Efeito da acupunctura nas células NK em doentes com cancro da mama submetidas a quimioterapia neoadjuvante e adjuvante - Estudo prospetivo, randomizado e controlado

Márcia Cristina Serralheiro Rosa Forte Faria EFEITO DA ACUPUNTURA NAS CÉLULAS NK EM DOENTES COM CANCRO DA MAMA SUBMETIDAS A QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE E ADJUVANTE ESTUDO PROSPETIVO, RANDOMIZADO E CONTROLADO Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina Tradicional Chinesa submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. OrientadorProf. Doutor António Araújo CategoriaDiretor do Serviço de Oncologia Médica AfiliaçãoCentro Hospitalar do Porto CoorientadorMestre Nuno Correia CategoriaEspecialista de Medicina Interna AfiliaçãoCentro Hospitalar de S. João do Porto CoorientadoraMestre Irene Pais CategoriaDoutoranda em Ciências Biomédicas AfiliaçãoInstituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar 2 3 DEDICATÓRIA Dedico este trabalho a todas as participantes no estudo e a todas as mulheres com cancro da mama que possam vir a beneficiar dos resultados desta investigação. À minha amada família, por toda paciência e amor que sempre me deram. Agradeço também a todos os amigos que me incentivaram a concluir este estudo, e aos que estiveram comigo ao longo deste curso. Dedico, especialmente, este estudo à minha amada mãe, que embora já não esteja entre nós, mortais, está sempre presente nos momentos da minha vida. 4 5 AGRADECIMENTOS Aos meus queridos marido e filhos agradeço a paciência e a compreensão pela minha ausência em momentos essenciais das suas vidas. Ao Prof. Dr. Manuel Laranjeira pela sua postura humanista diante do ser “pessoa”. Foi essa postura que me incentivou a procurar novos caminhos desde 2005. Agradeço ao Prof. Dr. Henry Greten pela partilha dos seus conhecimentos, pelo seu profissionalismo e demonstração da sua paixão pela Medicina Chinesa que a todos contagia. Ao Prof. Dr. António Araújo quero agradecer toda a sua disponibilidade e aceitação, apesar das novas propostas de intervenção, colaborando em tudo que esteve ao seu alcance. Agradeço ao Doutor Franklim Marques pela sua recetividade, colaboração incondicional desde o primeiro momento e pela ajuda e orientação na escrita desta dissertação. Às enfermeiras, administrativas e auxiliares do Centro Hospitalar do Porto, agradeço o acolhimento carinhoso com que me receberam e a orientação prestada na seleção da amostra deste estudo. Ao Prof. Dr. Jorge Machado, agradeço pelo seu incansável apoio em todos os momentos deste curso. À minha coorientadora, Mestre Irene Pais, agradeço toda orientação e disponibilidade desde o início da conceção deste projeto. À minha querida amiga, Prof. Dr.ª Begonha Criado, agradeço os esclarecimentos prestados na área da imunologia. À querida Mestre e colega, Mª João Santos, agradeço toda a disponibilidade, orientação e rigor com que sempre esteve presente ao longo deste curso. A todos os colegas de curso agradeço a partilha, a força e, muitas vezes, as discussões, pois o equilíbrio é feito de opostos. Às participantes, neste estudo, o meu muito obrigada. Sem a sua colaboração ele não poderia ser realizado. 6 7 RESUMO Introdução: Em Portugal, de acordo com o Programa Nacional para as Doenças Oncológicas da Direção Geral de Saúde, a taxa de incidência de Tumor Maligno da Mama (por 100.000 habitantes) é de 83,4, o número de episódios de internamento tem vindo a aumentar entre 2007-2011, sendo a causa de morte de 552.000 pessoas, em todo mundo. Estudos sobre a imunobiologia tumoral atribuem ao sistema imunitário um papel protetor relativamente ao desenvolvimento tumoral, assim como modelador da imunogenicidade tumoral, sendo considerado um fator de elevado valor prognóstico e preditivo em doentes oncológicos submetidos a quimioterapia (QT). Estudos recentes revelam que as células Natural Killer (NK) exercem funções biológicas importantes quer na imunidade inata, quer na adquirida, tendo sido descrita uma relação entre diminuição das células NK e a iniciação e progressão tumoral, nomeadamente no cancro da mama. De acordo com a literatura, a acupunctura e a moxabustão parecem promover um efeito mieloprotetor, em doentes oncológicos submetidos a quimioterapia, através da ativação das células NK, sendo essa ativação o mecanismo responsável pelo efeito imunomodelador da acupunctura. Objetivos: Baseado nos estudos publicados sobre os efeitos da acupuntura e da moxabustão (AM) nos doentes com cancro, esta investigação tem por objetivo avaliar o seu efeito no sistema imunitário e na qualidade de vida (QdV) de mulheres com cancro da mama submetidas a QT neoadjuvante ou adjuvante. Pretende-se avaliar se: 1) a AM leva a um incremento no número de células NK, linfócitos T e B, em pacientes com cancro da mama submetidas a QT neoadjuvante ou adjuvante; 2) os efeitos da AM na QdV destas pacientes e 3) verificar se existe uma correlação positiva entre as alterações objetivas dos parâmetros imunitários, da QdV e dos níveis de ansiedade e depressão. Métodos: Doentes, do sexo feminino, com cancro da mama invasivo, a realizar quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, foram recrutadas a partir do Serviço de Oncologia Médica do Centro Hospitalar do Porto e distribuídas aleatoriamente em dois grupos: o grupo experimental (n=3) e o grupo de controlo (n= 3). No grupo experimental, as doentes foram submetidas aos tratamentos de AM (10 tratamentos, divididos em 2 sessões por semana), enquanto o grupo de controlo não recebeu qualquer tratamento de AM. Colheitas de sangue periférico foram realizadas em quatro tempos distintos: a primeira colheita T=0 (baseline), uma semana após o tratamento de QT que antecedeu o 8 inicio do estudo, a colheita T=1 no dia do próximo tratamento de QT (15 dias após a baseline), a colheita T=2 uma semana após a T1 e a colheita T=3 no dia do 3º ciclo de QT (15 dias após a T2). As colheitas realizadas nos dias de tratamento foram efetuadas antes da QT. O tratamento de acupuntura consistiu dos pontos IC4 (LI4), Tk5 (TB5), PC5 e P7 (Lu7), na parte superior do corpo e nos pontos L3 (Sp3), H3 (Lv3), S36 (St36), F39 (GB39), na parte inferior do corpo. A aplicação da moxabustão foi feita nos pontos S32 (St32), IT6 (SI6), Tk5 (TB5) e no ponto Rs6 (CV6), na linha média do corpo, durante 2 minutos cada ponto. Cada sessão de tratamento teve a duração de 45 minutos. Parâmetros primários: Hemograma completo, contagem absoluta de neutrófilos e células NK, linfócitos T e B quantificados por citometria de fluxo. Parâmetros secundários: Avaliação da QdV e dos níveis de ansiedade e depressão. Análise dos dados: Devido ao número reduzido da amostra, os parâmetros do sangue foram comparados pelos seus valores absolutos e os questionários de qualidade de vida e da escala de ansiedade e depressão pelas diferenças percentuais, relativamente aos dados obtidos no início e no final da investigação. Discussão: Após os tratamentos de AM verificamos que houve valores discrepantes, relativamente às células do sistema imune inato (Leucócitos, Neutrófilos, Células NK) e adaptativo (linfócitos T e B), entre as doentes com cancro da mama avançado (estadio IIIB) e com cancro da mama inicial (IA). As doentes com cancro da mama em estadio inicial tiveram uma manutenção ou um ligeiro aumento dos leucócitos, um ligeiro aumento dos linfócitos T e B e manutenção do número das células NK. Relativamente à doente com cancro da mama em estadio avançado (estadio IIIB), não se verificou nenhuma melhoria em relação aos valores de todos os parâmetros de sangue analisados. Na avaliação da funcionalidade, dos sintomas, da qualidade de vida e dos níveis de ansiedade e depressão, verificou-se uma melhoria representativa no grupo experimental em relação ao grupo de controlo no final do estudo. Conclusão: Com o tratamento de AM não se verificou um aumento do número das células NK, mas observou-se um ligeiro aumento nos linfócitos T e B em doentes com cancro da mama em estadios inicias (IA). Nas três participantes do grupo experimental houve uma melhoria da funcionalidade e da sintomatologia relacionadas com a doença 9 oncológica, um aumento da qualidade de vida/saúde global e uma redução significativa nos níveis de ansiedade e depressão. 16 Tabela 21: Resumo das diferenças dos resultados obtidos nas escalas funcionais, escalas de sintomas e qualidade de vida (questionários C-30 e BR23) e nos níveis de ansiedade e depressão (HADS) nos grupos experimental e de controlo. 97 Tabela 22: Resumo das características da participante E1 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 97 Tabela 23: Resumo das características da participante E2 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 98 Tabela 24: Resumo das características da participante E3 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 98 Tabela 25: Resumo das características da participante C1 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 99 Tabela 26: Resumo das características da participante C2 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 99 Tabela 27: Resumo das características da participante C3 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) 100 ÍNDICE DE GRÁFICOS Gráficos 1,2,3,4: Apresentação gráfica dos valores dos leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T, linfócitos B e células NK, de T0 a T3, das doentes com cancro da mama em estadios iniciais (E2 e E3; C1 e C3) 85 Gráfico 5 e 6: Apresentação gráfica dos valores dos leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T, linfócitos B e células NK, de T0 a T3, das doentes com cancro da mama em estadios iniciais (E1 e C2) 87 Gráfico 7: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 do grupo experimental antes e depois dos tratamentos de AM 89 Gráfico 8: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 no grupo de controlo no início e no final da investigação 89 Gráfico 9: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ BR23 do grupo experimental 90 Gráfico 10: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais do QLQ BR23 no grupo de controlo 90 Gráfico 11: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas e nos itens de sintomas dos questionários QLQ C-30 antes e depois dos tratamentos de AM, pelo grupo experimental 93 17 Gráfico 12: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas e nos itens de sintomas dos questionários QLQ C-30 no início e no final da investigação, pelo grupo de controlo 93 Gráfico 13: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas e nos itens de sintomas dos questionários QLQ BR23 antes e depois dos tratamentos de AM, pelo grupo experimental 94 Gráfico 14: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas e nos itens de sintomas dos questionários QLQ BR23 no início e no final da investigação, pelo grupo de controlo 94 Gráfico 15: Apresentação gráfica dos resultados obtidos no QLQ C-30 relativamente ao estado de saúde geral e qualidade de vida nos grupos experimental (E1, E2, E3) e de controlo (C1, C2, C3) 95 Gráfico 16: Apresentação gráfica dos resultados obtidos na HADS, no início e no final da investigação (grupo de controlo e grupo experimental) 96 18 ÍNDICE DE CONTEÚDOS Preâmbulo 21 Parte I – Enquadramento teórico A - Cancro da mama 23 1Epidemiologia 26 2Tipos de cancro da mama 26 3Classificação TNM e os estadios do cancro da mama 28 4Tratamentos 33 B - Imunologia 37 1Sistema imunológico 39 2As células NK 41 3A importância da imunovigilância e da imunoedição 42 4Sistema imunológico e o cancro da mama 44 5Sistema imunológico e a quimioterapia 45 C - Cancro da mama e qualidade de vida 47 1Qualidade de vida e saúde 49 2A influência dos aspetos psicológicos no sistema imunológico e na qualidade de vida 50 D - Medicina Tradicional Chinesa 53 1Conceitos gerais da Medicina Tradicional Chinesa 55 2Medicina Tradicional Chinesa e imunomodulação 57 3O Modelo de Heidelberg de Medicina Tradicional Chinesa 60 4A quimioterapia e o Modelo de Heidelberg 66 Parte IIEnquadramento Prático A - Metodologia 71 1Objetivos 73 2Hipóteses do estudo 73 3Desenho do estudo 73 3.1Grupo experimental 73 3.2Grupo de controlo 74 3.3Amostra 74 3.3.1-Critérios de Inclusão 74 3.3.2Critérios de exclusão 75 4Processo de randomização 75 5Instrumentos de recolha de dados e avaliação 75 5.1Questionário sociodemográfico 75 5.2Questionário: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30 (EORTC - QLQ - C30) 76 5.3Questionário: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life questionnaire for Breast Cancer 23 (QLQ - BR23) 76 5.4Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) 77 6Procedimentos 78 6.1Consentimento informado 78 6.2Colheitas de sangue: tempos e procedimentos 78 6.3Administração dos instrumentos (recolha de dados e avaliação) 79 6.4Tratamentos de acupuntura e moxabustão 79 7Intervenção 80 7.1Protocolo de acupuntura e moxabustão 80 7.2Pontos escolhidos 80 19 8Material utilizado nos tratamentos 80 8.1Acupuntura 80 8.2Moxabustão 80 Parte III – Resultados e Conclusões A - Resultados 81 1Dados clínicos e sociodemográficos 83 2Resultados 84 2.1Valores obtidos nos parâmetros analíticos nas quatro colheitas de sangue no grupo experimental e grupo de controlo 84 2.2Resultados obtidos nos questionários de qualidade de vida C-30 e BR23 nos dois grupos: experimental e controlo 87 2.3Resultados obtidos na Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) 96 2.4Características e resultados gerais da amostra (grupos experimental e de controlo) 97 3Discussão 100 B - Conclusões e perspetivas futuras 103 1Conclusões 105 2Perspetivas futuras 105 Referências 107 Anexos 115 20 21 PREÂMBULO O cancro da mama é uma doença que afeta milhares de mulheres em todo mundo. Afeta não só a vida como a sua qualidade e toda a rede dos seus relacionamentos (ex. família, escola ou trabalho). O tratamento convencional da doença oncológica, para além da cirurgia, inclui a quimioterapia (QT), a radioterapia, a hormoterapia e a terapêutica dirigida. Sendo a QT, o foco do estudo, serão mais abordadas as suas características, tais como efeitos terapêuticos e secundários. A QT tem como principal objetivo destruir as células tumorais, porém, afeta também as células com alta taxa de divisão celular, podendo afetar os mecanismos de defesa do sistema imunológico e a qualidade de vida, comprometendo o sucesso do tratamento. Vários estudos sobre a Medicina Chinesa (MC) mostraram que a acupuntura é capaz de melhorar o sistema imunológico, em doentes com cancro, bem como diminuir os efeitos colaterais da QT. Estudos, tais como o de Johnston et al. (2011) (1) e Pais, I. et al. (2014) (2) mostram-nos que os tratamentos de AM têm resultados positivos nos linfócitos T e B e células NK, para além de um impacto positivo no estado psicoemocional do doente, bem como na redução dos efeitos colaterais da QT (2). O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da AM no estado imunológico, psicológico e efeitos secundários da QT nos doentes com cancro da mama. Os achados positivos em relação à hipótese de que a AM tem um efeito promotor do sistema imunológico em doentes com cancro da mama, poderá incentivar outros estudos que investiguem o seu efeito terapêutico complementar neste e noutros cancros. A aplicação do método científico à Medicina Tradicional Chinesa é fundamental para confirmar os seus princípios teóricos e credencia-la na comunidade científica. 22 23 Parte I – Enquadramento Teórico A – Cancro da Mama 24 25 O cancro da mama é um tumor maligno que se desenvolve das células epiteliais da mama, afetando maioritariamente as mulheres, embora possa ocorrer também nos homens. Numa perspetiva imunológica as células do cancro podem ser consideradas como células que sofreram alterações e escaparam aos mecanismos normais de crescimento e regulação (3). Esta doença ocorre devido a muitos fatores incluindo genéticos, herdados e adquiridos. Figura 1: Anatomia da mama. Fonte: adaptação de www.breastcancer.org Figura 2: Áreas de drenagem ganglionar da mama. A: músculo peitoral; B: gânglios linfáticos axilares – nível I; C: gânglios linfáticos axilares – nível II; D: gânglios linfáticos axilares – nível III, E: gânglios linfáticos supraclaviculares e F: gânglios linfáticos da mamária interna. Fonte: adaptação de www.breastcancer.org. Parede torácica 32 Tabela 3: Estadiamento do cancro da mama e tratamentos recomendáveis Estadio Definição Plano de tratamento Estadio 0 As células neoplásicas encontram-se circunscritas ao ducto ou lóbulo (Tis), sem invasão da membrana basal. - Remoção completa do tumor ou parte da mama (cirurgia conservadora). mais - Radioterapia em toda mama. ou - Mastectomia. - Ponderar terapia hormonal no CDIS se RH positivos. Estadio I (A e B) Tumor < 2cm de diâmetro e gânglios não invadidos (podem ser encontrados pequenos aglomerados de células cancerígenas nos gânglios linfáticos). - Remoção completa do tumor ou parte da mama (cirurgia conservadora) e pesquisa dos gânglios sentinela + Radioterapia em toda mama. ou - Mastectomia radical (remoção de toda mama). mais - Decisão de terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia, terapia dirigida ao HER2) de acordo com o grau do tumor e estado dos recetores hormonais e HER2). Estadio II (A e B) Tumor < 2 cm de diâmetro com gânglios linfáticos na axila positivos ou tumor entre 2 cm e os 5 cm com ou sem invasão dos gânglios linfáticos da axila ou tumor com mais de 5 cm sem gânglios linfáticos da axila invadidos. - Remoção completa do tumor ou parte da mama (cirurgia conservadora) e esvaziamento ganglionar da axila (ponderar pesquisa de gânglios sentinela se gânglios da axila clinicamente negativos). mais - Radioterapia em toda mama (e axila se gânglios invadidos). - Se tumor clinicamente T3 ou gânglios da axila clinicamente positivos considera quimioterapia neoadjuvante ou - Mastectomia radical (remoção de toda mama) mais - Terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia, terapia dirigida ao HER2) de acordo com o grau do tumor e estado dos recetores hormonais e HER2 Estadio III (A, B, e C) Tumor de qualquer tamanho, com invasão da parede do tórax ou pele e/ou que invade quatro ou mais gânglios da axila ou invade os gânglios linfáticos locoregionais além da axila. - Quimioterapia neoadjuvante (em casos especiais ponderar hormonoterapia) seguida de mastectomia radical com esvaziamento ganglionar da axila (se boa resposta à terapêutica sistémica ponderar cirurgia conservadora) mais - Terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia, terapia dirigida ao HER2) de acordo com o grau do tumor e estado dos recetores hormonais e HER2 33 Estadio IV O cancro que se disseminou para os órgãos à distância (metástases) tais como ossos, pulmões, fígado, cérebro, etc. - Terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia, terapia dirigida ao HER2) de acordo com o grau do tumor e estado dos recetores hormonais e HER2 e - Radioterapia paliativa para controlo de sintomas e - Terapêutica dirigida ao osso (bibosfonatos ou donosumab) se metástases ósseas e - Tratamento sintomático Quanto menor o estadiamento da doença maior é a probabilidade de sobrevivência a longo prazo das mulheres com cancro da mama (15). Existem alguns indicadores de bom prognóstico tais como tumor pequeno, ausência de invasão patológica dos gânglios linfáticos, baixo grau nuclear do tumor, ausência de invasão linfovascular e recetores hormonais positivos (15). 4Tratamentos O tratamento do cancro da mama depende das características do próprio cancro, do seu estadiamento e de fatores do hospedeiro. Existem vários tipos de tratamentos sendo uns mais invasivos do que outros e com efeitos secundários diferentes. A cirurgia pode ser conservadora (tumorectomia) ou mastectomia. Os outros tratamentos são a radioterapia e as terapias sistémicas (hormonoterapia, quimioterapia, terapia orientada para o HER2 - trastuzumab, lapatinib, pertuzumab - e outras terapias biológicas como o bevacizumab, …). A QT, a hormonoterapia e terapias biológicas são consideradas sistémicas porque atuam no tumor e em possíveis metástases espalhadas pelo corpo (5, 16). Neste estudo o foco incide, mais especificamente, na QT neoadjuvante e adjuvante, pois pretende-se avaliar o efeito da acupuntura/moxabustão na sua eficácia e toxicidade Sendo uma terapia sistémica, a QT tem por objetivo atuar no tumor primário e eliminar as células tumorais que possam ter alcançado outras partes do corpo. As características histológicas e biológicas do tecido tumoral, identificados pelos exames laboratorial da biópsia e do tumor removido cirurgicamente, são essenciais para decidir qual a terapia ou combinação de terapias e os protocolos mais apropriados. Estas características tumorais incluem o tamanho do tumor, o número de gânglios linfáticos envolvidos, a metastização à distância, o tipo histológico, o grau, as margens de receção, o estado dos recetores hormonais, o estado HER2 e o perfil de expressão multigénica. A 34 idade, o estado de menopausa e as condições médicas do doente são fatores importantes para se poder tomar uma decisão informada relativamente a um tratamento sistémico (5). A QT neoadjuvante é utilizada antes do tratamento locoregional (cirurgia e/ou radioterapia) e tem por finalidade reduzir o tumor primário aumentando a eficácia das terapêuticas locais e atuar mas possíveis micrometástases. A QT adjuvante é utilizada depois das terapêuticas locoregionais potencialmente curativas e tem por finalidade eliminar possíveis micrometástases não detetaveis pelos exames atualmente ao nosso dispor. A QT pode ser associada a outras terapêuticas sistémicas sequencial ou concomitante de acordo com as características do tumor (RH e/ou recetor HER2). (19, 20). Os tratamentos de QT consistem na combinação de dois ou mais fármacos anticancerígenos, administrados segundo um protocolo rigoroso baseado em ensaios clínicos (17). Os tratamentos realizam-se em ciclos de 7, 14, 21 ou 28 dias de intervalo de tempo entre eles, com 4, 6 ou 8 ciclos repetidos no total, dependendo do estadio da doença e de outros fatores do tumor. Os tratamentos são normalmente denominados pelas letras iniciais dos fármacos (p. ex. FEC, significa uma combinação de 5Fluorouracilo, Epirrubicina e Ciclofosfamida; AC, uma combinação de Doxurribicina ou Adriamicina + Ciclofosfamida; TC, uma combinação de Docetaxel e Ciclofosfamida). As quimioterapias, para o cancro da mama, são geralmente baseadas nas antraciclinas e nos taxanos. Contudo, há protocolos, como o TCH (Docetaxel + Carboplatina + Trastuzumab) que incluem anticorpos, como o trastuzumab (17). Os efeitos secundários da QT são vários, para além da interferência negativa com o sistema imunitário humano, incluem: náusea, vómito, anorexia, perda de paladar, inflamação da boca, mielossupressão, toxicidade neurológica, diminuição de peso, alterações no funcionamento dos ovários, alterações a nível do funcionamento cardíaco, fadiga, dores musculares e articulares, disfunções a nível cognitivo e, consequentemente uma diminuição da qualidade de vida (18). Embora a finalidade da QT seja tratar a doença oncológica, na realidade ela provoca efeitos secundários desagradáveis e influencia o funcionamento do sistema imunitário, tendo um efeito imunossupressor, sendo por isso, muitas vezes necessária, a administração de fatores estimulantes de crescimento dos leucócitos (19, 20, 21, 22). Alguns dos efeitos secundários da QT, serão avaliados neste estudo, nos questionários de qualidade de vida, e pretende-se avaliar a sua minimização com os tratamentos de AM. Dado as bases empíricas e os poucos estudos randomizados, este estudo torna-se 35 de grande importância na investigação de como a acupuntura/moxabustão pode ajudar no prognóstico e a qualidade de vida/tolerabilidade das terapias convencionais contra o cancro, reduzindo os seus efeitos colaterais (19, 23), com a vantagem de ser uma terapia segura (24). 36 37 B - Imunologia 38 39 1Sistema imunológico O Sistema imunológico é constituído por órgãos linfoides primários e secundários, uma grande variedade de células e múltiplos fatores solúveis. É principalmente nos órgãos secundários que são desencadeadas as respostas imunológicas que permitem proteger o organismo contra agressões externas, mas também internas (por exemplo células alteradas ou cancerosas). O sistema imunológico é fundamental para manter o equilíbrio homeostático do organismo. A primeira linha de defesa do organismo contra os patógenos envolve a resposta inata que é coordenada pelos fagócitos, enquanto a defesa mais específica fica a cargo da resposta adaptativa que é coordenada pelos linfócitos. Os principais componentes celulares do sistema imune são as células T, as células B, as células NK, fagócitos mononucleares (monócitos), neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. Os linfócitos são leucócitos produzidos na medula óssea, que se diferenciam em células pré-B dando origem aos linfócitos B, e em pró-timócitos que dão origem aos linfócitos T. As células natural killer (NK), também linfócitos, são células maiores consideradas células do sistema imune inato 1 porque não necessitam de ser ativadas por antígenos específicos, embora tenham ações importantes na imunidade adaptativa, pois estimulam a produção de linfócitos T e B (25, 26). Os linfócitos T dividem-se em citotóxicos (Tc), tendo a função de destruir as células infetadas por vírus, bactérias ou células tumorais, linfócitos T auxiliares (Th1 e Th2), que coordenam as respostas imunes e estimulam a transformação dos linfócitos B em plasmócitos, e linfócitos T reguladores (Treg) que tanto podem promover a resposta imunitária como a inibe. Os linfócitos B são responsáveis pela produção de anticorpos e apresentam um recetor de superfície específico para cada antígeno. Para além das células existem moléculas importantes que ajudam na defesa dos organismos tais como os anticorpos, as citocinas e as quimiocinas que medeiam a comunicação entre a resposta imune e a célula-alvo (25, 26). 1 Na literatura atual as células NK são consideradas como sendo células do sistema imune inato, mas também como do sistema imune adaptativo, por serem células altamente sofisticadas e com capacidade de memória (Caligiuri, M.A., 2008). 40 Figura 3: Células hematopoiéticas. Fonte: pt.wikipedia.org As citocinas são moléculas solúveis, proteicas, de baixo peso molecular que regulam a função celular, medeiam a comunicação intercelular e induzem a ativação de recetores específicos de membrana. As citocinas têm outras funções, tais como, a mobilidade, a proliferação e a diferenciação celular, quimiotaxia, e o crescimento e modelação da secreção de imunoglobulinas (Ig). São produzidas por uma série de células distintas, tais como os linfócitos, os macrófagos ativados, os leucócitos polimorfonucleares, as células endoteliais e epiteliais e do tecido conjuntivo. As citocinas incluem as interleucinas (IL), interferons (IFN), Fator de Necrose Tumoral (TFN, do inglês, Tumor Factor Necrosis), quimiocina (CC), Factor de Crescimento Tumoral (GTF, do inglês, Growth Tumor Factor), e Facto Estimulante de Colónias (CSF, do Inglês, Colony Stimulanting Factor). Elas agem na inflamação, na imunidade celular, na imunidade humoral, e na homeostasia do sistema imune. As principais citocinas de inflamação são a IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-16, o IFN e o TNF-α. A imunidade humoral é modulada pelas citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 secretadas pelos Th2, mastócitos, eosinófilos e alguns macrófagos. Os interferons são fatores solúveis com funções antivirais e imuno moduladoras, podendo ser classificados em interferons alfa (IFN-) e beta (IFN-), IFNs do tipo I ou antivirais, ou em interferons gama (IFN-y), IFNs do tipo II ou imunes. 41 O interferon gama (IFN-y) é o principal ativador de macrófagos, de células citotóxicas T e NK e, ainda, indutor de produção de imunoglobulinas (Ig). Durante a inflamação, os macrófagos e outras células apresentam os antígenos aos linfócitos T auxiliares, os quais vão ativar a imunidade específica celular e humoral através da secreção de citocinas. Os macrófagos também irão ativar a produção de moléculas de óxido nítrico, quimiocinas, monocinas, entre outras, de forma que a resposta imune possa ser eficaz e neutralizar o agente patogénico (27, 28). Os linfócitos Th1 irão induzir uma reposta de imunidade celular enquanto os Th2 irão induzir uma resposta humoral (produção de anticorpos pelos linfócitos B). Todas as moléculas e células do sistema imunitário, embora com funções específicas, comunicam-se entre si e afetam os comportamentos umas das outras. 2As células NK As células NK exercem funções biológicas sofisticadas, tal como a citotoxidade, que são atribuídas à imunidade inata e adaptativa, ultrapassando, assim, as barreiras dos dois tipos de imunidade. As células NK são importantes produtoras de citocinas, tais como o IFN-y, e de uma série de outras citocinas pró-inflamatórias e imunossupressoras como o FNT, algumas IL, bem como os fatores de crescimento, tais como o fator de estimulação de colónias de granulócitos (CSF-G, do inglês, Granulocyte - Colony Stimulating Factor) e de granulócitos-macrófagos (CSF-GM, do inglês, GranulocyteMacrophage - Colony Stimulating Factor). A produção de IFN-y pelas células NK ajuda a moldar as respostas dos linfócitos T, nos gânglios linfáticos, devido à interação dos linfócitos T naive com as células NK, que migram para os compartimentos linfoides secundários dos tecidos periféricos inflamados, e por uma ação indireta sobre as células dendríticas (CD) (29, 30). As células NK também segregam várias quimiocinas, citocinas específicas responsáveis por estimular o aumento dos leucócitos e regular a sua migração do sangue para os tecidos, para além de estimular a produção de novas citocinas e auxiliar nas diferenciações celulares (29, 30). As NK correspondem a 5-15% das células mononucleares do sangue periférico e o seu tamanho é ligeiramente maior que o dos linfócitos pequenos. O seu citoplasma granular abundante permite diferenciá-las dos linfócitos T. Tanto as células NK como os linfócitos T tem numerosas moléculas de superfície semelhantes que intervêm na eliminação das células infetadas por vírus e células neoplásicas. Os linfócitos T 48 49 1. Qualidade de vida e saúde O cancro da mama é uma experiência que pode despertar o medo, a raiva, a insegurança, sentimentos de baixa autoestima e depressão, para além de outros sentimentos pessoais que estão relacionados com a história de vida de cada uma das mulheres a quem foi diagnosticado o cancro (50, 51). A QdV, neste estudo, será relacionada com o cancro da mama e também com o tratamento de QT a que as mulheres foram submetidas. A QT é uma terapia sistémica que pode provocar distúrbios na função sexual, no funcionamento emocional, dor, fadiga, náuseas, vómitos, para além do risco de infeção devido à imunossupressão. A qualidade de vida (procura do hedonismo) tem sido uma preocupação constante do ser humano desde o início da sua existência. Assim, conceptualizar e avaliar a qualidade de vida assume-se como uma tarefa bastante difícil, devido à subjetividade envolvida neste processo. Todos os instrumentos que avaliam a qualidade de vida assentam na perceção que o indivíduo tem sobre a sua saúde. Neste estudo, a mensurabilidade dos valores analíticos do sangue (hemograma completo, contagem absoluta de neutrófilos, células NK e linfócitos T e B) vem colmatar, de algum modo a subjetividade, e dotar o estudo de uma maior credibilidade científica. A QdV é a perceção que o indivíduo tem do seu lugar na vida, no contexto da cultura e do sistema de valores nos quais vive, em relação com os seus objetivos, os seus desejos, as suas normas e as suas inquietudes. É um conceito muito amplo que pode ser influenciado de maneira complexa, pela saúde física do indivíduo, pelo estado psicológico e pelo seu nível de independência, as suas relações sociais e as suas relações com os elementos essenciais do seu meio (52). O estudo da QdV em contextos de saúde/doença tem como objetivo primordial colocar em evidência aspetos, diretos e indiretos, que resultem do impacto da doença ou dos tratamentos na vida do doente. Citando Bowling, e numa perspetiva de cuidados de saúde, “a QdV pode referir-se ao bem-estar social, emocional e físico dos doentes a seguir ao tratamento, pelo que deve incluir alguma avaliação do nível de satisfação do doente com o mesmo, com os resultados obtidos, com o estado de saúde e as perspetivas futuras” (53). Assim, temos dois tipos de QdV, a qualidade de vida relacionada mais com os aspetos psicológicos, e a qualidade de vida relacionada com a saúde (QdVRS). Estes dois tipos de QdV guardam, entre si, uma relação de complementaridade (54). 50 A avaliação da QdVRS em doentes oncológicos é de grande importância, uma vez que possibilita uma avaliação clínica holística, facilita a tomada de decisão clínica e do doente, pode ser considerada um fator de prognóstico, assim como permite um melhor conhecimento dos tratamentos em ensaios clínicos (55, 56, 57). Alguns estudos sobre a QdV revelam fragilidades do tratamento do cancro e, por vezes, indicam a direção a tomar para que se obtenha maior eficácia. De todas as neoplasias sujeitas a avaliações e estudos de QdVRS, o cancro da mama destaca-se. A atenção redobrada sobre a QdVRS de mulheres com este tipo de patologia prende-se com o facto de ser a neoplasia mais incidente na mulher, de existir uma conjugação entre deteção precoce e acesso facilitado a tratamentos cada vez mais dirigidos à especificidade das características patológica das doentes, se verificar um grande impacto da patologia na identidade e no desempenho de papéis sociais da mulher (mãe, esposa, profissional). Por outro lado, uma avaliação clínica, que englobe um olhar sobre a QdVRS, possibilita uma melhor prestação de cuidados de saúde a este tipo de doentes (58, 59). Ao longo das últimas décadas tem-se verificado um crescente número de artigos publicados, o que demonstra a relevância do tema. O cancro da mama tem um grande impacto, em várias áreas, da vida de uma mulher fazendo com que experienciem reações psicológicas adversas sendo frequentes o aparecimento da depressão e da ansiedade. Estas reações podem contribuir para o agravamento da doença e influenciar, negativamente, os resultados dos tratamentos (58,59,60). 2A influência dos aspetos psicológicos no sistema imunológico e na qualidade de vida Figura 5: Esquema de Interligação entre o cancro, a saúde física e mental 51 Figura 6: Esquema de interligação entre o cancro, os tratamentos de AM e a saúde física e mental Estudos efetuados com o objetivo de aferir o impacto dos níveis de depressão e ansiedade no prognóstico do cancro da mama, como os realizados por Lueboonthavatchai (2007) com 300 mulheres com cancro da mama (60) e por Hjerl et al. (2003) com 20.593 mulheres (61), verificaram que os elevados níveis de ansiedade e depressão interferiram, negativamente, nos resultados dos tratamentos, nas estratégias de coping para lidar com as situações da vida diária, e também estavam relacionados com o elevado risco de mortalidade. A psicoimunologia aponta para o facto de que o stress subjetivo tem efeitos fisiológicos tanto ao nível do sistema nervoso central como ao nível do sistema imune (62). Obviamente que as situações de stress temporário não provocam tantos danos como as situações crónicas. Nos estudos realizados para avaliar o sistema imune foram tidos em consideração o comportamento dos linfócitos T e B, das células NK e de algumas substâncias imunes como as citoquinas e os anticorpos. Segerstrom, (1998) (61) e Miller, (2001) (62) analisaram os diferentes tipos de fatores stressantes e mostraram que o efeito imunológico dos fatores de stress depende da sua duração. Verificaram que o stress agudo, como falar em público, por exemplo, provocava um aumento no número e na toxicidade das células NK, um aumento no número de linfócitos T citotóxicos, neutrófilos e linfócitos granulares grandes do sangue periférico. Constataram também que o prolongamento do estado de stress ao longo do tempo estava associado a uma diminuição da imunidade celular, tais como alterações de citoquinas (aumentos nos níveis de IL-6, IL-10 e diminuição de IFN-y), desvio da imunidade celular (Th1) em direção à imunidade humoral (Th2), diminuição de citotoxidade das células NK e da proliferação das células T (63). 52 A perceção do stress desencadeia a ativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e do eixo Medular Simpático-Adrenal (MSA), iniciando a influência hormonal sobre o sistema imunológico. Os traços de personalidade também têm um papel importante na resposta imunitária. Pessoas com estratégias de coping mais eficazes e com pensamentos mais positivos desencadeiam respostas imunitárias mais eficientes, nomeadamente em relação à contagem das células Th e da citotoxidade das células NK (64). Pode-se afirmar que o padrão de pensamento psicológico e as características do elemento stressor afetam a resposta fisiológica ao stress, fazendo com que a resposta imune seja alterada. Para reforçar a imunidade, para que a vivência de cancro seja superada, espera-se que a intervenção pela acupuntura e pela moxabustão possam minimizar os aspetos psicológicos relacionados com a doença, fazendo com que o fator stressor seja percecionado como uma situação ultrapassável, tornando o otimismo uma variável importante na promoção do sistema imune (65). 53 D - Medicina Tradicional Chinesa 54 55 1Conceitos gerais da Medicina Tradicional Chinesa A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) baseia-se na filosofia do taoismo, iniciado por Lao-Tse, nos séculos V e VI A.C. O livro de Tao Te Ching (O livro do Caminho) descreve os princípios que levam ao Tao. O Tao significa o “caminho” e o “sentido” que leva à compreensão da vida, do mundo e do homem. O homem e a natureza fundem-se num só. Direta ou indiretamente somos influenciados pelos ciclos da natureza. A qualidade desta relação irá determinar o grau de harmonia e de saúde. As diferentes partes do homem estão interrelacionadas, formando uma unidade, onde as emoções e os pensamentos influenciam o funcionamento dos diferentes sistemas orgânicos, o corpo físico e vice-versa (65, 66). A MTC utiliza várias técnicas que permitem a compreensão e a intervenção em todos os domínios humanos. A acupuntura 2 promove a harmonização do corpo físico, mental, emocional e espiritual através da desobstrução da passagem do qi 3 , pelos pontos de acupuntura localizados em canais (condutos) específicos distribuídos pelo corpo, de forma a equilibrar o yin 4 e o yang. A moxabustão 5 que tem por objetivo aquecer os pontos ou os condutos de forma a remover a humidade e o frio que bloqueiam a circulação do qi, do xue 6 e dos fluidos orgânicos. Para além destas duas técnicas, existem ainda a fitoterapia, que utiliza ervas e ingredientes de origem animal ou mineral na sua composição, a terapia alimentar, que trata e previne as doenças através de alimentos e da sua preparação, respeitando o conceito de yin e yang, as práticas físicas, como o Qi Gong 7 e o Tai Chi, e a massagem chinesa, Tui Na. Assim, a MTC utiliza uma abordagem holística na compreensão da saúde e da doença. Os fatores físicos, psicológicos, mentais e constitucionais estão implicados na avaliação da saúde. O grande desafio atual é conseguir juntar a medicina convencional com as medicinas ditas alternativas ou tradicionais, mas torna-se necessária a aplicação do método científico para provar ou negar as suas complementaridades. O desafio da MTC é desenvolver resultados repetíveis, demonstráveis, padronizados e controlados. As bases científicas da acupuntura estão a ser desenvolvidas através da realização de 2 A palavra acupuntura tem a sua origem no latim sendo que acus significa agulha e punctura significa puncionar; inserção de uma agulha muito fina nos pontos de acupunctura. 3 A noção de qi na Medicina Chinesa está relacionada com a noção de energia vital. Contudo, segundo Porket qi refere-se a energia imaterial com qualificação e direção. No Modelo de Heidelberg, qi é a capacidade vegetativa que faz funcionar os tecidos ou órgãos podendo causar a sensação de pressão e de fluxo. 4 A Medicina Tradicional Chinesa emprega as teorias do yin e do yang para explicar as funções fisiológicas do organismo, as mudanças patológicas e as relações internas dos órgãos, as leis gerais de diagnóstico e tratamento. O conceito de yin e yang sintetiza duas partes contraditórias e complementares dos fenômenos da natureza e que se relacionam mutuamente (p.ex. dia = yang e noite=yin). 5 Moxabustão é uma espécie de acupuntura térmica que é feita através da combustão, de charutos ou cones de artemísia sinensis ou artemisia vulgaris. 6 Xue é um conceito da Medicina Chinesa que se aproxima do conceito de sangue na medicina ocidental. 7 O Qi Gong é a prática de exercícios de saúde utilizados na Medicina Chinesa. 56 estudos, por especialistas na área, mas verifica-se, ainda, a escassez de estudos clínicos bem desenhados, pragmáticos e controlados. Os estudos no domínio da biomodulação (ajustamento reativo ou associado ao estado bioquímico ou celular de um organismo) têm descrito a interação da acupuntura com o comportamento biológico e fisiológico do organismo como, por exemplo, aumentar a resposta anti tumoral do hospedeiro, incluindo a imunoterapia (66, 67). Na Medicina Ocidental (MO), o cancro é considerado, do ponto de vista somático, como um clone de células anormais que tem superado as restrições ambientais e os mecanismos de controlo. A principal filosofia do tratamento do cancro é a aniquilação direta das células cancerosas, usando para esse efeito terapias mais “agressivas” e “destrutivas”. Presentemente está-se a investigar muito os terapêuticos dirigidos, muito menos agressivos e com eficácia temporária, pois a célula cancerosa recruta mecanismos de “defesa”. Ao demonstrar os efeitos das emoções sobre a imunidade celular e outros mecanismos, a ciência da psiconeuroimunologia estabeleceu uma potencial base fisiológica para a progressão de células cancerígenas. Na MTC, o desenvolvimento do cancro também é visto como uma doença sistêmica, em que o terreno onde a doença se desenvolve é considerado tão importante como o próprio tumor. A MTC acredita que se a relação corpo-mente for fortalecida e reequilibrada, o padrão normal de funcionamento humano é restaurado, ajudando assim a melhorar a doença oncológica (67). O sistema de informação corpo-mente pode ser parcialmente regulado pelos componentes simpático e parassimpático do sistema nervoso autónomo. Este modelo de regulação corresponde ao conceito de equilíbrio entre o yin e o yang da MTC. A acupuntura tem sido usada para reequilibrar as contribuições relativas ao sistema nervoso simpático e parassimpático. Quando um indivíduo é saudável, a comunicação flui livremente através de um processo hierárquico de transferência de informação através de interações fisiológicas. Metaforicamente, a comunicação mente-corpo é representada por um sistema informático de energia em movimento, por outras palavras, a "e-motion". O stress pode influenciar a função e a estrutura do sistema nervoso e, por sua vez, modular a expressão do gene de linfócitos, influenciando assim a imunidade e a resistência ao cancro. A acupuntura pode restaurar o desequilíbrio geral no fluxo de informações através de um reequilíbrio dos componentes simpático e parassimpático do sistema nervoso autônomo, por exemplo. Embora estas vias de comunicação possam desempenhar um papel muito limitado em pacientes com cancro avançado, a diminuição do stress poderá atenuar a progressão 57 do cancro e a sua recorrência, reduzindo o número de imunócitos, como as células supressoras mieloides e células Treg, que protegem as células cancerígenas. Compreender este processo interativo requer a compreensão dos processos de psiconeuroimunologia envolvidos nas respostas biofisiológicas humanas e exigem investigações de sistemas holísticos (68). A principal vantagem do modelo corpo-mente é que ele pode combinar fatores de personalidade constitucionais (tais como as emoções e os sentimentos) com sintomas corporais, num único paradigma de diagnóstico e tratamento. Em termos da MTC, este modelo de diagnóstico é representado por padrões de desarmonias nos principais sistemas de órgãos e por anormalidades do fluxo de qi, de jing 8 , xue e por agentes externos como o calor, o frio, o vento e a humidade. No modelo da MTC, um aumento de sheng qi 9 (representando a raiva) predispõe o aparecimento do cancro. Isto demonstra alguma correspondência com a evidência científica de que a raiva reprimida suprime o sistema imunológico e pode aumentar o risco de cancro da mama, na chamada personalidade tipo C 10 . Neste estudo, propõe-se a ideia de que a intervenção clínica pela acupuntura e moxabustão permite modular a comunicação corpo-mente através de alterações simultâneas nos processos mentais e fisiológicos. A maioria das evidências sugere que a acupuntura modula neurotransmissores, citocinas e neuropeptídeos através de modificações eletrofisiológicas no sistema nervoso. Como a atividade dos nervos periféricos aferentes pode ser estimulada ou suprimida, interações com o tronco cerebral, o hipotálamo, o sistema límbico e o sistema nervoso autónomo podem ocorrer (68, 69). O modelo de saúde da MTC acomoda intervenções físicas e farmacológicas no âmbito da compreensão de funcionamento corpo-mente. A divisão cartesiana não ocorre dentro deste modelo, mas torna-se necessária para poder permitir a exploração científica. 2Medicina Tradicional Chinesa e a imunomodulação A acupuntura pode modular o sistema imunológico, ajustando as células imunitárias, as moléculas do sistema imunológico e regulando a contagem de células brancas do sangue periférico e a sua fagocitose. O efeito da acupuntura foi observado na recuperação da contagem das células vermelhas e brancas do sangue para valores 8 Jing, para a MTC, é a energia essencial que trazemos à nascença. 9 Seng qi é um tipo de energia com características ascendentes que pode provocar sintomas como por exemplo os da agressividade (face vermelha) na Medicina Ocidental. 10 Como descreve Alexander Mostovoy, a personalidade tipo C é a personalidade do cancro. 64 necessário para expulsar o agente frio (algor). Neste estadio os condutos da Vesícula Biliar, ou Felleal (F) e o do Triplo Aquecedor, ou Tricaloric (TK) podem ser afetados manifestando sinais como náuseas, dor de cabeça unilateral, perda de audição, zumbidos, dor nos olhos, dor no peito, dor nas articulações, entre outros sintomas. - Estadio IV (Yin Major). O agente interage com a energia da parte do corpo afetada (desordem funcional do órgão). As partes do corpo implicadas manifestam sinais dessa desordem. O algor invade o interior. Os condutos do Baço, ou Lienal (L), e o do Pulmão, ou Pulmonal (P), são afetados apresentando sinais como perda de apetite, mucosidade, inchaços, perturbações metabólicas (diabetes), fadiga após as refeições, intolerância alimentar, perturbações respiratórias, tosse, entre outros. - Estadio V (Yin Flectens). O agente interage com o xue da parte do corpo afetada e com a parte substancial do corpo, o yin, ativando e melhorando as suas funcionalidades. Neste estadio os condutos do Fígado, ou Hepatic (H), e do Pericárdio, ou Pericardial (Pc), são afetados apresentando sinais como fraqueza muscular, desmotivação, dificuldades em ficar de pé, opressão torácica, dificuldades na respiração, palpitações e irritabilidade. - Estadio VI (Yin Minor). Os agentes interagem com o yin 17 . Os condutos dos Rins, ou Renal (R), e do Coração, ou Cardial (C), são afetados pela persistência do algor, proporcionando o aparecimento de sinais de agravamento do estado de saúde, tais como, dor nos ossos, rigidez nas articulações, perda de força nos joelhos, dores nas costas, dificuldade em ficar de pé, alterações da memória, ansiedade, dificuldade de regeneração, desordem sexual, alterações da libido, desmaio, problemas circulatórios, entre outros (81). Figura 11: Os seis níveis de energia nos seis estadios da ALT. Fonte: Adaptação de Greten, 2010 17 O yin é a parte funcional do tecido/células sendo a condição estrutural para o desenvolvimento do yang. 65 Figura 12: Características dos seis estadios da Algor Laedens Theory. Fonte: Greten, 2010. 66 4A quimioterapia e o Modelo de Heidelberg Segundo a Medicina Chinesa, o cancro é o resultado do efeito excessivo de qi construtivo (ying) 18 , uma parte do sangue (xue). Se, o qi construtivo é eficaz num local e excessivo noutro, isto conduz, normalmente, a estagnação de sangue. Na MC, o tratamento do cancro passa por ativar o fluxo normal de sangue e parar a sua estagnação. Todos os distúrbios funcionais do corpo podem contribuir para o desenvolvimento do cancro, tais como acontecimentos stressantes, algor (frio) crónico e bloqueios nos condutos energéticos. O movimento do xue é normalmente guiado pelo movimento do qi ("o qi move o xue"). Quando os pacientes não têm muito qi, consequentemente, não terão muito fluxo de xue, sendo propensos a estase. Portanto, reforçar a movimentação do qi, através de Qi Gong, acupuntura, moxabustão, dietética e outras terapêuticas complementares torna-se essencial para o tratamento da doença (81). A estase de sangue é demonstrada na palidez ou na cor azulada em algumas regiões da língua. Muito antes dos pacientes apresentarem uma língua lívida, eles podem mostrar pequenos sinais de estase de sangue, como dor de caráter persistente e alterações cutâneas, como a pele de mármore. Localmente, o excesso de qi construtivo resulta em três etapas. O estágio I consiste na presença de humor e pituíta 19 , que podem ser adicionadas ao conduto por onde passa o qi, resultando em mais estase de sangue. O estádio II é chamado de congelatio (nódulo) e a sua substância é, ainda, palpável dentro do tecido. Neste estadio podemos observar uma suave acumulação de fluidos e de humor, como nódulos inchados com uma consistência gelatinosa. O estádio III é chamado de concretio (nódulo duro) onde a sua acumulação é local. Verifica-se um endurecimento do nódulo que não é mais móvel. No estadio III o nódulo ou tumor pode ser ainda palpável podendo ser maligno ou benigno, como um lipoma, um fibroma ou outra situação de caráter neoplásico. A presença de tumores benignos pode indicar a tendência para o bloqueio do fluxo de energia, do fluxo de sangue e do excesso de qi construtivo, embora o paciente não tenha cancro. O funcionamento normal do qi construtivo é regenerar e alimentar o tecido como sendo uma parte do sangue. Uma constatação clínica é, por exemplo, sentir o excesso de qi construtivo nos músculos doridos após a prática excessiva de desporto. 18 O qi construtivo é a energia, o “alimento”, que é fabricada no nosso organismo e que nutre, alimenta e regenera os órgãos e os tecidos do corpo. 19 Humor e pituíta são considerados agentes (externos ou internos) que contribuem para o aparecimento de patologias, por causar desequilíbrios, e que podem ser interpretados, à luz da Medicina Ocidental, como humor = humidade (que dá origem a edemas, por ex.) e pituíta = humidade-inflamatória (que dá origem, por exemplo, ao aparecimento de pus). 67 Seguidamente, o sangue entra nos músculos para os regenerar e a pessoa tem uma sensação de desconforto. Na MC estas sensações também são interpretadas como um desequilíbrio entre qi construtivo e qi defensivo, como ocorre no caso das constipações comuns induzidas pelo vento (ventus) 20 . Em termos ocidentais, o qi construtivo pode ser comparado, por exemplo, ao fluxo capilar e à produção de insulina. A função é a de manter o tecido nutrido e regenerar o organismo, tal como a função do qi construtivo na MC. O conceito de qi defensivo na MC é o de dissipar a acumulação de qi construtivo. Um pensamento análogo pode ser válido na Medicina Ocidental em relação ao cancro, em que se acredita que o seu aparecimento foi o resultado de um desequilíbrio entre o aparecimento de células neoplásicas e sua destruição pelo sistema imunológico (fase de escape da imunoedição). Este equilíbrio entre qi defensivo e qi construtivo pode ser sistematicamente perturbado, conduzindo a uma maior probabilidade para o aparecimento de tumores. O qi construtivo é parte do sangue/xue enquanto o qi defensivo é parte do qi extimal (energia externa) controlado pelo orb pulmonar. Como o fluxo de sangue é controlado pelo orb hepática, podemos inferir que o desequilíbrio entre qi defensivo e qi construtivo é um desequilíbrio entre qi e xue, isto é, um desequilíbrio entre a orb pulmonar e a orb hepática. A um nível emocional, por exemplo, este é um desequilíbrio entre a simbiose e/ou a tristeza (orb Pulmonar) e a autonomia e/ou a ira (orb Hepática) (81). Tabela 4: Os níveis de atingimento funcional na etiologia do cancro Desequilíbrio Energia construtiva (ying) Energia defensiva (wei qi) Sangue (xue) Energia (qi) Orb Hepática Orb Pulmonar Fase madeira Fase metal Ira/raiva Tristeza/melancolia Autonomia Simbiose Segundo a MTC, o cancro pode ser induzido por eventos stressantes da vida, que levam a distúrbios emocionais importantes. Nesta perspetiva, torna-se fundamental que 20 Ventus: agente externo que provoca excitação do sistema nervoso central que se manifestam por espasticidade muscular, dor aguda, pele quente, mucosas vermelhas e escorrimento nasal e dos olhos. 68 as pessoas se sintam amadas e incluídas na sociedade ou na família, que sejam autónomas ou, pelo menos, que sejam livres nas suas escolhas, que as situações de stress e de raiva sejam suprimidas ou que não sejam prolongadas durante um longo período de tempo. Por isso, para a MC, o cancro é considerada uma doença psicossomática, em que existe um desequilíbrio entre a simbiose e a autonomia, entre a felicidade e a raiva. Existem fatores adicionais que reforçam o excesso de qi construtivo e reduzem a força do qi defensivo, promovendo bloqueios ou falta de fluxo. Referimo-nos a esses fatores como os "Cinco Terríveis ": depleção, deficiência de yin (yin, xue, fluidos e jing 21 ), algor (frio), humor (humidade) e pituíta (inflamação). A depleção, ou falta de energia, pode levar ao aparecimento do tumor ou à falta de mais energia, resultando numa tendência a bloqueios de qi e de sangue, fazendo com que o organismo entre num processo de estagnação e de falta de qi defensivo. Outro fator que influencia este equilíbrio é a resistência do próprio tecido. Em termos de MC, esta resistência é expressa pela energia que é chamada de yin ou substância derivada de energia. Uma deficiência de yin pode resultar em tecidos menos resistentes, uma maior instabilidade emocional que pode levar a desequilíbrios mais acentuados entre a fase madeira e a fase metal. A privação de líquidos conduz à retenção de fluidos, a qual contribui para aumentar a tendência em desenvolver qualquer tipo de estagnação, em que os fluidos corporais não se movem e, assim, o fluxo de sangue estará mais facilmente bloqueado. Outros fatores que reduzem o qi defensivo são o algor e o humor, devido à redução do efeito da energia yin (nutritiva e reconstrutora). A QT e a radioterapia levam à deficiência de yin, a deficiência de sangue, à presença de algor pós-traumático ou tóxico, a dores e a inchaços de muitos tipos. Na perspetiva do modelo de Heidelberg, a QT é vista como um agente externo tóxico (algor tóxico ou pós-traumático) que vai invadindo o corpo humano, através dos seis níveis energéticos. Essa invasão poderá ser interpretada ao nível dos estadios da ALT, uma vez que os sintomas da QT se verificam nesses estadios. (80). Obviamente que a intenção terapêutica da QT é evitar o desenvolvimento de células tumorais e a metastização dos tumores. Contudo, os seus efeitos secundários e imunossupressores acabam por afetar a saúde de uma forma global. Os efeitos secundários, tais como a náusea, os vómitos, a alopécia, entre outros, acabam por interferir na qualidade de vida e na dimensão psicológica humana, enquanto que os efeitos imunossupressores podem enfraquecer o sistema imunitário humano, 21 Jing é a energia essencial que trazemos connosco no momento do nascimento. 69 proporcionando o aparecimento de infeções, o que irá complicar, ainda mais, o quadro oncológico do doente, até porque a administração dos fármacos é feita em intervalos de tempo muito curtos (7, 15, 21 e 28 dias) não permitindo que o organismo entre no seu processo de ortopatia (autorregulação). Os sintomas ou sinais de cada estadio da ALT anteriormente descritos aparecem com muita frequência nos doentes oncológicos submetidos a QT, podendo esses sintomas serem interpretados como a afetação do qi e do xue nos diferentes estadios da ALT. 70 71 Parte II – Enquadramento Prático A - Metodologia 72 73 1Objetivos Os objetivos deste estudo são, em primeiro lugar, avaliar o efeito do protocolo de acupuntura e moxabustão, de acordo com o Modelo Heidelberg de Medicina Tradicional Chinesa, nas células NK, linfócitos T e B, em doentes com cancro da mama submetidas a QT neoadjuvante e adjuvante em ciclos de 21 dias, sendo também avaliadas a contagem absoluta de neutrófilos e de glóbulos brancos e, em segundo lugar, avaliar o efeito dos tratamentos de acupuntura e moxabustão sobre o estado emocional (ansiedade e depressão) e a qualidade de vida dessas doentes. 2Hipóteses do Estudo Hipótese 1: Exercerá a AM um incremento no número de células NK, linfócitos T e B, em doentes com cancro da mama submetidas a QT neoadjuvante e adjuvante? Hipótese 2: A AM melhoram a QdV destas doentes? Hipótese 3: Haverá uma correlação positiva entre as alterações objetivas dos parâmetros imunitários, QdV e os níveis de ansiedade e depressão? 3Desenho do estudo Realizou-se um estudo prospetivo, aberto, tipo ensaio clínico, randomizado, controlado clinicamente e com dois braços de estudo (intervenção versus controlo). 3.1Grupo experimental As doentes do grupo experimental receberam 10 tratamentos de acupuntura/moxabustão, com a periodicidade de duas sessões por semana, iniciando-se após a colheita de sangue baseline (T0). Os pontos de acupuntura e suas localizações anatómicas foram os seguintes: nos membros inferiores, os pontos H3/(Lv3), S36/(ST36), L3/(SP3) e F39/(VB39) e nos membros superiores, os pontos IC4/(LI4), PC5, TK5/(TC5), P7/(LU7). A profundidade da punção foi de aproximadamente 10 mm, sendo necessária a "sensação de qi" 22 . Os tratamentos de moxabustão foram aplicados, durante 2 minutos em cada ponto: IT6/(SI6), TK5/(TC5), na parte superior do corpo, no ponto S32/(ST32), na parte inferior do corpo e no ponto Rs 6/ (CV6), na linha média do corpo. Cada sessão 22 A “sensação de qi” é descrita como uma sensação de estimulação do ponto de acupuntura como se fosse um “choque elétrico”. 80 7Intervenção 7.1Protocolo de acupuntura e moxabustão O protocolo de AM foi elaborado de acordo com o Modelo de Heidelberg de Medicina Tradicional Chinesa, atendendo aos estadios da Algor Laedens Theory, e baseado no aplicado por Irene Pais, em 2013, em doentes com cancro colorrectal do Centro Hospitalar de S. João, no Porto e do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia (2). Os tratamentos de AM foram administrados apenas por uma acupuntura (a investigadora principal), sob a supervisão da Dr.ª Irene Pais (mestre em Medicina Tradicional Chinesa). 7.2Pontos escolhidos Os pontos escolhidos para o tratamento de acupuntura correspondem aos estádios II (S36 e IC4), III (Tk5 e F39), IV (P7 e L3) e V (H3 e Pc5) da Algor Laedens Theory. Os pontos de tratamento de moxabustão foram pontos específicos contra o algor (frio) (IT6, S32, TK5) e que fizesse mover a energia (Rs6). A escolha destes pontos teve por objetivo aquecer o frio tóxico através do yin (R), provocado pela QT, promover a ortopatia do organismo e aumentar a capacidade funcional do sistema imunitário. 8Material utilizado nos tratamentos 8.1Acupuntura Nos tratamentos de acupuntura foram utilizadas agulhas de acupuntura descartáveis 36g, 0,20 x25mm, em aço inoxidável e revestido com silicone (tewa ®). A profundidade de penetração da agulha foi de aproximadamente 10 mm, sendo condição essencial a “sensação de qi”. 8.2Moxabustão A moxabustão foi aplicada nos pontos de acupuntura, descritos anteriormente, através de bastão de moxa (artemisia vulgaris) sem fumo, durante aproximadamente 2 minutos em cada ponto. 81 PARTE III – Resultados e Conclusões A – Resultados 82 83 A seguir apresentam-se os dados clínicos e sociodemográficos das doentes e os resultados obtidos nos parâmetros avaliados nesta investigação. 1Dados clínicos e sociodemográficos Tabela 5 : Dados clínicos do grupo experimental G. EXP TIPO CANCRO MAM A TNM ESTADIO ELSTON -ELLIS PROTOCOLO QT Intenção da QT 1 Carcinoma Inflamatório Dta cT4d, N0, M0 IIIB 3 AC  PACLITAXEL NEO 2 CDI Dta T1, N0, M0 IA ?? AC ADJ 3 CI SOE Dta T1c, N0, M0 IA 2 AC  PACLITAXEL ADJ Legenda: CI SOE (Carcinoma Invasor Sem Outra Especificação), Dta (direita) e AC = Adriamicina + Ciclofosfamida. Tabela 6: Dados clínicos do grupo de controlo G. CONT. TIPO CANCRO MAM A TNM ESTADIO ELSTON -ELLIS PROTOCOLO QT Intenção da QT 1 CI Triplo Negativo Dta T2, N0, M0 IIA 3 TC NEO 2 CDI Dta T2, N3a, M0 IIIC 3 AC ADJ 3 CDI Dta T1, N0, M0 IA ?? AC ADJ Legenda: CI Triplo Negativo (Carcinoma Invasor Triplo Negativo), TC = Docetaxel + Ciclofosfamida e AC = Adriamicina + Ciclofosfamida. Resumo das caraterísticas da amostra (N=6): A) 66,67% da amostra tinha Carcinoma Ductal Invasor (CDI) B) 66,67% da amostra encontrava-se no Estadio IA C) 66,67% da amostra recebeu QT adjuvante D) 100% da amostra tinha cancro na mama direita Tabela 7: Dados sociodemográficos do grupo experimental Participante Idade Escolaridade Estado Civil Profissão 1 54 1º ciclo Casada Doméstica 2 43 Secundário Casada Administrativa 3 71 Ens. Superior Viúva Comerciante 84 Tabela 8: Dados sociodemográficos do grupo de controlo Participante Idade Escolaridade Estado Civil Profissão 1 48 2º ciclo Divorciada Comerciante 2 53 2º ciclo Divorciada Cabeleireira 3 47 Secundário Casada Administrativa 2Resultados Os resultados obtidos nas análises das quatro colheitas de sangue, e nos questionários de qualidade de vida e na escala hospitalar de ansiedade e depressão, aplicados antes e depois dos tratamentos, são apresentados nas tabelas de 9 a 27 e nos gráficos de 1 a 16, para ambos os grupos: experimental e controlo. 2.1Valores obtidos nos parâmetros analíticos nas quatro colheitas de sangue do grupo experimental e grupo de controlo Os resultados obtidos nos parâmetros das análises de sangue, leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T, linfócitos B e células NK, nas colheitas de T0 a T3 são apresentados nas tabelas 9 e 10 e nos gráficos de 1 a 6. Tabela 9: Valores obtidos nas quatro colheitas de sangue no grupo experimental Participante Colheita Leucócitos (mm3) Neutrófilos (mm3) Linfócitos (mm3) Linfócitos T (mm3) Linfócitos B (mm3) Células NK (mm3) E1 T0 10700 5200 2400 1762 403 235 T1 4900 4000 800 514 159 128 T2 11600 7700 2700 1755 661 281 T3 5900 4700 900 606 122 172 E2 T0 3610 2430 1020 680 75 265 T1 4500 2400 1300 896 99 305 T2 4700 3300 1100 769 72 260 T3 3600 1800 1100 829 88 189 E3 T0 3620 2470 1090 492 21 577 T1 8800 8100 600 198 20 383 T2 3300 2200 1000 461 18 532 T3 4900 3600 900 532 34 332 85 Tabela 10: Valores obtidos nas quatro colheitas de sangue no grupo de controlo Participante Colheita Leucócitos (mm3) Neutrófilos (mm3) Linfócitos (mm3) Linfócitos T (mm3) Linfócitos B (mm3) Células NK (mm3) C1 T0 1800 100 1610 950 590 70 T1 12400 10900 1400 1054 213 133 T2 2000 200 1600 1278 232 90 T3 9800 6920 2340 1825 344 172 C2 T0 4350 2850 1300 979 192 129 T1 7100 4900 1400 1033 227 128 T2 6200 4900 1200 965 94 140 T3 4330 2680 1160 899 144 117 C3 T0 3500 2300 1100 877 150 75 T1 3600 1800 1400 581 757 61 T2 4200 2400 1700 1488 155 57 T3 3300 1800 1000 712 127 161 Gráficos 1, 2, 3 e 4: Apresentação gráfica dos valores dos leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T, linfócitos B e células NK, de T0 a T3, das doentes com cancro da mama em estadios iniciais (E2 e E3; C1 e C3). Gráfico 1: E2 3610 3600 2430 1800 1020 1100 680 829 75 88 265 189 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 86 Gráfico 2: C1 Gráfico 3: E3 Gráfico 4: C3 1800 9800 100 6920 1610 2340 950 1825 590 344 70 172 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 3620 4900 2470 3600 1090 900 492 532 21 34 577 332 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 3500 3300 2300 1800 1100 1000 877 712 150 127 75 161 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 87 Gráfico 5 e 6: Apresentação gráfica dos valores dos leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T, linfócitos B e células NK, de T0 a T3, das doentes com cancro da mama em estadios avançados (E1 e C2). Gráfico 5: E1 Gráfico 6: C2 2.2Resultados obtidos nos questionários de qualidade de vida C-30 e BR23 nos dois grupos (experimental e controlo) Os efeitos dos tratamentos de AM na qualidade de vida relativamente à capacidade funcional e aos sintomas da doença oncológica são analisados através dos resultados obtidos nas subescalas dos questionários (escalas funcionais e escalas de sintomas) comparando os valores iniciais, antes da intervenção, com os valores finais, após os 10 tratamentos de AM. O grupo de controlo não recebeu qualquer tratamento de AM durante o tempo de duração do estudo. Quanto maiores os resultados obtidos nas escalas funcionais e na escala do estado de saúde geral/qualidade de vida melhor a funcionalidade e o estado geral de saúde. Relativamente aos resultados das escalas de sintomas, quanto menor forem os valores obtidos, menor os sintomas relacionados com a doença oncológica e com os efeitos da quimioterapia. 10700 5900 5200 4700 2400 900 1762 606 403 122 235 172 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 4350 4330 2850 2680 1300 1160 979 899 192 144 129 117 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 T0 T1 T2 T3 Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Linfócitos T Linfócitos B Células NK 88 Tabela 11: Resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 do grupo experimental, antes e depois dos tratamentos de AM. Grupos Experimental Participantes 1 2 3 Momento Inicial Final Inicial Final Inicial Final Função física 80 80 73 80 20 33 Papel funcional 100 67 67 67 0 33 Função emocional 75 100 58 83 50 75 Função cognitiva 100 100 67 67 50 50 Função social 67 100 67 67 17 50 Tabela 12: Resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ BR23 do grupo experimental, antes e depois dos tratamentos de AM. Grupos Experimental Participantes 1 2 3 Momento Inicial Final Inicial Final Inicial Final Imagem corporal 33 92 67 75 25 33 Função sexual 16,67 33,33 33,33 33,33 0 0 Satisfação sexual 33,33 33,33 66,67 66,67 0 0 Perspetiva futura 33 67 0 33 33 67 Tabela 13: Resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 do grupo de controlo. Grupos Controlo Participantes 1 2 3 Momento Inicial Final Inicial Final Inicial Final Função física 53 53 60 53 60 53 Papel funcional 67 50 67 67 67 67 Função emocional 25 25 33 25 33 25 Função cognitiva 83 83 50 50 50 50 Função social 50 33 83 67 83 67 89 Tabela 14: Resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ BR23 do grupo de controlo. Grupos Controlo Participantes 1 2 3 Momento Inicial Final Inicial Final Inicial Final Imagem corporal 25 0 75 75 92 50 Função sexual 16,67 0 0 0 33,33 0 Satisfação sexual 0 0 0 0 66,67 0 Perspetiva futura 0 0 33 67 0 0 Gráfico 7: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 do grupo experimental antes e depois dos tratamentos de AM. Gráfico 8: Apresentação gráfica dos resultados obtidos nas escalas funcionais dos questionários QLQ C-30 no grupo de controlo no início e no final da investigação. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Função física Papel funcional Função emocional Função cognitiva Função social 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Função física Papel funcional Função emocional Função cognitiva Função social Inicial Final Inicial Final 96 2.3Resultados obtidos na Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) Tabela 20: Resultados obtidos na HADS, no início e no final da investigação, nos grupos de controlo e experimental. Níveis de Ansiedade e Depressão G. Controlo Ansiedade Inicial Ansiedade Final Diferença em % Depressão Inicial Depressão Final Diferença em % 1 10 10 0 6 9 + 50 2 15 14 - 7 9 11 + 25 3 13 12 - 8 8 10 + 25 G. Experim. Ansiedade Inicial Ansiedade Final Diferença em % Depressão Inicial Depressão Final Diferença em % 1 8 5 - 62,5 11 6 - 54,55 2 9 5 - 55,56 6 6 0 3 15 8 - 53,33 12 8 - 66,67 Gráfico 16: Apresentação gráfica dos resultados obtidos na HADS, no início e no final da investigação (grupo de controlo e grupo experimental) 0 7 14 21 INICIAL FINAL Níveis de Ansiedade e Depressão da HADS 0 a 8 = sem ansiedade ou depressão; 9 e 10 = Ansiedade e/ou depressão leve, 11 a 14 = Ansiedade e/ou depressão moderada e 15 a 21 = Ansiedade e/ou depressão grave Ansiedade Controlo Ansiedade Experimental Depressão Experimental Depressão Controlo 97 Tabela 21: Resumo das diferenças nos resultados obtidos nas escalas funcionais, escalas de sintomas, qualidade de vida (questionários C-30 e BR23) e nos níveis de ansiedade e depressão (HADS) nos grupos experimental e de controlo. Part. Func. Sintom. QdV Ansiedade Depressão Dif.% Dif.% Inicial Final Inicial Final Dif.% Inicial Final Dif.% E1 + 25 - 64 50 91,67 8 5 - 62,5 11 6 - 54,55 E2 + 15 - 42 50 66,67 9 5 - 55,56 6 6 0 E3 + 75 - 78 0 75 15 8 - 53,33 12 8 - 66,67 C1 - 24 - 6 41,67 41,67 10 10 0 6 9 + 50 C2 + 0,75 + 26 50 50 15 14 - 7 9 11 + 25 C3 - 36 + 23 33,33 33.33 13 12 - 8 8 10 + 25 2.4Características e resultados gerais da amostra (grupos experimental e de controlo) Tabela 22: Resumo das características da participante E1 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Experimental Participante - E1 Tipo de cancro Carcinoma Inflamatório TNM T4d, N0, M0 Estadio IIIB Parâmetros sangue Apesar de já estar no 6º ciclo de QT neoadjuvante nunca ocorreram episódios de leucopenia e neutropenia durante os tratamentos de AM. Escalas funcionais Melhoria de 25% na funcionalidade, exceto nos movimentos com o braço direito devido a linfoedema e questões relacionadas com a sexualidade. Escalas de sintomas Diminuição de 64% dos sintomas relacionados com a doença oncológica (exceto com a dor associada ao edema do braço direito) e com os efeitos secundários da quimioterapia. Qualidade de vida Melhoria em 83,34% na saúde geral/qualidade de vida em relação aos valores apresentados no início dos tratamentos de AM. Ansiedade e depressão Redução de 62,5% nos níveis de ansiedade e de 54,55% nos níveis de depressão. 98 Tabela 23: Resumo das características da participante E2 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Experimental Participante - E2 Tipo de cancro Carcinoma Ductal Invasor TNM T1, N0, M0 Estadio IA Parâmetros sangue Aumento dos linfócitos T e B entre T0 e T3. Escalas funcionais Aumento de 15% na funcionalidade. Escalas de sintomas Diminuição de 42% nos sintomas relacionados com a doença oncológica e com os sintomas da QT, em relação ao início dos tratamentos, exceto nos sintomas relacionados com o braço direito e com a fadiga. Qualidade de vida Melhorou em 33,34% a saúde global/qualidade de vida em relação aos valores apresentados no início do tratamento. Ansiedade e depressão Diminuiu em 55,56% os níveis de ansiedade e manteve-se sem sintomas de depressão. Tabela 24: Resumo das características da participante E3 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Experimental Participante - E3 Tipo de cancro Carcinoma Invasivo Sem Outra Especificação TNM T1C, N0, M0 Estadio IA Parâmetros sangue Aumento dos linfócitos T e B entre T0 e T3. Escalas funcionais Aumento em 75% as capacidades em lidar com os efeitos da doença oncológica. Escalas de sintomas Diminuição em 78% nos sintomas relacionados com a doença em geral e com os efeitos secundários da QT. Qualidade de vida Aumento de 75% na saúde geral e qualidade de vida. Ansiedade e depressão Diminuição de 53,33% nos níveis de ansiedade e 66,67%, nos de depressão. 99 Tabela 25: Resumo das características da participante C1 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Controlo Participante - C1 Tipo de cancro Carcinoma Invasor. Triplo Negativo TNM T2, N0, M0 Estadio IIA Parâmetros sangue Estava no segundo ciclo de QT neoadjuvante apresentando leucopenia e neutropenia e não fazia fatores de crescimento. A introdução dos fatores de crescimento só foi iniciada após a última colheita de sangue para a investigação. Escalas funcionais Houve uma diminuição de 24% nos parâmetros de funcionalidade. Escalas de sintomas Houve uma melhoria de 6% dos sintomas relacionados com a mama, a diarreia e a preocupação com a queda do cabelo. Qualidade de vida Manteve os valores iniciais. Ansiedade e depressão Os níveis de ansiedade mantiveram-se iguais (ansiedade leve) e os de depressão aumentaram em 50%, passando de ausente para depressão leve. Tabela 26: Resumo das características da participante C2 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Controlo Participante – C2 Tipo de cancro Carcinoma Ductal Invasor TNM T2, N3A, M0 Estadio IIIC Parâmetros sangue Não houve alterações relevantes. Doente estava a iniciar QT adjuvante. Escalas funcionais Não houve alterações na funcionalidade. Escalas de sintomas Houve um agravamento de 26% dos sintomas, principalmente os relacionados com a mama e com a queda do cabelo. Qualidade de vida Manteve os valores iniciais. Ansiedade e depressão Reduziu a ansiedade de grave para moderada e aumentou em 25% os níveis de depressão, passando de leve para moderada. 100 Tabela 27: Resumo das características da participante C3 e dos resultados obtidos nos parâmetros avaliados (sangue, qualidade de vida e ansiedade e depressão) Dimensões Grupo Controlo Participante – C3 Tipo de cancro Carcinoma Ductal Invasor TNM T1, N0, M0 Estadio IA Parâmetros sangue Não houve alterações relevantes. Doente estava a iniciar o 1º ciclo de QT adjuvante. Escalas funcionais Diminuição em 36% nas capacidades funcionais relacionadas com a sua imagem corporal, a sexualidade e com a perspetiva futura. Escalas de sintomas Houve um agravamento de 23% dos sintomas, principalmente nos relacionados com os efeitos da quimioterapia, a mama e o braço do lado do tumor. Qualidade de vida Manteve os valores iniciais. Ansiedade e depressão Manteve os níveis de ansiedade moderada e um agravamento de 25% nos níveis de depressão passando da ausente para depressão leve. 3Discussão A análise individualizada dos dois grupos relativamente aos valores de leucócitos, neutrófilos, linfócitos totais, linfócitos T e B e células NK revelou: a) no grupo experimental, as duas doentes E2 e E3 com cancro da mama em estadio IA, exibiram aumento (E3) e manutenção (E2) dos valores dos leucócitos, aumento dos linfócitos T e dos linfócitos B e tendências opostas nos neutrófilos. Nas células NK verificou-se um decréscimo em ambas as doentes. Na doente E1, com cancro da mama em estadio IIIB, verificou-se um decréscimo de todos os parâmetros avaliados. b) no grupo controlo, a doente C1 com cancro da mama em estadio IA, apresentou aumento do número de leucócitos, linfócitos T e neutrófilos, manutenção do número das células NK e diminuição dos linfócitos B. A doente C2 com cancro da mama em estadio IIIC, apresentou manutenção dos níveis leucócitos e diminuição do número de linfócitos T e B, das células NK e dos neutrófilos. A doente C3 com cancro da mama em estadio IIA, apresentou diminuição dos níveis de leucócitos, linfócitos T, dos linfócitos B e dos neutrófilos, apresentando aumento do número de células NK. Na análise comparativa não se evidenciaram diferenças significativas entre os dois grupos relativamente ao efeito da acupunctura/moxabustão na imunidade. Este facto poderá ser explicado pelo tamanho reduzido da amostra, bem como pela heterogeneidade entre os grupos quanto ao estadiamento tumoral. O grupo experimental 101 era composto por duas doentes com doença em estadio IA e uma doente em estadio IIIB, enquanto o grupo controlo era composto por doentes em diversos estadios: IA, IIA e IIIC. Embora com todas as limitações, dado o número reduzido de doentes, comparando os valores entre as doentes com cancro da mama em estadio IA, as do grupo experimental exibiram, à exceção das células NK, uma manutenção e aumento dos diversos tipos de células, nomeadamente dos linfócitos T e B, enquanto a do grupo controlo (C1) exibiu uma diminuição dos linfócitos B. Segundo Grizzi (2013), os linfócitos B parecem desempenhar um papel complementar na imunidade anti-tumoral. Além da produção de anticorpos, os linfócitos B medeiam diversas funções fundamentais à homeostasia imunitária, nomeadamente a função de apresentação de antigénios na iniciação de respostas imunes das células T. Deste modo, poderemos especular que os tratamentos de AM nos estadios iniciais do cancro da mama poderão induzir, primariamente, a homeostasia do sistema imunitário (Grizzi, 2013) (88). Relativamente às células NK, as doentes com cancro da mama em estadio IA não apresentam nenhum padrão ou tendência verificando-se um decréscimo do número destas células no final do estudo (T3) comparativamente com o início (T0). Este facto poderá ser explicado por a amostra ser pequena e a atividade destas células variarem de indivíduo para indivíduo por características herdadas geneticamente (Thomas & Badini, 2011) (89). Em estadios avançados do cancro da mama não se verificou qualquer efeito da acupuntura e moxabustão no sistema imunitário. Talvez seja necessário a realização do estudo numa amostra mais representativa. Relativamente aos resultados observados nas escalas de funcionalidade, dos questionários de qualidade de vida C30 e BR23 obtiveram-se valores mais elevados no grupo experimental, permitindo-nos sugerir que os tratamentos de AM parecem ter um efeito positivo nas capacidades funcionais/estratégias de coping das doentes face à doença oncológica. Nas escalas e itens isolados de sintomas, o grupo experimental apresentou resultados inferiores comparativamente ao grupo de controlo, sugerindo que a intervenção de AM tenha promovido uma redução dos sintomas relacionados com os efeitos secundários da quimioterapia e com a doença oncológica em geral. Na avaliação geral da saúde e da qualidade de vida (itens 29 e 30 do questionário C30) verificamos um aumento significativo no grupo experimental em relação ao grupo de controlo. Na avaliação do estado psicoemocional, verificou-se que todas as doentes do grupo experimental apresentaram, no final do estudo, ausência de ansiedade e depressão. As 102 doentes do grupo controlo apresentaram uma manutenção dos níveis de ansiedade e um agravamento dos níveis de depressão. Os resultados obtidos parecem indicar que o protocolo de tratamento de AM tem um efeito na homeostasia do sistema imunitário em estadios iniciais do cancro da mama, assim como promover uma melhoria do estado psicoemocional e da qualidade da vida das doentes com cancro da mama. Em estadios avançados, o protocolo de AM utilizado teve efeitos na qualidade de vida e no estado psicoemocional, no entanto não teve efeitos no sistema imunitário. Os resultados obtidos parecem ser promissores, pelo menos em relação à qualidade de vida, mas indicam a necessidade de se fazer um estudo com um número maior de doentes, para se poder trabalhar estatisticamente os dados a fim de obter conclusões definitivas. Indicam também a necessidade de um seguimento a longo prazo para mostrar a estabilidade dos resultados. O presente estudo possui várias limitações a serem consideradas: 1) amostragem reduzida. É necessária a realização de um estudo com uma amostra maior, de modo a permitir a avaliação precisa do efeito da AM em doentes com cancro da mama submetidas a quimioterapia. Investigar a relação entre o estadio da doença oncológica, os diferentes tipos de quimioterapia e os possíveis efeitos imunomoduladores da acupunctura e moxabustão; 2) heterogeneidade da amostra; 3) a curta duração do estudo que não permitiu obter dados mais precisos sobre o impacto dos tratamentos de AM nos parâmetros da imunidade e da qualidade de vida das doentes numa fase posterior aos tratamentos (seguimento mais longo); 4) não estratificação dos doentes por fatores de prognóstico; 5) não ocultação dos doentes em relação ao tratamento recebido, embora se saiba que é muito difícil a ocultação num estudo de acupuntura/moxabustão. 103 B – Conclusões e perspetivas futuras 104 105 1Conclusões A amostra deste estudo foi muito reduzida e o tempo de realização da investigação muito curto, o que não possibilitou obter conclusões mais específicas e consistentes em relação aos parâmetros avaliados. Contudo, os resultados obtidos nas análises de sangue, nos questionários de qualidade de vida e na escala hospitalar de ansiedade e depressão permitem-nos concluir que os tratamentos de acupuntura e moxabustão parecem: a) ter efeito na homeostasia do sistema imunitário em estadios iniciais do cancro da mama; b) promover uma melhoria da funcionalidade/estratégias de coping das doentes que receberam os tratamentos de AM; c) reduzir os sintomas relacionados com o cancro da mama; d) melhorar a qualidade de vida e a saúde em geral das doentes; e) melhorar o estado psicoemocional das doentes. 2Perspetivas futuras Tendo em consideração todas as observações descritas anteriormente, salientamos alguns aspetos que deverão ser considerados em futuras investigações: a) a amostra deve ser muito maior, de forma a permitir o tratamento estatístico dos resultados obtidos; b) seria importante a ocultação, pelo menos para o doente, nos estudos de acupuntura/moxabustão (90); c) parece-nos precoce rejeitar o protocolo utilizado nesta investigação uma vez que a amostra foi bastante reduzida; d) em investigações futuras seria de grande importância controlar, algumas variáveis que podem interferir com os resultados, tais como o tipo de cancro, estadiamento da doença, tipo de quimioterapia e estado emocional/psicológico da doente; e) relativamente aos parâmetros analíticos analisados, seria importante avaliar não apenas o número de células mas também a sua funcionalidade, como a citotoxidade e/ou a produção de citoquinas. 112 73Xia, J., Cao, X., Wu, G. & Cheng, J. (2009). Acupuncture therapy for neurological diseases. A neurobiological view. Springer. 74Hisamitsu, T., Kasahara, T., Umezawa, T., Ishino, T., Hisamitsu, T. (2002). The effect of acupuncture on natural killer cell activity. Int. Cong. Ser. 1238, 125–131. 75Takahashi, T., Sumino, H., Kanda, T. & Yamaguchi, N. (2009). Acupunture Modifies Immune Cells. J Exp Clin Med, 1 (1):17-22. 76Arranz L, Guayerbas N, Siboni L and De la Fuente M. (2007) Effect of Acupuncture Treatment on the Immune Function Impairment Found in Anxious Women. The American Journal of Chinese Medicine, Vol. 35, No. 1, 35–51. 77Petti, F., Bangrazi, A., Liguori, A., Reale, G. & Ippoliti, F. (1998) Effects of acupuncture on immune response related to opioid-like peptides. J Tradit Chin Med., Mar;18(1):55-63. 78Smyth, M.J., Hayakawa, Y., Takeda, K. & Yagita, H. (2002). New Aspects of Natural Killer Cell. Nat. Rev. Cancer, 2:850. [PubMed] 79Greten, H.J. (2010). 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EFE 100Carlson, L.E., Speca, M., Patel K. & Goodey, E. (2003). Mindfulness-Based Stress Reduction in Relation to Quality of Life, Mood, Symptoms of Stress, and Immune Parameters in Breast and Prostate Cancer Outpatients. Psychosomatic Medicine, 65:571–58. 101Hermann-Hempen & Chow (2006). Pocket Atlas os Acupuncture. Thieme. 114 115 ANEXOS 116 117 DECLARAÇÃO DE CONSENTIMENTO INFORMADO Considerando a “Declaração de Helsínquia” da Associação Médica Mundial (Helsínquia 1964; Tóquio 1975; Veneza 1983; Hong Kong 1989; Somerset West 1996 e Edimburgo 2000) Designação do Estudo EFEITO DA ACUPUNTURA NAS CÉLULAS NK EM DOENTES COM CANCRO DA MAMA SUBMETIDAS A QT. ESTUDO PROSPECTIVO, CONTROLADO E RANDOMIZADO Eu, ________________________________________________, abaixo-assinada, participante do estudo, declaro que fui informado de que a investigação acima mencionada se destina a avaliar o efeito da acupunctura no sistema imunitário em doentes com cancro da mama. Sei que neste estudo está prevista a realização de 10 tratamentos de acupuntura e moxabustão, 2 vezes por semana, durante 5 semana, e a administração de 2 questionários de Qualidade de Vida e 1 Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, tendo-me sido explicado em que consistem e quais os seus efeitos. Foi-me informado, ainda, que a deslocação para os tratamentos serão pagas por mim. Foi-me garantido que todos os dados relativos à identificação dos participantes, neste estudo, serão confidenciais e que foi mantido o anonimato. Sei que posso recusar-me a participar ou interromper a qualquer momento a participação no estudo, sem nenhum tipo de penalização por este facto. Declaro, ainda, que não participei em nenhum outro projeto de investigação onde tivesse recebido tratamentos de acupuntura nos últimos 120 dias. Compreendi a explicação que me foi fornecida, foi-me dada a oportunidade de fazer as perguntas que julguei necessárias e as minhas dúvidas foram esclarecidas. Assim, aceito participar de livre vontade no estudo acima mencionado. Concordo que sejam efetuados os tratamentos e a colheita de amostras de sangue para realizar as análises que fazem parte do estudo e autorizo, também, que sejam divulgados os resultados obtidos, no meio científico, garantindo o anonimato. Data: ______ / __________________ / 201___ Assinatura: ___________________________________________________ A Investigadora responsável: Márcia Cristina Serralheiro Rosa Forte Faria Assinatura: ____________________________________ 118 Informação ao Participante Este estudo está a ser conduzido por Márcia Faria (investigadora principal), com o objetivo de avaliar o impacto da acupunctura e da moxabustão no sistema imunitário de doentes com patologia da mama e submetidos a tratamento de QT. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Centro Hospitalar do Porto. Os participantes neste estudo serão submetidos a 10 tratamentos de acupunctura e moxabustão com a periodicidade de duas vezes por semana, durante 5 semanas, e a administração de 2 questionários de Qualidade de Vida e 1 Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão. Cada sessão de tratamento terá a duração de 30 a 45 minutos, sendo a deslocação ao hospital, para a realização dos tratamentos, paga pelo participante no estudo. Todas as respostas aos questionários serão tratadas de forma confidencial e os participantes individuais nunca serão identificados. Todos os dados serão agregados e publicados de forma conjunta. A acupunctura é geralmente segura. Os efeitos secundários graves são muito raros - menos de um por 10.000 tratamentos. Contudo, deve estar ciente de que é possível a ocorrência de:  Sonolência, não sendo aconselhado a conduzir no imediato após acupunctura;  Ligeiro sangramento ou equimose/hematoma (ocorre em cerca de 3% dos tratamentos);  dor durante o tratamento (ocorre em cerca de 1% dos tratamentos);  Agravamento de determinados sintomas após o tratamento (menos de 3% dos doentes), o que geralmente é um bom sinal. No entanto, deve informar a investigadora sobre o facto;  Desmaio, em alguns pacientes, em especial no primeiro tratamento (raramente). A participação é voluntária e a recusa em cooperar com este estudo não trará consequências nem perda de benefícios. Os participantes poderão sair do estudo em qualquer altura, sem consequências nem perda de benefícios a que de outra forma tenham direito. Poderá entrar em contacto com a investigadora pelo nº telemóvel 919686662. 119 Estudo Acupuntura Imunologia Clínica (Dr.ª Esmeralda Neves) Identificação do doente Nome:_______________________________________________________________ Nº Processo: __________________________________________________________ Data de nascimento: _____/ _____/ ______ Série:___________ Data de colheita ______/ ________/_______ Hora da colheita: ______________________ Análises: - Hemograma completo - Citometria de fluxo:  Células NK  Células T e células B Tubos necessários 2 tubos (tampa roxa, chamados “tubos de hemograma”, sendo que um tubo foi para congelar) . Poderá entrar em contacto com a investigadora, Márcia Faria, pelo nº telemóvel 919686662. 120 Estudo Acupuntura Registo das datas das colheitas de sangue e agendamento tratamentos Tempos de colheitas Data de colheitas sangue Data tratamentos Acup Nº Acup Após colheita de sangue Baseline (T0) 4(2x 2 semanas) T1 2x 1 semana T2 4(2x 2 semanas) T3 0 Poderá entrar em contacto com a investigadora, Márcia Faria, pelo nº telemóvel 919686662. 121 Estudo de Acupunctura no sistema imunitário em doentes com cancro da mama Informação para o doente das datas de colheita de sangue e dos tratamentos Agendamento de colheitas de sangue Datas para tirar sangue Dia Hora T0 T1 T2 T3 Agendamento dos tratamentos de acupunctura e moxabustão Nº tratamentos/ semana Datas dos tratamentos de Acupunctura Dia Hora Dia Hora 1ª semana (2 tratamentos) 2ª semana (2 tratamentos) 3ª semana (2 tratamentos) 4ª semana (2 tratamentos) 5ª semana (2 tratamentos) Poderá entrar em contacto com a investigadora, Márcia Faria, pelo nº telemóvel 919686662. 128 129