA por I/R reduz o dano e promove a recuperação da função renal, no entanto, até ao momento apenas existem ensaios animais. (59) São vários os tratamentos promissores (tabela 5), no entanto, nesta revisão será dado ênfase ao pré-condicionamento. Estratégias clínicas utilizadas na LRA Estratégias experimentais * na LRA Dopamina Ácido aspártico arginina-glicina Diuréticos de ansa Limpeza de radicais Péptido Natriurético auricular siRNA células-tronco mesenquimais Estatinas (atorvastatina) Sem tratamento específico atualmente Tratamento de suporte Tabela 5 – Tratamento farmacológico de lesão renal aguda. *com resultados em modelos animais Pré-condicionamento Embora a lesão por I/R seja uma das principais causas de LRA, verificou-se que episódios de isquemia não-letal podem proteger os rins contra futuras lesões isquémicas, surgindo assim o conceito de pré-condicionamento isquémico. Este conceito refere-se a sujeitar o rim a um ambiente de hipóxia não-letal de modo a fornecer proteção contra uma futura lesão isquémica. Em ratos, verificou-se que um primeiro episódio de isquemia renal seria protetor contra o desenvolvimento de LRA após um segundo episódio.(60) Num estudo, em que a isquemia renal bilateral foi provocada durante 30 minutos, levando ao aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina, verificou-se proteção renal aquando de um novo insulto, 8 a 15 dias mais tarde, sendo que se verificou ainda que a duração da isquemia inicial confere diferentes graus de proteção aquando do insulto subsequente.(60) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 22 Um estudo de Ascon et al. demonstrou que os linfócitos T têm um papel na proteção conferida pelo pré-condicionamento. Neste estudo fez-se a transferência de linfócitos de rim de um rato submetido a pré-condicionamento para um rato deficiente em células T, verificando-se que este fica protegido contra lesão I/R. Tal sugere que o pré-condicionamento causa a acumulação renal de linfócitos protetores (com fenótipo anti-inflamatório).(61) O estudo de Gandolfo et al. demonstrou o acumulo de células T reg após uma lesão de I/R severa. O rim de ratinhos submetidos a pré-condicionamento apresenta um número muito maior de T reg comparado com o rim de ratinhos naives, além de que o acúmulo destas células apresenta uma localização específica, o interstício da medula exterior que é também o local mais suscetível a isquemia. (48) Posteriormente Kinsey et al., verificou que o pré-condicionamento isquemico é parcialmente mediado por células T reg, uma vez que estas têm a capacidade de suprimir a resposta imune, como a acumulação de neutrófilos e macrófagos, a necrose tubular e a perda da função renal causadas por uma lesão I/R uma semana após o insulto inicial. (62) O insulto inicial de I/R causa uma aumento das células CD25+FoxP3+ (fenótipo protetor), sete dias após a reperfusão. A apoiar o papel importante das T reg no pré-condicionamento, o mesmo estudo verificou que em ratinhos submetidos a pré-condicionamento tratados com anticorpo para as T reg, há acumulação de neutrófilos no rim e a proteção tanto a nível funcional como histológico é parcialmente revertida, além de que a transferência de T reg para um ratinho naive antes do insulto de I/R, mimetiza o efeito protetor e anti-inflamatório do pré condicionamento. (62) Pré-condicionamento isquémico remoto Pré-condicionamento isquémico remoto refere-se à indução de isquemia não letal num órgão de modo a proteger um outro órgão distante de uma futura lesão isquémica. Este procedimento foi já realizado em adultos submetidos a reparo de aneurisma da aorta abdominal, sendo o pré-condicionamento remoto induzindo pela clampagem intermitente da artéria ilíaca comum. Nestes procedimentos verificou-se uma diminuição da LRA de 23%.(63) Contudo um estudo posterior mostrou-se contraditório. Neste estudo, em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica a incidência de LRA naqueles que foram submetidos a pré-condicionamento remoto mostrou-se igual à incidência no grupo de controlo. (64) Nos estudos retrospetivos mais recentes, em que o pré-condicionamento é provocado por três Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 23 ciclos de 5 minutos de isquemia na extremidade superior em pacientes não diabéticos submetidos a bypass coronário, os pacientes submetidos a pré-condicionamento apresentam menor incidência de LRA. (65) Estudos mais aprofundados da proteção fornecida tanto por pré-condicionamento isquémico como por pré-condicionamento isquémico remoto poderão ser elucidativos tanto na compreensão da fisiopatologia da LRA como para abrir caminho a tratamentos mais eficazes e até para a renoproteção primária. Nos últimos anos já foram feitos diversos estudos clínicos em diferentes intervenções cirúrgicas, vários deles com resultados promissores. (tabela 6) (66,67) Pré-condicionamento na LRA Tipo de intervenção Outcomes Ali et al. (2007) Reparo de aneurisma da aorta abdominal por cirurgia aberta eletiva Diminuição da lesão renal aguda (7% vs 30%, P= 0,01) Walsh et al. (2009) Reparo endovascular de aneurisma Diminuição do rácio albumina/creatinina sem diferenças na lesão renal aguda Venugopal et al. (2010) Cirurgia de bypass da artéria coronária em doentes não diabéticos Diminuição da lesão renal aguda (11% vs 25%, P= 0,01) Zimmermann et al. (2011) Cirurgia de bypass da artéria coronária Diminuição da lesão renal aguda (20% vs 47%, P= 0,004) Er et al. (2012) Angiografia coronária eletiva em pacientes com comprometimento renal Diminuição da lesão renal aguda (12% vs 40%, P= 0,002) Deftereos et al. (2013) Pacientes com enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST submetidos a intervenção coronária percutânea Diminuição da lesão renal aguda (12,4% vs 29,5%, P= 0,002) Tabela 6 – Outcomes de várias intervenções cirúrgicas em pacientes submetidos a precondicionamento remoto vs grupo controlo.(66,67) Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 24 Conclusão As alterações patofisiológicas secundárias a lesão por I/R levam à disfunção endotelial, inflamação mediada por leucócitos e diminuição do fluxo sanguíneo microvascular. Todo este processo inflamatório pode ainda levar à rarefação dos capilares peritubulares, criando um desequilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigénio. O ambiente de hipóxia poderá levar à fibrose e desenvolvimento de DRC perpetuando assim as consequências do evento agudo. Atualmente a maioria dos fatores envolvidos na inflamação são encarados como potenciais alvos terapêuticos, sendo que se pretende agora não apenas evitar as consequências de uma LRA mas também evitar que o próprio insulto de I/R leve a LRA. O papel das células T reg na I/R acentua a relevância da imunidade no processo de LRA. O conceito de pré-condicionamento assenta na mediação imunológica das T reg. Esta forma de tratamento pode ser encarada como uma prevenção, uma vez que tem por objetivo evitar a lesão aquando de um segundo insulto, após um insulto controlado e não letal. Revisão Bibliográfica O papel da imunidade na lesão renal induzida por isquemia/reperfusão 25 Bibliografia 1. Hu C, McCulloch CE, Fan D, Ordoñez JD, Chertow GM, Go AS. Community-based incidence of acute renal failure. Kidney Int. 2007 Jul;72(2):208–12. 2. Liangos O. Epidemiology and Outcomes of Acute Renal Failure in Hospitalized Patients: A National Survey. Clin J Am Soc Nephrol. 2005 Nov 9;1(1):43–51. 3. 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