Clostridium Difficile: Uma infeção emergente na comunidade

2012/2013 Cristina Miranda Xavier Clostridium Difficile: Uma infeção emergente na comunidade Setembro, 2013 Mestrado Integrado em Medicina Área: Doenças Infeciosas Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor António Carlos Megre Eugénio Sarmento Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina Cristina Miranda Xavier Clostridium Difficile: Uma infeção emergente na comunidade Setembro, 2013 ! ! Em memória de Ermelinda Silva Brito (15/09/1930 – 26/06/13) “Be the change you want to see in the world” - Gandhi Dedico este trabalho à minha família que sempre me apoiou e aos meus amigos que me ajudaram a não desistir. MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA Ano letivo: 2012/2013 Área do Projeto: Doenças Infeciosas Tipologia: Monografia Nome do(a) Estudante: Cristina Miranda Xavier Orientador(a): António Carlos Megre Eugénio Sarmento Título do Projeto: Clostridium Difficile: Uma infeção emergente na comunidade Agradecimentos: Ao Doutor António Carlos Sarmento, pela competência com que orientou a minha tese de mestrado e pelo tempo que generosamente dedicou. RESUMO Clostridium Difficile: Uma infeção emergente na comunidade O Clostridium difficile (C. difficile) é a principal causa de diarreia nosocomial, associada a antibióticos. A incidência e a gravidade da ICD tem aumentado desde 2000, associada tanto a surtos nosocomiais como a casos na comunidade (ICD-AC). A ICD-AC apresenta incidência entre 6,9 a 20 por 100 000 pessoas-ano em vários países e representa 45% dos casos de ICD relatados em Portugal. É objetivo deste trabalho, rever as informações sobre a ICD-AC, nomeadamente quais os fatores de risco, as formas de contágio e a abordagem diagnóstica. Os fatores de risco conhecidos para a infeção nosocomial, principalmente a antibioterapia, desempenham um papel importante na ICD-AC. No entanto outros fatores, como o contato com portadores assintomáticos, a emergência de uma estirpe hipervirulenta, ou a contaminação alimentar e ambiental, têm sido apontados para explicar os casos de ICD em pessoas jovens e saudáveis na comunidade. A ICD-AC foi definida como diarreia com início na comunidade ou até as 48 horas após a admissão hospitalar, sem exposição hospitalar recente (até 12 semanas). Como a sintomatologia pode ser negligenciada, o atraso do diagnóstico pode complicar a infeção, demonstrada por leucocitose e creatinina sérica aumentada. A evidência científica confirmou a ICD como uma realidade emergente na comunidade, mas ainda subestimada. Para avaliar o impacto real da doença, é urgente uma abordagem diagnóstica mais adequada à comunidade, e a monitorização da incidência através da implementação de programas de vigilância. Palavras-chave: Clostridium difficile, Infeção por Clostridium difficile, Infeção adquirida na comunidade, Fatores de risco, Transmissão, Diagnóstico. ABSTRACT: Clostridium difficile: An emerging infection in community Clostridium difficile (C.difficile) is the most common cause of nosocomial antibiotic-associated diarrheia. Rates and severity of CDI have increased markedly since the year 2000, associated to nosocomial outbreaks and community acquired infection (CA-CDI). CA-CDI incidence rates ranges 6,9 to 20 per 100 000 person-years in various countries, representing 45% CDI cases in Portugal. This article aims to review CA-CDI available data about risk factos, transmission and diagnosis approach. Well-knowned CDI nosocomial risk factors, mainly antibiothepary, have a very important role in CA-CDI. However, others risk fators, as contact to assymptomatic carriage, hipervirulent emerging strain or food and enviromental contamination, has been mentioned to explain CDI cases in young and healthy people in community CA-CDI is defined as community-onset or until 48 hours after hospital admission diarrheia, without recent hospital exposure (until 12 weeks). Diagnosis delay due to negleted symptoms, may lead to complicated infection showed by leucocitosis and increased serum creatinin. CDI is a community emerging reality confirmed by scientific evidency, but still under-estimated. To assess the disease’s real impact, is mandatory a more suitable community diagnosis approach and implementation of incidence surveillance programs. Keywords: Clostridium difficile, Clostridium difficile infection, Community acquired infection, Risk factor, Transmission, Diagnosis. ÍNDICE LISTA DE ABREVIATURAS 1 1. INTRODUÇÃO 2 2. METODOLOGIA 3 3. EPIDEMIOLOGIA 4 4. PATOGENIA 5 5. FATORES DE RISCO 6 5.1. FATORES DE RISCO CONHECIDOS 6 5.2. FATORES DE RISCO EMERGENTES 8 5.2.1. INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA 8 5.2.2. ESTIRPE HIPERVIRULENTA 9 5.2.3. PORTADORES ASSINTOMÁTICOS 9 5.2.4. CONTAMINAÇÃO ALIMENTAR E AMBIENTAL 10 6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 12 7. DIAGNÓSTICO 14 7.1. CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO 14 7.2. MEIOS AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO 15 8. CONCLUSÃO 17 9. BIBLIOGRAFIA 18 ! ! 7! uso inapropriado de antibióticos tanto nos doentes hospitalizados como em ambulatório [8]. O risco é mais alto nos primeiros 30 dias após a exposição, e este mantém-se elevado durante mais tempo do que relatado anteriormente, podendo chegar aos 150 dias [8, 29]. A presença de co-morbilidades como por exemplo doenças neoplásicas (principalmente hematológicas), distúrbios gastrointestinais e estados de imunossupressão podem ser outro fator de risco para ICD-AC em 67% dos casos [23]. Por exemplo, um estudo relatou o risco de ICD-AC associado ao curso de quimioterapia em pacientes não hospitalizados [30, 31]. No entanto, esta percentagem pode estar associada ao maior uso inerente de antimicrobianos. Nas crianças com doença inflamatória intestinal (DII), frequentemente internadas por agudizações desta doença, têm-se verificado a alta prevalência da ICD concomitante (70% de pesquisa positiva de toxina de C. difficile). O tratamento da DII, principalmente o controlo de complicações supurativas, pode implicar o recurso a fluoroquinolonas. Estas podem levar ao aumento da recorrência de ICD por atacarem a flora microbiana intestinal e ficarem em altas concentrações nas fezes [31]. Também é comum o uso de fluoroquinolonas em crianças com Fibrose Cística, o que potencia o estado de portador assintomático de C. difficile, em relação às crianças saudáveis [31]. A exposição hospitalar foi responsável por 29% dos casos de ICD-AC [23]. Foi demonstrado, recentemente, que os organismos vegetativos podem sobreviver o tempo suficiente em superfícies húmidas para que a transmissão ocorra entre os pacientes e assim o hospital pode funcionar como um reservatório de esporos. Contrariamente ao predomínio da faixa etária > 65 anos na ICD nosocomial, a ICDAC pode afetar todos os grupos etários pelo que se deve alargar o limite (anteriormente acima de 65 anos) para evitar a subestimativa diagnóstica [8, 16, 20]. Em suma, estes fatores de risco sobrepõem-se nas infeções da comunidade e nosocomiais [11], como se comprova com as seguintes percentagens relatadas num estudo hospitalar em Portugal [7]: antibioterapia (82%); co-morbilidades – imunossupressão por HIV ! 8! ou quimioterapia (27%) e neoplasias (24%); exposição hospitalar sem mais fatores associados (9%) No entanto, Wilcox, M. H., et. al [16] comprovou metade dos casos de ICD-AC não tinham exposição terapêutica antibiótica no mês anterior e, um terço dos casos também não tinha exposição hospitalar recente. O CDC também relatou, em 2005 e 2006 [1, 23], casos invulgarmente graves em pessoas consideradas de baixo risco, como puérperas e jovens saudáveis na comunidade [1, 32]. Outros fatores de risco além dos conhecidos podem estar relacionados com a emergência da ICD-AC. Continuar a considerar apenas os fatores de risco clássicos pode contribuir para subestimar a ICD-AC. 5.2. Fatores de risco emergentes Outros fatores de risco menos bem conhecidos podem ser a causa de um grande número de casos da ICD-AC (25%) [23], sem relação com antibioterapia ou exposição hospitalar recente [16, 31, 33]. Exemplo disso, podem ser o uso de inibidores da secreção ácida, uma estirpe hipervirulenta, a contaminação alimentar e ambiental, ou o contacto com portadores assintomáticos na comunidade. 5.2.1. Inibidores da secreção ácida Além da antibioterapia, surge outro fator de risco iatrogénico, o uso de inibidores da secreção ácida, principalmente os inibidores da bomba de protões (IBP) [32]. A produção de ácido gástrico é fundamental para proteger o organismo contra infeções gastrointestinais, mas os IBP ao aumentarem o pH gástrico propiciam uma maior colonização bacteriana [34]. A forma vegetativa do C. difficile é rapidamente inativada pelo pH gástrico normal, mas sobrevive ao pH encontrado em pacientes que tomam IBP. No entanto, como a via de transmissão depende de esporos que são resistentes ao pH gástrico, levanta-se a controvérsia em torno deste fator de risco. Vários estudos refutam e outros comprovam a associação entre os IBP e a ICD descrita anteriormente [16, 24, 27, 31, 35, 36]. ! 9! 5.2.2. Estirpe hipervirulenta A emergência de uma estirpe hipervirulenta de C. difficile tem alterado o comportamento da doença, com surtos nosocomiais mais graves e com maior morbilidade associada. Em 2007, um estudo relatou o aumento da incidência e gravidade da ICD associada a essa estirpe [37]. O aumento da virulência está relacionado com: (1) a produção aumentada das toxinas A e B (TcdA e TcdB), (2) com uma terceira toxina (toxina binária CdT), e (3) com a alta resistência desta estirpe às fluoroquinolonas. Esta estirpe hipervirulenta foi designada Ribotipo 027, toxinotipoIII ou BI ou NAP1 (NAP1/BI/027) e associada a casos mais graves e refratários. [15, 32]. Em 2006, Kuijper, E. J., et. al [3] relatou que os surtos da ICD devido à nova estirpe NAP1/BI/027 foram fortemente associados à infeção hospitalar (75 hospitais de Inglaterra, 16 na Holanda, 13 na Bélgica e 9 na França) com pouca informação referente aos casos de NAP1/BI/027 na comunidade. Outros estudos mostraram uma relação mais forte de casos da ICD-AC associada à NAP1/BI/027, com valores entre 18% e 37% [10, 15, 38, 39]. A resistência da NAP1/BI/027 às fluoroquinolonas gera pressão para seleção desta estirpe em relação a outras estirpes. No entanto, a distribuição semelhante desta estirpe tanto em ambiente hospitalar como na comunidade sugere que não haja a sua transmissão preferencial [15]. 5.2.3. Portadores assintomáticos O estado de portador assintomático pode surgir na sequência de um episódio inaugural da ICD ou do contacto com estirpes não toxigénicas. [37, 40-42]. Segundo Kyne, L., et. al [41], a produção de anticorpos séricos antitoxina A, após a exposição e colonização por C. difficile, favoreceria um curso assintomático da doença. Assim, os portadores assintomáticos apresentariam menor risco da ICD que os pacientes ! 10! que não estão colonizados [43]. A presença de anticorpo antitoxina A também reduz a recorrência da ICD em pacientes tratados [42]. Quando os portadores são admitidos em meio hospitalar, podem ser vetores de infeções nosocomiais transmitindo C. difficile a outros pacientes suscetíveis [32]. No entanto, o número de portadores assintomáticos de C. difficile na comunidade é mais baixo do que o número de portadores em contexto hospitalar (sem relação com a estirpe NAP1/BI/027) [44]. Os portadores assintomáticos da comunidade são, frequentemente, mais jovens, menos expostos a antimicrobianos e com menos co-morbilidades do que os pacientes com ICD nosocomial [45]. As crianças até 2 anos de idade também podem ser portadoras assintomáticas devido à transmissão materna ou à exposição ao ambiente hospitalar. O contacto com estas crianças revelou-se um fator de risco significativo da ICD. A ocorrência e a severidade da ICD-AC nas crianças pode aumentar pelo excessivo consumo de antibiótico na comunidade [16, 31]. Como não se recolhe amostras de fezes à admissão de crianças no hospital, é difícil determinar se a aquisição é nosocomial ou se já estava previamente colonizado [31]. 5.2.4. Contaminação alimentar e ambiental A presença difusa de C. difficile foi demonstrada em diferentes locais (solo, lama e areia), como também em vários animais e seus excrementos [43]. A contaminação alimentar tem sido referenciada como uma possível fonte de infeções na comunidade devido à recuperação de esporos de C. difficile a partir de produtos alimentares (como carnes, peixes ou vegetais). Em 2010, as estirpes que afetavam os animais eram semelhantes às humanas e a prevalência variava entre 4,6-50% nos EUA e entre 0-3% na Europa [9]. A ICD tende a afetar os animais de idades mais jovens, comprovado por surtos que atingiam as crias de gado suíno, bovino e equino [2]. Apesar da emergência de uma estirpe de C. difficile ligada aos porcos (ribotipo 078) nos humanos, estes dados ainda não foram suficientes para comprovar a transmissão direta dos animais para os humanos [2]. ! 11! Assim, os animais e alimentos contaminados podem vir a desempenhar um papel de reservatório de C. difficile, contribuindo para a emergência de ICD-AC [26, 31]. ! 12! 6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O C. difficile é a principal causa de diarreia adquirida no hospital, manifestando-se desde diarreia ligeira a colite pseudomembranosa (CPM) [3, 11, 31]. Pelo contrário, a diarreia adquirida na comunidade é mais frequentemente atribuída a outras bactérias, como por exemplo Campylobacter, Salmonela, Yersinia e Shigella [46]. Além disso, muitos pacientes podem mesmo nem procurar auxílio médico quando apresentam apenas diarreia ligeira causada pelo C. difficile [40]. Assim sendo, a ICD deve ser excluída no diagnóstico diferencial de pacientes com quadro de diarreia que teve início na comunidade, mesmo que não apresentem fatores de risco para a doença [21]. Segundo o CDC, a ICD-AC manifesta-se com diarreia (96%), febre (28%), dor abdominal (76%), vómitos (23%) e hematoquézias (23%) [7, 23]. Assim, a apresentação clínica da ICD-AC varia ligeiramente da ICD nosocomial. No estudo de Vieira, AM., et. al [7] refere-se que o quadro de ICD-AC foi detetado mais tarde que o nosocomial (12± 11 vs 5± 4 dias) e apresentava, mais frequentemente, dor abdominal (63% vs 33%), desidratação (74% vs 33), insuficiência renal aguda (41% vs 17%) e maior leucocitose (16 230 ± 10 260/microL vs 13 108 ± 13 277/microL) [7]. Deve estar-se atento aos critérios de gravidade que podem complicar a infeção. A presença de leucocitose (51%), PCR aumentada (98%), hipocaliemia (46%) e hipoalbuminemia (82%) devem ser parâmetros laboratoriais de alarme [7]. Segundo as recomendações atuais, a leucocitose ≥ 15 000/mm3 ou a creatinina sérica > 50% do valor de base, define casos graves de ICD [47]. As mesmas recomendações definem ICD grave complicada quando o paciente apresenta: hipotensão, sépsis, ileus, megacólon tóxico, perfuração, admissão na UCI, necessidade de intervenção cirúrgica [47]. Khanna, S., et. al [47], em 2012, identificou 157 casos de ICD-AC entre os quais, 40% necessitaram de hospitalização, 20% com infeção grave e 4,4% com infeção grave complicada. Os pacientes que necessitaram de hospitalização, apesar de serem ! 13! significativamente mais velhos e estarem gravemente atingidos, tiveram resposta terapêutica e taxas de recorrência semelhantes aos pacientes não hospitalizados [48]. ! 14! 7. DIAGNÓSTICO 7.1. Critérios de Diagnóstico Com base nas recomendações recentes [47, 48], o diagnóstico definitivo baseia-se nos seguintes critérios: (1) a presença de ≥ 3 dejeções diarreicas a cada 24 horas durante ≥ 2 dias; e (2) a deteção do C. difficile toxigénico, das toxinas produzidas, ou de achados endoscópicos ou histopatológicos compatíveis com CPM. As recomendações mais recentes definiram a ICD-AC como os casos com início da sintomatologia na comunidade ou nas primeiras 48 horas após a admissão hospitalar, com um intervalo superior a 12 semanas em relação ao último internamento [47, 48]. Após esta seleção inicial deve verificar-se a ausência de exposição hospitalar nas 8 semanas anteriores à colheita das amostras de fezes para excluir casos recorrentes (recidivas e reinfeções) [49]. A recidiva (com a mesma estirpe) é mais comum que a reinfeção (com uma nova estirpe) nos casos com sintomas até duas semanas após o tratamento [2, 7]. A exposição hospitalar é definida como admissão no serviço de urgência, no internamento hospitalar ou noutras instituições prestadores de cuidados de saúde por mais de 24 horas [49]. Os casos adquiridos na comunidade podem-se perder ao usar a data de alta hospitalar, e a base de dados analíticos pode incluir potenciais falsos negativos ICD, como os portadores assintomáticos [45]. Contrariamente ao local onde se tornam sintomáticos, o verdadeiro local de aquisição de ICD raramente é conhecido [16]. Por isso, usa-se preferencialmente o termo ICD-AC para englobar todos os casos associados à comunidade, mesmo os casos com início dos sintomas nas primeiras 48 horas após a admissão hospitalar [16]. Quando a ICD é adquirida no meio hospitalar, os sintomas podem iniciar-se durante ou após o internamento [33]. Posteriormente, 25-50% dos pacientes que desenvolvem ICD fora de um hospital tiveram uma exposição hospitalar recente [20, 24, 45]. É necessário haver uma distinção clara entre a ICD com início hospitalar ou com início na comunidade ! 15! [33]. Muitos dos casos com início na comunidade estão associados a exposição hospitalar prévia, motivo pelo qual devem ser excluídos dos casos da comunidade [11]. Assim, pode dividir-se em várias categorias tendo em conta o início da sintomatologia: ICD na comunidade, ICD na comunidade mas com início hospitalar, ICD hospitalar mas com início na comunidade, e ICD hospitalar, sendo estes dois últimos referidos globalmente como ICD nosocomial e excluído dos casos da comunidade [15, 49] . 7.2. Meios Auxiliares de Diagnóstico O diagnóstico da ICD assenta em diferentes testes laboratoriais tais como a pesquisa de toxinas ou genes do C. difficile, ou os métodos de cultura para isolamento da bactéria. A detecção de uma ou ambas as toxinas nas fezes pode ser feita através de ensaios imunoenzimáticos (enzime-linked immunoassays - EIA) ou um teste de citotoxicidade celular (cell citotoxicity assay - CCA), o gold standart do diagnóstico. O EIA, apesar de não ser tão sensível como o teste de citotoxicidade celular, é específico, mais prático e rápido (2 horas vs 48 horas) [7, 43]. Apesar da disponibilidade dos testes laboratoriais, estes ainda carecem de sensibilidade ou rapidez, e por isso não podem ser usados isoladamente. A coprocultura é o teste mais sensível, mas foi abandonado como primeira linha pelo tempo de resposta lento (48 horas) e pela incapacidade de diferenciar as estirpes toxigénicas das não toxigénicas [30]. Era necessário recorrer-se a outros testes como a EIA e CCA, ou mesmo o PCR (polimerase chain reaction), para esta distinção. A cultura das amostras de fezes que já foram submetidas às pesquisas de toxinas são designadas de culturas toxigénicas. Como as culturas são difíceis de se obter, estas apenas são usadas quando é necessária a validação de uma pesquisa de toxinas positiva [23]. É aconselhável armazenar as estirpes toxigénicas isoladas para futura caracterização e fenotipagem [3, 50]. A colonoscopia realiza-se nos casos de maior gravidade, com suspeita de CPM, mesmo com pesquisas negativas. Tanto a colonoscopia total como a sigmoidoscopia apresentam a mesma acuidade diagnóstica [7]. Perante achados endoscópicos ! 16! inespecíficos, aconselha-se a biopsia do cólon. Demonstrou-se um exame diagnóstico importante ao detetar lesões típicas de CPM, perante pesquisas negativas e endoscopia inespecífica [7]. Deve instituir-se antibioterapia empírica nos casos graves e de alta suspeição enquanto se espera pelo resultado histopatológico [7]. Apesar da especificidade dos testes usados, a baixa incidência da doença pode levar a resultados falsos positivos na comunidade e prejudicar a estimativa real da infeção [33, 51]. Esta estimativa também pode ser influenciada pelos casos da ICD que não são detetados em pessoas de baixo risco. São apontadas ainda outras razões possíveis como: (1) os testes diagnósticos mais aplicados (EIA), não serem os mais ajustados (sensibilidade baixa); (2) não haver um meio de diagnóstico comum a todas as instituições; (3) os estudos transversais realizados serem facilmente ultrapassados devido às dramáticas mudanças na epidemiologia da ICD [50]. Por estes motivos, um estudo apontou para uma percentagem subestimada de 25% casos de ICD-AC [33]. Para aferir o impacto real da doença, é urgente uma abordagem diagnóstica sistemática e adequada para a comunidade, bem como a implementação da monitorização da incidência através de programas de vigilância [50]. ! ! ! ! normas de publicação ARQ MED 2010; 4(5):167-70 169 que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar- -se como p<0,0001. Tabelas e figuras As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas. Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito. Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas. Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente. As figuras devem incluir legendas. Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações. A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução. Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais. A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi. As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Discussão Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam. É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências. Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos: 1. Artigo • Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. 2. Artigo com Organização como Autor • The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4. 3. Artigo publicado em Volume com Suplemento • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82. 4. Artigo publicado em Número com Suplemento payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97. 5. Livro Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. 6. Livro (Editor(s) como Autor(es)) Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996. 7. Livro (Organização como Autor e Editor) Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992. 8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov. Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais. Anexos Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados. Conflitos de interesse Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Autorizações Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial: - consentimento informado de cada participante; - consentimento informado de cada indivíduo presente em fotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade; - transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agradecimentos. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação. ARQ MED 2010; 24(5):167-70 normas de publicação 170 Carta de apresentação Deve incluir a seguinte informação: 1) Título completo do manuscrito; 2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito; 3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável; 4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA; 5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas; 6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência; 7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista; 8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a ser submetida; 9) Assinatura de todos os autores. É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]). O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores. Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço: ARQUIVOS DE MEDICINA Faculdade de Medicina do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto, Portugal Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação. Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão. CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações fica condicionada à sua realização. A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados. Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alterações solicitadas. MANUSCRITOS ACEITES Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas. No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras. A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas. Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.