Tratamento do melanoma maligno cutâneo

Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica Sara Raquel Lemos Rocha Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Morada: Avenida de S. Jorge, 680 4820-120, Fafe – Portugal [email protected] Orientador Prof. Dr. Franklim Peixoto Marques Assistente Hospitalar Graduado Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto Porto, Ano Letivo 2011/2012 Estados Trombofílicos no doente com cancro. Incidência, profilaxia, tratamento e perspetivas futuras. ! Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica Sara Raquel Lemos Rocha Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Morada: Avenida de S. Jorge, 680 4820-120, Fafe – Portugal [email protected] Orientador Prof. Dr. Franklim Peixoto Marques Assistente Hospitalar Graduado Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto Porto, Ano Letivo 2011/2012 Estados Trombofílicos no doente com cancro. Incidência, profilaxia, tratamento e perspetivas futuras. ! ! Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica 2011/2012 Tratamento do melanoma maligno cutâneo Felisbela Gomes Orientador Dra. Inês Lobo Coorientador Dr. Virgílio Costa ! ! Porto, Ano Letivo 2011/2012 ! 2! ARTIGO DE REVISÃO! Tratamento do melanoma maligno cutâneo Felisbela Gomes1 Orientador Dra. Inês Lobo2 Coorientador Dr. Virgílio Costa3 1Aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina Endereço eletrónico: [email protected] Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto 2Médico Especialista em Dermatologia Afiliação: Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto 3 Médico Especialista em Dermatologia Afiliação: Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto ! 3! Resumo A incidência de melanoma está a aumentar de uma forma mais rápida do que qualquer outro cancro, com aproximadamente 68.000 novos casos diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos, sendo o quinto tumor maligno mais comum em homens e o sétimo mais comum em mulheres. Quando diagnosticado precocemente e adequadamente excisado, o melanoma é potencialmente curável. No entanto, em estadios avançados a mortalidade é alta por falta de opções eficazes de tratamento, com uma sobrevida após 5 anos de aproximadamente 5%, no Estadio IV. Uma vez que a deteção precoce é o fator “chave” no prognóstico destes doentes, a prevenção primária do melanoma é fundamental, não só através de campanhas de sensibilização da população mas também através da melhoria da capacidade de diagnóstico dos clínicos de medicina geral e familiar. Até 2011 os únicos fármacos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do melanoma avançado eram altas doses de interleucina-2 (HIL-2) e a dacarbazina, ambos com taxas de resposta entre 10-20%. Até recentemente, nenhum dos agentes usados para o tratamento do melanoma demonstraram um aumento na sobrevida global, salientando a necessidade de novos agentes. Avanços no campo da oncologia têm mostrado que os agentes que têm como alvo componentes do sistema imunológico, bem como as terapias molecularmente dirigidas são muito promissores no tratamento do melanoma. Na sequência destes avanços a FDA aprovou duas novas terapias para o tratamento do melanoma avançado: um inibidor do BRAF, vemurafenib, e um agente estimulador imunológico, ipilimumab. Embora esses avanços sejam animadores, diversas limitações permanecem, pois os agentes aprovados mostraram taxas de resposta baixas ou de duração relativamente curta. Desta forma, serão necessários novos estudos que caracterizem quais os melhores alvos celulares, de forma a alcançar a inibição total dos processos oncogénicos. Palavras-chave: melanoma, terapia adjuvante, terapias-alvo, quimioterapia, imunoterapia. ! 4! Abstract The incidence of melanoma is increasing faster than any other cancer, with approximately 68,000 new cases diagnosed each year in the United States, it is the fifth most common malignancy in men and seventh most common in women. When early diagnosed and properly excised, melanoma is potentially curable. However, in advanced stages mortality is high due to lack of effective treatment options, with a 5-year survival of approximately 5% in Stage IV. Since early detection is the “key” factor in the prognosis of these patients, primary prevention of melanoma is crucial, not only through public awareness campaigns, but also by improving the training and diagnostic capability of clinical general. By 2011 the only drug approved by the Food and Drug Administration (FDA) for treatment of advanced melanoma were high doses of interleukin-2 (HIL-2) and dacarbazine, both with response rates of 10-20%. Until recently, none of the agents used for treatment of melanoma showed an increase in overall survival, emphasizing the need for new agents. Advances in Oncology have shown that agents targeting the immune system components and the molecular directed therapies are very promising in the treatment of melanoma. Following these advances, the FDA has approved two new therapies for the treatment of advanced melanoma: an inhibitor of BRAF, vemurafenib, and an immune stimulating agent, ipilimumab. Although these advances are encouraging, several limitations remain, as approved agents showed responses of relatively short duration or low response rates. Therefore, further studies are necessary to characterize the best cell targets, in order to achieve total inhibition of oncogenic processes. Keywords: melanoma, adjuvant treatment, targeted therapies, chemotherapy, immunotherapy. ! 5! Lista de abreviaturas ALM - Melanoma lentiginoso acral CDK4 - Cyclin – dependent kinase 4 CDKN2A - Cyclin – dependent kinase inhibitor 2A FDA - Food and Drug Administration FGF - Fibroblast growth factor FTIFarnesyl transferase inhibitor GGTIGeranylgeranyltransferase inhibitor IFN - α - Interferão α IL-2 - Interleucina 2 ILI – Infusão isolada do membro HIFNα - altas doses de IFN - α HIL-2altas doses de IL-2 HILP – Perfusão hipertérmica do membro LDH - Lactate dehydrogenase LMM - Melanoma lentigo maligno MAGE-3 – melanoma-associated antigen 3 MAPK - Mitogen – activated protein kinase MC1R – melacortin 1 receptor gene mTOR - Mammalian target of rapamycin NM - Melanoma nodular PD-1 - Programmed cell death protein 1 ! 6! PEG-IFN α - IFN α - Pegilado PI3KPhosphoinositide-3-kinase PTEN - Phosphatase and tensin homologue PUVA - modalidade terapêutica que associa psoralenos com radiação Ultra-VioletaA RUV - Radiação Ultra – Violeta SCFStem Cell Growth Factor SSM - Melanoma de crescimento superficial VEGF - Vascular endothelial grouth factor ! 7! Índice ! 1.!Introdução,....................................................................................................................,8! 1.1!Epidemiolgia,.........................................................................................................................,8! 1.2,Etiologia,.................................................................................................................................,8! 1.3,Subtipos,histopatológicos,..............................................................................................,10! 1.4,Diagnóstico,..........................................................................................................................,11! 1.5,Estadiamento,......................................................................................................................,11! 2.!Objetivo:,.....................................................................................................................,14! 3.!Material,e,Métodos,.................................................................................................,14! 4.!Tratamento,do,Melanoma,Maligno,Cutâneo,.................................................,15! 4.1,Tratamento,Melanoma,Cutâneo,Primário,(estadio,0,,I,e,II),..............................,15! A.!Cirurgia!.............................................................................................................................................!15! B.!Terapia!Adjuvante!.......................................................................................................................!16! C.!Radioterapia!(RT)!........................................................................................................................!16! 4.2,Tratamento,Melanoma,Metastizado,...........................................................................,17! 4.2.1,Estadio,III,.........................................................................................................................,17! A.!Cirurgia!.............................................................................................................................................!17! B.!Terapias!adjuvantes!....................................................................................................................!17! C.!Radioterapia!(RT)!........................................................................................................................!19! D.!Imunoterapia!.................................................................................................................................!19! E.!Bioquimioterapia!.........................................................................................................................!19! 4.2.2,,Estadio,IV,.........................................................................................................................,20! A.!Cirurgia!.............................................................................................................................................!20! B.!Quimioterapia!................................................................................................................................!20! C.!Imunoterapia!.................................................................................................................................!21! D.!Bioquimioterapia!.........................................................................................................................!22! E.!Radioterapia!(RT)!........................................................................................................................!22! F.!Inibidores!Via!MAPK!(RAS/RAF/MEK/ERK)!...................................................................!22! G.!Via!PI3K/AKT/mTOR!.................................................................................................................!25! H.!cSKIT!..................................................................................................................................................!26! I.!Inibidores!da!Angiogénese!........................................................................................................!27! J.!Inibidores!Apoptose!.....................................................................................................................!28! K.!!!Terapia!intralesional!e!Vacinas!...............................................................................................!28! 5.!Conclusão,..................................................................................................................,29! 6.!Agradecimentos,......................................................................................................,30! 7.!Anexos,........................................................................................................................,31! 8.!Referências,bibliográficas,...................................................................................,32! ! ! 8! 1. Introdução ! O melanoma maligno cutâneo é a forma mais grave de cancro cutâneo e resulta da proliferação e transformação maligna dos melanócitos localizados na camada basal da epiderme, podendo evoluir a partir de nevos melanocíticos préexistentes ou ser um processo de novo. Neste processo de transformação estão envolvidos tanto fatores ambientais como fatores ligados ao hospedeiro.[1-6] 1.1 Epidemiolgia ! Segundo a American Cancer Society, cerca de 70.000 novos casos de melanoma foram diagnosticados em 2010 (nos Estados Unidos), valor que representa menos de 5% de todos os casos de cancro cutâneo. Embora o melanoma não seja a neoplasia mais comum da pele, é sem dúvida a mais agressiva e a que regista maior taxa de mortalidade, sendo responsável por mais de 75% das mortes registadas por cancro cutâneo tornando o seu diagnóstico precoce uma prioridade para a saúde pública.[2] A sua incidência tem vindo a aumentar progressivamente nas últimas décadas devido ao aumento da exposição à radiação ultravioleta (RUV) e diminuição da camada do ozono. Contudo a taxa de mortalidade tem se mantido constante.[1, 2, 7-9] Em 2001, em Portugal, segundo o Registo Nacional Oncológico elaborado pelo Registo Oncológico Regional do Norte com a colaboração dos Registos Oncológicos Regionais do Centro e do Sul, foram diagnosticados 688 novos casos de melanoma maligno cutâneo, a que correspondeu uma taxa de incidência de cancro de 6,8/100000. A incidência de melanoma foi superior no sexo feminino em relação ao sexo masculino (442 vs 246 novos casos), contudo a taxa de mortalidade foi superior no sexo masculino (71 vs 83). O diagnóstico de melanoma tornou-se mais frequente com o avançar da idade em ambos os sexos, com maior prevalência de casos nas faixas etárias > 40 anos no sexo masculino e > 30 anos no feminino. 1.2 Etiologia ! Os melanócitos têm origem na crista neural, de onde migram, durante o período embrionário, para a pele, úvea, leptomeninges e membranas mucosas – locais onde o melanoma pode ocorrer. Após a migração, eles permanecem indiferenciados até serem estimulados pela RUV, diferenciando-se em células ! 9! produtoras de pigmento.[2, 4] ! ! !1.2.1 Fatores de Risco/Genéticos ! O melanoma é uma doença heterogénea, sugerindo uma etiologia complexa determinada pela interação entre fatores de risco ambientais (ex. RUV) e características fenotípicas, geneticamente determinadas. Assim, vários são os fatores de risco identificados para o desenvolvimento de melanoma. Entre estes estão fototipos baixos (1-2), presença de mais de 50 nevos adquiridos, mais de 5 nevos displásicos, nevos maiores que 5 mm, nevos congênitos gigantes, o uso de fontes externas de RUV (p.ex. solários, terapêutica PUVA), genodermatoses com alterações na reparação do DNA e imunossupressão.[1, 6, 10-13] Aproximadamente 5-10% dos pacientes apresentam uma forma familiar hereditária, autossómica dominante, associada a mutações raras da linha germinativa dos genes Cyclin – dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), Cyclin – dependent kinase 4 (CDK4) e melanocortin 1 receptor gene (MC1R), bem como de mutações somáticas nos proto-oncogenes (B-RAF, N-RAS e KIT) e genes supressores tumorais CDKN2A, protein 53 (p53) e Phosphatase and tensin homologue (PTEN). Estes genes são fundamentais na regulação da diferenciação, progressão do ciclo, e apoptose celulares.[4, 5, 7, 14-16] O melanoma apresenta padrões específicos de expressão de genes nas diferentes fases de progressão e padrões genéticos distintos entre os vários subtipos de melanoma. Por exemplo, as mutações do gene KIT são encontrados com maior frequência em melanomas acrais, da mucosa, e de áreas foto expostas.[16-18] A ativação da via da Mitogen – activated protein kinase (MAPK) é crucial no desenvolvimento do melanoma cutâneo, e está presente em mais de 80% dos melanomas. A desregulação desta via está associada à mutação dos genes N-RAS (15% -30%) e B-RAF (mais de 50%). A perda do gene supressor tumoral PTEN está implicada no desenvolvimento de 30-60% de casos de melanoma não hereditário (ver anexo 1).[5, 7] A descoberta que o melanoma é um dos tumores mais imunogénicos, pela sua capacidade de regressão espontânea, pela infiltração tumoral de linfócitos e pela deteção de anticorpos específicos contra os antigénios tumorais no sangue periférico levou ao desenvolvimento de vários estudos nesta área.[6, 7, 10] ! ! ! ! 16! também deve ter em consideração as implicações funcionais e estéticas locais. Assim a escolha das margens vai depender também das possibilidades cirúrgicas da região anatómica.[28, 36-40] A profundidade recomendada para a excisão terapêutica é ao nível da fáscia muscular ou pelo menos do tecido adiposo profundo, dependendo da região anatómica.[28, 37-40] B. Terapia Adjuvante A excisão da lesão para a maioria dos pacientes com melanoma primário é curativa. Assim nos estadios 0 a IIa nenhuma terapia adjuvante padrão é recomendada, pois a taxa de cura nestes subgrupos apenas com cirurgia é de 7090%. Para os grupos de alto risco de recorrência (estadios IIb e IIc) a terapia com HIFN-α pode ser considerada, contudo o benefício nestes pacientes ainda não é claro devendo a decisão terapêutica ser individualizada. A participação em ensaios clínicos deve ser incentivada.[39-41] C. Radioterapia (RT) A RT adjuvante pode ser considerada quando as margens cirúrgicas são inadequadas, na presença de elevado risco de metastização ganglionar ou recorrência local (p.ex. T>4mm, ulcerados, melanoma da cabeça e do pescoço). Contudo deve ser reservada para situações em que a recorrência local está associada a elevado grau de morbilidade pois um ensaio clínico randomizado recente demonstrou uma sobrevida livre de doença superior mas uma redução da sobrevida global nos pacientes tratados com radioterapia em comparação com os pacientes selecionados para observação (sobrevida global 2,6 vs 3,9 anos).[37, 39, 40] ! ! 17! 4.2 Tratamento Melanoma Metastizado 4.2.1 Estadio III A. Cirurgia O tratamento padrão é a realização de uma excisão completa das metástases loco-regionais (gânglios linfáticos regionais, das metástases satélite ou em trânsito) podendo esta ser curativa.[36, 42, 43] B. Terapias adjuvantes • Altas doses de Interferão alfa (HIFN-α) Neste estadio os pacientes possuem alto risco de disseminação sistémica da doença e de recorrência após a ressecção cirúrgica. O desenvolvimento de metástases à distância reduz acentuadamente a taxa de cura e a sobrevida aos 5 anos (38-78% para ≈5%), portanto, este grupo tem sido o principal alvo dos estudos que avaliam a eficácia da terapia adjuvante, devendo a participação em ensaios clínicos ser estimulada. Ao longo dos últimos 30 anos várias terapias adjuvantes tem sido estudadas. Os resultados mais promissores têm sido descritos com HIFN-α, que foi aprovado e se tornou a terapia adjuvante padrão para o melanoma no estadio III. Assim, o tratamento adjuvante com HIFN-α deve ser considerado em todos os pacientes com melanoma no estadio III ressecado com uma expectativa de vida estimada ≥ 10 anos e na ausência de comorbilidades graves.[7, 39, 44] Todos os ensaios clínicos com terapia adjuvante com HIFN-α mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de doença. No entanto, os resultados em termos de sobrevida global têm sido divergentes. Enquanto um estudo (ECOG 1684) demonstrou um benefício estatisticamente significativo na sobrevida, esse benefício não foi observado no estudo E1690 ou na análise conjunta dos resultados do ECOG 1684 e E1690. Os vários ensaios realizados têm utilizado doses e durações de tratamento diferentes. A abordagem ideal ainda não foi estabelecida.[45, 46] Uma meta-análise com base em 14 estudos randomizados publicados entre 1990 e 2008, comparou os resultados entre 4362 pacientes tratados com IFN-α e ! 18! 3860 doentes mantidos em observação, com melanoma cutâneo de alto risco. A sobrevida livre de doença, assim como a sobrevida global foram significativamente melhores nos pacientes tratados com IFN-α. Contudo a meta-análise não foi capaz de identificar qual a dose ou duração ideal do tratamento IFN-α.[46] Na ausência de um regime estabelecido, o regime utilizado no estudo ECOG 1684 é uma escolha razoável. Esta abordagem inclui a terapia intravenosa inicial com 20 milhões de unid/m2 cinco dias por semana durante quatro semanas, seguido por 10 milhões unid/m2 por via subcutânea três vezes por semana até 11 meses. Embora as HIFN-α estejam associadas a alguns efeitos colaterais, incluindo sintomas constitucionais, como fadiga, cefaleias, náuseas, perda de peso, depressão e mielossupressão, apenas uma minoria dos pacientes exigirá ajustes da dose durante o tratamento. Uma abordagem alternativa é o IFN-α peguilado (PEGIFNα), utilizado no EORTC 18991 (terapia de indução com 6 µg / kg / semana por via subcutânea durante oito semanas, seguido por terapia de manutenção durante cinco anos com 3 µg / kg / semana) associado a concentrações sanguíneas superiores e sustentadas sem aumento da toxicidade.[45, 47-51].[30, 52-58] • Infusão isolada do membro (ILI) / Perfusão hipertérmica isolada do membro (HILP) Para pacientes com metástases satélite e em trânsito confinadas a um membro, não ressecáveis cirurgicamente ou com mais de 3 lesões, a terapia com ILI ou HILP com melfalano deve ser considerada. Embora não haja ensaios clínicos randomizados que comparem HILP com ILI, os dados disponíveis sugerem que o tratamento com HILP está associado a taxas de resposta superiores mas com toxicidade mais grave. Contudo a sobrevida global e a sobrevida livre de doença são semelhantes nos dois procedimentos.[59-61] O Melfalano continua a ser o fármaco padrão devido à sua rápida absorção e seu mecanismo de ação independente do ciclo celular, embora outros agentes, como a cisplatina e a dacarbazina, tenham sido utilizados. Vários estudos têm proposto a associação de fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e IFNα ao melfalano, no entanto nenhum deles conseguiu demonstrar beneficio em relação ao melfalano isolado.[37, 39, 62-66] ! 19! C. Radioterapia (RT) O melanoma tem sido considerado um tumor relativamente radiorresistente, contudo estudos mais recentes têm desafiado este ponto de vista, considerando RT um componente útil para o melanoma maligno.[40] A RT é utilizada quando existe doença extensa em que a excisão cirúrgica não é possível e a HILP ou a ILI não estão disponíveis ou são ineficazes. Para além dos benefícios paliativos ocasionalmente permite o controlo regional prolongado do tumor.[37, 45, 67] D. Imunoterapia O papel do ipilimumab, um anticorpo contra CTLA-4, como terapia adjuvante no estadio III está a ser estudado em dois ensaios, após a sua aprovação no tratamento do estadio IV: EORTC18071 (ipilumimab vs placebo) e ECOG E1609 (ipilumimab vs HIFN-α).[45, 49, 67] • Vacinas O uso de vacinas derivadas de células do melanoma, fragmentos celulares e antigénios tumorais como terapia adjuvante não demonstrou benefícios ao nível da sobrevida livre de doença e global (gangliosídeo GM2, tirosinase, gp-100, Canvaxin, GM-CSF).[37, 45, 67] Uma nova vacina contendo o melanoma-associated antigen 3 (MAGE-A3) está sobre investigação, num estudo multicêntrico, no tratamento adjuvante do melanoma no estadio III.[45, 67] .[67-69] E. Bioquimioterapia A Bioquimioterapia é definida como a combinação de quimioterapia (tipicamente cisplatina vinblastina, dacarbazina) e imunoterapia (interleucina-2 (IL-2) e IFNα) e foi recentemente comparada num estudo randomizado, NCT00006237, com HIFN-α como tratamento adjuvante para pacientes com melanoma no estadio IIIB ou IIIC, aguardam-se os resultados.[45, 67, 70, 71] ! 20! 4.2.2 Estadio IV O melanoma metastático possui mau prognóstico, com uma sobrevida média de 8-9 meses e uma sobrevida global aos 3 anos inferior a 15%, com a maioria dos pacientes a morrer da doença.[30] A. Cirurgia Pacientes com um número limitado de metástases à distância podem ser candidatos a ressecção cirúrgica, e ao contrário do que se pensava, a excisão completa das lesões tem demonstrado benefício ao nível da sobrevida livre de doença e da sobrevida global. Contudo a cirurgia raramente é curativa pois a maioria dos pacientes desenvolve doença metastática generalizada. Existe, assim, uma certa controvérsia quanto ao tempo de realização da cirurgia em relação à terapia sistémica, pois alguns autores defendem que a terapia médica deve ser realizada em primeiro lugar de forma a evitar uma cirurgia desnecessária em pacientes com metastização oculta rapidamente progressiva.[45, 72-75] A qualidade de vida deve ser a questão central do tratamento nestes doentes, devendo a cirurgia ser realizada nos pacientes nos quais será de esperar uma sobrevida superior com cirurgia e nos pacientes cuja a sobrevida é limitada, no alívio ou na prevenção de morbilidade devido ao crescimento local do tumor (ex. dor, ulceração, sangramento).[36, 75] Os princípios cirúrgicos diferem daqueles do melanoma primário, não sendo necessário margens livres superiores à margem histológica negativa. B. Quimioterapia O agente mais utilizado na quimioterapia é a dacarbazina, e é considerada o agente mais ativo em regimes de monoterapia no tratamento do melanoma com metástases à distância. A taxa de respostas varia entre 10-20%, sendo a maioria delas parciais e associadas a uma duração media de 6 meses. A média de sobrevida aos 6 anos é < 2%. Outros agentes utilizados são a temozolomida, as nitrosoureias (Carmustina, Lomustina e Fotemustina) e os análogos da platina (2ª linha, cisplatina e a carboplatina), taxanos, paclitaxel.[37, 41, 49, 76] Estudos iniciais sugeriam que regimes de associação entres estes agentes poderiam aumentar tanto a taxa de resposta como a sobrevida destes pacientes ! 21! comparativamente ao uso isolado dos agentes. Estudos de fase III não demonstraram benefícios e evidenciaram toxicidade mais elevada.[37, 41, 49] C. Imunoterapia As abordagens imunológicas têm mostrado alguma atividade em doentes com melanoma avançado no entanto, apenas recentemente foi demonstrado um benefício evidente ao nível da sobrevida global com duas abordagens imunodirigidas no melanoma metastático (ipilimumab e HIL-2 + vacina péptica gp100).[16, 41, 76] O ipilimumab, recentemente aprovado pela FDA, é um anticorpo monoclonal totalmente humano dirigido contra CTLA-4 que aumenta a atividade das células T e diminui a tolerância tumoral.[41, 45, 77] Num estudo randomizado de fase III o ipilimumab demonstrou um aumento na sobrevida global comparativamente à vacina gp100 (10,1 versus 6,4 meses) no tratamento do melanoma estadio IV. Os benefícios ao nível da sobrevida global foram confirmados num segundo ensaio clínico randomizado de fase III, que comparava a associação de ipilimumab + dacarbazina vs dacarbazina (11,2 vs 9,2 meses) em melanomas no estadio IV. Em ambos os estudos a taxa de resposta, taxa de controlo da doença e a sobrevida após 3 anos foram superiores nos pacientes tratados com ipilimumab, sendo esse beneficio relativamente modesto.[78, 79] As taxas de resposta relativamente baixas têm sido uma das limitações à sua utilização. Vários agentes (GM-CSF, temozolamida, dacarbazina, bevacizumab) têm sido utilizados em combinação com o ipilimumab com o objetivo de aumentar as suas taxas de resposta, contudo não existem ensaios clínicos de fase III que demonstrem aumento das taxas de resposta com a associação a outros agentes.[45, 49, 76, 80] A Programmed cell death protein 1 (PD-1) nos linfócitos, está associada à manutenção da tolerância imune ao melanoma. Um estudo de fase I utilizando um anticorpo-PD1 (MDX-1106) mostrou evidência antitumoral em tumores sólidos refratários a tratamentos prévios, incluindo o melanoma. Apesar da experiência clínica limitada com o anticorpo-PD1 os resultados são promissores.[16, 49, 76, 81] A IL-2 é um potente imunomodelador e a terapia com altas doses deste agente demonstrou numa minoria de doentes uma sobrevida livre de doença prolongada, embora está associada a uma toxicidade significativa, estando limitada a pacientes ! 22! mais jovens e sem disfunção de órgãos. Recentemente um estudo de fase III onde se comparou a utilização de HIL-2 + vacina péptica gp100 vs HIL-2, revelou benefícios nas taxas de resposta, nas respostas completas, na sobrevida livre de doença e na sobrevida global com esta associação.[7, 16, 40, 41] D. Bioquimioterapia A bioquimioterapia foi desenvolvida na tentativa de superar a resistência ao tratamento no melanoma metastático. Frequentemente a combinação utilizada é cisplatina, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e IFNα. Esta abordagem foi avaliada em pacientes com melanoma metastático em dois ensaios clínicos de fase III e numa meta-análise. Embora as taxas de resposta iniciais fossem elevadas (19,5% -33%), nenhum estudo documentou benefícios significativos ao nível da sobrevida em comparação com a quimioterapia convencional.[37, 41] Um estudo de fase II adicionou um dose de manutenção de IL-2 aos 4 ciclos de bioquimioterapia, no entanto, as respostas foram transitórias e sem benefícios significativos.[37] E. Radioterapia (RT) Os dados disponíveis sugerem que a RT fornece um tratamento paliativo efetivo para metástases ósseas, cerebrais e viscerais, no entanto não existe consenso nas doses que devem ser utilizadas.[37, 39, 40] F. Inibidores Via MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) A via RAS/RAF/MEK/ERK é o principal elo de ligação entre os estímulos extracelulares e intracelulares e as respostas celulares relacionadas com mobilidade, adesão, proliferação, diferenciação e apoptose, sendo a via de sinalização “chave” desta neoplasia. Esta via é potencialmente ativada por todos os fatores de crescimento e citoquinas que se conseguem ligar a recetores de cinase de tirosina.[76, 82] No melanoma maligno cutâneo as mutações mais frequentemente observadas são as mutações BRAF e NRAS, sobretudo na pele não foto exposta.[7, 49] ! 23! • Inibição do RAS O facto das proteínas RAS estarem envolvidas na proliferação celular, na regulação do ciclo celular e da apoptose por 2 vias distintas, a via MAPK e a phosphoinositide-3-kinase (PI3K), juntamente com a evidência de que a sua sobreactivação está relacionada com um aumento de VEGF (angiogénese) levou ao desenvolvimento de inibidores destas proteínas, nomeadamente o Tipifarnib e o Lonafarnib.[83-85] Apesar de promissores estes inibidores demonstraram reduzida atividade antitumoral quando utilizados em regimes de monoterapia. Contudo existe alguma evidência de que a sua utilização em regimes de combinação possa aumentar a eficácia de outras terapias (cisplatina, sorafenib) e ser uma alternativa para o tratamento do melanoma.[86, 87] • Inibição do RAF A família RAF, de cinases de serina e treonina, é constituída por três isoformas: RAF-1 (CRAF), ARAF e BRAF. As várias isoformas têm distribuições diferentes nos tecidos celulares, bem como diferentes atividades e funções reguladoras.[7] A mutação BRAF está presente em aproximadamente 40-60% dos melanomas e aproximadamente 90% desses casos a mutação de ativação consiste na substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 600 (V600E), no entanto existem outras mutações como, BRAF V600D, BRAF V600K e BRAF V600R. A presença desta mutação induz uma ativação da via MAPK que aumenta a proliferação celular e foi associada a doença mais agressiva, em idades mais precoces, em pele sem lesão solar, com localização mais frequente no tronco.[49, 88-90] Estudos recentes revelaram que os inibidores do RAF têm uma atividade antitumoral potente, nos tumores positivos para mutação BRAF (V600E). Estes dados realçam a importância da seleção criteriosa dos doentes para a participação em ensaios clínicos com inibidores do RAF.[16, 45] O sorafenib é um inibidor não seletivo do BRAF, o tratamento com este inibidor não demonstrou eficácia em regimes de associação com agentes quimioterápicos (dacarbazina ou temozolamida) ou em monoterapia, no tratamento do melanoma avançado. Esta ineficácia foi secundária à sua baixa seletividade pela mutação BRAF, levando ao desenvolvimento de inúmeros efeitos secundários ! 24! graves.[49, 76, 91-93] O Vemurafenib foi o primeiro inibidor seletivo do gene BRAF a ser desenvolvido. Estudos de fase I e II revelaram alta atividade deste inibidor para melanomas em estadio avançado e com a presença de mutação BRAF(V600E). Um estudo de fase III controlado e randomizado comparou o Vemurafenib com a dacarbazina, revelando uma melhoria da taxa de resposta (48% vs 5%), da sobrevida livre de doença (5.3 versus 1.6 meses) e da sobrevida aos 6 meses (84% vs 64%). O tratamento com Vemurafenib foi também associado a uma redução de 63% no risco de morte. As reações adversas associadas ao Vemurafenib foram artralgias, exantema cutâneo, fadiga, alopécia, queratoacantoma ou carcinoma das células escamosas, fotossensibilidade, náuseas e diarreia, tendo sido necessário um ajuste da dose em 38% dos doentes. O Vemurafenib foi aprovado pela FDA, em agosto de 2011, para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E, na dose de 960 mg duas vezes/dia.[49, 76, 94-98] O dabrafenib, é outro inibidor de BRAF específico que mostrou atividade similar ao Vemurafenib em um estudo de fase I/II em pacientes com melanoma metastático. Possui atividade aparente em metástases cerebrais, embora o número de pacientes tratados permaneça pequeno. Um ensaio clínico de fase II está em desenvolvimento para analisar a sua eficácia em pacientes mutação BRAFV600E/V600K com metástases cerebrais (NCT01266967).[16, 40] Embora os inibidores seletivos BRAF tenham proporcionado um grande avanço no tratamento do melanoma, resistências a este tratamento têm sido observadas com uma redução da sobrevida livre de doença (6 meses). Os mecanismos associados a esta resistência são, a ativação compensatória de NRAS, do PDGFR, do MEK1, do CRAF, do COT1, do PI3K/AKT e a perda do PTEN.[16, 40, 76] Estratégias para superar esses mecanismos de resistência estão em desenvolvimento. Um estudo recente de fase I/II que combina um inibidor MEK 1/ 2 oral (GSK1120212) com um inibidor BRAF (GSK2118436) está a decorrer, estando a ser bem tolerado, contudo é muito cedo para determinar se a combinação irá aumentar as taxas de duração da resposta. Combinações adicionais futuras serão necessárias com provável inclusão de inibidores de BRAF com PI3K, PDGFR.[16, 76] ! 25! • Inibição do MEK O Selumetinib é um inibidor não competitivo do ATP do MEK, de 2ª geração. Em ensaios pré-clínicos demonstrou atividade antitumoral em linhas celulares do melanoma contendo mutações do BRAF e do RAS.[7, 16] Nos ensaios de fase II a dose recomendada foi de 200mg/ 2xdia, tendo-se observado uma regressão tumoral significativa, mas incompleta, em 12% dos doentes com melanoma. Esta atividade antitumoral modesta foi avaliada num estudo randomizado de fase II comparando o Selumetinib com a temozolamida. O tratamento com Selumetinib não demonstrou beneficio significativos nem nas taxas de respostas nem na sobrevida livre de doença. A maioria das respostas ocorreu nos pacientes com melanoma associado a mutação BRAF V600E.[16, 49] .[21,22] As interligações entre as várias vias de sinalização celular poderão explicar a possível diminuição da resposta aos inibidores-MEK (ex: a ativação da via PI3K por mutações ou perda da função do PTEN). Este facto realça a hipótese de que a combinação de inibidores-MEK e PI3K, poderá otimizar os resultados clínicos.[16, 76, 99] Está a decorrer um estudo de fase I para analisar a segurança e a tolerabilidade da terapia de dupla inibição com MK2206 (inibidor ATK) e AZD6244 (inibidor MEK) em pacientes com melanoma metastático.[16, 49, 99] G. Via PI3K/AKT/mTOR Esta via desempenha um papel essencial em várias funções celulares que incluem proliferação, crescimento, sobrevivência, mobilidade e metabolismo celular.[16] A via mammalian target of rapamycin (mTOR) está frequentemente desregulada durante o processo de desenvolvimento tumoral, quer por alterações genéticas, quer por fatores epigenéticos que conduzem ao desenvolvimento e progressão tumoral (mutações em PI3K, perda da função do PTEN e elevada expressão das isoformas AKT).[4, 16] Devido às conexões com outras vias, a ativação da via mTOR atua sinergicamente em diversos carcinomas, onde a inibição conjugada parece ser uma “mais valia” terapêutica. É o caso de um tipo de melanoma, em que a via ERK colabora com a via mTOR no processo de tumorigénese. A ativação desta via foi associada a um mau prognóstico e ao aparecimento de resistências às terapias.[16] ! 32! 8. Referências bibliográficas 1.! Fitzpatrick,! T.B.,! Eisen,! A.Z,! Wolf,! K.,! Freedberg! I.M.,! Frank! 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Dermatol!Res!Pract,!2010.!2010.! 7.!Pacheco,!I.,!C.!Buzea,!and!V.!Tron,!Towards+new+therapeutic+approaches+for+ malignant+melanoma.!Expert!Rev!Mol!Med,!2011.!13:!p.!e33.! 8.!Leong,! S.P.,! Role+ of+ selective+ sentinel+ lymph+ node+ dissection+ in+ head+ and+ neck+melanoma.!J!Surg!Oncol,!2011.!104(4):!p.!361S8.! 9.!Stern,! R.S.,! Prevalence+ of+ a+ history+ of+ skin+ cancer+ in+ 2007:+ results+ of+ an+ incidence<based+model.!Arch!Dermatol,!2010.!146(3):!p.!279S82.! 10.!Markovic,! S.N.,! et! al.,! Malignant+ melanoma+ in+ the+ 21st+ century,+ part+ 1:+ epidemiology,+risk+factors,+screening,+prevention,+and+diagnosis.!Mayo!Clin! Proc,!2007.!82(3):!p.!364S80.! 11.!Gallagher,!R.P.,!J.J.!Spinelli,!and!T.K.!Lee,!Tanning+beds,+sunlamps,+and+risk+ of+ cutaneous+ malignant+ melanoma.! Cancer! Epidemiol! Biomarkers! Prev,! 2005.!14(3):!p.!562S6.! 12.!Welch,! H.G.,! S.! Woloshin,! and! L.M.! Schwartz,! 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Tarhini,!A.A.,!S.!Pahuja,!and!J.M.!Kirkwood,!Neoadjuvant+therapy+for+high< risk+bulky+regional+melanoma.!J!Surg!Oncol,!2011.!104(4):!p.!386S90.! 45.!Sondak,!V.K.,!et!al.,!Current+and+planned+multicenter+trials+for+patients+with+ primary+or+metastatic+melanoma.!J!Surg!Oncol,!2011.!104(4):!p.!430S7.! 46.!Mocellin,!S.,!et!al.,!Interferon+alpha+adjuvant+therapy+in+patients+with+high< risk+melanoma:+a+systematic+review+and+meta<analysis.!J!Natl!Cancer!Inst,! 2010.!102(7):!p.!493S501.! 47.! Daud,!A.I.,!et!al.,!Pharmacokinetic/pharmacodynamic+analysis+of+adjuvant+ pegylated+ interferon+ alpha<2b+ in+ patients+ with+ resected+ high<risk+ melanoma.!Cancer!Chemother!Pharmacol,!2011.!67(3):!p.!657S66.! 48.! Eggermont,!A.M.,!et!al.,!Adjuvant+therapy+with+pegylated+interferon+alfa<2b+ versus+ observation+ alone+ in+ resected+ stage+ III+ melanoma:+ final+ results+ of+ EORTC+ 18991,+ a+ randomised+ phase+ III+ trial.!Lancet,! 2008.! 372(9633):! p.! 117S26.! 49.! 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Melanoma<<an+ unlikely+ poster+ child+ for+ personalized+cancer+therapy.!N!Engl!J!Med,!2010.!363(9):!p.!876S8.! 90.!Long,!G.V.,!et!al.,!Prognostic+and+clinicopathologic+associations+of+oncogenic+ BRAF+in+metastatic+melanoma.!J!Clin!Oncol,!2011.!29(10):!p.!1239S46.! 91.! Hauschild,!A.,!et!al.,!Results+of+a+phase+III,+randomized,+placebo<controlled+ study+ of+ sorafenib+ in+ combination+ with+ carboplatin+ and+ paclitaxel+ as+ second<line+ treatment+ in+ patients+ with+ unresectable+ stage+ III+ or+ stage+ IV+ melanoma.!J!Clin!Oncol,!2009.!27(17):!p.!2823S30.! 92.!Eisen,! T.,! et! al.,! Sorafenib+in+ advanced+ melanoma:+ a+ Phase+ II+randomised+ discontinuation+trial+analysis.!Br!J!Cancer,!2006.!95(5):!p.!581S6.! 93.! McDermott,! D.F.,! et! al.,! Double<blind+ randomized+ phase+ II+ study+ of+ the+ combination+ of+ sorafenib+ and+ dacarbazine+ in+ patients+ with+ advanced+ ! 37! melanoma:+ a+ report+ from+ the+ 11715+ Study+ Group.!J! Clin! Oncol,! 2008.! 26(13):!p.!2178S85.! 94.!Flaherty,! K.T.,! et! al.,! Inhibition+ of+ mutated,+ activated+ BRAF+ in+ metastatic+ melanoma.!N!Engl!J!Med,!2010.!363(9):!p.!809S19.! 95.! Sosman,! J.A.,! et! al.,! Survival+ in+ BRAF+ V600<mutant+ advanced+ melanoma+ treated+with+vemurafenib.!N!Engl!J!Med,!2012.!366(8):!p.!707S14.! 96.! Chapman,! P.B.,! et! al.,! Improved+ survival+ with+ vemurafenib+ in+ melanoma+ with+BRAF+V600E+mutation.!N!Engl!J!Med,!2011.!364(26):!p.!2507S16.! 97.!Su,! F.,! et! al.,! RAS+ mutations+ in+ cutaneous+ squamous<cell+ carcinomas+ in+ patients+treated+with+BRAF+inhibitors.!N!Engl!J!Med,!2012.!366(3):!p.!207S 15.! 98.!Heidorn,!S.J.,!et!al.,!Kinase<dead+BRAF+and+oncogenic+RAS+cooperate+to+drive+ tumor+progression+through+CRAF.!Cell,!2010.!140(2):!p.!209S21.! 99.!Amaria,!R.N.,!K.D.!Lewis,!and!R.!Gonzalez,!Therapeutic+options+in+cutaneous+ melanoma:+latest+developments.!Ther!Adv!Med!Oncol,!2011.!3(5):!p.!245S 51.! 100.!Wang,! Y.,! et! al.,! Temsirolimus,+ an+ mTOR+ inhibitor,+ enhances+ anti<tumour+ effects+of+heat+shock+protein+cancer+vaccines.!Br!J!Cancer,!2011.!104(4):!p.! 643S52.! 101.! Curtin,! J.A.,! et! al.,! Somatic+ activation+ of+ KIT+ in+ distinct+ subtypes+ of+ melanoma.!J!Clin!Oncol,!2006.!24(26):!p.!4340S6.! 102.!Guo,!J.,! et! al.,! Phase+II,+open<label,+single<arm+trial+of+imatinib+mesylate+in+ patients+ with+ metastatic+ melanoma+ harboring+ c<Kit+ mutation+ or+ amplification.!J!Clin!Oncol,!2011.!29(21):!p.!2904S9.! 103.!Hodi,! F.S.,! et! al.,! Major+ response+ to+ imatinib+ mesylate+ in+ KIT<mutated+ melanoma.!J!Clin!Oncol,!2008.!26(12):!p.!2046S51.! 104.!Lutzky,!J.,!J.!Bauer,!and!B.C.!Bastian,!Dose<dependent,+complete+response+to+ imatinib+ of+ a+ metastatic+ mucosal+ melanoma+ with+ a+ K642E+ KIT+ mutation.! Pigment!Cell!Melanoma!Res,!2008.!21(4):!p.!492S3.! 105.!Penel,!N.,!et!al.,!O<Mel<Inib:+a+Cancero<pole+Nord<Ouest+multicenter+phase+II+ trial+of+high<dose+imatinib+mesylate+in+metastatic+uveal+melanoma.!Invest! New!Drugs,!2008.!26(6):!p.!561S5.! 106.! Wyman,!K.,!et!al.,!Multicenter+Phase+II+trial+of+high<dose+imatinib+mesylate+ in+ metastatic+ melanoma:+ significant+ toxicity+ with+ no+ clinical+ efficacy.! Cancer,!2006.!106(9):!p.!2005S11.! 107.!Ugurel,! S.,! et! al.,! Lack+ of+ clinical+ efficacy+ of+ imatinib+ in+ metastatic+ melanoma.!Br!J!Cancer,!2005.!92(8):!p.!1398S405.! 108.! Woodman,! S.E.,! et! al.,! Activity+ of+ dasatinib+ against+ L576P+ KIT+ mutant+ melanoma:+ molecular,+ cellular,+ and+ clinical+ correlates.!Mol! Cancer! Ther,! 2009.!8(8):!p.!2079S85.! 109.!Cook,! N.,! et! al.,! A+ phase+ 2+ study+ of+ vatalanib+ in+ metastatic+ melanoma+ patients.!Eur!J!Cancer,!2010.!46(15):!p.!2671S3.! 110.!Fruehauf,!J.,!et!al.,!Multicenter,+phase+II+study+of+axitinib,+a+selective+second< generation+ inhibitor+ of+ vascular+ endothelial+ growth+ factor+ receptors+ 1,+ 2,+ and+ 3,+ in+ patients+ with+ metastatic+ melanoma.!Clin! Cancer! Res,! 2011.! 17(23):!p.!7462S9.! 111.!Sarker,!D.,!et!al.,!A+phase+I+pharmacokinetic+and+pharmacodynamic+study+of+ TKI258,+an+oral,+multitargeted+receptor+tyrosine+kinase+inhibitor+in+patients+ with+advanced+solid+tumors.!Clin!Cancer!Res,!2008.!14(7):!p.!2075S81.! ! 38! 112.! Kim,! K.B.,! et! al.,! Phase+ I/II+ and+ pharmacodynamic+ study+ of+ dovitinib+ (TKI258),+ an+ inhibitor+ of+ fibroblast+ growth+ factor+ receptors+ and+ VEGF+ receptors,+ in+ patients+ with+ advanced+ melanoma.!Clin! Cancer! Res,! 2011.! 17(23):!p.!7451S61.! 113.! Hanahan,!D.!and!R.A.!Weinberg,!Hallmarks+of+cancer:+the+next+generation.! Cell,!2011.!144(5):!p.!646S74.! 114.! Bedikian,!A.Y.,!et!al.,!Bcl<2+antisense+(oblimersen+sodium)+plus+dacarbazine+ in+ patients+ with+ advanced+ melanoma:+ the+ Oblimersen+ Melanoma+ Study+ Group.!J!Clin!Oncol,!2006.!24(29):!p.!4738S45.! 115.!Jansen,! B.,! et! al.,! Chemosensitisation+ of+ malignant+ melanoma+ by+ BCL2+ antisense+therapy.!Lancet,!2000.!356(9243):!p.!1728S33.! 116.!Wang,! Y.F.,! et! al.,! Apoptosis+ induction+ in+ human+ melanoma+ cells+ by+ inhibition+of+MEK+is+caspase<independent+and+mediated+by+the+Bcl<2+family+ members+PUMA,+Bim,+and+Mcl<1.!Clin!Cancer!Res,!2007.!13(16):!p.!4934S 42.! 117.!Lee,! J.T.! and! M.! Herlyn,! MEK'ing+ the+most+of+ p53+reactivation+therapy+ in+ melanoma.!J!Invest!Dermatol,!2012.!132(2):!p.!263S5.! 118.!Ji,! Z.,! et! al.,! p53+ rescue+ through+ HDM2+ antagonism+ suppresses+ melanoma+ growth+and+potentiates+MEK+inhibition.!J!Invest!Dermatol,!2012.!132(2):!p.! 356S64.! !